Реферат на тему:

Основи медичної генетики. Спадкові захворювання дитини. Принципи
діагностики та диспансеризації. Медико-генетична консультація: принципи
роботи.

ПЛАН.

Предмет і основні завдання медичної генетики.

Сучасний стан медичної генетики та зв’язок її з іншими дисциплінами.
Основний регламентуючий наказ в області медико-генетичного
консультування.

Роль природженої та спадкової патології в показниках захворюваності,
смертності та інвалідизації дитячого населення.

Основні завдання та принципи медико-генетичного консультування (МГК).

Показання для скерування хворих в обласну МГК.

Основи спадковості. Класифікація спадкових захворювань за типом
успадкування.

Принципи діагностики та лікування спадкових захворювань.

Предметом генетики людини є вивчення закономірностей спадковості і
мінливості у людини при всіх рівнях її організації та існування:
молекулярному, клітинному, організменному, популяційному,
біохронологіч-ному, біогеохімічному. Медична генетика вивчає роль
спадковості в патології людини, закономірностей передачі від покоління
до покоління спадкових захворювань, розробляє методи діагностики,
лікування, профілактики спадкової патології, включаючи і захворювання зі
спадковою схильністю.

Медична генетика вивчає:

значення спадкових факторів в етіології захворювань;

співвідношення спадкових і факторів середовища в генезі захворювань;

роль спадкових факторів у клінічній картині захворювання;

вплив спадковості на виздоровлення людини і наслідки захворювання;

вплив спадкових факторів на використання лікарських препаратів та інші
види лікування.

Характеристика патології у віковому аспекті.

Як різноманітна спадковість людини за своєю організацією і функціями,
так і численні її патологічні варіації. В основі різноманітності реакцій
людини на зовнішні фактори лежить генетичний поліморфізм, коли одна і та
ж ознака може детермінуватись різними генами, різними алелями одного
гена. Коли захворювання викликається багатьма факторами зовнішнього
середовища, поліморфізм виражений більше. Захворювання зі спадковою
схильністю визначається поєднанням спадкових і зовнішніх факторів, що
дозволяє віднести їх до захворювань з пенетрантністю, яка в значній мірі
залежить від умов середовища.

Значна питома вага природженої та спадкової патології в захворюваності і
смертності людини, надзвичайно негативний вплив даної патології як на
окрему людину, так і на популяцію в цілому, приводить до погіршення
демографічних показників.

Розвиток медико-генетичної служби є першочерговим завданням сучасної
медицини. На даний час в області медико-генетичного консультування діє
наказ № 77 від 14.01.93. “Про стан та заходи подальшого розвитку
медико-генетичної допомоги в Україні”. Готуються зміни та удосконалення
даного наказу. Згідно наказу в Україні діють 21 обласні медико-генетичні
консультації (МГК), по 3-4 в кожній області, міжрайонні МГК, а також 7
ММГЦ (міжобласних медико-генетичних центрів) (Київ, Львів, Донецьк,
Кривий Ріг, Одеса, Харків), включая 1 Республиканську ММГЦ – республіки
Крим.

На даний час Україна відноситься до країн з від’ємним природним
приростом населення. Спадкові захворювання і природжені вади розвитку
(ПВР) в структурі захворюваності дітей першого року життя становлять
2,9%, смертності 31%, у структурі поширеності захворювань серед дітей
0-14 років 1,27%, у структурі інвалідності 19,7%, смертності 20%.
Захворюваність новонароджених на природжені вади розвитку і спадкові
захворювання з 1990 року збільшилось в 1,3 рази, у дітей від 0 до 1 року
в 2,1 рази, від 0 до 14 років в 1,8 рази.

У нас в області за період з 1988 по 1998 рр. частота ПВР складає 3,2%, в
1996-1998 – збільшилось до 3,5%, в останні роки ~ 2,6-2,7%.

Але частота основних ПВР, що сприяють інвалідності і смертності
утримується на попередніх цифрах з тенденцією до зростання за рахунок
покращення діагностики даної групи патології (вади серцевої системи)
тощо.

Частота ПВР, що стали причиною смерті у дітей першого року життя складає
46,6 за період 1988-1998 р.р. в останні роки коливається від 39 до 44 на
10 000 населення, займає, як правило, друге місце, а в окремі роки
(1990, 1996, 2000 рр.) і перше місце серед інших причин. За 2002 рік
показник знизився до 10,4%, частота його 28,8 на 10 000 населення.

Основні завдання медико-генетичних установ та принципи
медико-генетичного консультування:

Верифікація або встановлення діагнозу ПВР або спадкових захворювань,
дуже часто синдромального діагнозу.

Визначення ризику виникнення даної патології в конкретній сім’ї в
математичному виразі, допомога в прийнятті правильного рішення щодо
подальшого народжування дітей.

Проведення заходів, спрямованих на попередження народжування хворих
дітей – ретроспективного (в сім’ях, де є хворі) і — проспективного
характеру (профілактика, де немає хворих).

Основні контингенти хворих, що підлягають консультації в обласній МГК.

Діти з множинними вродженими вадами розвитку для виключення можливості
синдромальної патології.

Діти з ізольованими вадами розвитку.

Діти з розумовою відсталістю неуточненої етіології при спокійному
перинатальному анамнезі та прогредієнтному перебігу захворювання для
виключення спадково детермінованої патології обміну речовин.

Діти з затримкою у фізичному розвитку в поєднанні з диспластичним
фенотипом, множинні стигми дизембріогенезу.

Хворі з аномаліями статевої диференціації.

Хворі з передчасним та запізнілим статевим розвитком.

Діти з ранньою маніфестацією бронхолегеневої патології в поєднанні
кишково-шлунковими розладами, тяжкою гіпотрофією для виключення
муковісцидозу та інших симптомів мальабсорбції.

Подружні пари з тривалим непліддям (2 роки і більші років).

Подружні пари, в яких є або були діти з ПВР та спадковою патологією
(моногенною, хромосомною, мультифакторною) для визначення прогнозу
майбутніх нащадків.

Хворі первинною та вторинною аменореєю.

Усі генотипові ознаки людини, як і інших живих істот є генетично
обумовленими. Відповідно спадкова інформація про них закладена в генах.
Сукупність усіх генів, притаманних організму, називається генотипом.
Внаслідок реалізації генетичної інформації, закладеній в генотипі,
формується фенотип – сукупність зовнішніх ознак та властивостей
організму.

Відомо, що основним носієм спадкових ознак є ДНК, яка знаходиться в ядрі
клітини.

В інтерфазному ядрі (яке не ділиться) весь спадковий матеріал
представлений нитками хроматину. Підчас поділу (мітозу) він
представлений хромосомами (23 парами). 46, ХХ – жінка. 46, ХY – чоловік.

ДНК – це послідовність нуклеотидів. Триплет нуклеотидів – код певної
амінокислоти. Певна послідовність амінокислот – це той чи інший білок, а
кодує його відповіддю ген. Таким чином, певна послідовність
нуклеотидів, яка кодує певний білок (фермент), якусь ознаку, є ген.
Сучасне визначення гену (Лондон, 1892 рік): ген – це транскриптон –
фрагмент молекули ДНК, який вважається єдиним блоком, з прилягяючими до
нього сервісними і контролюючими послідовностями нуклеотидів і кодує
інформацію про послідовність амінокислот в молекулі поліпептидного
ланцюга, оскільки містить інтрони.

Нуклеотид – це азотиста основа – аденін, тімін, гуанін, цитозін (в РНК
замість тіміну – урацил) + залишок фософорної кислоти і цукор,
дезоксирибоза (в ДНК) і рибоза (в РНК). Отже: основними носіями ДНК,
генів і відповідно спадкової інформації є хромосоми, які розміщуються в
ядрі кожної клітини і видимі за допомогою оптичного мікроскопу.
Кількість хромосом у кожного організму є специфічною, у людини вона
складає 46 у всіх клітинах, за винятком статевих, в тому числі 44 —
аутосоми, дві — статеві хромосоми, які в цілому формують диплоїдний
хромосомний набір, притаманний соматичним клітинам людини.

У жіночому каріотипі міститься дві однакові статеві Х-хромосоми, а в
чоловічому – статеві Х- та Y-хромосоми. Власне Y-хромосома визначає
розвиток в чоловічому напрямку. За винятком статевих хромосом у
чоловіків, решту 44 аутосоми і статеві хромосоми жінок представлено
парами хромосом з однаковим набором генів (гомологічні хромосоми). Кожна
гомологічна хромосома походить від батька і матері. Чоловічі статеві
хромосоми відрізняються набором генів і тому є не гомологічними:
Y-хромосому завжди успадковують від батька, а Х-хромосому від матері. У
статевих клітинах є половинний (гаплоїдний) набір хромосом, який
складається з 22 аутосом (по одній з кожної гомологічної пари) та однієї
статевої хромосоми Х або Y.

Хромосома – це макромолекула ДНК з генами, розміщеними в лінійному
порядку, яка разом із гістоновими та негістоновими білками формує
специфічну спадкову структуру, здатну до самовідтворення. В інтерфазі,
коли відбувається функціонування (експресія) генів, хромосома набуває
вигляду розтягнутої нитки, завдяки чому забезпечується доступ
регуляторів експресії до будь-якого гена. Під час реплікації
відбувається подвоєння геному за рахунок утворення другої ідентичної
макромолекули ДНК. Це стосується всіх хромосом клітини. Хромосоми після
реплікації набувають двониткової (двохроматидної) структури. Під час
мітозу відбувається розходження хроматид у дочірні клітини, які
утворюються з материнської. Таким чином, досягається розподіл генетичної
інформації та її самовідтворення у поколіннях клітин.

Хромосоми, які перебувають у інтерфазі, є недосяжними для спостереження
у світловому мікроскопі. У мітозі вони скорочуються в довжину і зі
стадії профази стають видимими у світловому мікроскопі. Найбільш
контурованого стану хромосоми набувають під час середньої метафази. Тому
в науці та практичній медицині аналіз кількості та структури хромосом
під світловим мікроскопом побудований здебільшого на аналізі в період
середньої метафази.

Генотип – це не просто сума незалежних генів, а система генів, яка
базується на їх постійній взаємодії. Процес взаємодії генів відбувається
внаслідок взаємодії кодованих ними продуктів – поліпептидів і білків.
Ген контролює розвиток ознаки через низку проміжних ланок, які в свою
чергу контролюються генетично. Найважливішими проміжними етапами
функціонування кожного гена є транскрипція і трансляція (синтез білка),
які здійснюються ферментами, рибосомальними РНК, транспортними РНК,
амінокислотами, які запрограмовані генетично. Структурні, транспортні
білки і ферменти, взаємодіючи, утворюють складніші структури організму –
від клітини до органа. Узгоджена робота різних генів лежить в основі
програми формування фенотипу і, таким чином, є основою для нормальних чи
патологічних процесів в організмі.

Важливим чинником взаємодії генів є гормони. Щоб вплинути на
клітину-мішень, гормон вступає в комплекс з рецепторним білком,
утворення якого також генетично детерміноване. Утворений комплекс
транспортується в ядро клітини, де активізує (експресує) або пригнічує
(репресує) функціонування генів. Таким чином, завдяки взаємодії генів на
різних рівнях досягається точна і швидка регуляція реакції організму,
яке відбувається внаслідок зміни внутрішнього середовища і зовнішніх
чинників.

Однак визначальним для формування ознак і властивостей організму є
взаємодія пар алельних генів.

Кожна людина отримує половину хромосом від батька, а половину від
матері, тому генетичний матеріал є продубльованим. У геномі кожний ген
представлений двома алелями, які займають відповідні одна одній ділянки
на гомологічних хромосомах.

Алель – це чітко визначений варіантний стан гена, який може бути
нормальним або мутантним. Алелі можуть розрізнятися між собою за
первинною послідовністю нуклеотидів, але всі алелі (варіанти) одного
гену формують реалізацію тієї самої ознаки.

Якщо материнська і батьківська гомологічні хромосоми несуть однакові
алелі – це гомозиготне носійство генів, якщо алелі різні, це
гетерозиготне носійство гена. З двох алелей (материнського і
батьківського) одного гена у разі гетерозиготного носійства проявляється
ефект лише одного алеля. Це явище називається домінуванням, а ознака,
для прояву якої достатньо лише одного алеля – домінантною. Присутність
ознаки за умови наявності двох однакових алелей свідчить про явище
рецесивності, таку ознаку називають рецесивною. Рецесивною ознакою є,
наприклад, забарвлення райдужної оболонки ока у блакитний колір, а
домінантною – в карий.

Явище домінантності –рецесивності проявляється у всіх випадках, коли
ознака визначається генами, розташованими у гомологічних хромосомах.
Воно властиве генам, розміщених у аутосомах і Х-хромосомах жіночого
каріотипу.

Що стосується статевих хромосом чоловіків , то Х- і Y- хромосоми не є
гомологічним і містять у своєму складі різний набір генів. Тому у
чоловіків проявляються всі ознаки, кодовані Х-хромосомою, навіть ті, які
у жінок можуть проявлятись лише у гомозиготному стані, тобто рецесивні.
Це положення є визначальним для розуміння етіопатогенезу Х-зчепленої
патології людини.

Згадане явище домінантності–рецесивності проявляється в основному на
візуальному (клінічному рівні). Що стосується біохімічних параметрів,
особливо на рівні синтезу білку, то найчастішим є кодомінантний прояв
ознаки. У такому разі проявляється функціональна активність обох алелей
у процесі синтезу білка. Пересвідчитись в цьому можна, здійснівши
електрофоретичне обстеження: якщо алелі різні, то наявні дві окремі
фракції білка, які відрізняються за електрофоретичною рухливістю.
Кодомінантний прояв властивий великій кількості нормальних ознак людини.
Класичним прикладом є система груп крові, зокрема АВ0, коли еритроцити
несуть антигени, контрольовані обома алелями одного гена.

Всі спадкові хвороби можна поділити таким чином:

І. Хромосомні – внаслідок зміни числа (цифрові аберації) або структури
(стуктурні аберації).

Приклади: 47, ХХ (+21) – хвороба Дауна.

47, ХY (+18) – синдром Едварса.

47, ХХ (+ 13) – синдром Патау.

45, ХО – синдром Шерешевського-Тернера

47, Х ХY – синдром Клайнфельтера.

46, ХХ (5р-) – синдром “котячого крику”

46, ХY (4р-) синдром Вольфа-Хіршхорна.

ІІ. Моногенні хвороби – це хвороби, коли зміна коду на рівні порушення
послідовності нуклеотидів – точкова мутація, зумовлює цілий комплекс
відхилень в організмі. Ланки патогенезу генних захворювань: мутантний
алель – патологічний продукт (якісно або кількісно), ланцюг наступних
біохімічних процесів – клітини – органи – організм. Особливості клініки
генних захворювань: клінічний поліморфізм, вікова варіабельність
маніфестації, прогредієнтність клінічної картини та хронічний перебіг,
явища антиципації (наростання важкості перебігу у наступних поколіннях).

Найбільш обширна і вивчена група моногенних захворювань – це
ензимопатії. Як відомо, всі біохімічні процеси у живих організмів
знаходяться під генетичним контролем. Окремий біохімічний процес
складається із цілої серії послідовних реакцій, кожна з яких
контролюється окремим ферментом. Будь-який з генів, відповідальних за
утворення ферментів, може піддаватися мутації, в результаті якої фермент
або змінює свою структуру і функціональні властивості, або зовсім не
утворюється, і тоді реакція, що протікає при його участі, блокується.
Блок може виникнути в будь-який із ланок ланцюга біохімічної реакції. В
результаті такого блоку може мати місце:

недостатнє утворення продуктів даної реакції і більш віддалених
продуктів його перетворення;

нагромадження в організмі субстрату блокованої реакції або його
попередників;

зміни основного напряму в перебігу реакції і підвищене утворення
продуктів, які в нормі є в незначних кількостях.

Класичний прояв біохімічних мутацій у людини не завжди пов’язаний з
первинним ефектом дії генів. Як правило, розвиваються супутні вторинні
порушення хімізму і функції тканин, які інколи по яскравості
патологічних проявів виступають навіть на передній план. Це явище відоме
в генетиці, як множинний ефект або плейтропізм генів. Вторинні зміни не
базуються безпосередньо на дефекті гена і не пов’язані із структурними
змінами білка. Вони винятково є результатом зсуву обміну речовини, який
настає під впливом первинного порушення, і може розповсюджуватись на
декілька біохімічних реакцій в різних тканинах, набуваючи різноманітних
проявів в залежності від специфіки цих тканин. Так, при фенілкетонурії
відсутність ферменту, який розщеплює фенілаланін до тирозину, приводить
до нагромадження фенілаланіну в тканинах і перетворення його в токсичні
для нервової системи кислоти. Це веде до розумової відсталості дитини.
Недостатня кількість проміжних продуктів нормального обміну тирозину
призводить до зменшення утворення адреналіну і меланіну і виявляється у
дітей в зменшенні пігментації, артеріальної гіпотонії. Діагностичне
значення плейотропії полягає в тому, що клінічно встановлений симптом є
важливим показником інших, перш за все прихованих патологічних проявів.

1. Аутосомно-домінантний тип успадкування: передача від батьків до
дітей по вертикалі, пенетрантність – фенотипичні прояви у носія
патологічного гену, і експресивність патологічного гену (ступінь
вираженості ознак).

Приклади:

— нейрофіброматоз Рекленгаузена,

синдром Морфана,

синдром Аперта,

синдром Франческлетті.

При повній пенетрантності ризик для сібсів пробанда 50%.

Н

?
?

Аа
х аа

Аа
аа Аа аа

Н

Н

Аутосомно-рецесивний тип успадкування: батьки фенотипово здорові.

?
?

Аа
х Аа а — ген хвороби /МВ

МВ МВ АА Аа Аа аа –
хворі 25%

здорові
Аа (гетерозиготи)

25% 50% (носії)

Приклади МВ, більшість захворювань обміну речовин (ензимопатії),
фенілкетонурія, лейкодистрофії, нейроліпідози, тощо, синдром МПВР –
Секкеля, Меккеля.

Х-зчеплені – домінантні — фосфат-діабет,

— рецесивні – гемофілія, дальтонізм,
Х-зчеплений

імунодефіцит.

ХХ
ХY

ХХ ХХ
Хy Xy

25% 25%
здорові хворі

здорові жінки носії жінки
хлопці хлопці

Моногенні захворювання з неуточненим типом успадкування: синдром
Росела-Сільвестра, синдром обличчя Ельфа.

ІІІ. Мультифакторіальні захворювання. До таких хвороб відносяться всі
гіпертензії (6-8 генів), сімейну гіперхолестеринемію (6 генів),
порушення імунітету (32 гени), цукровий діабет (8 генів, пара з яких
рецисивні), тромбози (6 генів), бронхолегеневі хвороби (6 генів),
шизофренія, епілепсія, депресивні синдроми (6-8 генів), дефекти обміну
речовин (від 2 до 10 генів), ішемічна хвороба серця, ожиріння.

Подібно до того, як спадковість людини різноманітна за своєю
організацією і функціями, численні її патологічні варіації. В основі
різноманітності реакції людини на зовнішні фактори лежить генетичний
поліморфізм, коли одна і таж ознака може детермінуватись різними генами,
різними алелями одного гена. Коли хвороба викликається багатьма
факторами зовнішнього середовища, поліморфізм виражений ще більше.
Хвороби із спадковою схильністю і визначаються поєднанням спадкових і
зовнішніх факторів, що дозволяє віднести їх до захворювань з
пенетрантністю, яка в значній мірі залежна від усіх умов середовища.
Поєднане вивчення каріотипу людини, фізичних і фізіологічних
особливостей організму, біохімічні дослідження в сукупності з
популяційним і генеалогічним аналізом відкривають широкі перспективи для
клінічної і профілактичної медицини.

МПВР – це є комплекс вад розвитку, коли вади стосуються двох органів, що
належать до різних систем, їх не більше двох, вони не індукуються одна
одною.

Серед них також відмічають хромосомні, моногенні, тератогенні комплекси
і МПВР з неуточненою етіологією (некласифіковані комплекси). Ця група
найскладніша для діагностики і консультування.

Сучасний каталог В. Мак К’юсика налічує біля 10 000 синдромів. Велике
значення має правильне описання фенотипу (тому необхідно направляти на
консультацію жінку, якщо вона мала МПВР плоду, ретельно описати фенотип,
бажано подробний протокол патологоанатомічного розтину. Правильний
синдромальний діагноз дає можливість встановити тип успадкування,
запропонувати заходи по його попередженню. В сучасних умовах
розповсюджені діагностичні комп’ютерні програми, але вони також
вимагають знання генетики, тому що виділяють декілька синдромів, тобто
звужують коло пошуку, але все одно потрібний аналіз лікаря.

Принципи діагностики спадкових захворювань.

Аналіз фенотипу з синдромальним підходом до діагностики.

Генеалогічний аналіз, який не потребує великих затрат, однак передбачає
добре знання родоводу і вміння лікаря на основі законів успадкування
встановити ризик захворювання в сім’ї пробанда (особи, стосовно якої
проводиться медико-генетичне консультування). Умови об’єктивного
висновку – наявність 3-4 поколінь в генеалогічному дереві, виявлення
патології по горизонталі. Суть генеалогічного методу зводиться до
з’ясування родинних зв’язків і виявлення ознаки або самого захворювання
серед батьків, сібсів (братів і сестер) та інших родичів пробанда.
Виділяють два етапи дослідження: складання родоводу і генеалогічний
аналіз. Складаючи родовід, проводять індивідуальне опитування і
обстеження батьків та інших прямих родичів дитини. Складання родоводу,
або генеалогічного дерева, проводять із урахуванням усіх членів по
материнській і батьківській лініях пробанда. Рекомендується звертати
увагу на всі ймовірні чинники, які можуть мати відношення до
захворювання як пробанда, так і будь-якого зі споріднених осіб:

репродуктивний анамнез (перелік усіх вагітностей і їх наслідків) з
урахуванням ймовірної можливості близької спорідненості шлюбу;

соматична та інфекційна (в тому числі венерична) патологія, особливо
хвороби, перенесені під час вагітності;

контакт з екзогенними шкідливими чинниками до і під час вагітності
(іонізуюче випромінюівання, токсичні хімічні речовини, тривале лікування
сильнодіючими медикаментами);

національна та вікова структура сім’ї, в тому числі і батьків у період
народження дітей і при появі ознак захворювання;

соціальні і побутові умови та шкідливі звички.

Розпочинають складати родовід із центру листка. Символ пробанда
поміщають посередині і помічають стрілкою. Представники одного покоління
в межах родоводу розміщуються на одному горизонтальному рівні.
Аналізуючи генеалогічні відомості потрібно звертати увагу на ті з них,
які асоціюються зі спадковою патологією, в тому числі:1) наявність в
сім’ї встановлених спадкових захворювань або дефектів розвитку; 2)
споріднені шлюби; 3) хронічні захворювання нез’ясованої етіології; 4)
розумова відсталість нез’ясованої етіології (не пов’язана з родовою
травмою, нейроінфекцією, епілепсією), особливо в поєднанні з іншими
вадами розвитку; 5) відставання у фізичному розвитку, в тому числі
гіпотрофія, анорексія і хронічні розлади травного тракту нез’ясованої
етіології; 6) хронічні захворювання обох близнюків; 7) природжені
аномалії кісток у дітей, особливо у поєднанні з вадами розвитку очей,
серцево-судинної системи і опорно-рухового апарату; 8) сімейні випадки
бронхолегеневої патології, рання смертність дітей від пневмонії або
меконієвого ілеуса; поєднання хронічної легеневої патології з розладами
процесу травлення; 9) природжені та сімейні форми глухоти, поєднання
глухоти з патологією нирок; 10) аномальна будова статевих органів,
особливо у поєднанні з природженою функцією наднирникових залоз і
явищами токсикозу і ексикозу; 11) сімейні випадки захворювань
сечовидільної системи, зміна кольору, запаху сечі; 12) депігментація
шкіри, пігментні плями.

Спеціальні генетичні обстеження:

цитогенетичні – на основі метафазного аналізу дозволяє виявити
хромосомні хвороби і аберації. Значно полегшує його сучасна техніка –
оптико-електронний комплекс “Метаскан-2”, програми до якого створили
українські вчені. Це такі дослідження, як визначення статевого
хроматину, дослідження каріотипу (метафаза мітозу);

а) Дослідження Х-хроматину буккального мазку.

Цей експрес-метод має суттєве значення при народженні дитини з
аномаліями статевої диференціації, коли в мінімально короткий термін
треба визначити стать і в ряді випадків (андреногенітальний синдром,
особливо сільвтрачаюча форма) почати замісну терапію глюкокортикоїдами
по життєвих показах.

В той же час аналіз каріотипу може бути проведений тільки через 2-3
тижні. Визначення статевого хроматину основане на феномені
гетерохроматизації Х-хромосом. Відомо, що одна із двох Х-хромосом у осіб
жіночої статі в інтерфазному ядрі знаходиться в неактивному стані і
приймає вигляд глибки хроматину із чіткими контурами, безпосередньо під
ядерною мембраною. У жінок відсоток клітин із виявленим Х-хроматином
коливається в нормі від 9% до 33% в залежності від фази менструального
циклу, у чоловіків в нормі Х-хроматин відсутній.

Методика: після полоскання ротової порожнини стерильним шпателем
забирається зіскоб епітеліальних клітин із внутрішньої поверхні щоки,
переноситься на предметне скло, фарбується ацеторсеїном, накривається
покривним скельцем. Дослідження проводиться за допомогою імверсії в
світловому мікроскопі при збільшенні 1:140. Проводиться аналіз в 100
клітинах епітелію, проте до аналізу відбирають тільки клітини з чіткими
контурами ядер.

б) Метод дослідження хромосомного набору.

Цей метод дуже широко використовується в практиці медико-гентичного
обстеження. Нами цей метод використано при наявності у пробанда МВВР,
аномалій статевої диференціації, у жінок із звичним невиношуванням (2 і
більше мимовільних аборти в ранніх термінах вагітності), при безплідних
шлюбах, порушеннях оваріально-менструального циклу; для підтвердження
клінічно встановлених діагнозів хромосомних захворювань (хвороба Дауна,
с-м Патау, с-м “котячого крику”, с-м Шерешевського-Тернера, с-м
Клайнфельтера). Цей метод є абсолютно необхідним для визначення
повторного ризику народження дітей із хромосомними захворюваннями у
даного подружжя. Наприклад: визначення регулярної трисомії у пробанда по
21 хромосомі практично дає сприятливий прогноз для майбутніх дітей, в
той же час різноманітні транслокації дають різний відсоток повторного
народження дітей з тою чи іншою паталогією. Зокрема, при транслокації 21
хромосоми на гомологічну для неї хромосому 21 пари зумовлює у 100%
випадків серед нащадків носія даної перебудови – хворобу Дауна.

Методика: дослідження хромосомного набору проводиться в метафазних
пластинках лімфоцитів. Для культивування лімфоцитів у стерильних умовах
береться кров у кількості 0.2 мл в флакон із спеціальним середовищем
(середовище Ігла з додаванням сироватки великої рогатої хвороби (і куди
вводять фітогемаглютинін (ФГА) – специфічний стимулятор мітозу. Даний
етап виконується з допомогою ламінарного бокса. Після цього флакон
ставився в термостат (темп.-37?С) на 3 доби – приблизно 70 годин. За цей
період мітоз клітин доходить до метафази, коли кожна хромосома може бути
ідентифікована. Для пригнічення подальшого процесу поділу в культуру
клітин вводять колхіцин (інгібітор поділу). Через 1.5 – 2 години клітини
обробляють по методу гіпотонічної обробки (0.56% розчином хлористого
калію) і фіксують сумішшю етилового спирту та льодяної оцтової кислоти
(3:1). Фарбування проводиться диф.методом (G-методика) по Гімзе з
додаванням трипсину. Аналіз хромосом проводиться в світловому мікроскопі
при збільшенні в 2000 разів.

цитологічний аналіз ядер соматичних клітин людини, дозволяє на основі
чотирьох показників виявити функціональний стан геному і організму
людини в цілому, вікові і статеві особливості. Визначають ступінь
порушення спадкового апарату, зворотність змін та ефективність
лікування.

біохімічні – дозволяють визначити концентрацію різних речовин
(уринолізис, ТШХ, визначення ферментів при хворобах обміну) і
опосередковано судити про стан експресії генів, що їх кодують. Особливе
значення вони набувають при встановленні гетерозиготності за рецисивним
патологічним типом.

Перш за все методи діагностики спадкових порушень обміну речовин.

Необхідно виділити дві групи обстежень.

— Скринінг-програма для виявлення серед хворих з прогредієнтними
психоневрологічними порушеннями підозрілих на спадкові порушення
метаболізму, яка полягає в біохімічному аналізі сечі /уринолізис/ на
наявність підвищення кількості тих чи інших метаболітів /якісні тести/
нами використовувались найчастіше наступні тести:

проба Фелінга /фенілкетонурія, гістидинемія, тирозиноз, лейциноз/,

проба з 2,4 динітрофенілгідрозином /2,4 ДНФГ/-/фенілкетонурія/,

проба Бенедикта / на редуковані речовини при порушеннях вуглеводного
обміну/,

тест з магнієвим реактивом / деталізація проби Фелінга /,

проба на галактозу і лактозу,

проба Сулковича /на кальцій/ ,

проба Легаля / на кетонові тіла / ,

тест Обермейера / на індикан /,

тест на ксантуринову кислоту,

тест на цистин та гомоцистин.

У випадках, коли селективний скринінг при наявності відповідної клініки
виявив ті чи інші відхилення у пробанда, проводились кількісні методи
визначення даних порушень:

Тонкошарова хроматографія амінокислот, вуглеводів, ліпідів /ТШХ/.

ТШХ зводиться до розділення на спеціальних хроматографічних

пластинах «Сілуфол» /Чехія/ або «Фіксіон» /Угорщина / біологічної
рідини

на амінокислоти, вуглеводи, ліпіди. Основний принцип методу полягає
в

різній мірі адсорбції речовини на селікогелі. Після нанесення
матеріалу

на пластину, де вже нанесено стандартну суміш, відповідних
інгредієнтів,

пластину опускають у хроматографічну катеру, заповнену необхідними

реактивами / частіше це Н—бутанол—льодяна оцтова кислота і вода у

співвідношенні 3:1:1 /.

Після розгонки і висушування пластини проводить фарбування

/частіше пінгідріновий реактив/.

молекулярні — визначення певного гену (пряма детекція гену), МВ тощо

або визначення певних послідовностей нуклеатидів, що супроводжують

той чи інший ген. Пряма детекція гену полягає в ампліфікації
певного

фрагменту гену МВ, відповідного місцю локалізації передбачуваної

мутації клітин – це ланцюгова полімеразна реакція (? F-508 –
делеція

фенілаланіну в 508 положенні гену МВ);

дерматогліфічний метод полягає в тому, що на основі 57 якісних і
кількісних характеристик відбитків долонь та пальців можна не лише
встановити спадкову хворобу, а і схильність до мультифакторіальної
патології. Існують комп’ютерні програми, які з достовірністю створюють
алгоритми розпізнавання 13 полігенних хвороб;

імуногенетичні методи набувають все більшого значення, оскільки багато
генів спадкових захворювань зчеплені з певними імунними комплексами.

Програма масового та селективного скринінгу новонароджених. При цьому
треба врахувати три моменти:

частота даної патології в популяції має бути відносно високою в межах до
одного випадку і більше на 10 000 новонароджених;

перспектива корекції спадкового дефекту у випадку максимально раннього
його виявлення; наявність специфічних діагностичних систем з високою
пропускною здатністю.

Прикладом ефективного впровадження програми масового скринінгу є
фенілкетонурія. Частота фенілкетонурії серед новонароджених коливається
в межах 1 на 5-7000 живонароджених. Вона зумовлена дефектом обміну
фенілаланіну. Якщо не вдатися до лікування в перші місяці життя дитини,
розвивається стійка енцефалопатія, а згодом настає інвалідність з
явищами різкого відставання в психомоторному розвитку. Ефективною
протидією хворобі є максимально раннє призначення сумішей
(гідролізаторів білків), позбавлених фенілаланіну: “берлофен”,
“нофенал”, “апонті”.

Дотримання дієти з перших місяців життя може дати майже повну
фенотипичну корекцію дефекту. Це значною мірою стимулює науку до пошуку
ефективних лабораторних заходів скринінгової діагностики. Американський
вчений Гатрі вперше запропонував такий метод (проба Гатрі). Для
діагностики фенілкетонурії використовують мутантні штами b. subtilis,
для існування яких необхідні метаболіти, що утворюються в крові хворого
(у випадку фенілкетонурії – фенілаланін). Результат вважається
позитивним, тобто вказує на наявність хвороби, коли мутатні штами
бактерій починають розмножуватись після додавання в живильне середовище
висушеної краплі крові.

Застосовуючи метод Гатрі, технічно можливо налагодити масовий скринінг
на інші спадкові дефекти (лейциноз, гістідинемію, гомоцистинурію,
тирозинемію, галактоземію).

Впровадження в практику імуноферментного аналізу дозволило забезпечити
можливість масового скринінгу інших хвороб новонароджених, зокрема
природженого гіпотиреозу, адреногенітального синдрому та галактоземії.

Існуючі програми селективного скринінгу дозволяють уточнювати діагноз
хвороб, які виявлені під час масового скринінгу, а також проводити
обстеження спеціалізованих категорій хворих у будинках- інтернатах для
розумово відсталих дітей та в педіатричних стаціонарах.

Принципи лікування.

Перш за все раннє встановлення правильного діагнозу на підставі вище
викладених методів із залученням вузьких спеціалістів.

Комплексний підхід з включенням дієтотерапії (фенілкетонурії, синдрому
мальабсорбції, галактоземії, тощо).

Медикаментозне лікування з включенням медикаментів:

сучасні ноотропи для стимуляції ЦНС (когітум, інстенон, пантогам, тощо)
у дітей з інтелектуально-мовними дефектами;

призначення сучасних панкретичних ферментів у дітей з муковісцидозом –
креон в поєднанні із антибіотиками широкого спектру дії (цефало-спорини
ІІІ–ІV генерації), ципрофлоксацином, тієнамом та бронхолітика-ми.

Характеристика деяких спадкових захворювань.

Нейрофібороматоз (хвороба Реклінгаузена) — аутосомно-домінантний тип
успадкування.

Характеристика фенотипу:

світло-кричневі пігментні плями (у дітей їх кількість ? 5, діаметром ?
5 мм, кількість яких збільшується з віком);

наявність двох і більше нейрофібром в любій ділянці тіла, частіше по
ходу нервових стовбурів (головний симптом);

множинні пігментні плями у природжених складках;

зміни кісток (дисплазія крила клиновидної кістки, вроджене викривлення
або витончення довгих трубчастих кісток, несправжній суглоб);

дисплазія орбіти, гліома зорового нерва, вузлики Ліша на райдужній
оболонці ока.

Міотонічна дистрофія — аутосомно-домінантний тип успадкування,
багатосистемне захворювання, яке характеризується клінічним
поліморфізмом (варіабельність експресії гену) у осіб обох статей по часу
клінічної маніфестації та важкості перебігу.

Основні клінічні симптоми: міотонія, м’язова слабість, катаракта,
серцеві аритмії, облисіння чола, порушена толерантність до глюкози,
зниження інтелекту.

Виділяємо чотири форми по віковому піку клінічної маніфестації
захворювання: вроджена, юнацька, класична (20-30 р.), мінімальна
(50-60р.). При цій хворобі виражений імпринтінг: пацієнти, народжені
хворими матерями мають важчий перебіг захворювання з швидшим початком,
ніж пацієнти, народжені від хворих батьків.

Сімейна гіперхолестеринемія: генетично гетерогенне з
аутосомно-домінантним типом успадкування захворювання.

Клініка: гіперхолестеринемія і поява в дитячому віці ксантом на шкірі,
сухожилках, ліпоїдна дуга рогівки.

В пубертатний період формується атероматозне ураження гирла аорти,
стеноз коронарних артерій з наростаючою коронарною недостатністю.

Синдром Марфана.

Спадкове системне захворювання структурних білків сполучної тканини, що
успадковується по аутосомно-домінантному типу і характеризується значним
поліморфізмом, багатосистемністю. Ураження внутрішніх органів
проявляється вродженими вадами серця і магістральних судин (60%),
скелету, очей; виражені зміни легень виявляють у 10-20% випадків.

Фенотип:

аномалії розвитку м’язово-скелетної системи арахнодактилія,:
долихостеномегалія, високий ріст, довгі кінцівки, плоска стопа,
астенічна будова тіла, прогнатія, “готичне піднебіння”, воронкоподібна
грудна клітка, кіфоз, гіпермобільність суглобів, гіпоплазія вертлужної
впадини, м’язова гіпотонія;

шкіра: атрофічні стрії, пахова кила;

очі: міопія, підвивих кришталика, відшарування сітківки, велика рогівка,
ін.;

серцево-судинна система: аортальна регургітація, аневризма висхідної
частини аорти, розшарування аорти, мітральна регургітація, пролапс
мітрального клапану, кальцифікація мітрального отвору, аритмія;

органи дихання: м.б. кистозна гіпоплазія легень, часті бактеріальні
деструкції, спостерігаються повторні спонтанні пневмоторакси;

ЦНС: аномалії розвитку, ектазії твердої мозкової оболонки;

з сечею підвищене виділення гідроксіпроліну.

Лікування симптоматичне.

Синдром Елерса –Данло.

Основні клінічні симптоми з боку усіх систем організму зумовлені
надмірною розтяжимістю сполучної тканини в зв’язку з порушеним синтезу
колагену. Найважливіші із них: гіпереластичність шкіри, підшкірні
вузлики, надмірна рухомість суглобів, підвищена ранимість шкіри,
симптоми геморагічного діатезу, пролапс мітрального клапану.

Фенілкетонурія: аутосомно-рецесивне захворювання амінокислотного обміну.
Діти народжуються здоровими, однак в перші тижні життя поступово
наростають підвищена збудливість, гіперрефлексія, м’язовий гіпертонус,
тремор, судомні епілептиформні припадки, “мишачій” запах, мікроцефалія.
Надалі зниження інтелекту, знижена пігментація шкіри, волосся, райдужки
ока.

Муковісцидоз – моногенне захворювання з аутосомно-рецесивним типом
успадкування, зумовлене мутацією гену муковісцидозного трансмебранного
регулятора, характеризується ураженням екзокринних залоз життєво
важливих органів і систем, важким перебігом і серйозним прогнозом. Це
універсальна екзокринопатія з порушенням транспорту через клітинні
мембрани натрію, хлору. Характеристика основних клінічних форм:
меконіальний ілеус, переважно кишкова, легенева, змішана форми.

Критерії діагностики: сімейний анамнез, клініка, хлориди поту,
молекулярна діагностика.

Адреногенітальний синдром (вроджена гіперплазія кори наднирни-ків).

Вроджена гіперплазія кори наднирників – група захворювань, зумовлених
порушенням синтезу гормонів корою наднирників з різною клінічною
картиною.

В основі захворювання лежить спадковий дефект ферментів, які приймають
участь у стероїдогенезі. Усі форми ВГКН успадковуються по
аутосомно-рецесивному типу. Найчастіше зустрічається дефіцит
21-гідроксилази (1:5000 –1:20000 новонароджених).

Зниження синтезу 21–гідроксилази супроводжується зниженням синтезу
кортизолу і альдостерону з нагромадженням проміжних продуктів синтезу
стрероїдів, перш за все прогестерону та його похідних. Недостатність
кортизолу зумовлює підвищену секрецію АКТГ є розвитком гострої та
хронічної (скритої) наднирникової недостатності, гіперплазії сітчастої
зони кори наднирників і гіперпродукції андрогенів, синтез яких не
залежить від 21-гідроксилази. Дефіцит альдостерону супроводжується
активацією ренін-ангіотензивної системи з явним чи скритим
(компенсованим) синдромом втрати солей.

Клініка: в періоді новонародженості діагностуємо тільки явні дефіцити
21-гідроксидази: просту (неускладнену) та сільвтрачаючу.

Проста форма ВГКН характеризується внутрішньоутробною гіперандрогенністю
– гіпертрофією клітора, калиткоподібні великі статеві губи,
урогенітальний синус у дівчаток; макрогенітосомія у хлопчиків. Частіше
діти народжуються від переношеної вагітності, з середньою або помірно
підвищеною масою тіла, добре розвиненими м’язами, твердими кістками
черепа та малими розмірами тім’ячка. Внаслідок хронічного надлишку АКТГ
у дітей має місце гіперпігментація. Надалі властивий прискорений
фізичний розвиток і темпи окостеніння скелету, а після 1-2 років
появляються симптоми передчасного статевого дозрівання по
ізосексуальному типу у хлопчиків і інтерсексуальному – у дівчаток. При
стресових ситуаціях, захворюваннях можливий розвиток гострої
наднирникової недостатності, ймовірність якої зростає при ускладнених
пологах, гіпоксії, а також у підлітковому віці.

Сільвтрачаюча форма зустрічається у 75% випадків у хворих з дефіцитом
21–гідроксилази. При народження клініка не відрізняється від клініки
простої форми ВГКН: недостатня прибавка, прогресуюча втрата маси тіла,
зригування, блювота “фонтаном”, діарея, поліурія, яка змінюється оліго-,
анурією, дегідратацією, “мармуровістю” шкіри, зниженням артеріального
тиску, тахікардією, глухістю тонів серця, ціанозом. При відсутності
адекватної терапії діти гинуть у перші три місяці життя.

Діагностика.

Підвищений рівень 17-гідрооксіпрогестерону в крові > 15нМоль/л.

Підвищений рівень АКТГ (> 15нМоль/л).

Підвищений рівень реніну плазми (> 10нМоль/л/год.).

Підвищена екскреція 17-КС з сечею (> 1мг/доб.).

Знижений вміст кортизолу крові (< 100 нМоль/л) та екскреція 17-ОКС з сечею (< 0,2мг/доб.). При сільвтрачаючій формі характерно: гіперкаліємія, гіпонатріємія, гіпохлоремія; ЕКГ (гіперкаліємія), рh < 7,3; Ht зростає, рівень глюкози знижений. Лікування посиндромне. Міодистрофія Дюшена-Беккера: прогресуючі дегенеративні зміни у попереково-смугастих м’язах без первинної патології периферичного мотонейрону. Міодистрофія Дюшена: клінічна маніфестація у 2 –3 роки (“качача” хода, псевдогіпертрофія м’язів гомілки). Атрофія м’язів має висхідний характер: м’язи стегно-тазового поясу – плечового поясу – руки – м’язи обличчя – дихальні м’язи. Псевдогіпертрофія інших груп м’язів. Розвивається кардіоміопатія (атрофія міокарду) і гостра серцева недостатність, що є причиною смерті. Порушення моторики шлунково-кишкового тракту, вторинні зміни кісток, зниження інтелекту. Хромосомні захворювання. Хвороба Дауна (трисомія - 21) – вроджені вади розвитку, пренанатальна гіпоплазія, порушення постнатального розвитку нервової системи, вторинна імунологічна недостатність. Характеристика фенотипу: монголоїдний розріз очей, округле сплющене обличчя, плоска спинка носа, епікант, великий язик, брахицефалія, деформовані вушні раковини, м’язова гіпотонія. Синдром Патау (трисомія – 13): множинні вади розвитку головного мозку та обличчя. Синдром Едварса (трисомія - 18): пренатальна гіпотрофія та множинні вади розвитку лицевого черепа, серця, кісткового скелету, статевих органів. Трисомія – 8: аномалії розвитку обличчя, опорно-рухового апарату та сечостатевої системи. Симптоми дисплазії сполучної тканини множинні. Полісомія по статевих хромосомах. Синдром Клайнфельтера (ХХY): високий ріст, жіночий тип будови тіла, гінекомастія, слабо виражене оволосіння обличчя, підкрильцевих ямок та лобка. Яєчка зменшені в розмірах. Безпліддя. Синдром Шерешевського-Тернера (45, ХО): гіпогонадизм, недо-розвиток статевих органів та вторинних статевих ознак, первинна аменорея, вроджені вади розвитку, низький ріст. Скорочення АДП – аутосомно-домінантна патологія МВ – муковісцидоз МВВР – множинні вродженні вади розвитку МГК – медико-генетичне консультування ММГЦ – міжобласний медико-генетичний центр МПВР – множинні природжені вади розвитку ПРВ - природжені вади розвитку Н – нейрофіброматоз Реклінгаузена ФКУ – фенілкетонурія Література: Бочков Н.П. Клиническая генетика. – М.: Медицина, 1997. – 288с. Бенникова Е.А., Бужиевская Г.И., Сильванская Е.М. Генетика эндокринных заболеваний. - Київ: Наукова думка, 1993. – 400с. Наследственная патология человека. В 2 т. /Под ред. Ю.Е. Вельтищева, Н.П Бочкова. - М.: Медицина, 1992. Тератология человека: Руководство для врачей /Под ред. Г.И. Лазюка. - М.: Медицина, 1991. – 480с. Лазюк Г.И., Лурьє И.В., Черствой Е.Д. Наследственные синдромы множественных пороков развития. - М.: Медицина, 1983. –203 с. Козлова С.И., Семенова Е., Деминова Н.С., Блинников О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. - М.: Медицина, 1991. – 318с. Лекцію підготувала асистент, к.м.н. Фоменко Н.М. PAGE 21 .. .. .. ..

Похожие записи