.

Постсинаптическая трансформация сигнала

Биология
Язык: русский
Формат: курсова
Тип документа: Word Doc
72 2230
Скачать документ
Главная » Реферати на російській » Биология

Постсинаптическая трансформация сигнала

Введение

Активность нервных окончаний регулируется двумя экзогенными факторами –
изменением мембранного потенциала и прямым взаимодействием медиаторов
нервных импульсов с рецепторами. В результате этих событий меняется
цитоплазматический уровень по меньшей мере вторичных посредников – Са+,
цАМФ, цГМФ, инозитолтрифосфата и диацилглицерина, что приводит к
активации соответствующих пулов протеинкиназ: цАМФ-зависимых
протеинкиназ; цГМФ-зависимых протеинкиназ; Са-кальмодулин и
Са-фосфолипид-зависимых протеинкиназ. Активация протеинкиназ
обусловливает фосфорилирование регуляторных белков-мишеней в клетках
нервной системы и тем самым модулирует функциональную активность этих
клеток.

Определяющий вклад в проблему внутриклеточной регуляции был сделан в
50–60-е годы Э. Сазерлендом, сформулировавшим представление о роли
циклических нуклеотидов как вторичных посредников, накапливающихся в
клетке в ответ на нейромедиаторный или гормональный стимул и
осуществляющих связь между рецепторами и исполнительными системами. В
результате дальнейшего развития этих исследований оказалось, что
циклический аденозинмонофосфат регулирует обмен белков, углеводов,
липидов и нуклеиновых кислот, влияет на проницаемость мембран,
электрическую, сократительную и секреторную функции клеток,
дифференцировку и пролиферацию. Установлена роль фосфорилирования белков
как основного пути действия этого нуклеотила на клетки животных. Найдена
связь между содержанием циклических нуклеотидов и характером протекания
некоторых патологических процессов в тканях. Описано участие цАМФ и цГМФ
в проявлении действия многих лекарственных препаратов на организм.
Спустя лишь 10–15 лет после открытия, сделанного Э. Сазерлендом,
представления о роли и механизме действия циклических нуклеотидов
оказались неотделимыми от современной биохимии, физиологии и медицины.
Задача настоящей работы состоит в сравнительно детальном рассмотрении
постсинаптических механизмов.

1. цАМФ-Зависимое фосфорилирование

1.1 Аденилатциклаза, ее активация

Синтез в клетке цАМФ из АТФ осуществляет аденилатциклаза. Фермент
обнаружен практически во всех тканях млекопитающих. Максимальная
активность аденилатциклазы выявлена в мозге, далее в порядке убывания
активности фермента ткани можно распределить следующим образом:
селезенка, скелетные мышцы, сердце, легкие, почка, печень, жировая
ткань. Аденилатциклаза локализована почти исключительно в плазматических
мембранах, хотя есть сообщения о присутствии фермента в митохондриальной
и микросомальной фракциях.

Аденилатциклаза представляет собой мультимолекулярный комплекс,
состоящий из рецепторного и каталитического компонентов. Ответ клетки на
действие гормона или биологически активного вещества зависит от
концентрации рецепторов на поверхности мембраны и степени сопряжения
рецепторов с аденилатциклазой. В последнем случае в роли сопрягающего
компонента выступают G-белки, обладающие как ГТФ-связывающей, так и
ГТФ-гидролизующей активностью.

Рецептия с участием G-белков отличается от других известных систем
трансформации внеклеточного сигнала. Все эти системы включают рецептор –
дискриминатор сигнала, с высокой специфичностью и чувствительностью
“снимающий” внеклеточный сигнал с наружной мембраны. Рецептор может
находиться внутри клетки – в том случае, если эффекторы являются
липофильными молекулами, легко проникающими через мембрану. Рецепторы
для водорастворимых эффекторов встроены в наружную мембрану: эти
рецепторы могут быть ферментами; другой тип мембрановстроенных
рецепторов сопряжен с ионными каналами. Наконец, рецепторы, которым не
присущи свойства ни канала, ни фермента, сопряжены с
ферментами-исполнителями с помощью G-белков.

Регуляцию аденилатциклазной системы с участием G-белков можно
представить следующим образом. В системе есть два белка, состоящих из
субъединиц а, р и у и названных Gs и Gj. р – у-субъединицы в отличие от
а-субъединиц практически идентичны во всех изученных G-белках.
а-субъединица содержит участок связывания с гуаниловыми нуклеотидами и
обладает ГТФазной активностью. Каждый из G-белков связан со своим
рецептором. При образовании комплекса агонистрецептор происходит
активация G-белка путем замены в нуклеотидсвязывающем центре ГДФ на ГТФ.
При этом изменяется конформация а-субъединицы, что обусловливает ее
диссоциацию от комплекса ру. Для диссоциации необходим Mg+.
Активированная а-субъединица G| ингибирует активность аденилатциклазы, в
то время как активированная Gs – стимулирует ее.

Очевидно, почти идентичные по структуре комплексы Ру могут ингибировать
аденилатциклазу непрямым способом, а именно, путем связывания с
ct-субъединицей Gs, таким образом “выключая” ее способность
стимулировать фермент. Действительно, во многих исследованных тканях, в
том числе в нервной, концентрация Gj значительно выше, чем Gs.
Следовательно, возможно высвобождение достаточного количества комплекса
Ру из Gi для соединения со всеми а-субъединицами Gs. Сопрягающий эффект
G-белков прекращается медленным гидролизом связанного ГТФ до ГДФ.
G-белки могут быть снова активированы при связывании рецептора с
“сигнальной” молекулой.

Установлено, что рецепторы многих гормонов собраны в группы, кластеры и
малоподвижны в мембране. Поэтому при активации кластера, состоящего из
рецепторов одного типа, происходит стимулирование аденилатциклазы и
увеличение уровня цАМФ в ограниченном районе клетки. Это ведет к
повышению протеинкиназной активности и фосфорилированию субстратов
только в данной зоне клетки, в данном компартменте. Компартментализация
цАМФ и А-киназы установлена во многих типах клеток: например, стимуляция
сердца как с помощью катехоламинов, так и простагландина Ej приводит к
увеличению уровня цАМФ и активации протеинкиназы А. Однако катехоламины
и простагландин Ej оказывают различное влияние на фосфорилирование
фосфорилазы гликогена. Видимо, рецепторы катехоламинов и простагландина
и соответствующие постсинаптические системы расположены в разных
компартментах клетки.

1.2 Протеинкиназа

Через 10 лет после открытия Сазерлендом цАМФ была обнаружена
цАМФ-зависимая протеинкиназа, значительно повышающая скорость
фосфорилирования субстратов в присутствии цАМФ. Реакция
протеинфосфорилирования выглядит следующим образом:
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Гидроксильная группа белка, акцептирующая терминальный фосфат АТФ, почти
всегда принадлежит серину, реже – треонину и тирозину. Фосфосериновые
остатки в белках существенно ионизированы при физиологических значениях
рН, поэтому фосфорилирование или дефосфорилирование серина резко меняет
заряд белковых молекул. После открытия протеинкиназы А стало ясно, что
реакции фосфорилирования – дефосфорилирования опосредуют действие многих
гормонов и нейромедиаторов, которые через р-адренергическую рецептию
активируют аденилатциклазу и приводят к повышению внутриклеточного
уровня цАМФ.

Протеинкиназа А обнаружена во всех нормальных клетках млекопитающих, а
также в некоторых типах клеток немлекопитающих. Высоким уровнем
протеинкиназы А отличается мозг, где фермент распределен равномерно по
всем отделам. Для проявления активности фермента необходимы ионы магния.
Так, из легких кролика выделен стимулирующий модулятор протеинкиназы,
связывающий магний и названный “магмодулином”. Протеинкиназа А –
тетрамер, построенный из двух различных субъединиц: регуляторной,
связывающей цАМФ, и каталитической, осуществляющей фосфотрансферазную
реакцию; будучи соединены вместе, они образуют неактивный комплекс. При
активации происходит связывание цАМФ Р-субъединицей холофермента, после
чего возможна диссоциация Р от К-субъединицы. Свободная К-рубъединица
способна катализировать фосфорилирование различных клеточных белков:
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Таким образом, в активном состоянии протеинкиназа А представляет димер
Р-субъединиц, связанный с 4 молями цАМФ, и 2 свободные К-субъединицы.

Скорость обратной реакции обусловлена не только спонтанной диссоциацией
комплексов Р – цАМФ, но и концентрацией К-субъединиц, так как последние
высвобождают связанный цАМФ путем рекомбинации с комплексом Р – цАМФ.
Этот своеобразный “ретрокооперативный” эффект К-субъединицы, названный
так Свилленсом и Дюмоном, ведет к временному увеличению концентрации
цАМФ, требуемой для активации протеинкиназы. В период стимуляции системы
уровень К-субъединиц резко падает.

Существование эквивалентных количеств каталитических и регуляторных
субъединиц цАМФ-зависимой протеинкиназы во многих тканях привело к
представлению о том, что единственная функция регуляторной субъединицы –
контроль протеинкиназной активности. Однако регуляторная субъединица
может существовать отдельно от каталитической в некоторых типах клеток,
например в клетках нейробластомы. Это указывает на возможность
проявления биологического действия регуляторной субъединицы независимо
от каталитической. Далее будет рассмотрена такая возможность на примере
изменения проницаемости мембран нейронов для Na+ и К в присутствии
Р-субъединицы. Надо также иметь в виду, что цАМФ-связывающие белки, не
ассоциированные с протеинкиназой, могут регулировать активность
последней путем модулирования уровня свободного циклического нуклеотида,
способного присоединяться к протеинкиназе.

Отметим далее, что свободные Р-субъединицы ингибируют фосфодиэстеразу
цАМФ, что может приводить к увеличению уровня этого нуклеотида в клетке.
Установлено также, что свободные Р-субъединицы протеинкиназы типа А в
отличие от холофермента киназы и ее К-субъединицы ингибируют
фосфопротеинфосфатазы нескольких типов. Ингибирование обусловлено
снижением скорости катализа без изменения сродства к энзиму. Очевидна
физиологическая значимость такого ингибирования, так как в этом случае
диссоциация А-киназы может способствовать не только стимулированию
фосфорилирующей активности, но и ингибированию дефосфорилирования
субстратов.

Протеинкиназа А существует в форме двух изоферментов, относительное
количество которых варьирует в разных тканях.

Изоферменты были названы киназами I и II. Они имеют различные скорости
диссоциации в присутствии гистона и растворов NaCl и реассоциации после
удаления цАМФ. Так, киназа I типа быстро диссоциирует в присутствии
гистона или 0,5 М NaCl и медленно реассоциирует после удаления цАМФ;
напротив, киназа II типа медленно диссоциирует в присутствии указанных
агентов и быстро реассоциирует после удаления цАМФ.

Каталитические субъединицы киназ I и II типа имеют молекулярную массу 40
кД и минимальные различия в аминокислотном составе. Напротив,
регуляторные субъединицы киназ I и II типа значительно отличаются по
первичной структуре. Вероятно, субъединица Р I типа – 49 кД – является
протеолитическим фрагментом Р II типа с молекулярной массой 55 кД. Один
из сериновых остатков Р-субъединицы II типа фосфорилируется
каталитической субъединицей цАМФ-зависимой протеинкиназы. Очищенная же
Р-субъединица I типа не фосфорилируется каталитической субъединицей
цАМФ-зависимой протеинкиназы. Другим отличием киназы I типа от II типа
является то, что только первый фермент связывает Mg-АТФ с высоким
сродством.

цАМФ-зависимые протеинкиназы локализованы в основном в цитозольной
фракции клеток. Однако в мозге, например, значительная часть киназы II
типа является мембранно-связанной. Очевидно, субклеточная локализация и
соотношение киназ I и II типа могут обусловливать специфику действия
цАМФ в клетке. Отношение киназы I типа к киназе II типа варьирует в
различных органах и в различных фазах клеточного цикла.

При исследовании локализации фосфорилирующих систем в ЦНС установлено,
что цАМФ-зависимая система избирательно сконцентрирована в нейронах,
особенно в дендритах, а не в глии. Мозг крысы содержит как I, так и и II
форму протеинкиназы А при соотношении этих форм 1:4 соответственно.
Высокое содержание А-киназы II типа по сравнению с ферментом I типа
вообще характерно для нервной ткани. Недавно установлена гетерогенность
Р-субъединиц А-киназы II типа. При этом в мозге выявлена собственная,
специфичная Р Н-субъединица, отличная по иммунохимическим свойствам от
Р-субъединиц II типа в других тканях. Р II мозга отличается от Р II –
мышц по характеру взаимодействия с К-субъединицей, а также по
электрофоретической подвижности аутофосфорилированных форм. Показано,
что фракция Р-субъединиц II типа мозга взаимодействует с Са+ и
кальмодулином. Необычные свойства Р Н-субъединицы мозга могут являться
следствием адаптации нервных клеток к специфической функции передачи и
хранения информации.

Ассоциации А-киназы II типа мозга с мембранной фракцией клеток
обусловлены только Р-субъединицей. цАМФ при диссоциации холофермента
высвобождает из мембранно-связанного состояния только К-субъединицу;
таким образом, компартментализация К-субъединицы изменяется при
активации А-киназы. Молекула этой субъединицы гидрофильна, поэтому
диссоциация мембранно-связанной А-киназы II типа приводит к транслокации
каталитической субъединицы в цитоплазму и далее в ядро. Предполагается,
что такая транслокация может обусловливать цАМФ-зависимое изменение
экспрессии генов в нейронах, наибольшая концентрация Р-субъединиц
А-киназы II типа обнаружена в пре- и постсинаптической мембранах, что
свидетельствует о важной роли этой киназы в синаптической передаче.

Различия между регуляторными субъединицами А-киназы II типа нервной и
других тканей проявляются также и во взаимодействии этих субъединиц с
субстратами киназы. Так, для Р-субъединицы II типа из мозга характерно
тесное взаимодействие с МАР-2 – нейроспецифическим белком,
локализованным в отростках нейронов, кальцинейрином и другими белками.
Такое взаимодействие Р II с субстратами А-киназы может приводить, с
одной стороны, к локализации А-киназы II типа около специфических
субстратов и, соответственно, в определенных внутриклеточных
компартментах, что, очевидно, имеет важное физиологическое значение. С
другой стороны, кроме связывания К-субъединицы Р-субъединица II типа
нервной ткани может участвовать в регуляции функционирования других
белков.

Регуляция активности протеинкиназы А осуществляется несколькими путями.
Так, во многих тканях, в том числе и нервной, обнаружен
низкомолекулярный термостабильный ингибитор киназы. Ингибитор
связывается со свободной К-субъединицей и угнетает ее ферментативную
активность. Вероятно, физиологическая роль ингибитора состоит в блокаде
фосфорилирующей активности при “базаяном”, т.е. нестимулируемом уровне
цАМФ. В мозге наблюдается изменение концентрации ингибитора в ответ на
некоторые гормональные сигналы, что может иметь определенное значение в
долговременной регуляции активности А-киназы. Регуляция активности
киназы II типа осуществляется также аутофосфорилированием ее
Р-субъединицы; это ведет к повышению активности фермента, что
обусловлено уменьшенной скоростью реассоциации фосфорилированной Р со
свободной К-субъединицей. Киназа I типа также может быть
фосфорилирована, но фосфорилирование ее Р-субъединицы осуществляется
цГМФ-зависимой протеинкиназой. Установлено ау-тофосфорилирование
К-субъединицы, однако функциональное значение этого процесса неизвестно.

Возможно, что фосфорилирование с помощью свободной К-субъединицы
А-киназы и соответствующая активация фосфопротеинфосфатазного ингибитора
I, приводящая к снижению активности фосфопротеинфосфатазы I, уменьшает
дефосфорилирование комплекса Р-цАЛ1Ф и, следовательно, способствует
диссоциации киназы II типа по принципу положительной обратной связи.
Такое событие наряду с компартментализацией цАМФ в клетке может
способствовать эффективной активации цАМФ-зависимой киназы при
незначительном увеличении внутриклеточного уровня цАМФ.

цАМФ-зависимое фосфорилирование белков нервных окончаний оказывает
существенное влияние на синаптическую передачу. Так, установлено, что
мутации у дрозофил, изменяющие метаболизм цАМФ, приводят к плейотропным
нарушениям механизма обучения. У моллюска аплизии серотонинергическая
синаптическая передача усиливается инъекцией цАМФ в нейрон или
инкубацией ганглия с блокаторами фосфодиэстеразы. Так как известно, что
входящий ток кальция является непременным посредником в осуществлении
синаптического действия, полагают, что серотонин усиливает такой ток
посредством повышения внутриклеточного уровня цАМФ и активности
А-киназы. Прямые доказательства осуществления этого механизма получены в
экспериментах, где отмечено увеличение Са-проводимости нейронов улитки
при инъекции в них К-субъединицы А-киназы. Блокаторы протеинкиназы А
оказывают противоположный эффект – быстрое снижение Са-проводимости.

Повышение уровня ионизированного Са+ внутри клетки при открывании
Са-каналов может способствовать снижению в ней содержания цАМФ за счет
активации Са – КМ-зависимой фосфодиэстеразы и по принципу отрицательной
обратной связи приводить к переходу Са-каналов в неактивное состояние.
Введение в нейрон теофиллина замедляет процесс ослабления
Са-проводимости. Таким же влиянием на кальциевую проводимость обладают
ингибиторы кальмодулина, например трифтазин.

Таким образом, функционирование Са-каналов прямо регулируется
протеинкиназой А, осуществляющей фосфорилирование их белковых
компонентов, а также опосредованно контролируется гормонами, медиаторами
и другими факторами, вызывающими или активацию аденилатциклазы, или ее
ингибирование. При нарушении фосфорилирования каналы быстро теряют
способность активироваться под действием изменения трансмембранного
электрического поля. В течение некоторого времени это состояние является
обратимым и фосфорилирование снова переводит каналы в рабочее состояние
либо изменяя кинетику их активации, либо включая ранее неактивные
каналы. При длительном нарушении цАМФ-зависимого фосфорилирования каналы
подвергаются необратимым изменениям.

Дополнительный путь для токов Са+ внутрь клетки могут образовывать
хемоуправляемые каналы, непосредственно активируемые медиаторными
веществами в ответ на их взаимодействие с рецепторами. В отличие от
электроуправляемых Са-каналов время жизни этих каналов существенно
больше, однако относительное количество ионов, переносимых через
хемоуправляемые каналы, вероятно, невелико по сравнению с
электроуправляемым путем. По ряду данных хемоуправляемые каналы
полностью инактивируются при увеличении внутриклеточного содержания
цАМФ.

Заслуживает также рассмотрения участие цАМФ в К- и Na-проводимости
мембраны.

Известно, что болевое раздражение усиливает рефлекс втягивания жабры у
моллюска эплизии за счет модуляции секреции передатчиков сенсорными
нейронами. Повышение чувствительности происходит за счет снижения
К-проводимости и соответствующего увеличения продолжительности
потенциала действия, в результате чего усиливаются Са-рефлекс и
экзоцитоз. Болевое раздражение вызывает выделение серотонина
“облегчающим” нейроном в окончаниях сенсорных нейронов. Серотонин, в
свою очередь, увеличивает синтез цАМФ, активность протеинкиназы А и
степень фосфорилирования белка, тесно связанного с К-каналом. В
результате происходит закрытие канала. Блокада К-каналов приводит к
тому, что приходящий в нервное окончание потенциал действия спадает
медленно: “продленные” потенциалы действия удерживают
потенциал-зависимые Са-каналы в открытом состоянии, вследствие чего
приток ионов Са возрастает. Это, в свою очередь, ведет к опорожнению
большего числа синаптических пузырьков. К блокаде К-каналов приводит
также добавление АТФ и К-субъединицы протеинкиназы А в мембранные
препараты нейронов; добавление протеинфосфатазы обусловливает открывание
К-каналов.

Электрозависимые Na-каналы ответственны за формирование потенциала
действия в возбудимых мембранах. Установлено, что в синаптосомах мозга
а-субъединица №^каналов, играюшая центральную роль в функционировании
этих каналов, фосфорилируется как эндогенной, так и экзогенной
протеинкиназой А. Фосфорилирование приводит к ингибированию
активированного нейротоксинами входящего Na-тока. Таким образом,
активность Са-каналов, К-каналов и Na-каналов нейронов модулируется под
действием протеинкиназы А и / или через изменение скорости их
дефосфорилирования протеинфосфатазами.

Отметим, что протеинкиназа А в нервной ткани регулирует также
чувствительность р-адренорецепторов к агонистам. Так, десенситизация
этих рецепторов коррелирует с их цАМФ-зависимым фосфорилированием.
Установлена также регуляция А-киназой биосинтеза самих р-агонистов. Эта
регуляция осуществляется с помощью цАМФ-зависимого фосфорилирования
тирозингидроксилазы – узлового фермента биосинтеза катехоламинов. Такое
фосфорилирование может быть составной частью механизма ускорения
биосинтеза катехоламинов в ответ на нервный импульс или секрецию
нейромедиаторов в нервной ткани в условиях in vivo,

Остановимся на роли цАМФ и еще одного вторичного посредника – 2′,
5′-олигоаденилата в регуляции пролиферации и дифференцировки нервных
клеток. 2–5А – это олигонуклеотид, состоящий из нескольких остатков АМФ,
связанных 5′-фосфодиэфирной связью. В клетке существуют 2 фермента,
обеспечивающие определенный уровень 2–5А. Олигосинтетаза – фермент
биосинтеза 2–5А, активен лишь в присутствии двуспиральной РНК;
молекулярная масса – 100–105 кД. 2′-Фосфодиэстераза гкдролизует 2–5А до
АМФ и АТФ, молекулярная масса этого фермента около 40 кД.

Чтобы оценить биохимическое и физиологическое значение процессов
образования 2–5А, необходимо остановиться на механизмах подавляющего
влияния цАМФ на пролиферативный статус нервных клеток. Так, действие
ряда факторов, в частности фактора роста нервов, а также повышение
уровня цАМФ, вызванное теофиллином или дибутирил-цАМФ, приводит к
остановке деления и дифференцировке этих клеток. Действие теофиллина в
отличие от фактора роста нервов или дибутирильного аналога цАМФ носит
кратковременный характер. Повышение концентрации цАМФ в результате
ингибирования фосфодиэстеразы под действием теофиллина, как и в случае
фактора роста нервов и дибутирил-цАМФ, приводит к блокаде активного
деления и дифференцировке нервных клеток. Однако в дальнейшем падение
активности фосфодиэстеразы, обусловленное теофиллином, и соответствующее
увеличение уровня цАМФ компенсируется индукцией биосинтеза этого
фермента. Именно этим и объясняется кратковременное действие теофиллина.

Повышение уровня цАМФ в нервных клетках, вызванное действием факторов,
непосредственно влияющих на аденилатциклазную систему, сопровождается
более чем 10-кратным увеличением концентрации 2–5А. Установлено, что
рост уровня олиго синтетазы и концентрации 2–5А наблюдается при
дифференцировке клеток и замедлении клеточного деления.

Исследование биологических свойств 2–5А показало, что этот олигоиуклеид
способен обратимо активировать специфическую латентную нуклеазу,
ускорять гидролиз РНК и, таким образом, ингибировать синтез белка in
vivo и тормозить процесс размножения клеток. Следовательно, повышение
уровня 2–5А и изменение концентрации цАМФ является частью универсального
механизма регуляции клеточного деления. К настоящему времени установлены
два взаимодополняющих процесса, с помощью которых осуществляются эти
регуляторные реакции. С одной стороны, стимуляция А-киназы при повышении
уровня цАМФ приводит к фосфорилированию белка сМг – 18 кД. Этот белок в
виде фосфоформы является ингибитором активности 2′ – фосфодиэстеразы –
фермента гидролиза 2–5А. С другой стороны, повышение концентрации цАМФ
внутри клетки вызывает индукцию олиго синтетазы. осуществляющей синтез
2–5А.

Совокупность этих событий приводит к устойчивому повышению уровня 2–5А и
связанному с этим переходу нервных клеток в состояние покоя.
По-видимому, именно таким образом осуществляется ярко выраженный
антинролиферативный эффект цАМФ, вызванный действием этого вторичного
посредника на систему метаболизма 2–5А. При этом взаимное влияние
уровней цАМФ и 2–5А основано на механизме отрицательной обратной связи.
Так, установлено, что подъем уровня 2–5А, обусловленный увеличением
внутриклеточной концентрации цАМФ по указанным механизмам, в свою
очередь, способствует активации фосфодиэстеразы цАМФ. В результате
происходит снижение уровня цАМФ и прекращение роста концентрации 2–5А,
который является в этом случае вторичным посредником в проявлении
антипролифера-тивного действия цАМФ.

1.3 Фосфодиэстераза

В прекращении сигнала цАМФ участвуют фосфодиэстераза, гидролизующая этот
нуклеотид до АМФ. В противоположность аденилатциклазе фосфодиэстераза –
преимущественно растворимый фермент. В то же время активность фермента
обнаружена во фракциях саркоплазматического ретикулума, митохондрий и
ядер.

Циклонуклеотидактивируемая фосфодиэстераза гидролизует как цАМФ, так и
цГМФ, при этом под действием цГМФ ускоряется гидролиз цАМФ и наоборот,
что свидетельствует о положительной кооперативности двух активных
центров. Несомненна роль фермента в проведении нервного импульса: так, в
постсинаптической мембране нервной ткани обнаружен необычайно высокий
уровень фосфодиэстеразы цГМФ.

Для фосфодиэстеразы характерно наличие множественных форм. Эти формы
различаются как по молекулярной массе, так и по сродству к одному и тому
же и к различным циклическим нуклеотидам. В целом, сродство к
циклическим нуклеотидам у фосфодиэстераз в 100–1000 раз ниже, чем у
протеинкиназ А и G, поэтому при ускорении синтеза нуклеотидов сначала
происходит насыщение циклическими нуклеотидами регуляторных центров
киназ и лишь затем – гидролиз цАМФ и цГМФ фосфодиэстеразами.

В мозге содержатся Са-кальмодулинрегулируемые формы как
цАМФ-синтезирующего, так и цАМФ-гидролизующего ферментов.
Са-кальмодулинзависимая фосфодиэстераза представляет собой гомодимер,
состоящий из субъединиц с различной молекулярной массой у разных изоформ
фермента. Ограниченный протеолиз субъединицы 60 кД приводит к появлению
фрагмента с Мг = 36 кД и необратимой активации фосфодиэстеразы. Фрагмент
36 кД более не активируется кальмодулином. Следовательно, субъединицы
фосфодиэстеразы включают 2 фрагмента: каталитический и регуляторный.

Анализ регуляторных свойств фосфодиэстеразы в нервной ткани
свидетельствует о тесном сопряжении между цАМФ- и Са-зависимыми
системами внутриклеточной сигнализации; это сопряжение может
модулироваться с помощью изоферментов фосфодиэстеразы. Так, в мозге быка
найдены 2 изоформы Са-КМ-зависимой фосфодиэстеразы, состоящей из
субъединиц с Мг = 60 и 63 кД. Изофермент с субъединицами 60 кД может
быть фосфорилирован цАМФ-зависимой протеинкиназой, что приводит к
уменьшению сродства фосфодиэстеразы к кальмодулину. Дефосфорилирование
этого изофермента осуществляет Са-КМ-стимулируемая протеинфосфатаза; при
этом восстанавливается чувствительность фосфодиэстеразы к кальмодулину.

В отличие от изофермента с субъединицами 60 кД фосфорилирование изоформы
фосфодиэстеразы с субъединицами 63 кД осуществляется Са-КМ-зависимыми
протеинкиназами. Это фосфорилирование также приводит к потере
чувствительности фосфодиэстеразы к кальмодулину и “обращается”
Са-КМ-стимулируемой протеинфосфатазой с восстановлением чувствительности
фосфодиэстеразы к КМ. Очевидно, такой механизм регуляции фосфодиэстеразы
реализуется в мозге in vivo, несмотря на очень высокую, “насыщающую”
концентрацию в нем КМ. Фосфорирование снижает сродство фермента к КМ и
обусловливает зависимость его активности от физиологических концентраций
Са+.

В нервной ткани, таким образом, существует тесная взаимосвязь между
двумя системами вторичных посредников, Са+ и цАМФ, осуществляемая
посредством цАМФ- и Са-зависимого фосфорилирования-дефосфорилирования
различных изоферментов фосфодиэстеразы цАМФ. Эта взаимосвязь может
модулироваться также различным сродством к Са+ аденилатциклазы,
фосфодиэстеразы, протеинкиназы и фосфатазы. Так, аденилатциклаза мозга
активируется гораздо более низкими концентрациями Са чем
фосфодиэстераза.

Кроме циклических нуклеотидов, Са+ и ограниченного протеолиза
фосфодиэстеразу активируют также полианионы, фосфолипиды, жирные
кислоты. Ингибиторами или активаторами фермента являются многочисленные
фармакологические вещества. Фосфодиэстераза является более “удобной”
мишенью для действия лекарственных препаратов, чем аденилатциклаза, так
как менее специфична в отношении эффекторных влияний. Мощными
ингибиторами фосфодиэстеразы являются производные ксантинов –
ингибирование осуществляется блокадой аллостерического центра связывание
нуклеотидов.

2. цГМФ-зависимое протеинфосфорилирование

Вскоре после открытия цАМФ-зависимых протенкиназ был обнаружен еще один
класс циклонуклеотидзависимых фосфорилирующих ферментов, стимулируемых с
помощью цГМФ, – протеинкиназы G. В тканях млекопитающих содержание
протеинкиназ G весьма невелико. Наиболее высок уровень активности и
содержания протеинкиназ G в мозжечке, сердечной мышце и легких, эти же
ткани содержат и наибольшее количество цГМФ, не превышающее, впрочем,
10% от содержания в них цАМФ. Основное количество протеинкиназы G
обнаружено в цитозоле, некоторая часть фермента связана с
цитоплазматическими мембранами и ядерной фракцией.

Фермент состоит из двух примерно идентичных субъединиц, каждая из
которых имеет каталитическую активность и способна связывать циклический
нуклеотид. Ограниченным протеолизом можно перевести димер в мономеры и
затем разделить каждую субъединицу на цГМФ-связывающий и каталитический
фрагменты. Эти исследования наряду с выявленной гомологией между
протеинкиназой G и протеинкиназой А II типа по субстратной
специфичности, аминокислотной последовательности, способности к
аутофосфорилированию, иммунологическим свойствам привели к представлению
о том, что цАМФ и цГМФ-зависимые протеинкиназы эволюционировали от
общего гена, кодирующего одну полипептидную цепь. В процессе развития
цАМФ-зависимый фермент стал синтезироваться в виде разобщенных
компонентов, тогда как цГМФ-зависимая протеинкиназа синтезируется как
одна цепь.

В отличие от каталитической субъединицы протеинкиназы А, способной
высвобождаться во время активации фермента, внутриклеточное перемещение
“недиссоциированной” протеинкиназы G может быть затруднен. На основании
аминокислотного анализа протеинкиназы G было установлено, что одна
субъединица фермента содержит два центра связывания нуклеотида.

Регуляторная N-концевая половина молекулы протеинкиназы G сходна с
семейством цАМФ-связывающих белков, в то время как каталитическая
Сконцевая половина родственна группе киназ с различной специфичностью.
Протеинкиназа G способна к аутофосфорилированию из расчета 2 моля
фосфата на 1 моль холофермента. Аутофосфорилирование не изменяет
сродства к цГМФ и незначительно повышает Vmakc фосфотрансферазной
реакции, но заметно увеличивает сродство протеинкиназы G к цАМФ. Таким
образом, аутофосфорилирование может обусловливать регуляцию
протеинкиназы G не только с помощью цГМФ, но и цАМФ.

Протеинкиназа G фосфорилирует, вероятно, те же аминокислотные остатки в
молекуле субстрата, что и протеинкиназа А, но с гораздо меньшей
скоростью. Различная скорость фосфорилирования протеинкиназ А и G может
являться основой их субстратной специфичности.

Как упоминалось, наибольшее содержание протеинкиназы G в нервной ткани
отмечено в мозжечке. В свою очередь, в этом отделе мозга фермент
локализован в клетках Пуркинье. Найдена корреляция между увеличением
содержания G-киназ в цитоплазме клеток Пуркинье, началом роста дендритов
и установлением синаптических контактов в клетках Пуркинье и подобных им
субкортикальных клетках, что может свидетельствовать в пользу
безусловной значимости цГМФ-зависимого фосфорилирования для нейрональной
дифференцировки этих клеток. В клетках Пуркинье находится и единственный
в мозге млекопитающих специфичный субстрат для протеинкиназы G,
названный G-субстратом; G-субстрат – кислоторастворимый и
термостабильный белок с Мг = 23 кД. Обнаружено, что фосфорилированный с
помощью цГМФ-зависимой протеинкиназы G-субстрат ингибирует
протеинфосфатазу, выделенную из мозжечка, являясь специфичным для клеток
Пуркинье протеинфосфатазным ингибитором. При этом ингибируемая фосфатаза
из этих клеток, вероятно, катализирует дефосфорилирование белков, не
являющихся субстратами протеинкиназы А.

Увеличение уровня цГМФ обусловлено взаимодействием с плазмалеммой
различных гормонов и нейромедиаторов. Так активируется связанная с
мускариновыми рецепторами гуанилатциклаза Активация гуанилатциклазы
обычно обусловлена мобилизацией Са+ из эндоплазматического ретикулума.

В клетках мозга обнаружен термостабильный белок, стимулирующий
активность протеинкиназы G, но не изменяющий активность протеинкиназы
А. Обратный процесс – инактивация протеинкиназы G состоит в гидролизе
цГМФ фосфодиэстеразой, специфичной для этого нуклеотида. Кроме того, в
тканях млекопитающих, в том числе и нервной, найден ингибитор G-киназы с
Мг = 15 кД.

Отметим, что системы циклических нуклеотидов осуществляют
внутриклеточную регуляцию в тесном взаимодействии друг с другом. Так,
например, если концентрация цАМФ в клетке длительное время повышена,
может происходить фосфорилирование белков, встроенных в каналы
плазматической мембраны, что приводит к повышению в цитоплазме
концентрации Са+. В результате этого активируются фосфодиэстераза и
гуанилатциклаза; соответственно ускоряется гидролиз цАМФ и образуется
цГМФ.

Итак, цГМФ играет важную роль в нервной системе, особенно в клетках
Пуркинье мозжечка. Об этом свидетельствует избирательная локализация в
этих клетках всех компонентов системы цГМФ, включая гуанилатциклазу,
протеинкиназу G и G-субстрат. Различные нейромедиаторы, в том числе
ацетилхолин, вызывают увеличение уровня цГМФ в клетках Пуркинье и
активацию G-киназы, что, по всей видимости, модулирует такие свойства
этих клеток, как скорость проведения возбуждения и способность к
стимуляции.

Установлено также, что цГМФ модулирует активность ионных каналов мембран
нервных клеток. Так, введение в нейроны улитки цГМФ или G-киназы
увеличивает проводимость Са-каналов.

3. Са-кальмодулинзависимое протеинфосфорилирование

Как упоминалось, в процессе эволюции выработались эффективные механизмы
удаления Са+ во внеклеточное пространство или специализированные
внутриклеточные структуры. Низкая внутриклеточная концентрация Са+
позволила клеткам использовать “впрыскивание” Са+ в цитоплазму как
сигнал на внешние воздействия. При этом кальций может быть даже более
универсальным внутриклеточным регулятором, чем цЛМФ. Так, период
действия Са+ очень короток и измеряется миллисекундами, а не секундами,
как в случае цАМФ. Как стало понятно в последнее время, обе системы
вторичных посредников функционируют в тесном взаимодействии.

Для внутриклеточной “реализации” кальциевого сигнала в процессе эволюции
созданы специальные внутриклеточные белковые рецепторы Са+, способные
опосредовать действие этого иона на молекулярные мишени. Основным
рецептором Са+ во всех клетках является кальмодулин. Кальмодулин –
глобулярный белок сМг – 16,5 кД. Структурно он очень консервативен: так,
обнаружено только шесть или немногим более аминокислотных замен в
кальмодулине, выделенном из живых объектов, эволюционно разделенных
миллионами лет. Кальмодулин содержит 4 Са-связывающих участка: в состав
каждого из этих участков входят кислые остатки аминокислот, необходимые
для связывания Са+ и обусловливающие низкое значение изоэлектрической
точки KM. Фосфорилированных форм КМ не обнаружено.

Кальмодулин локализован главным образом в цитоплазме, а также
ассоциирован с различными клеточными структурами, микротрубочками и
мембранами, включая постсинаптические мембраны. Внутриклеточное
распределение КМ регулируется циклическими нуклеотидами. Так,
цАМФ-зависимый транспорт Са+ через клеточные мембраны может изменять
сродство КМ к мембранной и цитоплазматической фракциям клетки.

При стимулировании происходит связывание Са+ с КМ. В результате
кальмодулин претерпевает конформационные изменения: экспонирование
гидрофобного участка при этом – важное условие для последующего
взаимодействия КМ с акцепторными белками. Среди ферментов-исполнителей,
активность которых модулируется в присутствии КМ, непосредственное
отношение к регуляторным реакциям внутриклеточного
протеинфосфорилирования имеют Са-КМ-зависимые протеинкиназы,
аденилатциклаза, фосфодиэстераза циклических нуклеотидов и КМ-зависимая
протеинфосфатаза.

На первый взгляд, способность КМ во многих тканях активировать системы
как синтеза, так и деградации цАМФ выглядит парадоксом. Однако
локализация ферментов аденилатциклазы в мембране, а фосфодиэстеразы в
интозоле обусловливает преимущественную Са-активацию аденилатциклазы.
Кроме того, для полной активации аденилатциклазы достаточно комплекса
КМ-Са+, а для фосфодиэстеразы необходимо заполнение третьего, а
возможно, и четвертого Са-связывающего участка КМ. Это означает, что
аденилатциклаза активируется при более низких концентрациях Са+.

Результатом действия Са+ и кальмодулина часто является фосфорилирование,
катализируемое Са-КМ-зависимыми протеинкиназами. К настоящему времени
обнаружено 3 тина КМ-зависимых протеинкиназ В, которые в порядке
убывания молекулярной массы обозначаются как протеинкиназы В I, II и
III. Основные различия этих типов протеинкиназы В относятся к их
субстратной специфичности. Так, протеинкиназа В I типа фос-форилирует
лишь несколько белков в нервной ткани, в то же время для киназы II типа
только в головном мозге найдено более 10 субстратов. Сродство этих
протеинкиназ к КМ практически одинаково, что свидетельствует об
одинаковой структуре КМ-узнающего участка фермента.

В нервной ткани, где концентрация Са-КМ-зависимых протеинкиназ особенно
высока, обнаружены специфические изоферменты В-киназ I и II типа. Так, в
мозге быка найдено, по меньшей мере, 3 изофермента В-киназы I типа.
Высокомолекулярные олигомерные В Н-киназы из лобных долей мозга и
мозжечка отличаются по субъединичному составу. Если первый фермент
состоит из субъединиц а и р с Мг = 50/55 и 60/65 кД в молярном
соотношении 3:1, то В-киназа из мозжечка имеет другое соотношение этих
субъединиц – 1:4. Гетерогенность и высокая концентрация В-киназ в
нервной ткани может обусловливать физиологическую значимость
Са-КМ-зависимого фосфорилирования в клетках нервной системы.

Как установлено, протеинкиназа В II типа составляет примерно 0,4% от
общего белка головного мозга млекопитающих, что свидетельствует о важной
регуляторной роли фермента в этом отделе ЦНС. В-киназа II типа
преимущественно связана с мембранной фракцией в отличие от
“цитоплазматической” киназы В I типа. Мембраносвязанный фермент II типа
сконцентрирован в области постсинаптического уплотнения в тех отделах
нервной системы, которые связаны с обучением. Киназа В II типа обладает
свойствами двухфазного переключателя со стабильностью, необходимой для
кодирования долговременной памяти.

КМ-зависимые протеинкиназы могут быть разделены на 2 группы по
структурным особенностям. Так, в одной группе КМ является интегральной
частью фермента, а в другой – способен обратимо диссоциировать от
протеинкиназы. Примером первого случая может служить киназа фосфорилазы,
[Три активации фермента Са+ связывается с субъединицей фермента,
являющейся кальмодулином. Около 20 лет назад было обнаружено
стимулирующее действие на киназу фосфорилазы протеинкиназы А. К
настоящему времени установлено, что 10–20 кратное увеличение активности
фермента может быть вызвано цГМФ-зависимой и КМ-зависимой
протеинкиназами. Участие экзогенного КМ в регуляции активности киназы
фосфорилазы происходит только при отсутствии стимулов, приводящих к
увеличению внутриклеточного содержания цАМФ. Гликоген и ферменты его
метаболизма присутствуют в глии и нейронах: электростимулируемое
расщепление гликогена в нервной ткани регулируется посредством активации
киназы фосфорилазы.

Киназа легких цепей миозина является представителем второй группы
КМ-зависимых протеинкиназ. Регуляция с помощью КМ-киназы легких цепей
миозина осуществляется по принципу “все или ничего”. Так, в отсутствие
КМ фермент практически не активен, а при действии комплекса Са-КМ его
активность возрастает в 200–300 раз. Установлено, что АТФазная
активность актомиозина мозга увеличивается в 2–3 раза при
фосформировании миозина киназой легких цепей.

Как упоминалось, активность КМ-зависимых протеинкиназ модулируется
аутофосфорилированием. Аутофосфорилирование 2 субъединиц киназы
фосфорилазы приводит к значительному увеличению ее активности.
Аутофосфорилирование регулирует также компартментализацию В-киназ в
нервных клетках, как это показано на нейронах аплизии. В присутствии
комплекса Са-кальмодулин или цАМФ происходит транслокация активности
В-киназы в цитозоль из мембраноцитоскелетной фракции. В-киназа тесно
ассоциирована с определенными белками цитоскелета и мембран:
фосфорилирование этих белков, как показано на препаратах мозга крыс,
приводит к ослаблению сродства В-киназ к мембранам и цитоскелету.

Очевидно, что изменения в содержании цитоплазматического Са+ имеют
множественные последствия для синаптической функции, особенно для
экзоцитоза. Мишенью ряда регулирующих экзоцитоз лекарственных препаратов
и антител может быть кальмодулин. Установлено, что запускаемая
деполяризацией секреция вазопрессина и окситоцина из нервных терминалей
гипофиза является Са-зависимой и не требует участия цАМФ или
протеинкиназы С, причем комплекс Са – кальмодулин связывается с белками
мембран секреторных гранул, представляющими собой, вероятно, субъединицы
специфичной протеинкиназы. Следствием этого процесса является усиление
экзоцитоза посредством слияния мембран секреторных гранул с
цитоплазматической мембраной.

В секреции нейромедиаторов принимают участие протеинкиназы В I и II
типа, а также протеинкиназы А и С. Взаимодействие этих протеинкиназ
отчетливо проявляется при фосфорилировании синапсинов – специфических
белков синаптических структур. Один из этих белков – синапсин I,
составляющий 6% от общего белка высокоочищенных синаптических везикул и
являющийся своеобразным “мостиком” между везикулами и цитоскелетом,
фосфорилируется протеинкиназой В I типа и протеинкиназой А по одному
остатку серина. Два других остатка серина в молекуле синапсина I
фосфорилирует протеинкиназа В II типа и, вероятно, протеинкиназа С. В
нейронах найден так называемый протеин-Ш – белок, также связанный с
синаптическими мембранами и по ряду свойств напоминающий синапсин I.
Протеин-Ш по единственному остатку серина фосфорилируют как
протеинкиназа А, так и протеинкиназа В I типа. Очевидно, цАМФ- и
Са-зависимое фосфорилирование синапсина I и протеина-III обеспечивает
регуляцию секреции нейромедиаторов. Так, инъекция в синапс В-киназы II
типа увеличивает секрецию, в то время как инъекция дефосфорилированного
синапсина I угнетает высвобождение нейромедиаторов. Для эффективной
секреции необходимо одновременное фюсфорилирование синапсина I А-, В- и
С-киназами. Секреция нейромедиаторов регулируется, по-видимому, разрывом
связи фосфорилированного синапсина I с актином и тубулином. В результате
везикулы высвобождаются из комплекса с белками цитоскелета и становится
возможной Са-индукция экзоцитоза. Предполагается также, что
сконцентрированные в синаптических окончаниях молекулы В-киназы II типа
сами по себе являются стерическим препятствием для высвобождения
медиаторов из секреторных везикул. Аутофосфорилирование киназы
способствует ее диссоциации на субъединицы и, таким образом, стимулирует
секрецию.

Важную роль в функционировании нейронов играет совместное
фосфорилирование протеинкиназами А II типа и В II типа
высокомолекулярного белка МАР-2, сконцентрированного в дендритах
нейронов. Как упоминалось, именно здесь локализована Р-субъединица
А-киназы II типа, которая обладает высоким сродством к МАР-2 и является
своеобразным “якорем” цАМФ-зависимой фосфорилирующей активности в
дендритах. МАР-2 участвует в сборке микротрубочек: фосфорилирование
этого белка киназами В и АII типа контролирует процесс сборки и, таким
образом, может модулировать функциональную активность нейронов. МАР-2
фосфорилирует также протеинкиназа С; роль этого процесса в
функционировании нейронов выясняется.

Предполагается, что комплекс МАР-2 – Р-субъединица А-киназы II типа
может изменять проницаемость мембран нейронов для Na+ и К+ без
фосфорилирования К-субъединицей киназы. Возможно, сигналом для такого
изменения мембранной проницаемости является взаимодействие цАМФ с
Р-субъединицей протеинкиназы II типа, ассоциированной с МАР-2. Сигнал
распространяется по цитоскелету к мембране нейронов с очень высокой
частотой; для поддержания такой частоты достаточное время требуется
энергия АТФ.

Синергизм в действии протеинкиназ В и А в нервной ткани проявляется
также при потенцировании цАМФ-индуцируемых входящих токов
внутриклеточными ионами Са. Повышение внутриклеточной концентрации цАМФ
в нейронах виноградной улитки приводит к деполяризации мембраны, а в
условиях фиксации потенциала – к возникновению ионного тока по каналам
пассивной проницаемости. Увеличение внутриклеточной концентрации Са+
приводит к значительному увеличению амплитуды и длительности цАМФ-тока.

Можно полагать, что синергическое действие Са+ и иАМФ на соответствующие
ионные каналы связано с наличием у последних двух различных участков
фосфорилирования; для В- и А-киназ. Возникающие под влиянием
КМ-зависимого фосфорилирования изменения в структуре канала обеспечивают
повышение доступности соответствующего участка фосфорилирования для
протеинкиназы А. Напротив, при изучении влияния внутриклеточного Са+ на
Са-зависимые калиевые каналы взаимодействие двух систем вторичных
посредников отличается тем, что цАМФ выступает в роли агента,
повышающего чувствительность канала к внутриклеточному Са+ и КМ. Можно
полагать, что регуляция числа каналов и их активности с помощью
протеинфосфорилирования связана с изменениями в процессах поведения и
обучения.

В последнее время появились данные о регуляции протеинкиназной и
протеинфосфатазной активности с помощью Са-связывающего белка S-100.
S-100 активирует фосфопротеинфосфатазы мозга, а также модулирует
активность ядерных и цитоплазматических протеинкиназ этой ткани, в
частности К-субъединицы протеинкиназы A. S-100 ингибирует
фосфорилирование ряда субстратов в клетках мозга; кальмодулин активирует
фосфорилирование этих же белков. Возможно, S-100 и кальмодулин действуют
в мозге как антагонисты. Во всяком случае, в нервной ткани реализуется
еще один путь Са-зависимого фосфорилирования-дефосфорилирования,
независимый от КМ-стимулируемого процесса. S-100-стимулируемое
фосфорилирование-дефосфорилирование может принимать участие в регуляции
ряда функций нервных клеток.

Необходимо отметить участие В-киназы II типа наряду с протеинкиназой А в
фосфорилировании и соответствующей активации т! фозингидроксилазы, что
приводит к ускорению синтеза катехоламинов в ответ на нервный импульс и
нейромедиаторный сигнал. Установлено, что тршггофангидроксилаза –
фермент, катализирующий первую реакцию биосинтеза серотонина, также
фосфорилируется протеинкиназой В II типа. Фосфорилирование
триптофангидроксилазы приводит к двукратному увеличению ее активности.
Таким образом, Са-КМ-зависимое фосфорилирование ферментов, принимающих
участие в синтезе нейромедиаторов и гормонов, является одним из ключевых
аспектов участия В-киназ в нейрогуморальной регуляции.

Отметим, что на основании результатов многочисленных исследований
установлена тесная взаимосвязь между процессами, регулируемыми Са+, цАМФ
и 2–5А. Это дает основание для их рассмотрения в рамках единой
регуляторной системы. Взаимодействие Са+, цАМФ и 2–5А обусловлено двумя
типами регуляторных связей. Во-первых, ряд жизненно важных для клеток
реакций контролируется этими вторичными посредниками одновременно. Так,
например, активность киназы фосфорилазы гликогена зависит от цАМФ и Са+,
скорость синтеза белка полирибосомами контролируется с помощью
фосфорилирования А-киназой и уровнем 2–5А и т.д. Во-вторых, увеличение
внутриклеточного уровня одного из посредников приводит к изменению
содержания других. Так, возрастание уровня пАМФ обусловливает индукцию
олигосинтетазы и ингибирование 2′-фосфодиэстеразы, что приводит к
увеличению концентрации 2–5А. В свою очередь, Са* и 2–5А активируют
фосфодиэстеразу цАМФ и тем самым вызывают падение уровня цАМФ. Кроме
того, увеличение внутриклеточного уровня цАМФ приводит к выбросу Са+ из
митохондрий в цитоплазму и высвобождению кальмодулина из примембранных
компартментов.

4. Са+-фосфолипид-зависимое протеинфосфорилирование

4.1 Образование диацилглицерина и инозитолфосфатов

Эта группа вторичных посредников образуется при активации фосфолипазы С,
локализованной в наружной клеточной мембране. Для ее активации
необходимо связывание ряда гормонов и нейромедиаторов, известных своей
способностью увеличивать концентрацию Са+ в цитозоле, с соответствующими
рецепторами. К числу агонистов, стимулирующих фосфолипазу С, относят
ацетилхолин, норадреналин, гистамин, серотонин, а также ряд гормонов
белковой природы и ростовых факторов. Сопряжение фосфолипазы С с
рецепторами достаточно специфично; например, из 4 известных основных
типов адренорецепторов характерно только для c-типа, а из 2 типов
холинорецепторов – только для мускарин-чувствительного, но не для
никотинчувствительного. Так же, как и в случае аденилатциклазы, для
сопряжения рецептии и активации фосфолипазы С необходимы G-белки, иногда
называемые Gp. Установлено, что белок типа Gj также может
непосредственно принимать участие в регуляции фосфолипазы С, а Gs –
опосредовано, путем цАМФ-зависимого ингибирования фосфолипазы С.

Субстратом фосфолипазы С является фосфатидилинозитол-дифосфат –
относительно редкий фосфолипид мембран.

Фермент расщепляет фосфатидилинозитолдифосфат на липидный компонент
диацилглицерин, который остается в мембране, и водорастворимый
инозитолтрифосфат. Если в системе цАМФ трансмембранный перенос
информации происходит с образованием одного вторичного посредника, то в
фосфоино-зитидной системе идет раздвоение пути передачи сигнала, так как
в результате образуются два различных вторичных посредника:
диацилглицерин и инозитолтрифосфат. Они действуют в клетке согласованно
и активируют соответствующие пулы протеинкиназ.

Инозитолтрифосфат стимулирует высвобождение кальция из
эндоплазматического ретикулума, при этом активируется семейство
Са-КМ-зависимых протеинкиназ. Его концентрация, необходимая для
достижения максимальной скорости высвобождения Са+ из депо ретикулума в
нервной ткани, существенно ниже по сравнению с другими тканями. Таким
образом, чувствительность эндоплазматического ретикулума к
инозитолтрифосфату в клетках нервной системы может быть наиболее
высокой.

Инозитолтрифосфат, очевидно, не единственный из инозитолтрифосфатов,
выступающих в роли вторичного посредника. Образуемый в результате
фосфорилирования инозитолтрифосфата инозитолтетрафосфат также участвует
в регуляции внутриклеточной концентрации Са+. Эта регуляция
осуществляется, вероятно, влиянием инозитолтетрафосфата на поступление
внеклеточного Са+ в цитоплазму. Поступление Са” в клетку в этом случае
происходит не через рецепторзависимые Са-каналы, а каким-то иным, пока
неизвестным способом.

Диацилглицерин служит источником арахидоновой кислоты, активирующей
гуанилатциклазу. Этот путь регуляции имеет особое значение для
реализации эффектов холинергической импульсации и функции
мускаринчувствительных холинорецепторов и Н1 – рецепторов гистамина, для
которых роль цГМФ как вторичного посредника общепризнанна.
Следовательно, в системах вторичных посредников – цГМФ и
фосфоинозитидной – существует функциональная взаимосвязь через стадию
образования арахидоната, обеспечивающая интегральный характер
транссинаптической регуляции биохимических процессов в клетке.

Из арахидоновой кислоты образуются простаглавдины, тромбоксан и, кроме
того, под действием соответствующей киназы диацилглицерин превращается в
фосфатидную кислоту. Предполагается, что фосфатидная кислота обладает
Са-ионофорными свойствами. Так, фосфатидная кислота накапливается в
мембранах клеток при действии Са-агонистов. По такому механизму,
очевидно, происходит инактивация электровозбудимых Са-каналов нейронов
при действии дофамина. Взаимодействуя с собственным мембранным
рецептором, дофамин в нейронах большого прудовика через G-белок
активирует фосфолипазу С. Образовавшаяся из диацилглицерина фосфатидная
кислота индуцирует поступление в клетку внешнего кальция и накопление
его в примембранном слое цитоплазмы. Результатом локального повышения
концентрации Са+ является инактивация электровозбудимьгх Са-каналов.
Таким образом, система метаболизма фосфатидилинозитидов может
регулировать внутриклеточную концентрацию Са+ как посредством увеличения
потока Са+ через плазматическую мембрану, так и за счет выхода Са+ из
внутриклеточных депо.

Наконец, диацилглицерин активирует также протеинкина-зу, связанную с
плазмалеммой, – фосфолипидзависимый, Са-активируемый фермент –
протеинкиназу С.

4.2 Протеинкиназа С

Уже отмечалось, что протеинкиназы, как и сопряженные с ними G-белки,
имеют различную преимущественную локализацию в клетках нервной ткани.
Так, аденилатциклаза и протеинкиназа С присутствуют в высоких
концентрациях в мозжечке, но С-киназа локализована в клетках Пуркинье, в
то время как аденилатциклаза – в гранулярных клетках. Таким образом,
разные типы клеток мозга адаптированы к сигналам, активирующим синтез
различных вторичные посредников: цАМФ, цГМФ, инозитолтрифосфата и
дианилглицерина. В мозжечке рецепторов фосфоинозитидной системы примерно
в 500 раз больше, чем в периферической нервной ткани.

Во многих отделах мозга, включая мозжечок, рецепторы фосфолипазы С и
С-киназа имеют одинаковую локализацию и функционируют синергично. Однако
в некоторых отделах, таких, как грудной отдел спинного мозга, рецепторы
и киназа разобщены; две ветви этого внутриклеточного сигнального пути не
составляют там эквивалентную пару. Поэтому в ряде случаев диацилглицерин
формируется и активирует С-киназу без образования инозитолтрифосфата. В
этих случаях, очевидно, диацилглицерин образуется уже не из
фосфатидилинозитолдифосфата, а из монофосфорилированного мембранного
липида – фосфатидилинозитола Таким образом, в нервной ткани имеется еще
один вариант активации протеинкиназы С.

Протеинкиназа С обнаружена в разных тканях млекопитающих и лишена
строгой тканевой и видовой специфичности. Однако в мозге ее концентрация
является наибольшей. Субклеточное распределение протеинкиназы С
неодинаково в разных тканях и органах: фермент преимущественно
локализован в ци-тозоле клеток сердца и в мембранной фракции клеток
мозга. Протеинкиназа С мозга – мономер с Мг = 80–87 кД, состоящий из
двух доменов: регуляторного, имеющего участки связывания для
диацилглицерина и фосфолипидов, и каталитического. Домены разделяют
участок полипептидной цепи, чувствительный к протеолитической атаке.

Наибольший активирующий эффект на протеинкиназу С оказывают
диацилглицерины и в меньшей мере фосфатидилянозитол, фосфатидилсерин и
фосфатидная кислота. Диацилглицерины увеличивают сродство протеинкиназы
С к фосфолипидам. При этом протеинкиназа С становится чувствительной к
физиологическим концентрациям Са+ в клетке. Диацилглицерин быстро
образуется в ответ на сигнал-рецепторное взаимодействие и быстро
разрушается, что в конечном итоге и определяет его свойства как
вторичного посредника.

Известно, что сродство С-киназы к плазматическим мембранам увеличивается
во время активации. Для транслокации киназы необходим Са+. Связывание
С-киназы с мембранами обусловлено координационным взаимодействием 4
карбоксильных групп молекул фосфатидилсерина с комплексом Са+-фермент.

Таким образом, индуцированное инозитолтрифосфатом увеличение
внутриклеточной концентрации Са+ может активировать С-киназу при
встраивании ее в мембраны. Активированная и локализованная на наружной
мембране С-киназа обусловливает фосфорилирование белковых компонентов
ионных каналов, изменяя тем самым их проницаемость.

Как недавно установлено, Са+ и фосфолипиды не всегда необходимы для
активации протеинкиназы С. Так, ненасыщенные жирные кислоты могут
активировать фермент независимо от Са+ и фосфолипидов. В составе
изоферментов протеинкиназы С обнаружена также Са-независимая, но
фосфолипидзависимая форма фермента.

Протеинкиназа С подвергается аугофосфорилированию в присутствии Са+ и
фосфолипидов. Физиологическое значение этого процесса состоит, вероятно,
в повышении активности киназы. Установлена также активация протеинкиназы
С ограниченным протеолизом под действием мембраносвязанной
Са-активируемой эндогенной протеазы. Полученные фрагменты теряют
сродство к мембранам независимо от присутствия Са+ и диацилглицерина.
Такие рас* творимые фрагменты С-киназы, активность которых не зависит от
Са* и фосфолипидов, появляются при взаимодействии форболовых эфиров с
некоторыми клетками. Ингибиторы Са-зависимых протеиназ блокируют это
действие форболовых эфиров. Очевидно, при стимуляции рецепторов
фосфолипазы С увеличение внутриклеточной концентрации ионизированного
Са+ под действием инозитолтрифосфата приводит наряду с транслокацией
С-киназы на мембраны также к активации мембраносвязанных,
Са-стимулируемых протеиназ и появлению независимой от Са+ и фосфолипидов
активности С-киназы.

Таким образом, фосфорилирующая способность С-киназы может быть сохранена
достаточно долго после прекращения действия вторичных посредников, что
наводит на мысль об участии этого процесса в долговременном хранении
информации в нейронах мозга – органа с наибольшей активностью
протеинкиназы С.

Сильными ингибиторами протеинкиназы С являются такие фармакологические
агенты, как психотропные препараты фенотиазинового ряда и местные
анестетики. Очевидно, фармакологическое действие этих препаратов,
которое раньше связывали с ингибированием кальмодулина, обусловлено их
липофильной природой и способностью конкурентно связываться с
фосфолипидами, тем самым препятствуя активации протеинкиназы
С. Полиамины также способны ингибировать протеинкина-зу С, что связано с
избыточным положительным зарядом этих соединений. В мозге недавно
обнаружен термостабильный ингибитор С-киназы: димер белковых субъединиц
с Мг = 19 кД. Кальмодулин и другие Са-связываюшие белки также ингибируют
активность фермента, вероятно, за счет влияния на механизм активации
С-киназы.

В клетках мозга найдено несколько субстратов для протеинкиназы
С. Отметим среди них основной белок миелина, 87 кД-белок и В-50-белок.
Степень фосфорилирования основного белка миелина протеинкиназой С,
присутствующей в миелине, увеличивается in vivo при К+-деполяризации
мембраны. Протеинкиназы В не оказывают такого действия.

Установлено, что активация С-киназы форболовыми эфирами приводит к
увеличению секреции нейромедиаторов, вызванной пресинаптическими
потенциалами действия. Полагают, что способность С-киназы увеличивать
секрецию связана именно с фосфорилированием упомянутого выше 87
кД-белка. Этот белок локализован преимущественно в синаптосомах – как в
мембранной, так и цитозольной фракциях. Вероятно, его фосфорилирование
С-киназой в окончаниях нейронов обусловливает регуляцию Са-зависимой
секреции нейромедиаторов.

В-50-белок ассоциирован с пресинаптическими мембранами нейронов мозга.
Как недавно установлено, этот белок проявляет активность
фосфатидилинознтол-4-фосфат киназы – фермента, участвующего в синтезе
фосфатидилинози-толдифосфата. Таким образом, передача сигнала через
систему фосфатидилинозитола в мозге может регулироваться с помощью
фосфорилирования В-50-белка протеинкиназой С.

Протеинкиназа С, по-видимому, регулирует как хемозависимые так и
электрозависимые Са-каналы в нервных клетках. Так, искусственные аналоги
диацилглицерина – форболовые эфиры – в задних корешках спинного мозга,
блокируют хемозависимые Са-каналы в концентрациях, при которых эти
соединения активируют протеинкиназу С. Установлено также, что
внутриклеточная инъекция протеинкиназы С увеличивает амплитуду
электрозависимого Са-тока и уменьшает Са-активируемый калиевый ток в
нейронах моллюска аплизии. При этом, по имеющимся данным, С-киназа
преимущественно фосфорилирует регуляторные компоненты мембран,
сопряженные с каналами, а не пептиды, формирующие собственно
трансмембранные каналы. Таким образом, приведенные данные о влиянии на
секрецию нейромедиаторов и трансмембранные потоки ионов свидетельствуют
о непосредственном участии С-киназы в важнейших процессах нервной ткани.

Оценивая место протеинкиназы в системах регуляции, отметим, что
существуют два варианта взаимодействия между системами вторичных
посредников, определяемые как состоянием рецепторов, так и
распределением в разных тканях, природой и условиями для
фосфорилирования отдельных белков-мишеней: синергизм и антагонизм.
Протеинкиназа С, по всей видимости, является тем звеном, которое путем
тонкой подстройки сопрягающего аппарата связывает аденилатциклазную и
фосфолипазную системы передачи и усиления сигнала.

Так, обнаружено фосфорилирование протеинкиназой С а-субъединицы G,
ведущее к снятию ингибиторного действия этого сопрягающего белка на
аденилатциклазу. Кроме того, уже упоминалось, что G может быть одним из
прямых активаторов фосфолипазы С. Непрямая активация фосфолипазы С может
быть обусловлена увеличением активности фосфолипазы А2 при действии Gi.
Показано ингибирование фосфолипазы С посредством активации Gs. Так,
установлено уменьшение образования диацилглицерина и инозитолтрифосфата
при повышении уровня цАМФ с помощью гормонов, дибутирил-цАМФ,
форсколина. Вероятно, угнетение активности протеинкиназы С при активации
протеинкиназы А обусловлено десенситизацией соответствующих рецепторов,
потерей их чувствительности к агонистам. В пользу такого заключения
свидетельствуют данные о потере специфического связывания с агонистами
мускариновых холинорецепторов синаптических мембран при фосфорилировании
этих рецепторов К-субъединицей протеинкиназы А. В свою очередь,
стимуляция М-холинорецепторов сердца вызывает уменьшение активности
аденилатциклазы и снижение уровня цАМФ.

Вместе с тем известны и примеры синергизма во взаимодействии
протеинкиназ. Синергизм в действия протеинкиназ А, В и С отчетливо
проявляется при фосфорилировании фосфоламбаиа – белка
саркоплазматического ретикулума миокарда. Показано увеличение
индуцированного инозитолтрифосфатом высвобождения Са+ под действием
К-субъединицы протеинкиназы А, ингибитор К-субъединииы блокирует этот
эффект Установлено также, что протеинкиназа С в некоторых типах клеток
потенциирует р-адренергическую стимуляцию образования цАМФ. Преинкубация
эндотелиальных клеток в присутствии 10 мкм и “внутреннему” механизмам. В
первом случае различные метаболиты связываются с субстратом, изменяя
скорость дефосфорилирования; во втором случае лиганды связываются с
фосфатазой и, таким образом, прямо изменяют фосфатазную активность.

Изучение фосфатаз привело к открытию множества форм фермента, которые
дефосфорилируют широкий спектр фосфо-белков. Д. Коэн и соавторы
классифицировали протеинфосфатазы на два типа. Фосфатазы 1-го типа
ингибируются белковыми инибиторами, относительно нечувствительны к
ингибированию АТФ и предпочтительно дефосфорилируют р-субъединицу киназы
фосфорилазы. Фосфатазы 2-го типа не ингибируются термостабильными
белковыми ингибиторами, чувствительны к ингибированию АТФ и
преимущественно дефосфорилируют а-субъединицу киназы фосфорилазы. В свою
очередь, все фосфопротеинфосфатазы 2-го типа делятся на подтипы 2А, 2В и
2С. Отличительной особенностью фосфатаз 2С является регулируемость M.g,
а фосфатаз 2 В-зависимость от Са+ и кальмодулина.

Протеинфосфатазы 2 В и 2А присутствуют в мозге в наибольших
концентрациях по сравнению с другими тканями. В нервной ткани найдены
также специфические протеинфосфатазы, дефосфорилирующие основной белок
миелина, синапсин 1, МАР-2, белки цитоскелета, никотиновые рецепторы
ацетилхо-лина. Наибольшая активность фосфопротеинфосфатаз нервной ткани
выявлена в мембранной фракции по сравнению с цитозолем, что
свидетельствует о возможном участии этих ферментов в синаптической
передаче.

Заметим, что ранее протеинфосфатаза 2В была названа кальцинейрином, так
как впервые она была идентифицирована в нервной ткани как термолабильный
ингибитор КМ-стимулируемой фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов.
Кальцинейрин принадлежит к семейству КМ-связывающих белков, содержащих
Са-связьшающие субъединицы. Активность кальцинейрина контролируется
ионами кальция.

Недавно обнаружено, что кальцинейрин, кроме серина и треонина, способен
дефосфорилироеать также тирозиНовые остатки белков. Это предполагает
участие кальцинейрина в процессах трансформации и клеточного роста,
контролируемых, как известно, тнрозинкиназами. Интересно, что в N-конце
субъединицы В кальцинейрина содержится миристиновая кислота, что может
облегчать встраивание белка в мембрану.

В мозге кальцинейрин локализован в основном в постсинаптических
мембранах и тесно связан с микротрубочками дендритов, что предполагает
его участие в транссинаптической передаче и функционировании
микротрубочек. Основными субстратами кальцинейрина в нервной ткани
являются белки DARPP-32, G-субстрат и Р-субъединица II типа
протеинкиназы А.

В мозге содержатся также ингибиторы протеинфосфатаз: так называемый
фосфатазный ингибитор 1 и белок DARPP-32 найдены в мозге и
фосфорилируются эндогенной А-киназой по единственному остатку треонина.
В фосфорилированной форме DARPP-32, как и фосфатазный ингибитор 1,
ингибирует активность протеинфосфатазы I. DARPP-32 сопряжен в мембранах
с дофаминовыми рецепторами аденилатциклазы и, таким образом, может
принимать участие в транссинаптическом действии дофамина.

Кальцинейрин и DARPP-32 локализованы вместе в синаптических мембранах.
Следовательно, степень фосфорилирования DARPP-32 и медиаторное действие
дофамина могут регулироваться цАМФ и Са+.

Отметим, что кальцинейрин может выступать в роли своеобразного
антагониста биохимических эффектов цАМФ, модулируя тем самым
взаимодействие двух систем вторичных посредников – цАМФ и Са+, Так,
кальцинейрин дефосфорилирует многие субстраты протеинкиназы А, в том
числе аутофосфорилированную форму регуляторной субъединицы протеинкиназы
АII типа. В последнем случае кальцинейрин может прямо контролировать
цАМФ-зависимую протеинкиназную активность, так как степень
фосфорилирования Р-субъединицы II типа определяет характер диссоциации
холофермента протеинкиназы и. соответственно, скорость фосфорилирования.

цГМФ регулирует активность протеинфосфатаз 1 и 2А в клетках Пуркинье
мозжечка с помощью фосфорилирования G-субстрата протеинкиназой G.
G-субстрат, как упоминалось, является специфическим протеинфосфатазным
ингибитором. Дефосфорилирование этого ингибитора кальцинейрином может,
таким образом, сопрягать влияние цГМФ и Са+ на функциональную активность
клеток Пуркинье.

В синаптических мембранах обнаружены также две эндогенные, тесно
связанные с этими мембранами специфические протеинфосфатазы. Эти
протеинфосфатазы дефосфорилируют белки синаптических мембран: синапсин 1
и Р-субъединицу II типа протеинкиназы А. При этом фосфатаза, имеющая
высокое сродство к Р-субъединице, не дефосфорилирует синапсин 1, а
фосфатаза синапсина 1 – Р-субъединицу. Кроме того, специфичная
протеинфосфатаза Р-субъединицы стимулируется цАМФ, в то время как
протеинфосфатаза синапсина 1 нечувствительна к этому нуклеотиду. Таким
образом, цАМФ может стимулировать как аутофосфорилирование, так и
дефосфорилирование Р-субъединицы А-киназы II типа.

Для понимания многообразия и важности функций систем фосфорилирования –
дефосфорилирования важны недавние сообщения о выделении эндогенной
Са-независимой протеиназы, тесно ассоциированной с нейрофиламентами и
другими компонентами цитоскелета. Эта протеиназа “атакует” только
нефосфорилированные нейрофиламенты, расщепляя их на лишенные
биологической активности фрагменты. Следовательно, фосфорилирование
защищает белки цитоскелета от деградации, обусловленной действием
эндогенных, Са-независимьгх протеиназ.

Напротив, Са-активируемые нейтральные протеиназы с помощью ограниченного
протеолиза расщепляют фосфорилированную форму нейрофиламентов на
биологически активные фрагменты. Установлено, что фосфорилирование
белков цитоскелета, в частности нейрофиламентов, – необходимое условие
для их сборки в организованные, морфологически единые структуры.

Таким образом, состояние цитоскелета нервных клеток определяется как
цАМФ-зависимым фосфорилированием его компонентов, так и Са-зависимым
дефосфорилированием: степень фосфорилирования белков цитоскелета, в свою
очередь, может регулировать их избирательную чувствительность к
Са-зависимой и Са-независимой протеиназной атаке. Протеинфосфатазы
играют весьма важную роль в функционировании нервной ткани. Так, наряду
с протеинфосфатазами 1, 2А, 2С, 2В и фосфатазным ингибитором 1 в мозге
присутствуют эндогенные фосфатазы синапсина, миелина, Р-субъединицы
А-киназы II типа, а также специфические ингибиторы
фосфопротеинфосфатазной активности – DARPP-32 и G-субстрат, активность
которых регулируется фосфорилированием. Можно думать, что в нервной
ткани физиологическое действие нейромедиаторов в ряде случаев
модулируется протеинфосфатазной активностью.

Выводы

1. G-белки сопрягают рецепторы клеток с системами, генерирующими
вторичные посредники.

2. К вторичным посредникам относятся: цАМФ, цГМФ, инозитолфосфаты,
диацилглицерол и ионы кальция.

3. Вторичные посредники активируют протеинкиназы, осуществляющие
фосфорилирование определенных белков клетки, или воздействуют на
метаболизм олигоаденилатов. Нейромедиаторы, гормоны и сам по себе
нервный импульс регулируют фосфорилирование-дефосфорилирование многих
регуляторных субстратов в нервной ткани. Огромное разнообразие
физиологических эффектов, вызываемых этими агентами, обусловлено
специфичностью систем протеинфосфорилирования, контролируемых различными
вторичными посредниками.

4. Нервная ткань уникальна в отношении высокого содержания практически
всех протеинкиназ, активность которых регулируется цАМФ, цГМФ, Са+,
кальмодулином и фосфолипидами.

5. По субстратной специфичности все протеинкиназы и протеинфосфатазы в
нервной ткани могут быть разделены на две основные категории.
Протеинкиназа G, протеинкиназа В I типа, киназа легких цепей миозина,
киназа фосфорилазы и кальцинейрин имеют узкую субстратную специфичность
и принимают участие в специализированной нервной регуляции. Напротив,
протеинкиназа А, киназа В II типа, С-киназа и ряд протеинфосфатаз
проявляют широкую субстратную специфичность и вовлечены в регуляторные
процессы практически всех типов нервных клеток.

6. Определенные протеинкиназы, протеинфосфатазы и их специфические
субстраты локализованы не равномерно, а в специальных отделах нервной
системы и в том числе мозга.

7. Вещества, активирующие синтез или ингибирующие гидролиз цАМФ,
оказывают на нервные клетки антипролиферативное действие, связанное с
влиянием этого нуклеотида на систему метаболизма 2′, 5′-олигоаденилатов.

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020