.

Сахарный диабет. Нарушение обмена белков, углеводов и липидов при сахарном диабете

Язык: русский
Формат: курсова
Тип документа: Word Doc
0 1455
Скачать документ

ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

Курсовая работа по биологической химии на тему:

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ. НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА БЕЛКОВ, УГЛЕВОДОВ И ЛИПИДОВ ПРИ
САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

Пенза 2004

содержание

Введение……………………………………………………………………………3

Инсулин и глюкагон как регуляторы депонирования и мобилизации углеводов
и жиров…………………………………….…………………………..4

Синтез и секреция инсулина………………………………………………………..10

Нарушения метаболизма углеводов и липидов при сахарном
диабете…………….17

Коматозные состояния как результат нарушения обмена углеводов и жиров
при сахарном диабете……………………………………………………………19

Гликозилирование белков при сахарном диабете………………………………21

Нарушение белкового обмена…………………………………………………..23

Список литературы……………………………………………….………..…….24

ВВЕДЕНИЕ

Сахарный диабет является следствием нарушения инсулиновой регуляции
функций ряда клеток организма. Поздние осложнения диабета:
микроангиопатии (нефропатия, ретинопатия и др.) и макроангиопатии —
часто приводят к ранней инвалидизации. Сахарный диабет —
распространенная болезнь, занимает третье место среди причин смертности
после сердечно-сосудистых заболеваний и рака. В мире около 100 млн.
человек больны сахарным диабетом; каждые 10—15 лет число больных
диабетом во всех странах мира удваивается. Наибольшему риску заболеть
сахарным диабетом подвержены население развивающихся стран и группы
малообеспеченных лиц в индустриально развитых странах. Диабетом II типа
заболевают в зрелом возрасте, обычно после 40 лет. Он развивается
постепенно, симптомы выражены умеренно, острые осложнения редки. Диабет
I типа начинается обычно в юношеском возрасте, иногда в детстве, редко у
взрослых. Протекает гораздо тяжелее, чем диабет II типа. При
недостаточном врачебном контроле нередко развиваются острые осложнения.
Распространенность диабета I типа почти в 10 раз меньше, чем диабета II
типа. Сахарный диабет вследствие высокой распространенности, ранней
инвалидизации и уменьшения продолжительности жизни больных является
одной из важнейших медико-социальных проблем. Изучение механизмов
инсулиновой регуляции, этиологии и патогенеза сахарного диабета, поиски
новых методов лечения проводятся в мире очень широко и интенсивно. В
последнее время главные задачи исследований — переход от диагностики
диабета к его предсказанию, от лечения к предупреждению.

ИНСУЛИН И ГЛЮКАГОН КАК РЕГУЛЯТОРЫ ДЕПОНИРОВАНИЯ И МОБИЛИЗАЦИИ ГЛИКОГЕНА
И ЖИРОВ

Инсулин участвует в регуляции таких клеточных процессов, как метаболизм,
трансмембранный перенос ионов, аминокислот, глюкозы, синтез и распад
белков. С влиянием на ядерные процессы — репликацию и транскрипцию –
связано участие инсулина в регуляции клеточной пролиферации и
дифференцировки, а также трансформации клеток. В патогенезе основных
клинических проявлений сахарного диабета в наибольшей мере проявляется
нарушение инсулиновой регуляции обмена глюкозы, жиров и аминокислот,
связанного с энергетическим обменом. В результате согласованной работы
разных органов и систем в организме поддерживается энергетический
гомеостаз, под которым понимают соответствие между потребностью в
энергии и обеспеченностью организма энергоносителями. Гомеостаз
сохраняется даже при существенных изменениях в приеме пищи и
энергетических затратах. Инсулин, а также тесно взаимодействующий с ним
«контринсулярный» гормон глюкагон — главные регуляторы изменений
метаболизма при смене состояний пищеварения и голодания (абсорбтивное и
постабсорбтивное состояния). На пищеварение приходится 10—15 ч в сутки,
а расход энергии происходит в течение всех 24 ч (с определенным
снижением в часы ночного сна). Поэтому часть энергоносителей во время
пищеварения складируется для использования в постабсорбтивном состоянии.
Печень, жировая ткань и мышцы — главные органы, связанные с этими
изменениями. Режим запасания включается после приема пищи и сменяется
режимом мобилизации запасов после завершения пищеварения. Следовательно,
у человека при обычном трехразовом питании смена режимов происходит
трижды за сутки. Однако смена режимов выражена нечетко, поскольку в
течение дня промежутки между приемами пищи небольшие (5 – 6 ч) и
постабсорбтивный период едва успевает начаться (если вообще успевает),
как наступает время очередного приема пищи. Типичным постабсорбтивным
состоянием считают состояние утром до завтрака, после примерно
десятичасового ночного перерыва в приеме пищи. Еще более наглядна модель
ритма питания, которой придерживался великий немецкий философ Э. Кант:
он принимал пищу один раз в сутки. За сутки исчерпываются запасы
гликогена в организме, единственным источником глюкозы становится
глюконеогенез, глюкоза используется преимущественно нервными клетками, в
то время как почти все другие клетки получают энергию за счет окисления
жирных кислот, а также кетоновых тел, образующихся в печени из жирных
кислот. Такое состояние можно считать как постабсорбтивное или как
кратковременное голодание. Эту модель (рис.1) мы и будем иметь в виду,
рассматривая смену режимов обмена энергоносителей.

Рисунок 1. Изменение количества энергоносителей в организме человека (в
тканях, не в желудке и кишечнике) в течение суток после однократного
приема пищи. (1 — гликоген; 2 — жиры; 3 — аминокислоты/белки; 4 —
изменение скорости глюконеогенеза, г/сут.)

Мышечная работа во время пищеварения замедляет процессы запасания, так
как в мышцах непосредственно расходуется часть поступающих из кишечника
продуктов переваривания. В постабсорбтивном состоянии мышечная работа
стимулирует мобилизацию запасов, главным образом жиров. В регуляции
изменений, связанных со сменой покоя и мышечной работы, важная роль
принадлежит адреналину.

Потребление глюкозы клетками происходит при участии специальных
белков-переносчиков (их называют также рецепторами глюкозы), образующих
гидрофильные трансмембранные каналы. Существует два основных механизма
переноса глюкозы: активный транспорт, зависящий от градиента
концентраций ионов Na+, и облегченная диффузия. Соответственно есть два
основных типа рецепторов глюкозы. Рецепторы, зависимые от концентрации
ионов Na+, обнаруживаются только в почках и кишечнике, они обеспечивают
реабсорбцию глюкозы из почечных канальцев и всасывание ее из просвета
кишечника против градиента концентрации. Рецепторы облегченной диффузии
(глюкозные транспортеры — ГЛЮТ) есть во всех тканях.

В тканях человека обнаружено пять разных ГЛЮТ:

ГЛЮТ-1 — в плаценте, мозге, почках, толстой кишке, в Р-клетках островков
Лангерганса; меньше их в жировой ткани и мышцах;

ГЛЮТ-2 — преимущественно в печени, энтероцитах, в проксимальных
тубулярных клетках почек (все эти клетки выделяют глюкозу в кровь); в
Р-клетках панкреатических островков (островков Лангерганса). Возможно,
участвует в стимуляции глюкозой секреции инсулина;

ГЛЮТ-3 во многих тканях, включая мозг, плаценту, почки;

ГЛЮТ-4 — единственный переносчик, регулируемый инсулином; содержится
только в мышцах (скелетных и сердечной) и жировой ткани
(инсулинзависимые ткани);

Все рецепторы могут находиться как в плазматической мембране клетки, так
и в мембранных везикулах в цитоплазме. Количество рецепторов 1, 2, 3 и 5
в плазматической мембране изменяется в узких пределах и не зависит от
концентрации инсулина. Напротив, ГЛЮТ-4 (и в гораздо меньшей степени
ГЛЮТ-1) в отсутствие инсулина практически полностью находятся в
цитозольных везикулах. Стимуляция клеток инсулином приводит к
транслокации везикул к плазматической мембране и их слиянию, в
результате чего рецепторы оказываются встроенными в плазматическую
мембрану. Как показано в экспериментах с жировыми и мышечными клетками,
скорость потребления глюкозы при этом увеличивается в 30—40 раз. При
снижении концентрации инсулина в среде рецепторы вновь возвращаются в
цитозоль.

Основными энергоносителями являются глюкоза и жирные кислоты. На рис. 2
представлены пути превращений глюкозы и жиров, а также белков и
аминокислот.

Рисунок 2. Изменение метаболизма основных энергоносителей при смене
абсорбтивного (а) и постабсорбтивного (б) состояний.

Как видно из рисунка, при смене режимов многие процессы меняют
направление на противоположное. За каждой из стрелок — серия реакций;
ферменты, катализирующие ключевые реакции (лимитирующие скорость данной
метаболической цепи), находятся под контролем многих регулирующих
механизмов, включающих в качестве первого (внеклеточного) вестника
сигнала главным образом инсулин и глюкагон, а также адреналин и
кортизол.

Первичными сигналами для смены состояний являются изменение концентрации
глюкозы в крови и вызванные этим реципрокные изменения концентраций
инсулина и глюкагона. Регуляцию метаболизма инсулином и глюкагоном
невозможно рассматривать по отдельности. В крови постоянно присутствуют
оба гормона, однако изменяются их относительные концентрации. Действие
каждого из них часто направлено на одни и те же конкретные мишени.
Например, инсулин через путь Ras одновременно активирует гликогенсинтазу
и ингибирует гликогенфосфорилазу, а глюкагон через сАМР-зависимые
протеинкиназы одновременно ингибирует гликогенсинтазу и активирует
гликогенфосфорилазу. Другой пример: инсулин сокращает не базальную
скорость глюконеогенеза, а только скорость, стимулированную глюкагоном.
На рис. 3 показаны некоторые другие мишени метаболических путей глюкозы
в печени, общие для инсулина и глюкагона. Кроме того, инсулин снижает
секрецию и самого глюкагона.

Глюкоза проникает в гепатоциты путем облегченной диффузии при участии
ГЛЮТ-2, не зависимого от инсулина и имеющего высокую Км. В гепатоцитах
глюкоза быстро превращается в глюкозо-6-фосфат глюкокиназой
(гексокиназой IV), которая тоже имеет высокую Км (12 мМ) и не
ингибируется продуктом реакции (в отличие от гексокиназ I, II и III).
Далее глюкозо-6-фосфат может использоваться по трем направлениям: синтез
гликогена, гликолиз, пентозофосфатный путь. Следует отметить, что
ацетил-СоА, образующийся из глюкозы, используется для синтеза жирных
кислот и жиров. Все эти пути стимулируются инсулином на пре- или
посттрансляционном уровне.

Рисунок 3. Действие инсулина и глюкагона на метаболизм глюкозы в печени.

Регуляция на претрансляционном уровне в свою очередь может быть двух
типов: стимуляция транскрипции и повышение стабильности мРНК. В печени
необратимые реакции гликолиза, а также синтез гликогена и синтез жиров
стимулируются инсулином и подавляются глюкагоном. Наоборот, необратимые
стадии глюконеогенеза подавляются инсулином и стимулируются глюкагоном.
Подобная ситуация имеет место и в метаболизме жиров и аминокислот
(белков): инсулин стимулирует их синтез, а глюкагон — мобилизацию.
Поэтому направление метаболических процессов в сторону запасания или
мобилизации зависит не столько от абсолютной концентрации гормона,
сколько от отношения их концентраций ([инсулин]/[глюкагон],
инсулин/глюкагоновый индекс). Для того, чтобы понять механизмы
метаболических нарушений при инсулин-зависимом диабете, необходимо
рассмотреть механизмы синтеза и секреции инсулина, так как нарушение
этих процессов — одна из причин развития заболевания.

СИНТЕЗ И СЕКРЕЦИЯ ИНСУЛИНА

Молекула инсулина построена из двух пептидных цепей: цепь А содержит 21
аминокислотный остаток, цепь Б — 30 остатков. Цепи соединены между собой
двумя дисульфидными мостиками (рис. 7.6). Инсулины многих животных очень
сходны по первичной структуре. С инсулином человека наиболее сходен
инсулин свиньи, различие в одной позиции: в цепи Б в 30-й позиции
(С-концевой остаток), у человека Тре, у свиньи — Ала.

Инсулин образуется из препроинсулина в результате посттрансляционной
модификации. Ген препроинсулина в геноме человека представлен
единственной копией. В настоящее время интенсивно изучаются строение
промоторной области и механизмы регуляции гена инсулина.

Синтез препроинсулина происходит на полирибосомах, связанных с
эндоплазматическим ретикулумом. Препроинсулин проникает в люмен
ретикулума, где от него отщепляется лидирующая последовательность —
N-концевой фрагмент, содержащий 24 аминокислотных остатка.
Образовавшийся проинсулин (86 аминокислотных остатков) перемещается
затем в аппарат Гольджи, где упаковывается в секреторные гранулы. В
аппарате Гольджи и секреторных гранулах происходит превращение
проинсулина в инсулин. В этом превращении участвуют две эндопептидазы:
прогормонконвертазы 2 и 3 (ПГ2 и ПГЗ; последнюю называют также ПГ1). Эти
ферменты расщепляют связи Арг32—Глу33 и Арг65—Гли66. Затем С-концевые
остатки Apr и Лиз отщепляются карбоксипептидазой Е (КП-Е; известна также
как КП-Н). Этот фермент есть во многих других органах, участвует в
процессинге ряда гормонов и нейромедиаторов.

Рисунок 4. Процессинг проинсулина.

Таким образом, в секреторных гранулах содержатся (и секретируются из
них) инсулин и С-пептид в эквимолярных количествах. Долгое время
С-пептид рассматривали как физиологически неактивное вещество. Недавно
было обнаружено, что в физиологических концентрациях он стимулирует
потребление глюкозы клетками мышц здорового человека и больных ИЗСД
примерно в такой же мере, как инсулин.

Глюкоза регулирует экспрессию гена инсулина, а также генов других
белков, участвующих в обмене основных энергоносителей. Транскрипция ряда
генов, связанных с метаболизмом, активируется в поджелудочной железе,
печени и жировых клетках при потреблении пищи, содержащей углеводы.

Действие глюкозы может быть прямым, когда сама глюкоза или ее метаболиты
непосредственно взаимодействуют с аппаратом регуляции гена, или
вторичным, обусловленным влиянием глюкозы на секрецию гормонов, главным
образом инсулина и глюкагона. Однако выяснить, что является регулятором
— инсулин или глюкоза, можно только при использовании клеточных культур,
позволяющих строго контролировать содержание этих веществ в среде (см.
табл.).

При стимуляции глюкозой инсулин быстро освобождается из секреторных
гранул, а количество инсулиновой мРНК в клетке возрастает в результате
активации транскрипции и стабилизации мРНК. Активация транскрипции
требует образования метаболитов глюкозы на стадиях гликолиза. Синтез и
секреция инсулина не являются прочно сопряженными процессами. Например,
при отсутствии ионов Са2+ в среде глюкоза не стимулирует секрецию
инсулина, в то время как синтез активируется. Глюкоза стимулирует синтез
инсулиновой мРНК при продолжительной инкубации (2—72 ч). При инкубации в
течение 1 ч сколько-нибудь существенного увеличения мРНК не происходит,
в то же время включение меченых аминокислот в проинсулин возрастает в
10—20 раз. Актиномицин D (ингибитор транскрипции) при этом не подавляет
синтез проинсулина. Из этого следует, что первоначальная стимуляция
синтеза (в течение примерно 20 мин после добавления глюкозы) происходит
с использованием предсуществующей мРНК и регулируется на уровне
трансляции.

Секреция инсулина и С-пептида происходит путем экзоцитоза. Инсулин в
растворе легко образует олигомерные агрегаты, преимущественно димеры и
гексамеры; ионы Zn2+ способствуют такой агрегации. В такой форме инсулин
находится в секреторных гранулах. После секреции содержимого гранул в
кровь олигомеры распадаются.

Глюкоза, аминокислоты (особенно аргинин и лизин), кетоновые тела и
жирные кислоты в физиологических концентрациях стимулируют секрецию
инсулина, причем стимуляция аминокислотами, кетоновыми телами и жирными
кислотами проявляется при определенной (субстимулирующей) концентрации
глюкозы. Лактат, пируват, глицерин такого влияния не оказывают. Глюкоза
является главным регулятором секреции инсулина.

На рис. 5 показано изменение концентрации инсулина в крови человека
после приема пищи. Одновременно со стимуляцией ?-клеток к секреции
инсулина происходит ингибирование секреции глюкагона из ?-клеток
панкреатических островков.

Рисунок 5. Изменение концентрации в крови глюкозы, инсулина и глюкагона
после приема пищи (1 ЕД инсулина содержит 0,4081 мг белка инсулина).

@

¦

$

c

ph

@

?

< $c„yyyy^„j¤[email protected]?yyphhBHUekdkdkph&гемоглобин и др.) реабсорбируется и разрушается в клетках проксимальных канальцев нефрона.Регуляция секреции инсулина зависит от глюкозосенсорной системы ?-клеток, обеспечивающей пропорциональность между концентрацией глюкозы в крови и секрецией инсулина. Потребление глюкозы ?-клетками происходит при участии ГЛЮТ-1 (основной переносчик глюкозы в ?-клетках человека) и, возможно, ГЛЮТ-2. Эта ступень не является лимитирующей: концентрация глюкозы в клетке быстро уравнивается с концентрацией в крови. В ?-клетках глюкоза превращается в глюкозо-6-фосфат глюкокиназой (гексокиназой IV, как и в глюкозосинтезирующих органах — печени, почках), имеющей высокую Км для глюкозы — 12 мМ (Км гексокиназ I, II и III — от 0,2 до 1,2 мМ). Вследствие этого скорость фосфорилирования глюкозы практически линейно зависит от ее концентрации в крови. Кроме того, глюкокиназа в Р-клетках — лимитирующее звено гликолиза. Поэтому глюкокиназа — вероятно, основной (но не единственный) элемент глюкозосенсорной системы ?-клеток. Мутации глюкокиназы приводят к развитию одной из форм сахарного диабета — диабету I типа у взрослых (MODY).Специфический ингибитор глюкокиназы манногептулоза подавляет стимуляцию глюкозой синтеза и секреции инсулина. Это указывает на то, что молекулы, непосредственно регулирующие синтез и секрецию инсулина, образуются в результате метаболизма глюкозы. Природа этих молекул неизвестна. Согласно имеющимся представлениям, роль такой молекулы может выполнять АТР (точнее, отношение ([ATP]/[ADP]). Гипотеза обосновывается тем, что секреция инсулина стимулируется только метаболизируемыми веществами — источниками энергии. Например, глюкоза и глицеральдегид стимулируют секрецию пропорционально скорости их метаболизма. Глицерин не метаболизируется в Р-клетках (низкая активность глицеролкиназы) и не стимулирует секрецию инсулина. Однако после обработки рекомбинантным аденовирусом, содержащим бактериальный ген глицеролкиназы, клетки приобретают способность отвечать на глицерин секрецией инсулина в такой же мере, как и на глюкозу.Есть указание на участие в регуляции секреции инсулина не только гликолиза, но и митохондриальных процессов. В частности, существенное значение могут иметь анаплеротические (восполняющие, компенсирующие) реакции: пируват ? оксалоацетат, глутамат ? ?-кетоглутарат.. Эти реакции увеличивают количество компонентов цитратного цикла, а следовательно, и его мощность. Стимулированная глюкозой секреция инсулина усиливается некоторыми аминокислотами, жирными кислотами, кетоновыми телами; таким образом, в стимуляции секреции участвует не только глюкоза, но все основные энергоносители. Следовательно, количество секретируемого инсулина пропорционально энергетической ценности потребляемой пищи. Окисление основных энергоносителей в цикле лимонной кислоты, усиленном анаплеротическими реакциями, может быстро привести к изменению отношений ATP/ADP и NADH/NAD+ в клетке. Изменение концентрации этих веществ в свою очередь приводит к появлению вторых вестников сигнала (возможно, ионов Са2+, сАМР, диацилглицерола, инозитол-3-фосфата), которые включают процесс экзоцитоза инсулиновых гранул.Механизмы активации экзоцитоза остаются неясными. Ряд экспериментальных данных указывает на участие Са2+/кальмо-дулинзависимой протеинкиназы (СаМПК), а также полифункциональной СаМПК II, которая найдена в панкреатических островках крысы и активируется глюкозой.Глюкокиназа — основной элемент глюкозосенсорного механизма Р-клеток; она имеется также и в ?-клетках, а гликолиз ускоряется пропорционально внеклеточной концентрации глюкозы и в тех, и в других клетках. Между тем секреция гормона (инсулина и глюкагона соответственно) стимулируется глюкозой в ?-клетках и подавляется в ?-клетках. Возможно, это связано с тем, что в ?-клетках в отличие от а-клеток очень высокая активность пируваткарбоксилазы (анаплеротический фермент), сравнимая с активностью в клетках, для которых характерен глюконеогенез (печень, почки). При этом наблюдается пропорциональность между увеличением концентрации цитрата и малата в клетках и секрецией инсулина. Можно думать, что какие-то метаболиты этих путей или связанная с ними активация пируватмалатного челночного механизма участвует в сопряжении стимула с секрецией инсулина.Популяция ?-клеток в панкреатических островках неоднородна. В частности, есть клетки с различной чувствительностью к глюкозе. Это еще один элемент глюкозосенсорного механизма: при высокой концентрации глюкозы увеличивается число клеток, секретирующих инсулин.НАРУШЕНИя метаболизма углеводов и липидов при сахарном диабетеПри сахарном диабете инсулин-глюкагоновый индекс снижен. Это связано не только с уменьшением секреции инсулина, но и с увеличением секреции глюкагона (инсулин ингибирует секрецию глюкагона). В результате оказывается ослабленной стимуляция процессов складирования и усиленной стимуляция мобилизации запасов, причем настолько, что печень, мышцы, жировая ткань даже после приема пищи функционируют в режиме постабсорбтивного состояния (см. рис. 2). При этом продукты переваривания, а также их метаболиты, вместо того чтобы складироваться в форме гликогена и жиров, циркулируют в крови. Вероятно, в какой-то мере происходят и затратные циклические процессы типа одновременно протекающих гликолиза и глюконеогенеза или синтеза и распада жиров и т.п.Для всех форм сахарного диабета характерна сниженная толерантность к глюкозе, т.е. гиперглюкоземия после приема пищи или даже натощак.Основные причины гиперглюкоземии:- потребление глюкозы мышцами и жировой тканью ограничено, поскольку в отсутствие инсулина ГЛЮТ-4 не экспонирован на поверхности миоцитов и адипоцитов.Следовательно, глюкоза не используется для запасания в форме гликогена в мышцах и в форме жиров — в жировой ткани;- в печени глюкоза не используется для запасания в форме гликогена, поскольку при низкой концентрации инсулина и высокой глюкагона гликогенсинтаза находится в фосфорилированной неактивной форме;- в печени глюкоза не используется и для синтеза жиров: ферменты гликолиза и пируватдегидрогеназа находятся в неактивной форме и, следовательно, заторможено превращение глюкозы в ацетил-СоА, необходимый для синтеза жирных кислот;- путь глюконеогенеза при низкой концентрации инсулина и высокой глюкагона активирован и возможен синтез глюкозы из аминокислот и глицерина.Другим характерным признаком сахарного диабета является повышенная концентрация в крови липопротеинов (главным образом ЛОНП), свободных жирных кислот и, главное, кетоновых тел. Это связано с тем, что пищевые жиры не депонируются в жировой ткани, поскольку сАМР-зависимая липаза адипоцитов находится в фосфорилированной (активной) форме. Отсюда и повышенное содержание свободных жирных кислот в крови. Жирные кислоты поглощаются печенью, часть их превращается в адипоцитах в триацилглицерины, которые в составе ЛОНП секретируются в кровь. Другая часть жирных кислот вступает в путь ?-окисления в митохондриях печени, и образующийся ацетил-СоА используется для синтеза кетоновых тел.КОМАТОЗНЫЕ СОСТОЯНИЯ (ОСТРЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ) ПРИ ДИАБЕТЕ КАК РЕЗУЛЬТАТ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ГЛЮКОЗЫ И ЖИРОВПри сахарном диабете возможны три основные формы коматозных состояний: кетоацидотическая кома с абсолютной инсулиновой недостаточностью; гиперосмолярная кома с умеренной недостаточностью инсулина; лактатацидотическая кома с выраженной гипоксией, сепсисом, сердечно-сосудистым шоком. Кроме того, при инсулинотерапии может быть гипогликемическая кома, связанная с передозировкой инсулина. Первые три состояния могут развиться не только при сахарном диабете, но и при действии многих других факторов (токсических, инфекционных и др.).Три основные формы коматозного состояния практически никогда не встречаются по отдельности. Обычно преобладают проявления какой-нибудь одной из форм (часто гиперосмолярной), что и дает повод для выделения основных форм.Первичной причиной кетоацидоза является инсулиновая недостаточность: в период комы С-пептид и иммунореактивный инсулин (ИРИ) в крови не определяются. Гипергликемия отмечается всегда (20—30 ммоль/л, иногда более). Ацидоз при диабетической коме—это следствие накопления органических кислот: кетоновых тел, а также лактата и пирувата. Концентрация кетоновых тел достигает 2 ммоль/мл (в 200 раз больше нормы); она повышается не только вследствие синтеза в печени, но и потому, что снижается экскреция кетоновых тел в связи с олигурией и анурией, которая часто бывает при коме. Снижение рН крови до 7 и ниже (норма 7,4) наблюдается всегда.Развивается дегидратация: дефицит воды может быть до 10 % от общей массы тела. Количество циркулирующей жидкости уменьшается на 25—30 %, в результате чего снижается артериальное давление.Кислородное и энергетическое голодание миокарда, уменьшение объема крови ведут к сердечно-сосудистой недостаточности. Возможны повышение свертываемости крови, инфаркт миокарда, инфаркты паренхиматозных органов, инсульт, периферические тромбозы.Диабетическая кома развивается медленно, в течение нескольких дней, иногда может возникнуть за несколько часов. Появляются тошнота, рвота, черты лица заостряются, глаза западают, нарастают безучастность к окружающему, заторможенность, переходящая в глубокую кому (полностью выключенное сознание, отсутствие рефлексов, атония мышц и др.). В помещении, где находится больной, ощущается запах ацетона. Артериальное давление снижено, почти всегда наблюдается олигурия или анурия. Диабетическая кома требует немедленного проведения следующих мероприятий: 1) ликвидация инсулиновой недостаточности путем введения инсулина в дозах, обеспечивающих постепенное снижение концентрации глюкозы в крови до уровня, близкого к нормальному; 2) регидратация организма путем введения жидкости; 3) восстановление нормального солевого состава и рН жидкостей организма путем введения соответствующих солевых растворов; 4) восстановление запасов гликогена в организме.Проявления комы обычно ликвидируются в течение 2—3 дней при непрерывно продолжающемся лечении, причем лечение в начальные часы имеет решающее значение для больного.До развития методов лечения диабета инсулином больные умирали вскоре после начала болезни от диабетической комы. Однако и в настоящее время кома наблюдается нередко. В частности, первое проявление болезни в 15—30 % случаев сопровождается кетоацидозом и комой. Смертность от диабетической комы остается высокой — от 1 до 30 %. Основной причиной смерти больных диабетом в настоящее время являются поздние осложнения.ГЛИКозилИРОВАНИЕ БЕЛКОВ — ОДНА ИЗ ГЛАВНЫХ ПРИЧИН ПОЗДНИХ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТАПоздние осложнения сахарного диабета связаны прежде всего с повреждением кровеносных сосудов (диабетические ангиопатии). Основной механизм повреждения тканей — гликирование (гликозилирование) белков — не ферментативная реакция глюкозы со свободными аминогруппами белковой молекулы (Лиз, Арг, N-концевая аминокислота):Вначале образуется нестабильная альдиминовая группировка, которая может превращаться в ряд других, более стабильных соединений («ранние продукты гликозилирования»). Понятно, что функции белка могут быть нарушены в результате изменения заряда белковой молекулы, ее конформации или блокирования активного центра. Гликозилирование — медленная реакция, в тканях здоровых людей обнаруживаются лишь небольшие количества гликозилированных белков. При гипергликемии реакция существенно ускоряется. Например, у больных диабетом в состоянии гипергликемии содержание одного из гликозилированных гемоглобинов — HbAlc — в течение 2—3 нед увеличивается в 2—3 раза. Степень гликозилирования разных белков неодинакова; в основном она зависит от скорости обновления данного белка. В медленно обменивающихся белках накапливается больше модифицированных аминогрупп. Кроме того, в таких белках происходят дальнейшие изменения углеводных остатков: перестройка структуры, окислительные превращения, в результате которых образуются разнообразные «поздние продукты гликозилирования» (ППГ), часто коричневого цвета, флюоресцирующие, и некоторые из них обладают высокой реакционной активностью и способностью дополнительно повреждать белки, в том числе образовывать поперечные сшивки между молекулами белков. К медленно обменивающимся белкам относятся многие белки соединительно-тканных образований, межклеточного матрикса, базальных мембран. К тому же белки этих структур непосредственно контактируют с межклеточной жидкостью, в которой концентрация глюкозы такая же, как в крови (в клетках она обычно гораздо ниже в результате использования глюкозы в метаболических процессах). В этих структурах ППГ накапливаются с возрастом, накопление сильно ускоряется при сахарном диабете.ППГ-белки могут гидролизоваться макрофагами (с участием ППГ-рецепторов) или межклеточными протеолитическими системами с образованием ППГ-пептидов, часто длиной около 30 аминокислотных остатков. ППГ-белки, особенно образующиеся в результате их гидролиза ППГ-пептиды, попадают и в кровоток. Концентрация ППГ-пептидов в крови резко повышается при почечной недостаточности разного происхождения, в том числе при диабетической нефропатии. Это связано с тем, что элиминация ППГ-пептидов происходит с участием почек: ППГ-пептиды фильтруются в клубочках, реабсорбируются клетками проксимальных канальцев и катаболизи-руются в лизосомах этих клеток.В экспериментах на крысах показано, что введение ППГ-белков в кровь приводит к ковалентному связыванию этих белков с белками межклеточного матрикса во многих тканях и к появлению структурных и функциональных нарушений, сходных с теми, которые бывают при сахарном диабете.ППГ проявляют многообразную биологическую активность: повышают проницаемость эндотелиальных клеток, соединяются с рецепторами макрофагов, эндотелиальных и мезангиальных клеток, активируют макрофаги к секреции цитокинов (рецепторным путем), подавляют образование NО и соответственно ингибируют расширение сосудов, усиливают окисление ЛНП. В крови больных диабетом обнаруживаются антитела к ППГ-пептидам.Нарушение белкового обменаВыраженный дефицит инсулина сопровождается отрицательным азотистым балансом и резким белковым истощением. При ювенильном инсулин-зависимом диабете частым осложнением в случае некомпенсированного заболевания является задержка роста. Такие нарушения не вызывают удивления, так как инсулин, если он присутствует в нормальных количествах стимулирует синтез белка и поглощение аминокислот мышцами и тормозит расход белка и высвобождение аминокислот мышцами. При инсулин-зависимом диабете изменяется содержание аминокислот в крови, их поглощение печенью и высвобождение мышцами. Отмечают снижение концентрации аланина в плазме крови и повышение концентрации других аминокислот. Несмотря на снижение уровня аланина в плазме, поглощение этой глюкогенной аминокислоты и других предшественников глюкозы печенью значительно увеличивается (в 2 – 10 раз).У больных диабетом количество азотистых продуктов в мышце после приема белковой пищи восстанавливается труднее, чем в норме. Кроме того, аминокислоты, захваченные мышечной тканью, не включаются в белок, а преимущественно распадаются. При распаде аминокислот образуется аммиак, мочевина и другие продукты. В связи с этим при не леченном или декомпенсированном сахарном диабете возникают гиперазотемии с последующей гиперазотурией. Последняя обусловлена усиленным образованием аммиака как в печени, так и в почках из глутамина.Список литературы:Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения//Сахарный диабет. - 1998. - № 1. - с. 7-18.Cheatham В., Kahn C.R. Insulin action and insulin signalingnetwork//Endocrine Rev. — 1995. — Vol. 16. — P. 17—142.Ленинджер А. Основы биохимии. М.: Мир, 1985. – Т 2. 736 с.Марри Р., Греннер Д., Мейерс П., Родуэл В. Биохимия человека. – M., Мир, 1993. – Т 2, 416 с.Албертс Б., Брей Д., Льюис Д., Рэфф М., Робертс К., Уотсон. Д. Молекулярная биология клетки. – М., Мир, 1987. Т 3, 296 с.Биохимические основы патологических процессов. // Под. ред. Северина Е.С. – М.: Медицина, 2000. 304 с.Германюк Е.Л. Гликозилированные белки крови при сахарном диабете. // Клиническая медицина, 1982, Т 60, №10, с. 17 – 21.PAGEPAGE 15

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Заказать реферат
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2019