КАЛЬЦИЙ – ФОСФОРНО – МАГНИЕВЫЙ МЕТАБОЛИЗМ.
Роль кальция в жизни организма настолько велика, что неверно было бы
просто сказать, что кальциевый метаболизм, как и всякий минеральный,
регулируется клетками — и этим всё исчерпывается. Ведь множество
интрацеллюлярных процессов, от митоза и рождения клеток, до апоптоза и
их гибели — в свою очередь — регулируются кальцием, при участии
специфически распознающих его белков (кальмодулина, кальэлектринов,
кальпаинов и т.д.). От кальция зависит генерация потенциалов действия и
электромеханическое сопряжение, передача гормонального сигнала и
клеточная локомоция. Кальций регулирует и скорость жизненно важных
внеклеточных процессов — например, свёртывания крови.
Все клетки — от примитивных одноклеточных организмов — до нейронов коры
больших полушарий человека жизненно зависят от обмена кальция. По мнению
К. и Ч. Р. Клеемен (1981), это связано с тем обстоятельством, что жизнь
зародилась в среде первичного океана, богатой кальцием. Характерно, что
паратироидный гормон впервые обнаруживается у наземных животных,
переселившихся в среду, где кальций стал менее доступен. Будучи важным
регулятором, ион кальция, в то же время, ядовит для клеток, и
значительное повышение его внутриклеточной концентрации запускает
механизмы клеточной гибели, участвуя в некробиозе и апоптозе. Внутри
клеток концентрация кальция в 10000-100000 раз меньше, нежели снаружи.
Поэтому, уровень кальция вне и внутри клеток подлежит прецизионному
контролю, а при попадании в цитозоль кальций эффективно секвестрируется
митохондриями и ЭПР.
Метаболизм кальция в организме тесно переплетён с обменом фосфатов,
связывающих большую часть внеклеточного кальция в виде кристаллов
гидроксиапатита (эмпирическая формула которого — Са10(РО4)6(ОН)2), в
композитных минерализованных структурах — костях. В организме около 2 кг
кальция и более 1 кг фосфора. Это 2 его главных минеральных компонента.
Из данного количества, 98% кальция и 85% фосфора связано в костях и
зубах.
По мнению Г.Кретцинджера (1978), именно роль фосфата, как ключевого
участника энергетического метаболизма, главного внутриклеточного аниона,
концентрации которого в клетках в 100 раз превышают наружные,
предопределила биологический выбор кальция на роль убиквитарного
регулятора, как и необходимость поддерживать на низком уровне
внутриклеточный уровень этого катиона. Коль скоро клетки стали
поддерживать кальциевый градиент, появилась возможность использовать его
модуляцию в информационных целях.
Близкая физико-химическая аналогия двух щелочно-земельных катионов —
Са2+ и Мg2+ привела к тесному переплетению их метаболизма. Магний —
важный кофактор некоторых аденилатциклаз, фосфатаз и фосфорилаз,
участник трансфосфорилирования, что связывает его судьбу в организме и с
фосфором. Большая часть магния (60%) тоже депонирована в скелете.
Регуляция кальциево-фосфорно-магниевого гомеостаза
Судьба кальция и фосфора в организме отражена на рис.1.
Содержание кальция в диете нормируется и не должно быть менее 0,6 г за
сутки. Обычно, у взрослых людей за сутки с пищей поступает 0,6-1 г
кальция, но у любителей оздоравливающих пищевых добавок и
витаминно-минеральных композиций этот показатель порой превышает 1,5 г.
Кальций плохо всасывается в ЖКТ. Всего 125—200 мг в день абсорбируют
двенадцатиперстная кишка и верхняя треть тощей. Интересно, что
одновременно определённое количество данного иона (до 0,2 г в сутки)
экскретируется в подвздошной кишке. Кальций выводится также почками (до
0,3 г в сутки) и, в малом количестве, потовыми железами (до 0,1
г/сутки). Менее 1% всего кальция находится в интерстициальной жидкости.
В плазме 40% кальция связано с белками, в основном, с альбумином
(связанная форма кальция), 15% — с кислыми органическими анионами
(комплексная форма кальция), а остальной кальций свободен. Процент
связанного кальция (СвСа) может быть оценён по эмпирической формуле:
СвСа(%) = 0,8А (г/л)+0,2Г(г/л)+3
где: А — концентрация в плазме альбумина, а Г — глобулинов.
Количество общего кальция в плазме понижается при гипоальбуминемии, но
это не оказывает влияния на содержание катиона кальция. Содержание
ионизированного кальция в плазме находится в обратной зависимости от рН
и от концентрации фосфат-аниона: гиперфосфатемия алкалоз способствуют
появлению признаков гипокальциемии, хотя уровень общего кальция при этом
не меняется. Ацидоз и гипофосфатемия, наоборот, повышают содержание
ионизированного кальция в плазме.
Кальций экскретируется почками в количествах, составляющих, примерно,
0,15-0,3 г в сутки, причем этот процесс лишь при очень низких
содержаниях кальция в диете определяется поступлением данного иона в
организм. При нерезко сниженном, нормальном и избыточном насыщении диеты
кальцием, между скоростью экскреции кальция с мочой и его содержанием в
рационе нет строгого параллелизма. Поэтому, можно сказать, что
собственно почечные механизмы, как сохранения кальция, так и выведения
его избытка не обладают большой лабильностью. Они должны эффективно
взаимодействовать с кишечными механизмами. Кальций реабсорбируется в
почках в дисталъной части канальцев (15%) и, в ещё большей мере – в
проксимальной части (60%) и петле Генле (25%).
Уровень ионизированного кальция в плазме регулируется взаимодействующими
гормонами паратиреокринином и кальцитонином, а также витамином D. Под их
контролем, приблизительно 0,5 г кальция в сутки у взрослого индивида
обменивается между скелетом и плазмой крови.
Фосфор, в отличие от кальция, абсорбируется в ЖКТ, напротив, очень
активно. С пищей, в среднем, в день поступает около 1,2 г фосфора. Для
диагностики нарушений фосфорно-кальциевого обмена, концентрации фосфора
в крови, следует определять натощак, так как, в отличие от уровня
кальция, они растут после еды.
В тощей кишке всасывается до 90% суточного потребления фосфатов. Почки
экскретируют 15% фильтрующихся фосфатов с мочой, в равновесном с
поступлением этих ионов режиме. Фосфат может активно секретироваться в
канальцах. Реабсорбция фосфата происходит на 9/10 — в проксимальных
канальцах, а на 1/10 — в более дистальных частях нефрона.
В дополнение к 85% фосфора, депонированным, как уже отмечалось выше, в
костях и зубах, мягкие ткани содержат существенную часть связанного
фосфора и фосфат-аниона (до 14%). Всего 1% фосфора находится во
внеклеточной жидкости. Макроэргические фосфатные соединения и
фос-форилированные активные метаболиты в норме не могут свободно
покидать клетки. Поэтому, только 12% фосфатов плазмы связано с белками,
остальные представлены свободными фосфат-анионами. Уровень фосфора в
плазме зависит от факторов, регулирующих обмен кальция. Но, кальциевый
гомеостаз не является единственной детерминантой фосфорного обмена.
Кроме этого, судьба фосфора определяется ходом энергетического
метаболизма в клетках. В.С. Ильин, вообще, предпочитал говорить не о
фосфорном, а об «углеводно-фосфорном обмене», имея в виду исключительную
зависимость судьбы фосфата от катаболизма углеводов (1966). При
активации синтеза гликогена фосфаты переходят внутрь клеток. Поэтому,
глюкоза, инсулин, сахаристая пища — вызывают гипофосфатемию из-за
перемещения фосфат-анионов в клетки. Алкалоз, особенно, дыхательный,
также провоцирует гипофосфатемию, как полагают М.М. Горн и соавт.
(1999), в силу активации клеточного гликолиза и образования
фосфорсодержащих метаболитов глюкозы. Дыхательный ацидоз, после
торможения гликолиза лактатом, наоборот, приводит к выходу фосфата из
клетки и гиперфосфатемии. В силу этих некальциевых факторов, влияющих на
уровень фосфора в плазме, концентрация фосфатов имеет чёткий суточный
ритм, тогда как у ионизированного кальция такой пе-риодизм отсутствует.
Низший уровень фосфатов в плазме наблюдается утром, а после полудня и
ночью имеются 2 пика (М.Ф. Холик и соавт., 1994).
Процессы депонирования кальция и фосфора в костях и их
абсорбции/экскреции в кишечнике и почках взаимно сбалансированы так, что
концентрация этих ионов в крови изменяется в весьма узких пределах
(8,8-10,4 мг/дл или 22-26 мМ/л кальция и 2,5-4,5 мг/дл или 9-13 мМ/л
фосфата).
Магний — преимущественно, внутриклеточный катион, четвертый по
абсолютному содержанию в организме (Л.Г. Смит, 1987). Тело взрослого
человека содержит около 25 г магния. В интрацеллюлярной жидкости его
концентрация в 8 раз выше, чем в интерстициальной. Взрослому человеку в
день нужно не менее 3,5—4,5 мг магния, чтобы не расходовать его костные
резервы. Богаты магнием зелень, где он выполняет ключевую роль при
фотосинтезе в составе хлорофилла, морепродукты и мясо, орехи и семечки,
бобовые, бананы и цитрусовые, шоколад, патока и кокосы. Впрочем, если
этих разносолов на столе нет, полезно помнить, что очень богаты данным
металлом маковые зерна, а также самый обыкновенный… чай.
Магний всасывается в тонком кишечнике, при участии витамина D, примерно
на 40% от его поступления с пищей. Избыток фитиновой кислоты и жирных
кислот, а также алкоголь отрицательно влияют на его абсорбцию. Высокие
концентрации магния в кишечном содержимом мешают всасыванию кальция, но
не наоборот. Магний экскретируется почками, причём эффективность его
реабсорбции может достигать 95%. Почки варьируют экскрецию магния в
равновесном, по отношению к поступлению этого электролита, режиме, в
широчайшем диапазоне — от 1 до 250 мМ в день. Алкоголь препятствует
реабсорбции магния в нефронах. Кальций и магний конкурируют при
реабсорбции. Магний — составная часть минерального вещества костей,
участник работы трансфосфорилирующих ферментов и
амино-ацил-т-РНК-синтетаз, обеспечивающих условия для трансляции белков.
В электрофизиологических процессах определённое значение имеет роль
магния, как антагониста кальция, проявляющаяся в их различном влиянии на
ЦНС.
Центральные органы, регулирующие кальций-фосфорно-магниевый обмен —
паратиреоидные железы.
В гистологии данные органы называются околощитовидными или
паратиреоидными.
Нижние паращитовидные железы возникают из того же третьего глоточного
кармана, который дают начало и тимусу (см. выше), а верхние являются
дериватами четвёртого глоточного кармана. Таким образом, у верхних и
нижних полюсов каждой из долей щитовидной железы, вне капсулы последней,
но под её фасцией, в норме, обнаруживается по одной паращитовидной
железе.
Однако, топография данного эндокринного органа, быть может, наиболее
изменчива среди всех эндокринных желез. У очень значительной части людей
(более 10%) дополнительные паращитовидные тельца обнаруживаются по всему
ходу эмбриональной миграции глоточных карманов: в том числе, в тимусе,
переднем средостении, близ каротидных артерий. Они служат нередко
источником эктопических гормонообразующих опухолей.
Паращитовидные железы — наиболее «молодое» органное открытие
эндокринологов. Верхние наружные паращитовидные железы впервые описал
шведский анатом И.К. Сундстрём, только в 1880 г.
Паращитовидные железы состоят из капсулы, стромы и недольчатой
паренхимы, в которой представлены мелкие главные клетки двух подвидов:
тёмные, содержащие секреторные гранулы и, вероятно, покоящиеся; и
светлые — лишённые таких гранул и секреторно активные, последние также
богаты гликогеном. В железе имеются также более крупные оксифильные
клетки, появляющиеся, очевидно, путём трансформации главных в период
пубертата и с возрастом всё более многочисленные. Оксифильные клетки
рассматриваются как результат инволюции главных. Функция оксифильных
клеток точно не известна доныне. По последним данным, парат-гормон может
синтезироваться и в них.
Главные клетки обладают очень развитым гладким эндоплазматическим
ретикулюмом (ГЭР), в оксифильных ГЭР представлен слабее. Оксифильные
клетки богаты, а главные — относительно бедны митохондриями. Интересная
особенность нормальной структуры паращитовидных желез — наличие в каждой
из них большого количества жира, накапливаемого с возрастом (у пожилых —
до 70% объема желез). При гиперплазии и опухолях количество жира в
паращитовидных железах резко снижается.
Основной продукт паращитовидной железы — паратиреокринин (прежние
названия — паратирин или парат-гормон). Структуру паратироидного гормона
расшифровали в 1970 г. Х.Д. Найел и соавторы. Его выделяют главные
клетки.
Парат-гормон — это пептидный регулятор, (рис. 2), состоящий из 84
аминокислот (молекулярной массой чуть более 9,5 кД).
Рис. 2. Структура парат-гормона и кальцитонина человека.
Парат-гормон возникает из препрогормона длиной в 131 аминокислотный
остаток (молекулярной массой около 12,5 кД, синтезируется на полисомах),
через стадию прогормона (90 аминокислот, образуется в ЭПР под действием
клипазы), причем его процессинг модулируется ферментом фурином.
Прогормон поступает за счет энергозависимого механизма в комплекс
Гольджи, где протеолитический мембранно-связанный комплекс (триптическая
клипаза) вычленяет из него активный гормон. Препрогормон кодируется в 11
-и хромосоме, а фурин — в 15-й. Оба экспрессируются совместно. Весь
процесс синтеза и секреции (которая может происходить как в виде
экзоцитоза специальных гранул, так и в безгранулярном режиме.) занимает
около 30 мин., причём 15 мин. тратится на упаковку готового гормона в
гранулы.
Паратиреоидная секреция активируется, в основном, в ответ на снижение
концентрации ионизированного (свободного) кальция в крови.
Опосредованно, гиперфосфатемия также активирует паращитовидные железы,
снижая концентрацию ионизированного кальция. Также, как кальций, но
значительно слабее, на секрецию парат-гормона влияет и магний. Однако
тяжелая длительная гипомагниемия парадоксальным образом подавляет
секрецию парат-гормона, так как магний необходим самим паратиреоцитам
для выделения их гормонов (см. ниже). Главные клетки располагают
кальциевым сенсором — трансмембранным гликопротеином, вмонтированным в
их плазматическую мембрану. Таким же сенсором обладают, кроме
паратироцитов, С-клетки щитовидной железы и некоторые клетки мозга и
почек. Этот рецептор кодируется в хромосоме 3, при повышении уровня
экстрацеллюлярного ионизированного кальция он блокирует экспрессию генов
гормона паращитовидных желез и ключевого фермента его активации. В
настоящее время доказано, что выработка парат-гормона, преимущественно,
регулируется in vivo на посттранскрипционном уровне. При повышении
уровня иона кальция в крови происходит стимуляция рецептора, активация
пострецепторного Сq-белка и нарастание концентрации кальция в цитозоле,
блокирующее функцию главных клеток. Мутации данного сенсора дают при
гомозиготности тяжелый наследственный неонатальный гиперпаратиреоз, а у
гетерозигот — доброкачественную семейную гипо-кальциурическую
гиперкальциемию (см. ниже).
Кальциевый сенсор может модулировать не только быстрый выброс из клеток
готового гормона. Установлено, что к кальцию чувствительны протеазы,
разрушающие в норме около 90% образующегося паратиреокринина. Таким
образом, изменяя их активность, кальциевый сигнал способен влиять на
долговременный пул гормона, через скорость его разрушения. При избытке
кальция возможна, практически, полная деградация парат-гормона в главных
клетках под действием нейтральных кальций-зависимых протеаз, с секрецией
его неактивных С-концевых пептидов.
Клетки паращитовидной железы вырабатывают также пептид, подобный
паратиреокринину и закодированный в 12-й хромосоме геном, произошедшим,
вероятно, от общего с паратиреокрининовым геном предшественника.
Это убиквитарный пептид, к синтезу которого способны и многие
апудоцитарные клетки, и неопластические клоны, а также различные органы
плода и взрослого — сосуды, плацента, мозг, лёгкие, сердце, молочная
железа. Поэтому, основная часть данного паракринного регулятора
производится за пределами собственно паращитовидных желез. Именно
паратиреокринин-подобный пептид, а не сам парат-гормон, как считали
ранее, ответственен за большую часть случаев эктопической продукции
гиперкальциемических регуляторов. Данный пептид имеет 141 аминокислоту,
первые 30 из которых высокогомологичны соответствующим аминокислотам
парат-гормона и обеспечивают сходство их биологического действия.
Так как его экспрессия — не редкость при многих апудомах и иных
неопластических процессах, с избытком паратирокринин-подобного пептида
связывают остеопороз, сопровождающий многие злокачественные
новообразования. В норме у взрослых пептид не занят регуляцией
кальциевого обмена. Однако, делеция гена паратиреокринин-подобного
полипептида приводит к тяжелой остеохондродисплазии и даже гибели плодов
крыс. Пептид необходим для роста хондроцитов и задерживает минерализацию
хрящей. Большое значение имеет недавно открытый факт, что у животных и
человека именно данный пептид обеспечивает трансплацентарный перенос
кальция к плоду, захват кальция молочными железами и насыщение им
грудного молока. В женском и, особенно, в коровьем молоке этого пептида
исключительно много. Возможно, он как-то связан и с сокращениями матки.
Интересной особенностью данного биорегулятора служит его способность
подавлять пролиферацию эпидермиса, причём изучаются его потенциальные
антипсориатические свойства. В этой связи вспомним о том, что молочные
ванны и грудное молоко эмпирически издавна применялись в косметологии
для улучшения вида и свойств кожи. Есть сведения, что данный регулятор
необходим для развития волосяных фолликулов и молочных желез (Д.М.
Шёбек, Г.Дж. Стрюлер,1997).
Возможно, дефицит этого пептида связан с патогенезом кожного кандидоза у
больных с гипофункцией паращитовидных желез.
В дальнейшем изложении роль и функции паратиреокринин-подобного пептида
больше не обсуждаются.
Дополнительно, стимулирующую роль в паратироидной секреции могут играть
симпатические ?-адренергические нервные воздействия и гистаминергические
влияния на Н2-рецепторы. Таким образом, регуляция паращитовидных желез
осуществляется, насколько известно на данный момент, по
парагипофизарному принципу. Впрочем, как и для гормонов, секреция
которых подлежит гипоталамической регуляции, имеется циркадный ритм
паращитовидной активности, согласно которому акрофаза секреции
парат-гормона наступает после восьми часов вечера. Секреция
парат-гормона ночью втрое выше, чем днём и, на протяжении всех суток,
имеет импульсный характер. У человека не обнаружено гипофизарных
регуляторов секреции паращитовидных желез, но у рыб, которые не имеют
отдельных паращитовидных телец, пролактин гипофиза и другой
аденогипофизарный паратоподобный гиперкальциемический гормон выполняют
функции парат-гормона. Интересно, что и у человека парат-гормон и
пролактин имеют общие эффекты — например, оба стимулируют активацию
витамина D. Имеются предпосылки к существованию гипоталамо-гипофизарной
регуляции функций паращитовидных желез и у человека. Ведь паращитовидные
железы и аденогипофиз близки по эмбриональному происхождению.
Благодаря вышеописанным механизмам, паращитовидные железы могут
осуществлять срочные (выброс готового парат-гормона), отсроченные
(синтез гормона de novo) и отдалённые (гиперплазия) аспекты реакции на
гипокальциемию.
Активная форма витамина D – кальцитриол – подавляет экспрессию гена
парат-гормона, реализуя дополнительную обратную связь в данной системе.
Этот эффект не зависит от гиперкальциемии, вызываемой кальцитриолом.
Секреция готового парат-гормона ингибируется также через
?-адренорецепторы
Время полувыведения парат-гормона из плазмы крови составляет 20-30 мин.
и, насколько известно, он не имеет существенной связанной с белками
плазмы фракции. Интактный парат-гормон подвергается протеолизу в
паратиреоцитах и в плазме, причём он расщепляется на короткий
амино-конпевой пептид, который высокоактивен (вся биологическая
эффективность человеческого парат-гормона сосредоточена в его первых
34-х аминокислотах М-конца, а большая её часть — в первых двух
аминокислотах), и более длинный неактивный карбокси-концевой пептид. По
некоторым данным, может образовываться также средний пептид. Печень
поглощает и разрушает нативный паратиреокринин, но не захватывает
средний и С-концевой пептиды – продукты его деградации.
N-концевой пептид парат-гормона имеет очень короткий срок полувыведения
из циркуляции (до 10 мин.), так как инактивируется клетками-мишенями,
путём эндоцитоза, а также на 45% экскретируется с мочой. С-кон-цевой
пептид паратиреокринина длительное время циркулирует в крови и в норме
на 60% выводится почками. При почечной недостаточности экскреция
С-концевого пептида парат-гормона особенно сильно замедляется, он
накапливается в крови и создаёт ложное впечатление гиперпаратиреоза,
которое, однако, чаше всего не равнозначно избытку биологически
активного гормона. Дело в том, что многие иммунологические методы
определения парат-гормона, особенно — разработанные давно, основываются
на применении антисывороток, опознающих его средний пептид или С-конец.
Такие методы определяют неактивную форму гормона в сумме с активной. При
диагностике нарушений, связанных с парат-гормоном, важно использовать
методы, определяющие содержание интактного гормона или же применять
двойное определение — с антителами против как N-концевого, так и
С-концевого пептидов. Средний и С-концевой пептиды паратиреокринина
обладают определённым патофизиологическим действием и расценивались,
отчасти – преувеличенно, как одни из важных «уремических токсинов».
Им приписывалось нейротоксическое и антигонадное действие (К. Клеемен,
Ч. Клеемен,1981).
Парат-гормон (как и его аналог паратиреокринин-подобный полипептид) оба
взаимодействуют с гликопротеидным рецептором на клетках-мишенях,
принадлежащим к семейству, ассоциированному с G-белками. Рецептор
кодируется в хромосоме 3, имеет более 400 аминокислот и гомологичен
рецептору кальцитонина (см. выше). Пострецепторная передача от этого
рецептора осуществляется с участием циклонуклеотид-протеинкиназного
посредника, а также фосфолипазы С, инозит-фосфатидов и кальция. Дефект
данного рецептора приводит к наследственной остеодистрофии Олбрайта.
Рассматриваемые здесь рецепторы в изобилии представлены в костях и
почках, а в ЖКТ, по-видимому, большее значение имеют не прямые, а
кальцитриол-опосредованные эффекты парат-гормона.
Для понимания механизмов действия парат-гормона и патогенеза нарушений
кальций-фосфорного гомеостаза полезно вспомнить основы гистофизиологии
костной ткани, которая служит главной мишенью
кальций-фосфорорегулирующих гормонов.
Кость состоит из так называемых основных многоклеточных единиц
ремоделирования, ответственных за локальные формообразование и местные
концентрации кальция и фосфора. В составе таких единиц имеются
мононуклеарные потомки недифференцированных мезенхимальных клеток —
остеобласты. Они синтезируют коллаген 1 типа, располагают рецепторами
парат-гормона и ответственны за отложение органического остеоида и его
последующую минерализацию. Маркером их активности служит секретируемый
ими энзим — щелочная фосфатаза. Минерализация обеспечивается при участии
минорных неколлагеновых кальций-связывяющих белков остеобластов, которые
содержат остатки ?-карбоксиглютаминовой кислоты, фиксирующие кальций. К
ним относятся остеокальцин и матриксный карбоксиглютамил-содержащий
белок. Карбоксиглютаминирование обоих белков зависит от витамина К.
Остеокальцин уникален для костей и зубов и его уровень в крови отражает
скорость остеогенеза.
Параллельно, через тромбоспондин, остеонектин и остеопонтин, эти
фиксаторы кальция (и магния) закрепляются на коллагеновой матрице.
Окружая себя минерализованным остеоидом, остеобласты превращаются в
остеоциты, цитоплазма которых образует отростки, через гаверсовы
канальцы остеоида связанные с соседними остеоцитами. Остеоциты участвуют
в локальной перилакунарной деструкции кости и могут влиять на быстрые
колебания уровня кальция в крови. Однако, основную остеолитическую
функцию в единицах ремоделирования кости выполняют потомки моноцитов —
гигантские многоядерные макрофаги костей — остеокласты. Остеокласты
перемещаются и образуют в участках резорбируемой кости, в особых лакунах
Хоушипа (Дж. Хоушип, 1820), активный слой, прикрепляясь через
специальный адаптер – ?v?3-интегрин – к остеопонтину. Они выделяют на
своей активной гофрированной каёмке коллагеназу и маркерный фермент —
кислую фосфатазу, лизируя минерализованный остеоид и растворяя кристаллы
гидроксиапатита. Для этого, с помощью специальных протонного АТФазного
насоса и карбоангидразы II типа, ими локально создаётся зона кислого
рН=4 (М.Ф. Холик и со-авт., 1994). Молодой неминерализованный остеоид
устойчив к их действию. Повреждённая кость при воспалении резорбируется
ими и заменяется остеобластами на новую. Молодые остеокласты имеют
рецепторы парат-тормона и кальцитонина, но на зрелых остаются лишь
последние. Нет у них и рецепторов кальцитриола. Дифференцировка
остеокластов зависит от гранулоцитарно-моноцитарного
колониестимулирующего фактора, ИЛ-6 и парат-гормона.
Остеобласты и остеокласты функционируют согласованно, что приводит к
обновлению всего кальция костей за период, примерно, в 5-6 лет. Рост
костей в длину зависит от энхондрального образования костной ткани на
месте метаэпифизарного хряща, а в ширину (толщину) — от периосталыюго
окостенения.
Костная ткань находится под контролем многих гормонов. Так, СТГ,
пролактин, инсулин и андрогены способствуют синтезу остеоида.
Глюкокортикоиды снижают в костях синтез коллагена, а также, препятствуя
действию кальцитриола в кишечнике и уменьшая почечную реабсорбцию
кальция, способствуют потере этого иона и остеопорозу. Эстрогены
способствуют синтезу остеоида и отложению кальция в костях, как
опосредованно через главные регуляторы кальциевого обмена, так и
непосредственно.
Мощными паракринными стимуляторами остеогенеза служат различные факторы
роста (фибробластов, тромбоцитов, а также трансформирующий и
инсулиноподобный). Резорбция кости стимулируется, через простагландины,
такими паракринными регуляторами, как ИЛ-1, кахексии, лимфотоксин и
интерферон-7.
Но решающей остаётся регуляция с помощью кальцитонина, кальцитриола и
парат-гормона.
Пират-гормон способен осуществлять в организме следующие эффекты,
определяющие ход вышеописанных процессов:
стимуляцию второго гидроксилирования витамина D в почках, превращающего
этот прогормон в активный гормон 1,25-ди-гидроксивитамин D. Кальцитриол
— не полный синергист действия парат-гормона. Он, подобно парат-гормону,
стимулирует нарастание содержания кальция и магния в плазме, но, в
отличие от паратиреокринина, задерживает и фосфаты.
активацию остеокластов, остеолиза и освобождения кальция из костей (НА.
Барникот, 1948). Гормон способствует появлению у молодых остеокластов
специфической гофрированной каёмки, с помощью которой они резорбируют
костное вещество, а также, в более отдалённые сроки, увеличивает само
количество остеокластов, ускоряя их дифференцировку из моноцитов. Гормон
стимулирует перилакунарный остеолиз глубокими остеоцитами. В последнее
время показано, что активирующее действие гормона на зрелые остеокласты
носит непрямой характер. Оно паракринно опосредовано цитокинами,
выделяемыми в ответ на гормон в остеобластах и фибробластах (ИЛ-1,
кахексином и лимфотоксином, а также, возможно, ИЛ-6 и
гранулоцитарно-моноцитарным колониестимулирующим фактором). Параллельно
этому, парат-гормон, через остеобластические рецепторы, стимулирует и
остеогенез. При высоких концентрациях гормона преобладает стимуляция
остеолиза, при низких — остеогенеза. Периодические курсовые воздействия
небольших доз парат-гормона оказывают анаболический эффект на костную
ткань.
В целом, паратиреокринин способствует отрицательному костному балансу,
то есть соотношению темпов остеогенеза и остеолиза, с преобладанием
последнего показателем чего служат наблюдаемые при гиперпаратиреозе
повышение выведения оксипролина и сиаловых кислот с мочой. Кальцитриол
действует синергично с паратиреокринином. а 24,25-дигидроксивитамин D
(секальциферол) стимулирует остеогенез.
Паратиреокринин уменьшает клиренс кальция и магния в почках. Причина
этого — повышение эффективности реабсорбции кальция (и магния) в
дистальных канальцах нефронов; кальцитриол действует синергично. Следует
учесть, что в проксимальных канальцах реабсорбция кальция под действием
паратиреокринина снижается, хотя этот эффект по абсолютной величине
менее значим, чем дис-тальная активация обратного всасывания.
Усиление экскреции фосфата с мочой; это сопровождается также понижением
реабсорбции сульфата, бикарбоната, натрия, хлоридов и аминокислот. В
силу подобных эффектов, парат-гормон способствует развитию
выделительного ацидоза. Кальцитриол выступает частичным антагонистом и
частичным синергистом паратиреокринина задерживая и фосфат, и кальций.
Увеличение всасывания кальция (магния) в ЖКТ. Этот эффект, по-видимому,
отчасти, опосредован через кальцитриол, который действует аналогично,
но, вдобавок — способствует еще и абсорбции фосфатов.
Парат-гормон сильный положительный инотропный регулятор, стимулирующий
сердечные, сокращения. Он также повышает кровяное давление и, в связи с
этим, клубочковую фильтрацию.
Парат-гормон оказывает нерезко выраженное контринсулиновое действие на
углеводный обмен.
Имеются сообщения о его угнетающем действии на сперматогенез, индукции
парат-гормоном гиперлипопротеинемии и провокации им кожного зуда. Но все
эти наблюдения относятся к нефизиологически высоким дозам гормона.
У парат-гормона существует гормональный физиологический антагонист,
реципрокно влияющий на кальций-фосфатный метаболизм.
Гормон С-клеток щитовидной железы — кальцитонин (ранее называвшийся
тирокаль-цитонином) был открыт в 1962 г. Д. Коппом и соавторами, которые
полагали, что он производится там же, где и парат-гормон. Этим авторам
удалось заметить, что искусственно повышенная концентрация кальция в
крови снижается быстрее, если щитовидно-пара-щитовидный комплекс
интактен, чем если он удалён. Затем П.Ф. Хирш и соавт. (1963) доказали
тиреоидное происхождение кальцитонина. У рыб, амфибий, рептилий и
некоторых птиц кальцитонин производят специальные железы —
ультимобранхиальные тельца, а у млекопитающих их клетки погружаются в
щитовидную железу, то есть с ними происходит примерно то же, что и с
хромаффинной тканью мозгового вещества, которая оказывается внутри
другой эндокринной железы (А.А. Булатов, 1976). Наконец, благодаря
иммунофлюоресцентному анализу, А.Г. Пирс и Г. Буссолати (1967) показали,
что источником гормона в щитовидной железе служат именно происходящие из
нервного гребешка парафолликулярные светлые клетки (С-клетки).
Кальцитонин — пептид (молекулярной массой 3421 Д) из 32-х аминокислот,
из которых 7 остатков на амино-конце замкнуты дисульфидной связью в
кольцо (см. рис. 2 выше).
Гормон синтезируется из прокальцитонина (15 кД). Соответствующий ген
находится в 11-й хромосоме и известен как ген
кальцитонина/кальцитонин-ассоциированного пептида-1 или «ген а».
Транскрипция того же гена а, который кодирует кальцитонин, ведет, при
альтернативном процессинге, к синтезу кокальцигенина — пептида,
ассоциированного с геном кальцитонина (37 аминокислот). Нормальные
С-клетки выделяют, практически, только кальцитонин, но опухолевые
производят оба пептида. Физиологическая продукция кокальцигенина, в
отличие от кальцитонина, присуща многим нейросекреторным клеткам
диффузной эндокринной системы, в связи с чем он обнаруживается в мозге,
слизистой бронхов и в других органах. Дело в том, что в мозге и апудомах
экспрессирован другой ген 11-й хромосомы — ген ?, транскрипт которого
даёт при процессинге только м-РНК кокальцигенина, но не кальцитонина.
Считается, что пептид, ассоциированный с кальцитониновым геном, может
выполнять паракринные функции. У него обнаружен бронхоспастический
эффект, а также кардиотропное и нейротропное действие, но в
фармакологических дозах. Его гормональная роль неизвестна. В последнее
время найден еще один пептид, кодируемый геном, соседним с геном
кальцитонина и освобождаемый вместе с кальцитонином — катакальцин (21
аминокислота). Он сходен с кальцитонином по биологическому действию.
Предполагается, что все эти регуляторы могут находиться с
полигормональным предшественником прокальцитонином в тех же
соотношениях, что гормоны кортиколипотрофов с проопиомеланокортином.
С-клетки, представляющие классические элементы APUD-системы (Б.В.
Алёшин, 1981), располагают кальциевым сенсором, основная роль в
стимуляции выработки кальцитонина принадлежит повышению концентрации
ионизированного кальция.
Кальцитонин секретируется в кровь, причём время его полувыведения 2-15
минут. В крови, особенно, при гиперкальцитонинемии опухолевого генеза,
обнаруживаются не только мономер, но и различные олигомеры кальцитонина.
Гормон воздействует на кальцитониновый рецептор. В основном, такие
рецепторы находятся в костях (остеокласты), почках (кайма клеток
коркового восходящего колена петли Генле) и ЖКТ (желудок, кишечник).
Кальцитонин действует также в мозге и в иммунной системе,
предположительно, через рецепторы вышеописанного родственного ему
пептида. Рецепторы кальцитонина, вместе с рецепторами парат-гормона,
пептида, ассоциированного с геном кальцитонина, составляют особое
подсемейство рецепторов, связанных с С-белками. К ним примыкают сходные
рецепторы секретина, амилина, соматолиберина, ВИП и ЖИП. Внутриклеточное
опосредование эффектов кальцитонина вовлекает
циклонуклеотид-протеинкиназный посредник, ино-зит-фосфатиды и кальций.
Уровень кальцитонина у женщин меньше, чем у мужчин и сильно снижается в
постменопаузальном периоде, что, возможно, частично объясняет патогенез
климактерического остеопороза у женщин.
Эффекты кальцитонина сводятся к тому, что этот регулятор:
Подавляет резорбцию костного вещества остеокластами, а при хроническом
введении — и остеогенез остеобластами.
Подавляет реабсорбцию кальция и фосфата, а также натрия, калия и магния
в почках.
Снижает секрецию гастрина и соляной кислоты в желудке, трипсина и
амилазы — в экзокринной части поджелудочной железы, повышает секрецию
натрия, калия, хлорида и воды в кишечнике. Интересно, что пентагастрин
стимулирует секрецию кальцитонина так же сильно, как гиперкальциемия.
Следовательно, существует ось С-клетки-желудок, где имеется
сервомеханизм обратной связи концентраций гастрина и кальцитонина. Часть
гастроинтестинальных эффектов, возможно, зависит от отмечавшейся выше
общности строения рецепторов кальцитонина и некоторых энтериновых
гормонов.
Обладает выраженным прямым анальгетическим действием на уровне
гипоталамуса и лимбической системы, через рецепторы кокальцигенина и,
возможно, амилина.
Возможно, тормозит активацию макрофагов.
Общее направление этих эффектов делает кальцитонин главным
антигиперкальциемическим и гипофосфатемическим гормоном. У многих
животных он очень активен. Кальцитонины лосося и угря, несмотря на
отличия в антигенной специфичности, у человека в 100 раз более мощно
действуют на обмен кальция и фосфора, чем гомологичный собственный
кальцитонин. У людей, по-видимому, кальцитонин менее важен, как
регулятор метаболизма этих ионов. По крайней мере, при интактной
паратиреоидной функции, ни гиперкальцитонинемия ни тиреоидэктомия у
человека не сопровождаются сколько-нибудь выраженными проявлениями
расстройств кальциевого обмена. Однако, при медуллярных опухолях
щитовидной железы, продуцирующих много кальцитонина и кокальцигенина,
ремоделирование костной ткани замедлено. Очевидно, при аномалиях
паратиреоидной функции состояние кальцитониновой регуляции у пациентов
приобретает большее значение. По крайней мере, как фармакологический
препарат, кальцитонин с успехом используют при терапии остеопороза,
гиперпаратиреоза и болезни Педжета.
Список литературы:
А.Ш.Зайчик, Л.П.Чурилов. Патофизиология. т.1. Общая патофизиология.
Изд-е 2-е//СПб:Элби, 2001, 624 с.
А.Ш.Зайчик, Л.П.Чурилов. Основы общей патологии. т.2. Основы патохимии.
Изд-е 2-е//СПб:Элби, 2000, 688 с.
Бышевский А.Ш., Терсенов О.А. Биохимия для врача. Екатеринбург:
Издательско-полиграфическое предприятие «Уральский рабочий». – 1994 –
384 с.
Гринстейн Б., Гринстейн А. Наглядная биохимия. – М.: «Медицина» 2000 –
с.68-69, 84-85
Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: В2-х т.
Т.1.Пер с англ.: – М.: Мир – 1993 – 384 с.
Николаев А.Я. Биологическая химия. Учеб. для мед. спец. Вузов – М.:
Высшая школа. – 1989 – 495с.
PAGE
PAGE
PAGE 1
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
