Содержание
Мутация………………………………………………………………………….2
Открытие генетического кода………………………………………………….4
Наследственные молекулы…………………………………………………………..4
Классическая зелёная тетрадь………………………………………………………..6
Что такое жизнь с точки зрения Шредингера………………………………………….7
Гены- это атомы наследственности………………………………………………….10
Гонка за лидером…………………………………………………………………..11
Пиршество победителей……………………………………………………………12
3. Влияние радиации на мутацию………………………………………………..13
Радиация и мутация у человека………………………………………………………15
4. Последствия мутаций…………………………………………………………..18
Введение
Каждое новое поколение растений и животных очень похоже на своих
родителей: при скрещивании двух сеамских кошек- только сиамские котята,
а не котята какой-нибудь другой пароды. Эта склонность живых организмов
походить на своих родителей называется наследственностью. Хотя сходство
между родителями и потомками и велико оно обычно не абсолютно.
Большинство признаков подвержено сильноиу влиянию условий, в которых
особь растёт и развивается.
Ветвь биологии, занимающаяся явлениями наследственности и
изучением законов, управляющих сходствами и различиями между
родственными организмами, называется генетикой.
Рост каждого ракстения или животного происходит в результате
деления и увеличения размеров клеток, составляющих организм. Эот деление
клеток, которое представляет собой черезвычайно упорядоченный процесс,
называется митозом.
Рассматривая делящуюся клетку в микроскопе после соответствующей
фиксации и окраске можно увидеть в её ядре продолговатые темноокрашенные
тельца называемые хромосомами. В кажлой хромосоме содержатся
многочисленные наследственные факторы, каждый из которых так или иначе
отличается от всех остальных. Эти наследственные единицы называются
генами; каждый ген контролирует наследование одного или нескольких
признаков. Хотя гены замечательно устойчивы и передаются последующим
поколениям с большой точностью, в них время от времени происходят
изменения, называемые м у т а ц и я м и . После того как ген мутировал
в новую форму, эта новая форма оказывается устойчивой и обычно склонна к
новым изменениям не более, чем исходный ген.
Мутация
Мутацию можно определить как любое наследственное изменение, не
связанное с расщеплением или с обычной рекомбинацией неизменного
генетического материала. Мутации обусловливают разнообразие
генетического материала, которое открывает возможность для изучения
наследования; исследование же природы мутационного процесса даёт ключ к
познанию природы, самого генетического материала.
Некоторые мутации называемые хромосомными, сопровождаются видимыми
изменениями в структуре хромосом. Эти изменения могут состоять в
выпадении
(делеция) или удвоении (дупликация) какого-либо участка хромосомы (фиг.
1) или же в перенесении (транслокация) его в другой сигмент другой
хромосомы; наконец участок может оказаться повёрнутым на 180 , оставаясь
в той же хромосоме (инверсия). Точковые или генные мутации не
сопровождаются видимыми изменениями в структуре хромосомы.
Предполагается что эти изменения, происходящие на молекулярном уровне
столь невелики, что их нельзя обнаружить под микроскопом. Поскольку
считается, что наследственный материал- это молекулы ДНК , имеющие
структуру двойной спирали, а специфичность гена обусловлена
специфической последовательностью нуклеотидов, точковые мутации можно
рассматривать, как какие-то изменения в последовательности нуклеотидов
внутри определённого участка ДНК. Однако для определения
последовательности нуклиотидов в цепи молекулы ДНК методов не
существует, сравнимыми с изящными биохимическими методами, служащими
для определения последовательности аминокислот в пептидной цепи.
Поэтому в настоящее время не представляется возможным выяснить, вызывает
ли точковая мутация изменение в самом составе нуклеотидов или в порядке
их расположения.
Фиг. 1 . Схема, иллюстрирующая различные типы хромосомных мутаций.
a b c d e f
Норма
a b d e f
Делеция ( участка с )
a b c c d e f
Дупликация ( участка с )
a e d c b f
Инверсия ( участка b-e )
Из всех теорий следует, что замещение в молекуле ДНК одного из
специфических, одного из пуриновых или пиримидиновых нуклеотидов их
аналогами, например азагуанином или бромурацилом, должно привести к
мутации. Однако в нескольких c бактериофагами включение аналогов не
вызывало явных мутаций. По-видимому, некоторые замены пуриновых или
пиримидиновых оснований в молекуле ДНК не затрагивают генной
специфичности, если аналоги включаются в цепь ДНК случайно. Включение
бромурацила в ДНК других организмов приводит к увеличению частоты
мутаций.
Предполагается, что различные химические вещества, известные как
мутагены,- азотистые аналоги иприта, окиси двухатомных радикалов,
азотистая кислота, алкилирующие агенты- влияют на специфические
основания в молекуле ДНК; такое предположение вполне правдоподобно.
Включение аналогов ДНК может привести к “ошибкам” при соединении
нуклеотидов в пары в процессе последующих репликаций (фиг. 2).
Бромурацил, включённый в ДНК вместо тимина, соединяется с гуанином
гораздо чаще, чем с аденином- обычным партнёром природного тимина. Это
обычно ведёт к замещению пары Г-Ц в этом пункте последовательности пары
А-Г. В присутствии мутагенного аналога частота ошибок при соединении
нуклеотидов в пары может возрасти и привести к образованию молекулы ДНК,
содержащей только природные основания ( без аналогов ), но расположенные
в ином порядке. Это нарушение нормальной последовательности оснований
имеет серьёзные последствия, как при дальнейших репликациях механизм
синтеза ДНК обеспечивает сохранение изменённой последовательности. По
определению можно считать, что мутация действительно произошла лишь в
том случае, если изменения, внесённые в молекулу ДНК, обнаруживают
способность воспроизводиться неопределённое число раз.
Генные мутации можно вызвать, подействовав на клетку некоторыми
химическими изменениями или излучением; рентгеновы лучи, гамма-лучи,
космические лучи, ультрафиолетовые лучи и все виды излучений,
испускаемые при атомном распаде, представляют собой эффективные
мутагенные факторы. Мутации возникают и спонтанно, с низкими, но
измеримыми частотами, характерными для каждого вида каждого гена;
некоторые гены значительно “мутабильнее” других. Естественные
излучения, например космические лучи, вероятно, играют некоторую роль в
вызывании спонтанных мутаций, но, несомненно, в этом участвуют и другие
существенные факторы. Частоты спонтанных мутаций различных генов
человека лежат в пределах от 1*10 до 1*10 на ген на поколение.
Поскольку у человека в общей сложности имеется примерно 2.3*10 генов,
общая частота его мутаций оказывается порядка одной мутации на каждого
индивидуума в каждом поколении. Другими словами, у каждого из нас в
среднем имеется какой-либо мутантный ген, которого не было ни у одного
из наших родителей.
Фиг. 2. Схема, показывающая, каким образом какой-либо аналог пурина
или пиримидина может нарушить процесс репликации и вызвать мутацию-
изменение последовательности нуклеотидов в ДНК ( показано чёрным ).
Нуклеоды новой цепи, возникающей при каждой репликации, показаны
точками. В данном случае возникли две новые пары гуанин- цитозин.
Вероятно, замещения одной пары аденин- тимин на гуанин- цитозин было бы
достаточно для возникновения мутации, если бы оно произошло в одном из
кодирующих триплетов, а не в “бессмысленной” части нуклеотидной
последовательности.
Открытие генетического кода
НАУКА середины XX в. была потрясена открытием генетического кода.
Хотя этого события и ожидали все ученые, но когда оно произошло (1965),
научный мир не удержался от рукоплесканий. “Финалисты” решения этой
проблемы (Ф.Крик, Дж.Уотсон, М.Уилкинс, М.Ниренберг, Г.Корана, Р.Холли)
были увенчаны Нобелевскими премиями. Проблема генетического кода заняла
центральное место в учебниках биологии, генетики, молекулярной биологии,
биофизики и остается там до сих пор.
Наследственные молекулы
Представление о дискретных наследственных факторах было сформулировано
основателем генетики Грегором Менделем еще в 60-е годы прошлого века, но
принято и осознано наукой только в начале XX в.. Тогда же В.Иоганзен
назвал эти факторы генами, а местом их локализации в клетке единодушно
были признаны хромосомы ядра. Однако вплоть до 50-х годов ничего не было
известно ни о материальной природе генов, ни о механизмах их действия и
контроля над формированием признаков. О генах судили “заочно”, не зная,
что конкретно кроется за этим словом. Как пошутил позже один из ныне
здравствующих генетиков-теоретиков: “Ген – это мифическая единица якобы
наследственности”. Или, как совершенно серьезно сказал известный
американский генетик С.Бензер: “Гены – это атомы наследственности”. Атом
– значит неделимый.
В 1927 г. русский ученый Николай Константинович Кольцов, известный
цитолог, генетик, директор Института экспериментальной биологии,
выступил с докладом, где изложил свои довольно гипотетические взгляды на
материальную природу генов и хромосом. Противоположную точку зрения
выразил профессор-химик А.А.Колли. Он сопоставил размер головки
сперматозоида (30 мкм у человека), в котором заключена половина всей
наследственной информации потомка, с известными тогда размерами белковых
молекул. Получалось, что в этом объеме могло находиться лишь немного
больших молекул, чуть превышающее число самих хромосом.
Итак, наследственность очень сложна в биологическом отношении, но проста
в химическом. Совместимы ли эти точки зрения? Студент Кольцов запомнил
эту коллизию. Через 35 лет, уже будучи зрелым ученым, он сформулировал
одну из первых гипотез о материальной природе хромосом и генов.
Разумеется, это было сделано на уровне знаний своего времени, поэтому
многие представления потом существенно изменились, но наиболее глубокие
предположения оказались верными. В 1935 г. Кольцов изложил эту гипотезу
в более развернутой и иллюстрированной форме.
К этому времени уже были открыты некоторые свойства белков. Во-первых,
стали известны молекулярные массы белков, лежащие по оценкам в интервале
10 – 2000 тыс. Д. (Теперь такие молекулы называют макромолекулами).
Во-вторых, было показано, что разные белки распадаются на аминокислоты
не менее 17 типов (в дальнейшем – 20). Если представить себе, что белки
– линейные молекулы, а по рентгеноструктурным данным линейный размер
аминокислот около 0.003 мкм, то линейные цепочки всего из 100 звеньев
составят уже 0.3 мкм, что вполне сопоставимо с видимыми размерами
хромосом и клеточного ядра (3 – 10 мкм).
Кольцов предположил, что хромосомы – это огромные молекулы белков или
пучки таких молекул. Тимонуклеиновая кислота (будущая ДНК)
рассматривалась как “сравнительно простое органическое соединение,
которому было бы странно приписывать роль носителя наследственных
свойств”.
Хромосома содержит две генонемы, т.е. два пучка одинаковых белковых
молекул. Такие гетерогенные упорядоченные хромосомы-молекулы могут иметь
огромное число изомеров (комбинаторных вариантов) одинакового состава,
но разного порядка символов-генов. Поскольку последовательность генов
наследуется, то хромосома даже в интерфазе клеточного цикла (когда ее не
видно в микроскоп) не может распадаться на компоненты-гены; иначе они не
смогут снова сложиться в прежнем порядке. Поэтому в процессе
воспроизведения хромосомы-молекулы последовательность генов должна
сохраняться. По биологической традиции это соображение было облечено в
форму афоризма: “Каждая молекула от молекулы” (лат. – “Omnis moleсula ex
moleсula”).
“Если мы признаем, что самой существенной частью хромосомы являются
длинные белковые молекулы, состоящие из нескольких десятков или сотен
атомных групп радикалов, то моргановское представление о хромосоме как о
линейном ряде генов получит ясную конкретную основу. Радикалы
хромосомной молекулы – гены – занимают в ней совершенно определенное
место, и малейшие химические изменения в этих радикалах, например отрыв
тех или иных атомов и замена их другими должны являться источником новых
мутаций”.
Из предложенной Кольцовым схемы организации хромосомы вытекает, что
можно поискать такие химические вещества, которые способны
модифицировать боковые радикалы, т.е. возможен индуцированный химический
мутагенез. В середине 30-х годов он предложил своим молодым сотрудникам
начать поиск таких химических мутагенов. Наибольшего успеха из них
добился Иосиф Абрамович Рапопорт, который по праву считается одним из
первооткрывателей химического мутагенеза.
Сейчас мы можем объективно оценить идею Кольцова, который первый
предположил, что генетический “каркас” хромосомы составляет гигантская
линейная макромолекула, построенная из ограниченного разнообразия
мономеров. Эта гипотеза полностью оправдалась, правда, для молекул ДНК,
а не белков (хотя белки тоже имеют линейную структуру и состоят из
мономеров).
Вместо случайной сборки генов в хромосому при ее удвоении Кольцов
предложил фактически матричный принцип воспроизведения хромосом,
сохраняющий порядок генов. Для этого он постулировал как бы “гомологию”
отношений между одноименными боковыми радикалами (генами). Все это
хорошо согласовывалось с тогдашними представлениями генетиков о
гомологичном спаривании генов в мейозе, о линейной структуре хромосом и
т.д. Кроме того, эта идея фактически натолкнула его на мысль о
реальности химического мутагенеза.
Разумеется, многие частные детали и гипотетические представления не
выдержали испытания временем. Главную роль в гипотезе Кольцова играют
белки, а нуклеиновые кислоты оказались “за кадром” построенной схемы. Но
такова была реальность того времени. Время нуклеиновых кислот пришло
позже – в конце 40 – начале 50-х годов.
Идея хромосомы-молекулы произвела глубокое впечатление на ближайшего
ученика Н.К.Кольцова – Н.В.Тимофеева-Ресовского.
Классическая зелёная тетрадь
Ученик Н.К.Кольцова, выдающийся русский генетик Николай Владимирович
Тимофеев-Ресовский в 1924 – 1945 гг. работал в Германии. К середине 30-х
годов он возглавлял Отдел генетики Института мозга им.Кайзера
Вильгельма. Одно из направлений его работы было связано с развитием
кольцовской идеи о физико-химической природе генов и хромосом.
В конце 20 – середине 30-х годов Тимофеев-Ресовский и его сотрудники
изучали закономерности возникновения мутаций под действием рентгеновских
лучей и других жестких излучений. Главная идея состояла в том, что квант
излучения или частица ионизируют атомы внутриклеточного вещества. При
этом возникают мутации генов.
В 1935 г. Тимофеев-Ресовский, Циммер и Дельбрюк по приглашению
Геттингенской академии естествознания сделали доклад о структуре гена и
механизме мутаций, который затем был опубликован в виде небольшой
тетради с зеленой обложкой и получил название “Классическая зеленая
тетрадь”. Позже в своих воспоминаниях Н.В. писал:
“Я лично с 40-х годов больше этим не занимаюсь. Правда, меня многие,
особенно там, за рубежом, считают чем-то вроде деда этого направления.
Потому что новая, послевоенная редакция его была запущена Дельбрюком, а
Дельбрюку соответствующую вещь я заправил в мозги в 30-е годы. Вот с
этого, в сущности, пошло все, с этой самой нашей классической, так
называемой “зеленой тетрадочки” Геттингенского общества наук. Ну и
пусть, значит, дальше развивается на доброе здоровье”.
Не следует думать, что эта модель в полной мере выдержала испытание
временем. Оказалось, что оценка размера генов, действительно, не очень
далека от реальной, а гены – макромолекулы, но не белки, а сегменты ДНК.
Квантовые явления действительно участвуют в первичном мутагенезе, но
совсем не так, как предполагал Дельбрюк. В модели рассматривались и
другие важнейшие свойства генов – способность к удвоению и к контролю
признаков клетки и организма и др. Именно Тимофеев-Ресовский предложил
тогда идею (и термин) конвариантной редупликации генов, т.е. их
способности “рядом с собой построить себе точно подобные и оттолкнуть”,
но с включением в себя наследственных вариаций, мутаций.
Главное значение этой модели состоит в том, что она привлекла к проблеме
гена многих выдающихся физиков. В дальнейшем это оказалось решающим
событием в ходе выяснения молекулярной природы генов, зарождения
молекулярной биологии и генетики, развития
информационно-кибернетического подхода в генетике.
В 1938 г. Дельбрюк, настроенный антинацистски, воспользовался поддержкой
Рокфеллеровского фонда и уехал в США, полностью посвятив свою
деятельность вопросам молекулярной генетики. Опыт физика, вероятно,
подсказал ему, что для успешного решения проблемы гена следует найти
такие биологические объекты, которые по размеру минимально отличались бы
от генов. Дельбрюк выбрал бактериофагов. В то время (1939 – 1940) никто
не предполагал, что фаги подчиняются законам генетики. Вместе с А.Херши,
американским вирусологом, и С.Лурия, молодым вирусологом, эмигрантом из
Италии, они организовали “фаговую группу”, которая впервые использовала
фаги как генетические объекты. В дальнейшем Дельбрюк, Лурия и Херши
получили Нобелевскую премию за основополагающие исследования по генетике
бактериофагов.
Что такое жизнь с точки зрения Шредингера
Австрийский физик-теоретик Эрвин Шредингер, именем которого названо
основное уравнение квантовой механики, Нобелевский лауреат, в 1938 г.
покинул родину и переехал в столицу Ирландии – Дублин. Хотя он не был
евреем и не подвергался гонениям в Австрии и Германии, его отталкивал
нацизм. Поэтому он принял приглашение президента Ирландии И. де Валера
возглавить Школу теоретической физики Института высших исследований в
Дублине. Авторитет Шредингера в физике был исключительно высок. По
свидетельству У.Мура, биографа Э.Шредингера, к 1960 г. число публикаций,
в которых использовалось уравнение Шредингера, превысило 100 тыс.
Будучи широко образованным человеком, Шредингер не замыкался только на
физике: здесь и работа о роли древних греков в современной цивилизации,
и книга стихов, и многое другое. Особое место в его научном творчестве
занимает небольшая книга “Что такое жизнь? С точки зрения физика”,
написанная по материалам трех популярных лекций, прочитанных в Дублине в
феврале 1943 г. на основе “Зеленой тетради”. Шредингер был хорошо знаком
с авторами этой работы по совместным семинарам физиков-теоретиков (и
частично – радиационных генетиков) копенгагенской школы.Прежде всего
Шредингер развил модель гена-молекулы (модель Дельбрюка, как он ее часто
называл):
“Предположим, что по своей структуре ген является гигантской молекулой,
которая способна только к дискретным изменениям, сводящимся к
перестановке атомов с образованием изомерной молекулы.
Перестановка может коснуться небольшой части гена; возможно огромное
число таких различных перестановок. Потенциальные барьеры, разделяющие
возможные изомерные конфигурации, должны быть достаточно высокими (по
сравнению со средней тепловой энергией атома), чтобы сделать переходы
редким событием. Эти редкие события мы будем отождествлять со
спонтанными мутациями”.
Шредингер обратил внимание, что стабильная структура молекул скорее
отвечает кристаллической, чем аморфной. Рассматривая гетерогенную
сложную органическую молекулу, Шредингер заключает:
“Мы можем совершенно точно назвать это образование апериодическим
кристаллом, или твердым телом, и выразить нашу гипотезу словами: мы
полагаем, что ген или, возможно, целая хромосомная нить представляют
собой апериодическое твердое тело”.
Генетики экспериментально установили, что при увеличении температуры
“нормальные” аллели* мутируют чаще, а скорость мутаций некоторых
нестабильных аллелей вообще не меняется. В то же время скорость мутаций,
индуцированных рентгеновскимни лучами, не зависела от скоростей
спонтанных мутаций облучаемых аллелей, т.е. была одинакова как для
устойчивых, так и для нестабильных аллелей.
Далее Шредингер сделал еще один принципиальный шаг. Он попытался
ответить на вопрос о функциональной роли молекулы-гена и
молекулы-хромосомы по отношению к контролируемым ими признакам
организма.
” Хромосомы содержат в виде своего рода шифровального кода весь “план”
будущего индивидуума и его функционирования в зрелом состоянии. Каждый
полный набор хромосом содержит весь шифр.
Но термин шифровальный код, конечно, слишком узок. Хромосомные структуры
служат в то же время и инструментом, осуществляющим развитие, которое
они же предвещают. Они являются одновременно и архитектором, и
строителем.
Как такая крошечная частичка вещества – ядро оплодотворенного яйца –
может вместить сложный шифровальный код, включающий в себя все будущее
развитие организма? Хорошо упорядоченная ассоциация атомов, наделенная
достаточной устойчивостью для длительного хранения своей
упорядоченности, представляется единственно мыслимой материальной
структурой, в которой разнообразие возможных (изомерных) комбинаций
достаточно велико, чтобы заключать в себе сложную систему детерминации в
пределах минимального пространства”.
Иначе говоря, биологическая сущность гена и хромосомы состоит в том, что
они представляют собой молекулярные записи сложной структуры отдельных
признаков, онтогенеза и организма в целом. Средства записи –
комбинаторика вариантов больших молекул-генов. Таким образом, Шредингер
подошел к формулированию информационно-кибернетического подхода в
генетике. Конечно, этот первый шаг еще был неконкретным и достаточно
фигуральным, метафоричным. Но из него в дальнейшем вырос подход к
проблеме кодирования генетической информации.
Наконец, Шредингер делает последний шаг в своей концепции:
“Из общей картины наследственного вещества, нарисованной Дельбрюком,
следует, что деятельность живой материи, хотя и основана на законах
физики, установленных к настоящему времени, но, по-видимому, подчиняется
до сих пор неизвестным другим законам физики, которые, однако, как
только они будут открыты, должны составить такую же неотъемлемую часть
этой науки, как и первые”.
“Жизнь – это упорядоченное и закономерное поведение материи, основанное
не только на одной тенденции переходить от упорядоченности к
неупорядоченности, но и частично на существовании упорядоченности,
которая поддерживается все время”.
Говоря иными словами, организм – это макроскопическая упорядоченная
система, действующая по детерминированным законам, тогда как его основу
составляют макромолекулы (гены, хромосомы исходной зиготы), поведение
которых носит статистический характер. Энтропия служит мерой хаотичности
системы, а ее убывание увеличивает упорядоченность. Однако организмы –
не изолированные системы, поэтому они не только сохраняют
упорядоченность, но размножают себя и строят в онтогенезе новые
макроскопические упорядоченные системы под контролем квантовых
молекулярных объектов – генов. Шредингер предполагает, что эта
особенность жизни, отличающая ее от всего неживого, возникает на основе
действия каких-то новых, не известных физике законов, не менее великих и
фундаментальных, чем, например, начала термодинамики.
Согласно развиваемой концепции, живой организм избегает перехода к хаосу
за счет питания высоко упорядоченными продуктами.
Для физика такое положение дел кажется чудом: единичная группа атомов,
существующая изначально (в зиготе) в единственном экземпляре, влияет на
формирование макроскопического признака. Даже в многоклеточном организме
(число клеток порядка 1014) число таких групп составляет мизерную долю
всего ансамбля. И тогда следует вопрос:
“Не напоминают ли они нам отдельные пульты управления, разбросанные по
всему организму и осуществляющие связь между собой благодаря общему для
них коду?”
“Апериодический кристалл” – ген, хромосома – способен формировать
“порядок из порядка”, точнее – распространять уже имеющийся в нем
порядок на новые массы вещества. В более умозрительной форме этот
принцип отмечал еще Кольцов. Генетически это прообраз механизма удвоения
хромосомы-молекулы.
Таким образом, Шредингер излагает хотя и не детализированную, но
достаточно последовательную картину физических явлений, которые могли бы
составить основу генетических механизмов. Среди наиболее значительных
выводов, как теперь ясно, – представления о гене и хромосоме как о
молекулярных записях информации (шифровальном коде), контролирующих
формирование макроскопических признаков организма путем управления.
Иначе говоря, так возник информационно-кибернетический подход в
генетике.
Книга Шредингера имела огромное влияние на дальнейший ход событий. Из
уст признанного всеми ученого молодое поколение физиков узнало о
возможной реальности новых фундаментальных законов физики. Молодежь,
ряды которой пополнились после окончания войны, замерла от искушения.
Большинство выбрало путь в биологию и усвоили идею “шифровального кода”
и гена-молекулы. Среди тех, на чьи судьбы повлияли идеи Шредингера, были
Ф.Крик, Дж.Уотсон, М.Уилкинс, С.Бензер, Г.Стент, Дж.Ледерберг и сотни
других. Имена Тимофеева-Ресовского и Дельбрюка стали широко известны
англоязычному миру науки. У нас книга впервые была переведена и издана в
1947 г., но вскоре была запрещена. Только после 1955 г. идеи Шредингера
стали публично обсуждаться в советской физической и биологической науке.
Однако за это время наука уже заметно ушла вперед, и на повестку дня
встали следующие проблемы: генетический код, генетические процессы,
молекулярная кибернетика и т.д., в решении которых советские ученые уже
смогли принять посильное участие.
Через 20 лет, подводя первые итоги развития молекулярной биологии и
генетики, Г.Стент отметил: “Вторжение этих людей (физиков. – В.Р.) в
генетику и родственные ей области биологии в 40х годах произвело в этой
науке революцию, которая, когда пыль рассеялась, оставила в качестве
своего наследия молекулярную биологию. Увы, физики были обмануты в своих
надеждах. Никаких “других законов физики” на этом пути не обнаружилось,
чтобы понять как функционирует наследственное вещество, нужно,
по-видимому, лишь понимать, как разрываются и образуются водородные
связи”.
Действительно, на этом пути не подтвердились многие ранние идеи
Дельбрюка и Шредингера.
Но тем не менее, дело было сделано. Идея молекулы-гена подтвердилась, но
не для белков, а для ДНК, и на более сложном уровне. Молекулярная
биология и генетика с самого начала приобрели
информационно-кибернетическую окраску. Центральные проблемы этих наук и
решались в рамках этого подхода: генетическая информация, ген как
единица информации, генетический код, управление функцией генов и т.д..
Такой подход полностью адекватен физико-химической и биологической
сущностям этих проблем.
* * *
После того как Дж.Уотсон и Ф.Крик расшифровали молекулярную структуру
генов, главным оставался вопрос о генетическом коде. Первым эту проблему
сформулировал Г.А.Гамов, что послужило основой для теории генетического
кода. Однако попытки его расшифровки оказались почти безрезультатными.
Излюбленный прием физиков-теоретиков — рассмотреть множество мыслимых
вариантов на все случаи жизни — не принес успеха. Как выразился потом
Крик, “к 1959 г. проблема кодирования была в упадке”. На вопрос
корреспондента газеты, когда будет решена проблема генетического кода,
крупнейший советский молекулярный биолог В.А.Энгельгардт ответил: лет
через пятьдесят. Задача, действительно, была трудной, но не безнадежной.
Вопреки предсказанию, это стало ясно уже через один-два года, когда были
нащупаны экспериментальные подходы к ее решению.
“Гены — это атомы наследственности”
Этими словами в 1961 г. американский генетик С.Бензер начал свою
итоговую Гарвеевскую лекцию о внутренней структуре гена:
Г.Мендель: признаки контролируются дискретными наследственными
факторами.
В.Иоганнсен: менделевские дискретные факторы “заочно” названы генами.
Т.Морган: гены — неделимые частицы генома, занимающие свое место в
хромосоме и на генетической карте, способные контролировать признаки,
мутировать и удваиваться.
А.С.Серебровский и Н.П.Дубинин: гены имеют сложную внутреннюю
функциональную структуру.
Н.К.Кольцов: гены — это боковые радикалы аминокислот (гипотеза).
Н.В.Тимофеев-Ресовский, К.Циммер, М.Дельбрюк: ген — это гетерогенная
макромолекула, имеющая внутреннюю структуру.
Дж.Бидл и Э.Тейтум: гены контролируют структуру белков.
Э.Шредингер: ген — это макромолекула, несущая в себе “шифровальный код”,
запись наследуемого свойства.
О.Эвери: материальный носитель генов — ДНК.
Дж.Уотсон и Ф.Крик: ген — это линейная последовательность мономеров
двухцепочечной ДНК.
Г.А.Гамов: ген — это линейная последовательность символов
четырехбуквенного алфавита нуклеотидов, т.е. генетический текст,
кодирующий первичную структуру белка.
Дж.Понтекорво: ген — единица функции (цистрон), мутирования (мутон) и
рекомбинирования (рекон).
Продолжил этот восходящий ряд Бензер. Его, еще студента-физика, как и
сотни других, впечатлила книга Э.Шредингера “Что такое жизнь с точки
зрения физики?”. В 1949 г., поступив в аспирантуру по биологии в Окридж,
он получил возможность работать в лабораториях С.Лурии или М.Дельбрюка.
По совету Дж.Уотсона, тогда тоже студента, Бензер выбрал лабораторию в
Калифорнийском технологическом институте, возглавляемую Дельбрюком,
который через год послал своего аспиранта в Париж, в Институт Пастера, к
известному специалист А.Львову.
С благословения Дельбрюка Бензер начал строить высокоточную
внутреннюю генетическую карту мутаций. За 10 лет (1952—1961) он
картировал свыше 1600 мутаций, оценил размер локуса, его физическую
длину, получил множество других впечатляющих данных. В последующие годы
число исследованных мутаций достигло 2400.
Молекулярное представление о генах приобрело новые очертания. Ген
(цистрон) по Бензеру — это непрерывный участок последовательности,
кодирующий белок; состоит из сотен сайтов, мутации которых искажают или
уничтожают общую функцию гена, поэтому цистрон как целое — единица
функции. Мутон* равен паре нуклеотидов. Рекомбинации могут разделять
смежные пары нуклеотидов, поэтому ген нельзя считать неделимой единицей
рекомбинации — реконом, который равен паре нуклеотидов.
Все это прекрасно укладывается в информационно-лингвистический подход.
Гены напоминают линейные тексты (участки ДНК), записанные при помощи
некоторых правил и несущие генетическую информацию о молекулярных
структурах и функциях. Они ограничены некоторыми размерами, имеют разные
последовательности символов-мономеров. Возможны “бессмысленные” участки,
не кодирующие белок или кодирующие испорченные белки. При этом во всех
случаях и гены, и некодирующие участки — сегменты молекул ДНК, т.е.
построены из того же алфавита четырех нуклеотидов. Поэтому различия
между такими текстами не в их физической природе, а исключительно — в
последовательностях символов-мономеров. В этом ключ нформационно-
лингвистического подхода. Значит, гены — не физические, а информационные
единицы наследственности, т.е. предположение Шредингера о “шифровальном
коде” действительно подтверждается и материализуется.
Гонка за лидером
В 1961 г. 34-летний малоизвестный доктор Ниренберг имел небольшую
лабораторию в Национальном институте артрита и болезней обмена (г.
Бетесда, Мериленд). Начав изучение генетического кода, он сразу же попал
в “высококонкурентную среду”. О его работе прослышал крупнейший
биохимик, нобелевский лауреат С.Очоа и, поняв, насколько высока ставка,
попытался сделать бросок вперед, чтобы опередить Ниренберга. Очоа даже
не поехал на конгресс в Москву, а сразу приступил к работе. Силы были
неравные: у авторитетнейшего ученого Очоа не было финансовых проблем,
кроме того, он владел многими уникальными методами. Но и Ниренберг не
собирался сдаваться. Но вскоре, не обогнав Ниренберга, Очао вышел из
игры.
Затем, по словам Крика, “наступила пауза, поскольку было неясно, как
продолжать работу и найти порядок оснований в триплетах. Это привело к
шквалу теоретических работ, большинство из которых благополучно забыто…”
В 1963 г. теоретики располагали:
таблицей состава 48 кодонов; это был явно не полный список, поскольку
некоторые кодоны было трудно выявить на фоне других;
списком мутационных замен аминокислот в некоторых природных, также
далеко недостаточным. Поскольку некоторые мутации были ненадежны, список
часто пересматривали.
Ясно, что замены аминокислот должны согласовываться с реальной таблицей
кодонов. В принципе, при полноте таких данных можно было бы восстановить
относительный порядок оснований во всех кодонах с точностью до
одинаковых перестановок символов в таблице, а при неполноте данных —
лишь получить относительный порядок оснований только в части кодонов.
Чтобы избавиться от неоднозначности за счет перестановок символов, нужны
были независимые данные об абсолютном порядке символов хотя бы в одном
гетерогенном мутирующем кодоне.
Мутационных данных по-прежнему не хватало, чтобы устранить все
неоднозначности. Однако еще раньше, в 1962 г., было замечено, что
применительно к структуре генетического кода можно сформулировать одно
дополнительное свойство — так называемый “принцип связанности кодовых
серий”.
Серией называется группа синонимических кодонов одной аминокислоты.
Итак, серии кодонов должны возникать как связные группы. Но может быть,
они теряют некоторые кодоны эволюционно и становятся разрывными
вторично? Но было показано, что это невозможно. Действительно, список
кодонов эквивалентен словарю. Если кодоны используются многократно в
структурах генов, то утрата любого из них в генетическом коде приводит к
множественным дефектам в генетических текстах. Такие мутации жестко
отсекаются стабилизирующим отбором. Поэтому, каков бы ни был истинный
механизм вырождения кода, ни один из когда-либо возникших и часто
используемых кодонов словаря не мог быть утерян в ходе эволюции. Значит
серии должны быть связны.
Разработанная удобная схема (ее можно назвать алгоритмом)
последовательной выбраковки вариантов кода позволила очень быстро
сократить их разнообразие до двух-трех. В каждом варианте порядок
символов был определен примерно в 20 кодонах. В 1963 г. были
опубликованы несколько статей на эти темы, а через год появился большой
массив мутационных данных. Небольшую статью с последними вариантами кода
(где было определено уже до 40 кодонов) и аргументами в пользу
направления трансляции А.Н. Белозерский представил для публикации в
“Докладах АН СССР”.
Пиршество победителей
2—9 июня 1966 г. в Колд Спринг Харборе, вблизи Нью-Йорка, собрался
“съезд победителей” – весь цвет биохимической науки (в основном,
американцы). Из СССР был один участник — С.Е.Бреслер из Ленинграда, но
без доклада. Таблицу генетического кода, сведенную Криком и
представленную как плод коллективного труда, канонизировали как
генетический код E.coli.
В своем вступительном докладе Крик сказал:
“Это историческое событие… Оценивая статьи этого симпозиума и оставляя в
стороне все сомнительные пункты и оговорки, можно сказать, что открытие
генетического кода — это действительно ключ к молекулярной биологии,
поскольку он открывает, что два великих языка полимеров — язык
полинуклеотидов и язык полипептидов — связаны между собой. Мы можем быть
полностью уверены, что наши общие идеи, такие как гипотеза
последовательности действительно правильны. После этого для
сомневающихся будет очень трудно не принять фундаментальные положения
молекулярной биологии, которые мы пытались доказать в течение многих
лет”.
Однако в пылу финального успеха фактически были забыты многие выдающиеся
теоретики. Гамов не был на симпозиуме; только Крик вспомнил о его роли и
в целом отметил роль теоретиков: “Тем не менее теория принесла
определенную пользу, будучи время от времени путеводителем для
экспериментаторов… Может быть, более важно, что дискуссии о кодировании
фокусировали внимание на проблеме и сделали ее более реальной для людей,
которые в ином случае просто бы о ней не знали”.
Итак, словарь языка кодонов был определен полностью. Проблема
генетического кода нашла свое экспериментальное решение.
Структурно-функциональный базис молекулярной биологии получил прочное
обоснование. Несмотря на все превратности судьбы, это был и грандиозный
успех информационно-лингвистического подхода. Период экспериментальной
дешифровки кода успешно закончился. Началось теоретическое осмысление
найденных закономерностей. Настало время построения основ теории
молекулярно-генетических систем управления, теории генетического языка и
др. Но это уже другая история.
В 1968 г. Ниренберг, Хорана и Холли стали лауреатами Нобелевcкой премии
по физиологии и медицине за расшифровку генетического кода и его функции
в синтезе белка.
Влияние радиации на биологические системы и мутацию
Воздействие разнообразных факторов окружающей среды, включая радиацию и
ряд химических соединений, приводит к увеличению частоты мутаций. В 1927
году американский генетик, впоследствии – лауреат Нобелевской премии
Генрих Меллер впервые показал, что облучение рентгеновскими лучами
приводит к существенному увеличению частоты мутаций у дрозофилы. Эта
работа положила начало новому направлению в биологии – радиационной
генетике. Благодаря многочисленным работам, проведенным за последние
десятилетия, мы теперь знаем, что при попадании элементарных частиц
(Y-кванты, электроны, протоны и нейтроны) в ядро происходит ионизация
молекул воды, которые, в свою очередь, нарушают химическую структуру
ДНК. В этих местах происходят разрывы ДНК, что и приводит к
возникновению дополнительных, индуцированных радиацией мутаций.
Первоначально интерес к этой проблеме был обусловлен разворачивавшейся
гонкой ядерных вооружений, впоследствии – развитием ядерной энергетики.
В последнее время большое внимание исследователей привлекает проблема
эффектов малых доз радиации на биологические объекты в связи с
увеличивающимся радиоактивным загрязнением окружающей среды.
Экспериментальные работы, посвященные исследованию эффектов в области
малых доз радиации, с которыми сталкиваются люди в обыденной жизни,
заполнены данными, полученными путем экстраполяции из области больших
доз. Достаточно сказать, что не определено понятие “малые дозы”
радиации. По этой причине в радиобиологии существует спектр гипотез о
степени опасности малых доз радиации: от линейно-беспороговой, когда
опасными считаются любые сколь угодно малые дозы радиации, до гипотезы
радиационного гормезиса, когда малые дозы радиации считаются полезными
для живых организмов.
Большой объем информации по влиянию радиации на человека был получен при
изучении последствий бомбардировки Хиросимы и Нагасаки и Чернобыльской
аварии. Показано, что дети, родившиеся от облученных родителей после
бомбардировки Хиросимы и Нагасаки, не отличались от детей из контрольной
популяции по таким медико-генетическим параметрам, как выкидыши, аборты,
мертворождения, генетические уродства и т.д. Достоверная разница
наблюдалась лишь по соотношению полов: у облученных матерей рождалось
меньше сыновей, а у облученных отцов – меньше дочерей. Удвоение числа
мутаций для млекопитающих наблюдается при дозе в 100 сЗв при хроническом
облучении и 40 сЗв при остром облучении. Вместе с тем, 100 сЗв – доза,
после которой наблюдается легкая форма лучевой болезни у людей,
сопровождающаяся нарушением физиологических функций, препятствующим
оставлению потомства, 300 с3в – полулетальная доза для человека, то есть
физиология человека более уязвима, чем генетика. Поскольку генетические
нарушения, значимые для последующих поколений, появляются при облучении
дозами, близкими к полулетальным, некоторые авторы делают вывод, что
бомбардировка в Японии привела к трагедии, но генофонд японской нации не
пострадал .
В исследованиях влияния последствий Чернобыльской аварии на генетические
системы человека рядом авторов получены устрашающие результаты.
Например, Ю.Е.Дуброва сообщает об увеличении количества мутаций в
минисателлитной ДНК людей, проживающих в зоне аварии Чернобыльской АЭС.
По мнению некоторых авторов, отселение людей с территорий, подвергшихся
воздействию Чернобыльской аварии и имевших уровень загрязнения 37 мЗв в
год, не было оправданным. Для большей части земного шара доза облучения
человека от естественных источников излучения находится в пределах 0,4–4
мЗв/год. Предельно допустимая доза, определенная “Нормами радиационной
безопасности для населения”, принята равной 5 мЗв/год, тогда как в
некоторых обитаемых районах дозы естественного облучения могут достигать
нескольких десятков и даже сотен мЗв: 1500 мЗв в Норвегии, 2000 мЗв в
Индии и 3000 мЗв в Иране.
Есть еще один момент, который редко принимается во внимание.
Концентрация природных радионуклидов (калий-40, 14 нуклидов семейства
урана-238 и 10 нуклидов семейства тория-228) составляет 1777–6500 кБк/м2
(Бк – беккерель – единица радиоактивности соответствует одному распаду
любого радионуклида в секунду), в то время как после аварии в Чернобыле
в почвах обнаруживали цезий-137 в количестве 0,020–23 кБк/м2 .
Исследования, проведенные геохимиками, показали, что содержание
долгоживущих радионуклидов в почвах Алтайского края, где изучались
последствия взрывов на Семипалатинском полигоне, не превышает фоновых
значений. Есть отдельные участки, где содержание радиоактивного цезия
составляет 2–4 фоновых значения. В данный момент среднее содержание
долгоживущих радионуклидов в почвах Алтайского края ниже, чем в Западной
Европе, и практически неотличимо от такового в Северной Америке.
Считается, что на самой оси расчетного радиоактивного “следа” мощность
экспозиционной дозы гамма-излучения достигала 60 Р за год (в системе СИ
нет специального названия для единицы экспозиционной дозы, поэтому здесь
использована внесистемная единица Р – рентген), но именно здесь в пробах
вспаханной почвы (с. Наумовка Угловского района) не обнаружено
цезия-137. Пятна повышенного содержания радиоцезия совпадают не столько
со следом, сколько с ландшафтом и годовым распределением количества
атмосферных осадков. Таким образом, оперируя понятиями “чистый” и
“грязный” район при подведении итогов генетического мониторинга,
необходимо учитывать данные геохимиков.
Популяционные исследования, проведенные на модельных объектах, говорят о
том, что после разового радиационного воздействия в популяции через
малое число поколений происходит элиминация генетических повреждений, а
в случае хронического воздействия появляются радиоустойчивые формы.
Такие результаты были получены в экспериментах на хирономусе, дрозофиле
и бактериях.
Есть данные, согласно которым радионуклиды при малых дозах радиации
опаснее как химические элементы – токсиканты, чем как источники
радиации. Это можно объяснить тем, что при малых дозах радиации прямое
повреждение ДНК в силу небольшого объема ядра маловероятно.
Радиация в плане повреждения генетического аппарата значима при дозах,
близких к полулетальным. Это, скорее всего, не означает, что радиация не
действует на генетические структуры клетки, все дело в существовании
мощного аппарата, репарирующего повреждения и сформировавшегося в ходе
эволюции под воздействием различных стрессовых факторов (тепловые шоки,
гипоксия и т.д.).
Итак, проведение генетических исследований влияния радиационных
воздействий неправомочно без учета радиочувствительности исследуемого
объекта, без указания типа и количества радионуклидов в почвах,
продуктах питания, воде и т.д.. Нельзя делать выводы о генетических
последствиях малых доз радиации в “чистых” и “грязных” районах, если нет
радиологических характеристик этих районов. Наблюдаемые генетические
эффекты могут и не быть связаны с радиацией. Крайне важно знать и
учитывать межпопуляционную разницу изучаемого объекта по генетическим
характеристикам, поскольку при слабых эффектах выбор адекватного
контроля определяет результат.
Радиация и мутации у человека
Как это ни печально, но использование атомной энергии в военных и мирных
целях привело к массовому облучению людей. Всем известны трагедии
Хиросимы, Нагасаки и Чернобыля, когда десятки тысяч людей подверглись
воздействию ионизирующей радиации. Кроме того, в нашей повседневной
жизни мы часто сталкиваемся с радиацией, например, проходя
рентгенологические обследования в больницах и поликлиниках. Возникает
естественный вопрос – каковы генетические последствия воздействия
радиации на человека?
Первое и до настоящего времени единственное широкомасштабное изучение
генетических последствий воздействия радиации на человека было проведено
американскими и японскими исследователями в Хиросиме и Нагасаки. Эти
работы начались в 1946 году, то есть практически сразу после капитуляции
Японии. Взрывы атомных бомб в Хиросиме и Нагасаки привели к
одномоментной гибели десятков тысяч людей и массовому облучению
выживших. В то время эффекты радиации были практически неизвестны,
поэтому американское правительство приняло решение о проведении
всестороннего изучения последствий взрывов для населения двух городов.
Тогда, волею случая, в американской армии служил лейтенант медицинской
службы Джеймс Нил, который до войны активно занимался генетическими
исследованиями на дрозофиле. Ему было поручено научное руководство этими
работами, которые сразу же приобрели ярко выраженную генетическую
направленность.
Следует отметить, что в то время генетика человека как наука практически
не существовала. Ученые даже не знали, сколько хромосом в ядре клетки
человека. Поэтому с самого начала было принято решение исследовать
частоту мертворождений, смертность, пороки развития и заболеваемость
среди потомков облученных родителей. Позже, по мере развития генетики
человека, у детей начали изучать изменчивость хромосом и некоторых
генов. В конечном итоге была проведена колоссальная работа по анализу
десятков тысяч потомков облученных родителей. Основной результат этих
работ – полное отсутствие влияния эффектов радиации на изученные
признаки. При этом многие родители получили достаточно высокие дозы
облучения при взрывах бомб. При таких дозах генетические последствия
радиации выявляются у мышей – наиболее близкого к человеку организма в
радиационной биологии. Почему так получилось?
Ответ на этот вопрос лежит в самой природе признаков, изученных у
японских детей. Причина смерти ребенка или его подверженности
заболеваниям определяется, грубо говоря, либо воздействием
неблагоприятных факторов среды (например, инфекция), либо наличием
определенных генетических признаков, отрицательно сказывающихся на
ребенке. Если говорить о наследственных факторах, то ребенок может
умереть (заболеть) или благодаря неблагоприятным генетическим признакам,
унаследованным от родителей, или потому, что он является носителем новой
вредной мутации. Согласно современным данным, не более 5 процентов
случаев всей детской смертности связаны с мутациями. Предположим для
простоты, что в Японии до взрывов детская смертность составляла 1
процент, а частота мутаций после взрывов возросла в 2 раза. При этом
даже двукратное увеличение частоты мутаций привело к очень
незначительному увеличению общей детской смертности, обнаружить которое
практически невозможно. Следовательно, изучение детской смертности не
позволяет обнаружить генетических последствий воздействия радиации у
человека.
Помимо смертности и заболеваемости, у японских детей были изучены
некоторые аномалии хромосом и мутации в ряде генов. Многие хромосомные
мутации очень вредны для человека, в своем большинстве приводят к гибели
плода (то есть к выкидышам), и их частота очень низка среди
новорожденных. Теоретически, радиация должна приводить к существенному
увеличению частоты хромосомных аномалий у человека, но понятно, что
изучать этот процесс надо среди плодов, а не среди новорожденных.
Подобные работы в Японии не проводились. Что касается большинства генов,
кодирующих белки, то частота мутаций среди них очень низка. Надо
исследовать по меньшей мере 100 тысяч детей, чтобы найти одну мутацию по
определенному гену. Ясно, что если после взрывов эта частота даже сильно
изменилась, то обнаружить это можно, изучив не десятки (как это было
сделано в реальности), а сотни тысяч детей.
Если подвести итоги многолетних генетических исследований в Хиросиме и
Нагасаки, то они неутешительны. Были затрачены колоссальные средства, в
работе принимали участие сотни американских и японских исследователей, а
в результате стало очевидно, что радиационная генетика человека
находится в тупике. Причина тому – полное отсутствие адекватных
экспериментальных подходов к изучению генетических последствий
воздействия радиации у человека. Если это так, то надо искать новые
генетические подходы.
В середине 80-х годов у человека и других живых организмов был открыт
новый класс последовательностей ДНК, получивших название минисателлиты.
Они состоят из относительно коротких повторяющихся фрагментов ДНК длиной
10-60 нуклеотидов (“букв”, из которых построена ДНК), собранных вместе
подобно вагонам в поезде. Мутации в минисателлитах приводят к изменению
числа повторов, что очень напоминает работу сцепщика на железнодорожной
станции, присоединяющего или отсоединяющего вагоны в составе. Самое
главное – эти мутации происходят с неимоверной частотой, которая более
чем в 1000 раз превышает таковую для обычных генов. Если так, то изучив
сотню-другую детей, можно найти во много раз больше мутаций среди
минисателлитной ДНК, чем при анализе сотен тысяч детей, исследованных в
отношении генов, кодирующих белки. А если частота мутаций в
минисателлитах увеличивается при воздействии радиации, то надо
проанализировать пару сотен детей, рожденных от облученных родителей,
для того чтобы обнаружить изменения в частоте мутаций.
Если минисателлиты столь перспективны для радиационной генетики, то их
надо использовать. Эти работы были начаты в 1991 году. В них принимали
участие ученые трех стран – России, Великобритании и Белоруссии. Большая
их часть проводилась в Великобритании, в лаборатории профессора Алека
Джеффрейза, который открыл минисателлиты в середине 80-х годов. Сначала
проверили, оказывает ли влияние радиация на минисателлитные мутации у
лабораторных мышей. Изучив всего 150 потомков облученных животных, мы
обнаружили практически двукратное увеличение частоты мутаций у них по
сравнению с таковой у необлученных мышей. “Всего” означает, что при
использовании обычных генов с низкой частотой мутации, аналогичный
результат был получен на десятках-сотнях тысяч животных. Если так, то,
во-первых, минисателлиты являются чувствительными к радиации, а
во-вторых, они позволяют обнаруживать эффекты радиации при анализе очень
малого числа потомков.
Проведя эту работу, исследования обратились к человеку. Усилиями наших
белорусских коллег из НИИ радиационной медицины в Могилеве были собраны
образцы крови от семей, проживающих на территории Могилевской области,
которая была сильно загрязнена радиоактивными изотопами в результате
Чернобыльской катастрофы. Всего были изучены 127 детей, рожденных в этом
регионе после Чернобыля (это число не идет ни в какое сравнение с
десятками тысяч детей, исследованных в Хиросиме и Нагасаки) и показали,
что частота мутаций у них в два раза выше таковой у потомков
необлученных родителей. Иными словами, в результате этой работы были
получены первые экспериментальные доказательства тому, что радиация
способна изменять частоту мутаций у человека.
Главный вопрос – что это означает. Мутации в минисателлитах нейтральны
по своей сути и не сказываются на жизнеспособности детей. Казалось бы –
ну пусть их частота мутаций возрастает хоть в сто раз – все равно это не
имеет никакого влияния на смертность и заболеваемость. Это, к сожалению,
не так. Увеличение частоты мутаций среди минисателлитов, произошедшее
после Чернобыля, свидетельствует о том, что радиация уже привела к
генетическим изменениям среди потомков облученных родителей. Иными
словами, процесс пошел и, судя по всему, он затронул не только
минисателлиты. Используя данные исследований, предсказать последствия
произошедших изменений для здоровья последующих поколений пока нельзя.
Теоретически, они должны быть минимальны. Но изучать их надо, они должны
стать предметом серьезного и всестороннего исследования в последующие
годы.
Последствия мутаций
Ежегодно во всём мире рождаются миллионы детей-уродов, десятки и сотни
тысяч из них жизнеспособны. Примерно две тысячи лет назад Плутарх в
своём сочинении «О любопытстве» писал: «…Вот и в Риме есть люди, которые
ни во что не ставят ни картины, ни изваяния… А только вертятся кругом
площади, где выставлены уродцы, глазея на безногих, криворуких,
трёхглазых, птицеглазых и высматривая, не уродились ли где-нибудь пород
смешенье двух – чудовищный урод…»
Сейчас этими проблемами занимается учёные тератологи. Тератология –
наука, занимающаяся изучением причин происхождения, механизмов
формирования и проявления врождённых пороков развития.
Адреногенитальный синдром
Большинство тяжёлых заболеваний, последствий мутаций, можно предсказать
ещё за долго до рождения ребёнка. Одно из таких заболеваний —
адреногенитальный синдром. Дети рождаются с серьезными нарушениями
полового развития и при тяжелых формах заболевания рано погибают. Ген,
повреждение которого приводит к этой болезни, известен и хорошо изучен.
У европейских народов некоторые мутации этого гена получили широкое
распространение. Исследования русских больных тоже их выявили. Конечно,
мы принадлежим к единой общности индо-европейских народов и связаны не
только общей историей, но и генетическими корнями. Однако у русских
пациентов в двадцати процентах хромосом встречалась мутация, которая не
была описана в Западной Европе. Расчеты показали — в России примерно 700
тысяч человек являются ее носителями. Эта мутация, очевидно, произошла
когда-то в одной хромосоме у одного человека. Наверное, ему и в голову
не приходило, что через несколько сотен лет по Земле будет ходить
примерно 1,5 миллиона его прямых потомков, половина из которых несет
мутацию, характерную для одной из его хромосом.
Вряд ли нам удастся многое узнать об этом человеке. Хромосомы не
остаются неизменными в поколениях — они вступают во взаимодействие со
своей парой, обмениваясь с ней материалом. Этот процесс называется
рекомбинацией. И следующему поколению часто достается уже гибридная
хромосома — наполовину дедушкина, наполовину бабушкина. Поэтому те
хромосомы, которые исследовали у больных, уже в основном состояли из
другого, не первоначального генетического материала. Исключение
составляет лишь небольшой фрагмент вокруг поврежденного гена — чем ближе
к нему находится какой-нибудь участок ДНК, тем меньше вероятность того,
что хотя бы одна рекомбинация разведет их в разные хромосомы. Затем, по
мере удаления от гена, появляются варианты, но один, очевидно,
свойственный древней хромосоме, пока еще преобладает в большинстве
исследованных хромосом. Отодвинулись еще дальше — и всё, случайный набор
различных вариантов, который встречается и в обычных хромосомах. Был
реконструирован небольшой фрагмент одной из хромосом нашего далекого
предка. Чем больше времени пройдет, тем меньше участок ДНК, сохраняющий
одни и те же характеристики единственной хромосомы-предка. Оценивая этот
размер, был получен возраст примерно 2,5 тысячи лет. Хотя эта оценка
весьма приблизительна, сама цифра вызвала неожиданное чувство
приближающегося открытия чего-то нового.
Русские как этническая общность появились гораздо позже, да и славянская
общность, частью которой мы себя считаем, еще только формировалась
где-то в недрах европейского континента. Где же он жил, этот один из
наших предков, не оставивший генетических следов на просторах Западной и
Восточной Европы, но имеющий почти полтора миллиона потомков на
территории России?
Y-хромосома не имеет в хромосомном наборе своей пары, и потому ей не с
чем обмениваться генетическим материалом. Если бы не мутации, то эти
хромосомы передавались бы неизменными от отца к сыну на протяжении всей
истории человечества. Для большинства мест в Y-хромосоме частота мутаций
исключительно низка, и поэтому последовательность ДНК даже у далеких
друг от друга этнических групп различается очень незначительно. В
сущности, известно буквально несколько точек, где наблюдаются такие
различия. Во многих случаях, вероятно, один из вариантов возник когда-то
однократно в виде мутации и получил распространение в определенных
родственных этнических группах.
Однако существуют и другие участки в Y-хромосоме, где мутации происходят
значительно чаще. В тех районах хромосомы, где количество одинаковых
повторов, идущих подряд, велико, вероятность возникновения мутации
возрастает. Исследование этих участков, открывает возможности
проникновения в историю народов.
Представим себе одну из типичных картин возникновения популяции.
Небольшая группа людей, часто родственников, отселяется. Среди них,
возможно, лишь один человек несет необычный редкий вариант Y-хромосомы,
отличающийся от остальных. Проходит время, популяция увеличивается,
группа растет, растет и число потомков человека с редкой мутацией, и
хромосом, содержащих эту точковую мутацию также становится больше (хотя,
возможно, их доля и не возрастает). Однако со временем в хромосомах,
этой мутации, начинают накапливаться и другие мутации. Их накопление —
как перетекание песчинок в песочных часах — может служить мерой времени.
Таким образом можно изучить историю потомков одной хромосомы — той, в
которой когда-то произошла редкая точковая мутация.
Народы Урала представляли для этой работы особую ценность, поскольку у
финнов — ближайших родственников некоторых этнических групп Урала, была
обнаружена высокая частота Y-хромосом, содержащих замены в определенном
месте хромосомы, и эта замена не встречалась ни в других странах
Западной Европы, ни в Северной Америке, ни в Австралии .
Однако финны не были единственным народом, имеющим хромосомы с такой
заменой — их находили в некоторых других азиатских этнических группах,
например у бурят. Что связывает белокурых европейцев-финнов и бурят,
относящихся к народностям монголоидной расы? Общая Y-хромосома,
встречающаяся с заметной частотой у обоих народов, указывает на
очевидное генетическое родство. Возможно ли это? Нет ли здесь ошибки,
приводящей к неверной интерпретации результатов? Между Финляндией и
Бурятией можно обнаружить территории, заселенные различными
народностями, родственными финнам и бурятам. Их исследование должно было
прояснить ситуацию. Другой путь — попытаться понять историю этих народов
по данным историков, обобщивших письменные источники, результаты
археологических, лингвистических и других исследований.
Разматывая клубки историй различных народов Сибири и Европы, мы
неизбежно будем приходить к двум географическим зонам, на протяжении
десятков веков порождающих новые и новые этнические группы.
Одна зона — это полоса степи, простирающаяся от Дальнего Востока до
Венгрии. В частности, сюда, в подбрюшье Урала, выплескивались волны
народов из более южных стран, оплота древних цивилизаций. Именно отсюда
индоевропейские кочевники накатывали на запад, создавая современный
этнический ландшафт Европы. Жизнь и само существование кочевников
определялись плодородием степи. Степь, то дающая жизнь многим сотням
тысяч семей, то в течение буквально нескольких лет сжимающаяся под
натиском пустынь или тайги, определяла пульс человечества Евразии. Она
то вскармливала массу людей, то выталкивала их за свои пределы, вновь и
вновь перекраивая этническую карту.
Другая важная область — Срединная Азия: область этногенеза китайцев и
монголоидных племен. Достаточно долгое время эти две этнические общности
соприкасались лишь своими перифериями, но уже с начала первого
тысячелетия монголоидные племена все более уверенно проникали в
евро-азиатскую степь, в конце концов внеся существенный вклад в
генетическую структуру многих современных народов Сибири и Урала. Войны
до полного истребления, смешения разнородных этнических групп были
основными механизмами, приводящими к исчезновению одних и появлению
новых этнических групп.
Совсем другой мир нам откроется, если мы двинемся на север, в гущу
тайги, или еще дальше, в тундру. Здесь нет условий для стремительного
перемещения масс людей на большие расстояния. Охота и рыболовство не
способны прокормить столько людей, сколько кормит плодородная степь.
Здесь нечего делать кочевникам. Соответственно, по другим законам идет и
этногенез, и именно здесь мы можем найти потомков древних этнических
групп, чьи предки давно сметены этническими ураганами степи. Однако
история — это история войн и катастроф. О людях, живущих относительно
мирной и спокойной жизнью, нам известно немного.
Генетическое исследование уральских популяций, относящихся к
финно-угорским этническим группам, позволило увидеть то, что можно было
предполагать, — наличие значительной доли Y-хромосом, несущих Ц-аллель
(20 — 50 процентов всех Y-хромосом). Но, пожалуй, наиболее неожиданный
факт состоял в том, что доля этой хромосомы у якутов оказалась необычно
высока — около 80 процентов! Это означало, что где-то в основании всей
ветви исследованных финно-угорских народов (коми, мари, мордва, удмурты,
часть чувашей), а также якутов и бурят был один человек, внесший
значительный генетический вклад в современный генетический фонд этих
народов). Этот необычный на первый взгляд вывод подтверждается и
анализом микросателлитных маркеров Y-хромосом, содержащих Ц-аллель.
Наборы восьми микросателлитных наборов таких хромосом были в основном
похожи друг на друга (на фоне разнообразия других Y-хромосом), выдавая
общее происхождение. Особенно ярко это было видно для Y-хромосом внутри
этнической группы — тогда не представляло труда вычислить исходный набор
прахромосомы. Сходство хромосом по такому большому количеству
микросаттелитных наборов, способных, в принципе, быть очень различными,
исключительно убедительно подтверждает общность происхождения, поскольку
ничем другим ее просто невозможно объяснить. Именно эта убедительность,
ясность полученных результатов, простота и однозначность трактовки и
есть неоспоримое преимущество используемого подхода, выгодно отличающее
его от других, более общих, но менее очевидных генетических подходов к
анализу истории популяций человека.
Сам по себе этот факт свидетельствует об определенной общности корней
изученных этнических групп, хотя до восстановления их генетической
истории еще очень далеко. Можно также предположить, что якуты или, по
крайней мере, та популяция, которую мы изучали, возникла из очень
немногочисленной группы людей, в результате чего вклад основателей
популяции, имеющих Y-хромосому с Ц-аллелем, в генофонд оказался столь
значителен.
Еще один сюрприз принесло исследование Y-хромосом русских. Мы обнаружили
Y-хромосому с Ц-аллелем у 17 процентов мужчин, считающих себя
этническими русскими и имеющими типично русские фамилии. Эта доля лишь
немногим меньше, чем у проживающих на территории России мари, мордвы,
коми, удмуртов и чувашей, и их наборы микросателлитных маркеров
оказались также похожими. Примерно 15 миллионов русских, каждый шестой
мужчина, являются прямыми потомками по отцовской линии одного человека.
Необычность этого факта состоит в том, что в Центральной Европе, откуда
пришли славянские племена, нет хромосом с Ц-аллелем, и, следовательно,
трудно предполагать, что славяне принесли его с собой из Европы.
Однако, читая летописи, нетрудно понять, откуда у русских появилась
Y-хромосома с Ц-аллелем. «Летопись временных лет», о призвании варягов:
«По дву же лету Синеус умре, и брат его Трувор, и прия власть Рюрик, и
раздавая мужем своим грады: овому Полотск, овому Ростов, а другому Бело
озеро. И по тем городом суть находницы Варязи, и первии насельници в
Нове городе Словене, Полотьски Кривичи, в Ростове Меря, в Белозере Весь,
в Муроме Мурома, а теми всеми обладаше Рюрик». Где меря, где весь, где
чудь? И много ли осталось муромы, когда-то упоминавшейся наравне с
кривичами? Нет, они вовсе не были истреблены славянами и не были
оттеснены с исконных земель. Они относительно мирно вросли в ткань новой
этнической общности под политическим господством славян. Этот процесс
даже сейчас можно наблюдать в селах финно-угорских народностей.
Можно ли сказать, что они растворились в славянах? Думаю, что нет.
Имеющиеся данные пока не позволяют дать точных оценок, но, очевидно,
доля финно-угорской составляющей у русских велика и, вполне возможно,
превышает половину. Это открытие вряд ли удивит историков и
антропологов, но для обывателя (к которым я себя причисляю) это, должно
быть, шокирующий результат. Мы наследники двух различных, далеких друг
от друга этносов. И загадочная русская душа, возможно, выражает собой
это двуединство.
Теперь, осознав родство с неизвестным далеким предком, у которого
произошла одна незначительная замена нуклеотида Т на нуклеотид Ц, мы с
уже кровным интересом продолжали распутывать запутанный клубок истории
этой хромосомы.
Следующий народ, который привлек наше особое внимание, — чуваши. К
моменту исследования я почти ничего не знал об истории чувашского народа
и, как часто случается с профанами, не ожидал узнать ничего особенно
интересного. Первая удивительная информация ждала меня на листочках
бумаги, куда были занесены первые рабочие результаты анализа Y-хромосом.
Этого просто не могло быть! После сотен просмотренных наборов хромосом с
Ц-аллелем я уже узнавал их с первого взгляда — но здесь почти сплошь
попадались незнакомцы, причем какие — они вовсе не были похожи даже друг
на друга, по крайней мере, на первый взгляд.
Мы уже установили на примере нескольких этнических групп, что все
хромосомы с Ц-аллелем родственны друг другу, эти данные подтверждены
многими нашими коллегами, исследовавшими другие родственные популяции. Я
полагал (основываясь на мнении специалистов), что чуваши —
финно-угорский народ с примесью тюркского элемента (сказалось соседство
с Булгарией), принявший тюркский язык. И эта точка зрения никак не
согласовывалась с полученными данными, ибо финно-угорские хромосомы были
ДРУГИЕ.
К счастью, я без труда обнаружил и другую точку зрения на происхождение
чувашей. С той же убедительностью другие авторы утверждали, что чуваши —
одна из этнических групп Великой Булгарии, возможно, имеющая некоторую
финно-угорскую примесь. Исследуя язык чувашей, можно найти в нем черты,
предполагающие наиболее древний диалект группы тюркских языков,
возможно, родственный языку гуннов. Если чуть-чуть отступить от строгой
логики, не позволяющей делать выводы без полных и безусловных
доказательств, и дать себя очаровать удивительному ощущению истории
Гумилева, мы ясно увидим, что Y-хромосомы с Ц-аллелями были принесены на
берега Волги в седлах коней хуннов, горстки воинов, отступавших 2500
километров от значительно превосходящих сил орды Таншихая, но так и не
разбитых. Вот только откуда у тюрков могли появиться эти странные
хромосомы с Ц-аллелями, которые более нигде в мире не наблюдались? По
крайней мере, можно было попробовать отыскать такие же хромосомы у
других тюрков из этого же региона — у башкир и татар.
Конечно, таинственные Y-хромосомы, содержащие Ц-аллель и имеющие
разнообразные микросаттелитные наборы, были обнаружены у башкир и татар
— иначе просто не могло быть.
Это открытие поставило ряд новых вопросов. Имеют ли эти хромосомы одного
предка или Ц-мутации возникли независимо? Как мне кажется, пока нет
серьезных оснований подозревать, что эти мутации различны. Трудно
предположить, что нигде в мире такой мутации больше не обнаруживается, а
у соседних народов оказываются две независимые мутации. Различия же
хромосомных наборов вполне объяснимы, если предположить, что финно-угры,
якуты, буряты представляют более молодую ветвь Y-хромосом, содержащих
Ц-аллель. На первый взгляд, такое допущение кажется абсурдным — ведь
возраст татар и тем более башкир как этнических групп несравнимо меньше,
чем финно-угорских народов. Однако и история возникновения этих тюркских
этносов совершенно иная.
Оригинальная структура военизированных государств, которую можно условно
назвать военной демократией, терпимо относилась к этнической
принадлежности своих воинов. Это привело к смешению многих этнических
групп, особенно быстрому и эффективному из-за масштабных военных
походов. В результате, исследуя относительно молодую этническую группу,
мы обнаруживаем разнообразие гаплотипов, характерное для древнего
этнического образования. Можно представить, что башкиры и татары —
своеобразные популяционные «ноевы ковчеги», вобравшие в себя осколки
многих древних этносов. В генетическом смысле эти популяции представляют
некий древний народ, более древний, чем древние тюрки и чем все те
этносы, о которых мы имеем представление благодаря письменной истории.
Мы не можем точно установить возраст этого пра-этноса по возрасту
Ц-мутации, поскольку варианты хромосомных наборов слишком разнообразны.
Этот возраст предположительно должен быть порядка 10-12 тысяч лет или
более. Он уводит нас далеко за границы письменной истории.
Попробуем угадать, куда приведет история нашей Y-хромосомы, несущей
Ц-аллель. Вероятно, финские племена двигались с востока на запад.
Чувашам, возможно, Ц-аллель занесли всадники гунны, генетические потомки
хунну. Если это так, то логично предположить, что у башкир и татар он
также был привнесен гуннами. История взлетов и падений некогда
могущественного государства хунну, которое в течение многих веков
соперничало с Китаем, описана хорошо.Сможем ли мы когда-нибудь узнать,
этот ли народ передал нам свои Y-хромосомы с Ц-аллелем?
Не исключено, что на этот вопрос можно будет получить прямой и
однозначный ответ. По крайней мере, существующие технологии позволяют
надеяться на исследование ДНК Y-хромосомы даже из древних костных
останков.
Будет ли продолжение этой захватывающей экскурсии в наше прошлое?
Поживем — увидим.
В естественных условиях мутация появляется под влиянием факторов внешней
и внутренней среды и обозначается термином “естественные (или
спонтанные) мутации”.
Причиной генных, или так называемых точечных, мутаций является замена
одного азотистого основания в молекуле Д.Н.К. на другое, потеря,
вставка, или перестановка азотистых оснований в молекуле Д.Н.К. Отсюда
следует – ген мутирующий у человека могут развиться патологические
состояния, патогенез которого различен.
На факторы вызывающие мутации на генном уровне оказало соответствующее
влияние окружающей среды (подагру, некоторые формы сахарного диабета).
Подобные заболевания чаще проявляются при постоянном воздействии
неблагоприятных или вредных факторов окружающей среды (нарушение режима
питания и др.). Мутация гена может повлечь за собой нарушение синтеза
белков, выполняющих пластические функции. Вероятная причина таких
заболеваний синдром Элерса – Данлоса.
В стадии изучения находится заболевания, в основе которых лежит
недостаточность механизмов восстановления измененной молекулы Д.Н.К.
Генная мутация может привести к развитию иммунодефецит-ных болезней
(аплазия вилочковой железы в сочетании агаммагло-булинемией). Причиной
аномальной структуры гемоглобина являе-тся замена в молекуле остатка
глутаминовой кислоты на остаток валина.
Известен ряд мутаций генов, контролирующих синтез факто-ров свертывания
крови.
Генные мутации могут быть причиной нарушения транспорта различных
соединений через клеточные мембраны. Они связаны с нарушением функций
мембранных механизмов и с дефектами в некоторых системах.
Если мутация на генном уровне возникает при действии различных
физических., химических, биологических факторов, то это называют
мутагенезом .
Основой мутации являются первичные повреждения в молекуле Д.Н.К.
Открытие в генетике, о котором сообщил журнал “Ланцет”, показывает:
интеллект наследуется по женской линии. В наследственном веществе женщин
две Х-хромосомы, а у мужчин – Х и Y-хромосомы. Гены, ответственные за
интеллект, располагаются вдоль всей длины Х-хромосомы, и вероятность
того, что они будут активны, у женщин выше. Зато мутация умственной
отсталости чаще наследуется от мужчин. У женщин плохой ген на одной
Х-хромосоме может быть подавлен нормальным геном на второй Х-хромосоме.
А у мужчин может и вовсе не оказаться гена, параллельного мутировавшему.
Но и для мужчин не все потеряно. Благоприятные мутации в полной мере
передаются как раз по мужской линии. Этим, полагает журнал “Ланцет”, и
объясняется, почему мужчины бывают так невероятно умны. Вернуться к
обзору новостей
PAGE 1
PAGE 2
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
