Нейрохимические основы памяти

КУРСОВАЯ РАБОТА

На тему:

“Нейрохимические основы памяти”

Введение

Исследование нейрохимических и молекулярных механизмов нейрологической
памяти ведется в последние десятилетия с большой интенсивностью. Однако,
несмотря на огромный объем экспериментального материала, постоянное
совершенствование экспериментальной техники и несомненные успехи,
достигнутые самыми различными исследователями, широкий круг вопросов
пока остается невыясненным и попытки создания единой стройной теории,
исчерпывающе и непротиворечиво объясняющей все аспекты этого сложнейшего
явления, сталкиваются с существенными трудностями.

Известно, что почти все или, по крайней мере, подавляющее большинство
видов животных способны, так или иначе, приспосабливаться к тем
обстоятельствам, с которыми им приходится сталкиваться в течение жизни.
Реакция организма животного на те же обстоятельства при их повторном
проявлении часто оказывается совершенно иной, чем та, которая бывает при
первом столкновении с ними. Это происходит благодаря способности живых
систем к обучению, т.е. наличию у них такой специфической особенности,
как память, существование которой в значительной мере определяет
индивидуальность поведения каждого животного и человека, обусловленную
его личным опытом.

Одной из форм биологической памяти, относительно более простой, является
иммунная память, благодаря которой в организме надолго, часто на всю
жизнь, сохраняется “воспоминание” о единожды попавшем в него чужеродном
антигене. Другой, более сложной и эволюционно новой формой является
память нейрологическая, связанная с функционированием центральной
нервной системы и обусловливающая различные формы поведения животного.

При исследовании механизмов нейрологической памяти вполне естественно
исходят из того, что в процессе обучения, запоминания, адаптации к
какому-либо воздействию и т.д. происходят изменения в клетках ЦНСУ
способные сохраняться в течение какого-то промежутка времени,
длительность которого может составлять от долей секунды до всей жизни
организма. Несомненно, в процессе обучения и выработки навыков
происходят изменения в структуре нейронов и их синоптических окончаний.
Но проблема памяти включает не только вопрос, какие изменения происходят
в синапсах, но и понимание того, как организована память в системе
целого мозга. Где происходит фиксация следа памяти? Существует один или
несколько типов памяти? Какие конкретно биохимические и физиологические
механизмы ЦНС вовлекаются в процессы памяти и как они функционируют?
Несмотря на большую сложность этих проблем, объединенными усилиями
широкого круга исследователей в последние годы были получены первые
ответы на эти вопросы.

1. Пространственно-временная организация памяти

Совокупность изменений в ЦНС, связанных с фиксацией следа памяти,
принято называть энграммой, и один из главных вопросов, интересующих
исследователей в этой области, заключается в том, чтобы идентифицировать
и обнаружить локализацию энграммы в мозге. Как известно, мозг
организован таким образом, что основные функции, связанные с восприятием
внешнего мира и с двигательными реакциями на внешние воздействия, имеют
представительство в определенных, довольно строго локализованных
участках его коры. На этом основывалась концепция памяти, созданная в
рамках классической теории условных рефлексов, где процессы выработки
приобретенных реакций рассматривались как “замыкание” связи между
определенными центрами коры головного мозга. При этом повреждение
центра, естественно, должно нарушать запоминание, связанное с
осуществлением данной функции.

Эта концепция противоречила результатам работ К. Лэшли, из которых
следовало, что память широко и равномерно распределена по всем мозговым
зонам. Лэшли показал, что при решении крысой лабиринтной проблемы после
частичного разрушения коры головного мозга время, требуемое для
восстановления выработанной реакции, пропорционально объему разрушенной
коры и не зависит от локализации разрушения, за исключением, конечно,
значительных повреждений в моторной зоне коры, при которых просто
исчезает способность животного к передвижению в лабиринте. Результаты
этих экспериментов были настолько труднообъяснимы, что сам К. Лэшли к
концу жизни написал: “Иногда, рассматривая сумму данных о локализации
следов памяти, я чувствую, что обучение попросту невозможно”.

Несмотря на это пессимистическое заключение одного из ведущих
исследователей в области проблемы памяти, в последующем было сделано
немало попыток примирить обе концепции. Так, по ряду современных
представлений, выработка лабиринтной реакции зависит от многих видов
информации и каждый вид информации фиксируется в определенных участках
мозга. Однако эти участки могут быть достаточно малы и располагаться в
различных зонах коры.

Таким образом, получается, что память локализована в том смысле, что за
каждый компонент поведенческой реакции отвечает вполне определенный
участок мозга, и делокализована в том смысле, что целостная реакция
осуществляется при взаимодействии многих участков, расположенных в
различных областях мозга.

Отсутствие строгой локализации энграммы не противоречит известным
сведениям о существовании определенных мозговых структур, чья функция
непосредственно связана с процессами памяти. К числу таких структур в
первую очередь относятся гиппокамп и миндалевидный комплекс, а также
ядра средней линии таламуса. При разрушении этих структур у животных, а
также при их поражении, вызванном травмой или заболеванием у людей,
нарушаются процессы выработки условных навыков и запоминания информации.
В работах многих исследователей, в особенности П.В.Симонова и
Е.Н.Соколова, показано важное значение пластических перестроек нейронов
гиппокампа в процессе привыкания к внешним воздействиям и сформулированы
гипотезы, предусматривающие особую роль гиппокампа в процессах памяти.
Однако анализ существующих данных показывает, что связь отдельных
структур мозга с механизмами памяти заключается скорее всего не в том,
что в этих структурах хранятся определенные энграммы, а в том, что в них
находятся нейронные системы, регулирующие процессы запечатления,
фиксации и, возможно, воспроизведения следа памяти. Современные данные
скорее подтверждают предположение Б.И.Котляра о том, что процессы
обучения связаны с изменением состояния целостного мозга, связанного с
одновременным вовлечением многих мозговых структур.

В общем, чем сложнее структура запоминаемой информации, тем труднее
локализовать ее энграмму, тем более “размытой” она оказывается. По этому
поводу Н.П. Бехтерева указывает: “Несомненно, что хотя существуют зоны
мозга, имеющие тесную связь с процессами памяти, данные записи
физиологических показателей мозга… свидетельствуют об организации
памяти по распределенному принципу. Самые разные структуры и зоны этих
структур имеют отношение к памяти…” И далее: “Создается впечатление не
просто о системном характере организации памяти, а о множестве систем,
обеспечивающих различные виды и различные фазы памяти, имеющих общие для
всех и различные для каждой из них звенья”.

Таким образом, известные к настоящему времени данные свидетельствуют о
том, что память, во всяком случае относительно к сложным поведенческим и
психическим процессам, не может быть локализована в пространственно
ограниченной группе нейронов, а представляет собой сложный процесс,
касающийся организации целого мозга, выражающийся в изменениях
взаимодействия большого числа нервных клеток.

По существующим представлениям, запоминание — это протекающий во времени
процесс, в котором можно выделить ряд стадий. Членение на стадии в
значительной мере условно, так как до сих пор не известно, действительно
ли они объективно независимы или представляют собой искусственно
выделенные этапы непрерывного, единого процесса. Наиболее распространено
деление памяти на краткосрочную и долгосрочную. Процесс перехода первой
во вторую называется консолидацией. Однако недостаточность такого
деления очевидна. В самом деле, говоря о краткосрочной памяти, часто
утверждают, что ее продолжительность составляет от долей секунды до
десятков минут. Однако даже индивидуальный опыт каждого человека
убеждает в том, что это несравнимые интервалы. Попытка воспроизвести
изображение или текст через секунду или через десять минут приводит к
совершенно различным результатам.

Такая неопределенность ведет к попыткам выделить промежуточные формы
памяти, которые имеют названия “лабильной”, “промежуточной”,
“оперативной” и т.д. Основанием для деления процесса памяти на временные
стадии служит не только степень сохранности информации через
определенные промежутки времени, но и данные биохимического и
фармакологического анализа, о чем будет сказано дальше. Для понимания
основных закономерностей процессов, связанных с временными
характеристиками памяти, по-видимому, достаточно будет выделить три типа
памяти, каждый из которых имеет свои специфические особенности:

1) минимальная кратковременная память;

2) относительно ограниченная во времени память;

3) пожизненная долговременная память.

Минимальная кратковременная память

Для обозначения очень кратковременной фазы памяти, длящейся не более
секунды, существует несколько различных терминов, таких как
“мгновенная”, “сенсорная”, “иконическая”, “очень кратковременная” и др.
Объем этой памяти достаточен для того, чтобы обеспечить синтез
сиюминутного поступления информации от различных органов чувств,
произвести быструю обработку этой информации и оценить ее важность или
индифферентность для дальнейшего поведения.

Одной из основных проблем в изучении механизмов памяти является вопрос,
в какой форме хранится запоминаемая информация. Что касается минимальной
кратковременной памяти, то есть все основания утверждать, что эта форма
памяти связана с изменениями “быстрых” функций синаптического аппарата
нервных клеток. Доказательством этого утверждения является то, что она
нарушается различными ингибиторами функций синапса и не изменяется под
влиянием ингибиторов синтеза белка и нуклеиновых кислот. Кроме того,
очевидно, что время, в течение которого функционирует КПМ, слишком мало
для того, чтобы могли произойти сложные биохимические процессы,
включающие синтез новых макромолекул. Можно, таким образом, утверждать,
что основой этого типа памяти являются постоянно меняющиеся отношения
между нейронами, выражающиеся в быстрых изменениях функционирования
связывающих их синапсов.

Память, относительно ограниченная во времени

Под относительно ограниченной во времени формой памяти обычно понимают
ту ее фазу, продолжительность которой составляет от нескольких секунд до
нескольких часов и, в ряде случаев, нескольких суток. Предполагается,
что в течение этого промежутка времени происходят процессы консолидации,
приводящие к закреплению следа и перевода его в долговременную память.
Та информация, которая не подверглась консолидации, стирается и исчезает
из памяти.

Большая размытость временного интервала, на котором определяется ООП, а
также тот очевидный факт, что объем информации, хранящийся в памяти в
течение нескольких секунд или нескольких часов, может быть совершенно
различным, дает основания для предположения, что эта форма памяти не
является единой по своему механизму и может быть дополнительно
подразделена на ряд стадий. Тем не менее результаты экспериментов,
связанных с применением различных физиологических и биохимических
воздействий на ООП, заставляют думать, что, по всей вероятности, в
данном случае это единый, непрерывно протекающий процесс.

Из трех выделенных форм памяти ООП является наиболее интенсивно
исследуемой. Это связано, во-первых, с тем, что она существует на
временном интервале, значительно более доступном для эксперимента, чем
доли секунды, характерные для КПМ, а, во-вторых, с тем, что в отличие от
ДПП для нее известно большое количество химических и физиологических
модифицирующих воздействий.

Если для КПМ вопрос о форме ее хранения решается достаточно однозначно в
силу ее кратковременности, благодаря которой она не может быть связана
со сложными относительно медленными биохимическими процессами, то в
случае ООП проблема оказывается много сложнее. Механизмы формирования
этой формы памяти могут включать чрезвычайно широкий спектр
биохимических реакций, таких как освобождение в синаптических окончаниях
нейропептидов, образование циклических нуклеотидов, фосфорилирование
белков и некоторых липидов мембран, включение синтеза рада
нейроспецифических белков и пептидов, активация протеиназ,
модифицирующих белки мембран и др. По всей вероятности, формирование ООП
является сложным процессом, включающим различные нейрохимические
механизмы, способные взаимодействовать друг с другом. Набор этих
механизмов определяет в конкретных случаях продолжительность временных
фаз ООП, а также, возможно, характер запоминаемой информации.
Подтверждается это тем, что в различных экспериментах функции ООП
нарушаются самыми разнообразными физическими или химическими агентами,
влияющими на широкий спектр биохимических реакций.

Применение перечисленных в таблице воздействий в большинстве случаев
приводит к полному или частичному нарушению ООП. В экспериментальных и
клинических исследованиях такие нарушения проявляются в виде амнезии,
которая выражается в неспособности подопытного животного, испытуемого
или пациента воспроизвести выработанный поведенческий навык или
полученную информацию. Различают ретроградную и антероградную амнезии.

Таблица 1. Ингибиторы памяти

ИнгибиторыВид памятиОбщая характеристикаВоздействие,
веществоКратковременная память, минимальная по продолжительности, —

клмЭлектрошок, коммоция, М-холинолитики, КС1, LiCl, L-пролин, L-баикаин,
галанинПромежуточная по продолжительности память ШП) и консолидация
долговременной памятиИнгибиторы энергетики нейрона, процессов,
поддерживающих ионные градиенты, дезорганизаторы синап-тической передачи
широкого спектра действияИнгибиторы К-, Na-АТФазы (оубаин, этакриловая
к-та, а -аминоизобутират, 2-дезоксиглюкоза, С02, гипоксия, гипотермия,
некоторые нейролептики, тетурам, ципрогептадин, иммуногенные конъюгаты
некоторых нейрости-муляторов с антигенами-носителямиИнгибиторы синтеза
белков и РНКАнизомицин, циклогексимид, ггуромицин, камптотецин,
актиномицин D, 8-азагуанин, РНКазаОтносительно

специфические

ингибиторыАнтитела к вазопрессину, антитела к белку S-100 и некоторым
другим нейроспецифическим белкам, фрагменты АКТГ4.7,4.10И др. с
D-фенилаланином в 7- позиции, дезтирозил- гамма- эндорфин, окситоцин,
ингибитор протеиназ—лейпептин, инъекция EDTA в некоторые участки
гиппокампа, 2- амико- 5-фосфорно -валериановая кислотаДолговременн
пожизненная память -ДППИнгибиторы, необратимо нарушающие ДЛ^, неизвестны
Временное частичное подавление ДПП возможно атропином, скополамином и
диизопропилфлюрофосфатомВ первом случае нарушение воспроизведения
памятного следа вызывается действием агента, производящимся после
предъявления запоминаемой информации. Во втором случае воздействие
нарушающим память агентом производится до такого предъявления. Следует
иметь в виду, что степень влияния воздействий, нарушающих ООП, на ту или
иную форму амнезии может быть различной. Некоторые воздействия в большей
мере влияют на ретроградную, в то время как другие — на антероградную
амнезию. Кроме того, выраженность влияния различных агентов на
воспроизведение запечатленного следа зависит от многих других факторов,
таких как характер запоминаемой информации, время, прошедшее от
запоминания до предъявления нарушающего память воздействия, или наоборот
— от предъявления до запоминания и др.

Это подтверждает положение, что процесс формирования ООП является хоть и
единым, но в значительной мере многокомпонентным. При этом надо иметь в
виду, что на рассматриваемом временном интервале происходит процесс
консолидации, т.е. формирования долговременной памяти. Поэтому во многих
случаях указанные ингибиторы могут также влиять на этот процесс и
препятствовать переходу запоминаемой информации из ООП в долговременную
память. При последующей попытке воспроизвести выработанную реакцию,
когда потребуется извлечение информации из долговременной памяти, такое
нарушение консолидации будет проявляться в виде амнезии.

В качестве примера различия биохимического обеспечения кратковременной и
более долговременной фаз ООП можно привести результаты экспериментов Р.
Мэрка. Он обучал новорожденных цыплят отличать съедобные зерна от гальки
тех же размеров. Вначале цыплята предпочитали склевывать гальку, но к
концу непрерывного сеанса обучения, т.е. через 40-60 склевывали и уже
безошибочно выбирали зерна. Если перед началом обучения в мозг птенцам
вводили циклогексимцд, ингибирующий процесс синтеза белка, то обучение
во время сеанса не нарушалось, но предотвращалось закрепление навыка, и
через сутки цыплят приходилось обучать сначала. Если же точно так же
интрацеребрально перед обучением цыплятам вводили ингибиторы Na- и
К-зависимой АТФазы, влияющие на синоптические процессы в нейроне,
выработка реакции различения зерен и гальки в день обучения полностью
предотвращалась. Однако ингибиторы Na- и К-зависимой АТФазы не
препятствовали формированию долговременного навыка. Через 30 мин после
обучения цыплята уже предпочитали корм гальке, а через 1 ч они клевали
практически уже только зерна, т.е. вели’себя точно так же, как
контрольные животные, которым ничего не вводили.

? Результаты эксперимента показывают, что подавление действия Na-, К-АТ
Фазы препятствует доступу к кратковременной памяти, но не мешает
процессу консолидации — формированию долговременной памяти. Ингибитор
синтеза белка, наоборот, нарушает консолидацию, но не влияет на ту форму
обучения, которая укладывается на временном интервале, равном нескольким
минутам. Другими словами, эти процессы до известной степени независимы.

Вернемся теперь к вопросу, какие нейрохимические механизмы могут
обеспечивать фиксацию и хранение энграммы в течение того периода,
который полагают характерным для ООП, т.е. от нескольких секунд до
нескольких суток. С нейрофизиологической точки зрения любой
поведенченский акт должен обусловливаться включением определенной группы
нейронов, обеспечивающих его целенаправленное протекание и координацию
составляющих его элементов. Следовательно, процесс запоминания или
выработки нового навыка можно рассматривать как приобретение популяцией
нервных элементов особых свойств, позволяющих им в определенных условиях
формировать систему, реализующую данный навык. Такие свойства могут
формироваться за счет изменений в структуре тел нейронов и
синаптического аппарата и выражаться в перераспределении вероятности
проведения возбуждения по различным нервным путям. Другими словами,
после приобретения определенного навыка вероятность передачи возбуждения
в определенных сетях нейронов становится выше, чем в других сетях, в
результате чего складываются “предпочтительные”, т.е. наиболее вероятные
ансамбли нервных клеток.

При возникновении соответствующей ситуации происходит преимущественное
прохождение импульсов по предпочитаемым путям, что и обеспечивает
формирование функциональной структуры, запускающей определенный тип
поведения. По этим соображениям в современных исследованиях в качестве
модели для изучения возможных механизмов памяти часто используют феномен
так называемой пластичности нейронов. Этот феномен заключается в том,
что под влиянием тех или иных факторов, в частности интенсивного
возбуждения нервных клеток, происходит перестройка их пре- или
постсинаптического аппарата. Такая перестройка продолжается более или
менее длительное время, которое, во всяком случае, превышает
длительность обычных синаптических процессов, связанных с проведением
одного или серии импульсов. Функциональные изменения в синаптическом
аппарате приводят к тому, что характеристики передачи возбуждения в нем
становятся иными, чем они были до пластической перестройки.
Соответственно, благодаря таким изменениям может модифицироваться
эффективность и направленность межнейрональных связей, что и будет в
значительной мере обусловливать процессы, связанные с запоминанием.

Исходя из всего сказанного, рассмотрим последовательно биохимические
процессы, происходящие в нейроне в результате прихода импульсов к
иннервирующим его синаптическим окончаниям, и попытаемся понять, какие
из них могут быть ответственными за формирование тех пластических
изменений, которые составляют основу ООП.

? Когда нервный импульс приходит к синаптическому окончанию, происходит
освобождение медиатора, который частично взаимодействует с рецептором
постсинаптической мембраны. Остальная его часть разрушается специальным
ферментом или захватывается обратно в пресинаптическую терминалы
Следствием реакции медиатора с постсинаптическим аппаратом является
изменение ионных потоков, протекающих через поверхность клетки. В
результате происходит сдвиг мембранного потенциала и повышение
концентрации ионов калия вне клетки и ионов кальция внутри нее. Сами по
себе процессы, вызванные одним импульсом, чрезвычайно кратковременны, но
если импульсы поступают регулярно и с достаточно высокой частотой,
возникает процесс суммации, при котором определенные сдвиги в
концентрации ионов могут сохраняться достаточно долго. В частности, при
прохождении залпа импульсов выделяющиеся ионы калия могут в значительных
количествах диффундировать к окружающим нейрон клеткам и влиять на их
деятельность, что в некоторых теориях рассматривается как один из
факторов, участвующих в процессах памяти.

Особенно важное значение в связи с рассматриваемым вопросом имеет
повышение внутриклеточной концентрации кальция, которое может
происходить как за счет вхождения этого иона в клетку извне, так и
благодаря мобилизации внутриклеточных ресурсов. Дело в том, что
значительное количество биохимических процессов в нервных клетках
осуществляется при непременном участии ионов кальция, т.е. являются
кальций-зависимыми. Последствиями таких процессов могут быть
разнообразные пластические перестройки, в частности, усиление
восприимчивости постсинаптической мембраны к действию медиаторов.

Одной из наиболее обоснованных концепций, рассматривающих процессы
такого рода, является гипотеза Линча и Бодри. Суть гипотезы состоит в
следующем. Концентрация ионов кальция вблизи постсинаптической мембраны
оказывается повышенной после серии приходящих к синаптическому аппарату
нервных импульсов. В результате этого в мембране постсинаптического
нейрона происходит активация кальций-зависимой протеиназы — калпеина.
Калпеин, в свою очередь, расщепляет один из расположенных здесь
структурных белков — фодрин. При этом обнажаются чувствительные к
глутамату рецепторы, которые в обычных условиях блокированы фодрином.
Увеличение числа активных рецепторов глутамата может обусловливать
состояние повышенной проводимости синапса, которое длится не менее
нескольких суток.

Хотя эта гипотеза еще не может считаться окончательно доказанной, она
подтверждается целым рядом экспериментов. Часть таких экспериментов
основана на применении агентов, избирательно связывающих ионы кальция.
Подведение этих агентов к клеткам, реагирующим на глутамат, нарушает
состояние повышенной проводимости синаптического аппарата. Ингибитор
протеиназ — лейпептин — в ряде случаев препятствует формированию памяти.
Кроме того, при электронно-микроскопическом анализе постсинаптигческих
мембран глутаминергических синапсов показано, что после прохождения
нервных импульсов здесь увеличивается число малых отростков, которые, по
всей вероятности, являются рецепторами глутамата. Наконец, показательно,
что под влиянием ионов кальция связывание глутамата увеличивается именно
в тех областях мозга, которые, судя по нейрофизиологическим данным,
принимают наиболее активное участие в процессах обучения и консолидации,
а именно, в коре и гиппокамие.

Участие ионов кальция в процессах, связанных с механизмами памяти, не
ограничивается активацией рецептора глутамата. К числу других реакций
относится активация в нервной клетке специфических элементов,
осуществляющих фосфорилирование белков — протеинкиназ. Некоторые из
протеинки-наз активируются ионами кальция при обязательном участии таких
характерных для состава мембран соединений, как фосфоинозитиды,
фосфоинозитолы и диацилглицерол, которые, как известно, образуются при
прохождении нервного импульса одновременно с изменением концентрации
кальция. Одна из протеинкиназ — протеинкиназа С, чья активность
модифицируется ионами кальция и фосфолипидами, фосфорилирует ряд белков,
содержащихся в синаптических мембранах, в том числе белок В-50. С
фосфорилированием этого белка тесно связан уровень фосфорилирования
фосфоинозитидов, которые, как полагают, оказывают значительное влияние
на заряд и состояние ионных каналов постсинаптической мембраны и,
следовательно, на степень “проторенности” синапса.

Дополнительным свидетельством значения фосфорилирования протеинкиназой С
белка В-50 служат результаты экспериментов с долговременной
синаптической потенциацией нейронов гип-покампа. Феномен долговременной
синаптической потенциа-ции заключается в том, что после длительного
высокочастотного раздражения нервной клетки ее ответ на приходящие
импульсы в течение довольно продолжительного времени оказывается
усиленным. Это явление в настоящее время служит одной из основных
моделей нейронной пластичности, которая, как было сказано, в свою
очередь используется для изучения механизмов памяти. В ряде
экспериментов различных исследователей было показано, что во время
долговременной синаптической потенциации нейронов гиппокампа происходит
резкая активация фосфорилирования белка В-50 протеинкиназой С.

Весьма перспективной представляется новая проблема, основанная на
активации ионами кальция кальмодулин-зависи-мой протеинкиназы II.
Последняя замечательна тем, что после первичной активации она способна к
аутофосфори-лированию, поддерживающему далее ее активность и активность
вновь синтезируемых молекул этого фермента в течение очень длительного
времени. К3П II локализована в синапсах и может таким образом
участвовать в механизмах длительного изменения проводимости данного
синапса.

В последнее время внимание ряда исследователей привлекает возможная роль
ганглиозидов в кальций-зависимых синаптических процессах. Ганглиозиды
способны, в частности, активно участвовать в стимуляции как глутаматных
рецепторов коры и гиппокампа. При этом необходимым условием является
образование комплексов ганглиозидов с ионами кальция.

Изменение состояния синаптического аппарата при прохождении нервного
импульса может влиять также еще на одну группу биохимических процессов —
синтез циклических нуклеотидов. При этом может происходить как
активация, так и ингибирование ферментов этой системы. Модификация
деятельности циклазной системы может осуществляться путем прямого
воздействия через рецептор медиатором или комедиатором на аденилат или
гуанилатииклазу. Активация циклазных систем связана с увеличением
концентрации ионов кальция, так как некоторые циклазы являются
кальций-зависимыми ферментами. Синтезированные в результате циклические
нуклеотиды — цАМФ и цГМФ, в свою очередь, активируют некоторые
протеинкиназы, оказывающие влияние на фосфорилирование ряда белков.

Изменение интенсивности фосфорилирования ряда белков, в частности белков
хроматина, РНК-полимеразы и рибосом может влиять на синтез некоторых
нейроспецифических белков. Наиболее исследованы два белка — белок S-100
и белок 14-3-2. Оба белка считаются нейроспецифическими, так как их
содержание в головном мозге значительно превышает количество,
обнаруживаемое в любом другом органе. При этом показано, что белок
14-3-2 содержится главным образом в нейронах, a S-100 — в клетках алии.
Кроме того, S-100 обнаружен в синапсах, что дает основание полагать, что
он участвует в формировании связей между нейронами.

Было показано, что содержание белка S-100 в нейронах гиппокампа начинает
возрастать примерно через час после обучения, достигает максимума через
3-6 ч и через несколько суток возвращается к исходному уровню. Сходная
динамика обнаружена и для процесса обновления белка 14-3-2, оцениваемого
по скорости включения в него меченого лейцина.

Свидетельством в пользу того, что нейроспецифические белки принимают
участие в процессах памяти, служат эксперименты, в которых показано, что
введение антисыворотки к белку S-100 в желудочки мозга нарушает обучение
крыс. Спонтанное поведение, в частности двигательная активность, при
этом не изменялась. Кроме того, необходимо иметь в виду общеизвестные
факты, говорящие о том, что подавление синтеза белка в мозге ведет к
нарушению фазы консолидации и формирования ООП и ДПП. Таким образом,
есть все основания считать, что в основе продолжительных типов ООП лежит
синтез определенных нейроспецифических белков, которые могут
встраиваться в синоптические мембраны.

К числу процессов, способных опосредованно влиять на обучение, относится
также модификация синтеза нуклеиновых кислот. В недавнем прошлом среди
исследователей было распространено представление о том, что запоминаемая
информация хранится в клетках мозга в виде последовательности
нуклеотидов во вновь синтезированных нуклеиновых кислотах. В связи с
этим ссылались на большое количество экспериментальных данных,
свидетельствующих о том, что при обучении происходит увеличение синтеза
некоторых фракций РНК, в том числе таких, состав которых отличается от
последовательности нуклеотидов, характерной для РНК необученных
животных. По современным представлениям, однако, эти данные объясняются
не синтезом принципиально новой РНК, последовательность нуклеотидов в
которой не была закодирована в клетке, а включением, экспрессией
участков генома, ответственных за описанный синтез нейроспецифических
белков, связанных с обучением.

Экспрессия определенной совокупности генов лежит в основе
структурно-функциональной организации любой специализированной клетки
многоклеточного организма. Неудивительно, что при функциональной
активации нервной системы, например во время обучения, наблюдается
интенсификация процессов синтеза РНК и белков в клетках мозга. Сейчас
интенсивно изучается вопрос о том, в какой мере происходящие при
обучении изменения в экспрессии генов связаны с процессом фиксации и
какова молекулярная природа этого процесса, включают ли эти изменения
активацию транскрипции ранее “молчащих” генов или они ограничены чисто
количественными сдвигами в уровне экспрессии генов.

Неизвестно, связана ли фиксация разнокачественной информации с
экспрессией разных генов или существует универсальный для всех
пластичных нейронов механизм “записи”. Основной трудностью на пути
исследования этих вопросов является слабая изученность лежащего в их
основе вопроса о морфологическом и нейрофизиологическом субстрате
памяти. Исследования специфической для обучения экспрессии генов на
целом мозге или его крупных подразделениях неминуемо упирается в
проблему “иголки в стоге сена”: они затрагивают огромные популяции
нервных клеток, функциональная активность которых необходима не для
процесса фиксации памяти как такового, а для так называемых
неспецифических атрибутов процесса обучения.

Вычленение процесса фиксации памяти из этого общего биологического
контекста на уровне целого организма пока трудно осуществить.
Неудивительно, что основные успехи в понимании молекулярной природы
механизма “записи” информации в нервных клетках достигнуты на простых
клеточных моделях обучения, связанных с использованием явлений
пластичности в изолированных элементах нервной системы.

Наиболее изученной системой такого рода является моносинаптическая дуга
безусловного рефлекса втягивания жабры и сифона в ответ на слабое
тактильное раздражение сифона у брюхоногого моллюска аплизии. Амплитуда
этого рефлекса кратковременно повышается при однократной и долговременно
— при повторяющейся болевой стимуляции области головы или хвоста. В
обоих случаях сенситизация связана с повышением эффективности синапсов
между сенсорными нейронами сифона и мотонейронами жабры и сифона. С
удлинением периода болевой стимуляции продолжительность сохранения
сенситизации также постепенно увеличивается: кратковременная
сенситизация “перерастает” в долговременную.

Обе формы сенситизации имеют общую морфологическую и
нейрофизиологическую основу, но их молекулярные механизмы принципиально
различаются. В основе кратковременной сенситизации лежит независимое от
текущей экспрессии генов и обратимое повышение уровня фосфорилирования
группы белков в сенсорных нейронах сифона, обусловленное кратковременной
активацией аденилатциклазы, сопряженной с пресинаптическими рецепторами
5-НТ. Природа и функция большинства этих белков неизвестна, однако одним
из них является белок 5-НТ-чувствительного канала К+, уменьшение
проводимости которого и составляет основу механизма сенситизации. При
долговременной сенситизации фосфорилирование тех же белков повышено в
течение срока, соответствующего длительности самой сенситизации, причем
этот эффект, как и сама сенситизация, полностью блокируется при
ингибировании текущей экспресии генов в период обучения. Анализ
индивидуальных, вновь синтезированных при обучении белков методом
двумерного электрофореза позволил обнаружить избирательное повышение
скорости синтеза нескольких белков, но их природа и функциональная роль
пока неизвестны.

Одной из форм долговременного хранения информации в индивидуальных
нейронах, так же как в целой центральной нервной системе, является
устойчивое изменение в активности нейромедиаторных систем в ответ на
адекватную синаптическую стимуляцию. При синаптической стимуляции
симпатических нейронов наблюдается устойчивое и многократное повышение
уровня мРНК тирозингидроксилазы и уменьшение уровня мРНК
препротахикинина. Аналогично, адекватная синаптическая стимуляция
приводит к устойчивому повышению уровня мРНК тирозингидроксилазы в
норадренергических нейронах голубого пятна и дофаминергических нейронах
черной субстанции.

Полученные при исследовании простых нейронных систем данные касаются
зачаточных механизмов мнемонической функции, свойственных многим, если
не всем нейронам, на разных уровнях центральной и периферической нервной
системы. Их, однако, явно недостаточно для объяснения таких свойств
долговременной памяти высших животных, как огромное информационное
разнообразие и чрезвычайная стойкость.

Пожизненная долговременная память

Все приведенные положения, касающиеся изменения состояния некоторых
белков и моделируемые, в частности, с помощью долговременной
синаптической потенциации нейронов гиппокампа, касаются лишь
относительно кратковременных процессов, сопоставимых по
продолжительности с ООП, но не с ДПр. Длительность всех перечисленных
нейрохимических модификаций не превышает нескольких суток. В тех же
случаях, когда след сохраняется на протяжении многих суток, месяцев и
даже лет, происходит, по-видимому, не модификация существующих белков, а
постоянный синтез новых биополимеров, для чего необходимы устойчивые
перестройки в функционировании участков генома.

Включение синтеза новых белков может осуществляться посредством того же
фосфорилирования белков хроматина, РНК-полимеразы или рибосомы. Значение
синтеза белков для протекания процесса консолидации и формирования
долговременной памяти общепризнанно. Доказательством этого служит,
во-первых, то, что эти процессы нарушаются ингибиторами белкового
синтеза, а, во-вторых, что в период, следующий за обучением, когда
сначала упрочиваются продолжительные формы ООП, а затем Происходит
закрепление следа в ДП, наблюдается интенсификация процессов, связанных
с синтезом белков. К таким процессам относится интенсивное включение
лейцина и фукозы в некоторые белки, в частности в гликопротеиды. По
данным Г. Маттиеса, интенсификация синтеза белка в период, последующий
обучению, имеет два временных максимума: первый — через 1-1,5 ч после
обучения — связан с синтезом растворимых, а второй — через 6-10 ч — с
синтезом нерастворимых белков. Возможно, что на первом этапе происходит
модификация белков, связанных с продолжительной формой ООП, а на втором
— с ДПП.

Очевидно, однако, что просто разовым синтезом белков с новой структурой
нельзя объяснить закрепление ДПП. Наиболее стабильные из известных
белков имеют период полураспада, не превышающий нескольких месяцев, что
явно несопоставимо с продолжительностью жизни высших животных. Поэтому
для того, чтобы след мог сохраняться в ДПП в течение нескольких, а
иногда многих лет, требуется одновременный запуск какой-то устойчивой
системы для постоянного обновления соединений данного типа. Какие
механизмы способны обеспечить функционирование систем такого рода?
Прежде всего, это необратимые перестройки генного аппарата, когда в
результате репрессии/экспрессии участков генома часть генов выключается,
а часть включается или приводится в состояние готовности к быстрому
включению. Такие процессы обеспечивают, например, дифференцировку клеток
в ходе онтогенеза и в принципе могут протекать при формировании ДПП.

Перестройка регуляторной системы генома возможна на уровне ДНК
посредством вырезания и транслокации участков ДНК, амплификации
различных участков и ковалентной модификации нуклеотидов метилированием
и деметилированием. Первые две группы процессов связаны с синтезом ДНК.
Р.Касол и соавторы показали, что у золотых рыбок при внутрижелудочко-вом
введении питозинарабинозы быстро, сильно и устойчиво происходит
подавление включения 3Н-тимидина в ДНК мозга, но не обнаруживается
сколько-нибудь заметного влияния на формирование условно-рефлекторного
навыка. Авторы работы сделали из этого вывод, что синтез ДНК не является
необходимым для формирования и сохранения памяти. Следует отметить,
однако, что этот вывод не вполне вытекает из условий и результатов их
работы. Действительно, на приводимых авторами радиоавтографах мозга
золотых рыбок видно, что преобладающий вклад в общее включение
введенного в мозговые желудочки меченого предшественника в ДНК мозга
вносят сильно метящиеся клетки в структурах, окружающих место инъекции.
В этом случае подавление суммарного включения предшественника на 95% не
исключает возможности гораздо меньшего подавления синтеза ДНК в
структурах, наиболее удаленных от места инъекции. Относительной
сохранностью синтеза ДНК и можно объяснить успешное обучение животных и
сохранность навыка.

К выводу о важной роли синтеза ДНК для формирования памяти пришли
К.Райнис и соавторы, исследовавшие влияние ингибиторов на формирование и
сохранность памяти у мышей. При этом 5-иод-2-дезоксиуридин ухудшал
память только при введении за два часа до обучения, а гидроксиламин
необратимо нарушал воспроизведение памяти даже при введении через три
недели после обучения. Более того, показано, что выработка условных
рефлексов пассивного избегания у мышей сопровождается повышением
включения меченого предшественника в ДНК различных областей неокортекса,
причем это включение не связано с делением и миграцией нервных клеток и
преимущественно локализовано в околоядрышковом хроматине. Существенными
недостатками этой чрезвычайно впечатляющей по совокупности результатов
серии исследований можно считать использование недостаточно
специфических для синтеза ДНК ингибиторов и отсутствие
удовлетворительных биохимических контролей.

Несколько лет назад появилось сообщение о том, что важную роль в
формировании памяти может играть процесс обратной транскрипции. Авторы
этого сообщения обнаружили, что в мозге и других тканях крыс
присутствует РНК-зависимая ДНК-полимеразная активность. В гиппокампе
крыс быстрообучающейся генетической линии эта активность существенно
выше, чем у крыс медленно обучающейся линии; более того, процесс
выработки пищедобывательного условного рефлекса сопровождается
возрастанием этой активности в гиппокампе почти в два раза. По мнению
авторов, роль обратной транскриптазы при формировании памяти может
состоять в избирательной амплификации специфически активных при обучении
генов.

Выработка пищевых и оборонительных условных рефлексов у крыс
сопровождается резкой интенсификацией синтеза ДНК в неокортексе. Этот
эффект максимально выражен непосредственно после обучения и быстро
затухает в последующие часы. Индуцированный обучением синтез ДНК весьма
избирателен: он затрагивает главным образом малоповторенные в геноме
последовательности ДНК. К сожалению, природа и функциональная роль этих
последовательностей и самого избирательного синтеза ДНК остается пока
невыясненной. Не исключено, что избирательное включение меченых
предшественников при обучении в определенные последовательности ДНК
обусловлено процессами репарации, сопряженными с активацией транскрипции
в содержащих эти последовательности участках хроматина. Известно,
например, что обучение сопровождается повышением активности ДНКаз в
мозге крыс.

При выработке условного рефлекса активного избегания Л.Скарони и
соавторы наблюдали сходное с уже описанным повышение синтеза ДНК в мозге
крыс. Однако при хронической выработке сложного пищедобывательного
навыка наблюдали уменьшение синтеза ДНК в большинстве отделов мозга.
Исследование уровня синтеза ДНК в клетках разного типа и различных
субклеточных органеллах показало, что индуцированные обучением изменения
затрагивают ядерную и митохондриальную ДНК нейронов, причем последнюю —
в большей степени. В ядерной ДНК эти изменения в разной степени
затрагивают разные последовательности ДНК. По-видимому,
разнонаправленные изменения в общем уровне синтеза ДНК в мозге при
различных типах обучения связаны с тем, что этот показатель является
слишком сложной интегральной характеристикой метаболизма ДНК,
складывающейся из многих локальных эффектов, каждый из которых зависит
от различных протекающих в мозге процессов. Известно, например, что
уровень синтеза ДНК в мозге крыс повышается при депривации
парадоксального сна, а также, что он испытывает закономерные циркадные
колебания, выраженность которых зависит от времени года. Существенность
синтеза ДНК для формирования памяти подтверждается также тем, что оба
процесса подавляются при действии электрошока.

? Все эти данные свидетельствуют о возможном участии метаболизма ДНК в
процессах формирования и хранения нейрологической памяти. К сожалению,
механизмы этого участия пока остаются практически неизученными.

Энзиматическое метилирование остатков цитозина в ДНК клеток животных
рассматривается как один из основных механизмов регуляции
дифференциальной экспрессии генов. Для огромного количества генов
обнаружена обратная корреляция между степенью метилирования остатков
цитозина в области промотора и экспрессией.

Степень метилирования ДНК в различных отделах головного мозга и более
тонких подразделениях каждого отдела неодинакова. Дексаметазон вызывает
повышение, а ареколин — уменьшение степени метилирования ДНК в мозге.
Степень метилирования ДНК в мозге крыс возрастает при старении.

При выработке сложного инструментального пищедобывательного условного
рефлекса у крыс наблюдали обратимое повышение уровня метилирования ДНК в
гиппокампе и неокорте ксе, а при выработке простого пищевого условного
рефлекса — также и в мозжечке. Отмеченные изменения уровня метилирования
затрагивают главным образом ядерную ДНК нейронов. Значение выявленных
обратимых изменений в уровне метилирования ДНК мозга при обучении
остается неизвестным. Представляется маловероятным, что они
непосредственно связаны с регуляцией транскрипции генов, поскольку, как
показали многочисленные исследования последних лет, активность генов
мало зависит от общего уровня их метилирования и определяется скорее
состоянием небольшого числа “критических” для транскрипции потенциально
метилируемых участков в промоторной области. Сами масштабы и сроки
обнаруженных сдвигов в метилировании ДНК при обучении свидетельствуют о
том, что они связаны с сопоставимыми глобальными процессами синтеза ДНК
и/или структурой реорганизации хроматина. В связи с этим было бы
интересным выяснить возможную связь между изменением в уровне
метилирования ДНК мозга и синтеза в нем метаболически лабильной ДНК.
Следует отметить, однако, что вновь синтезированная в мозге крыс ДНК,
индуцированная обучением, существенно не отличается от предшествовавшей
ДНК по уровню метилирования. Приходится констатировать, что механизмы
обратимого повышения метилирования ДНК при обучении и функциональная
роль этого процесса пока остаются загадочными.

Основой долговременной памяти могут служить не только структурные
изменения внутри ДНК. Существуют предположения, что устойчивое
состояние, связанное с экспрессией либо депрессией определенных генов,
формируется благодаря процессам, описываемым на базе, например,
модифицированных моделей Жакоба и Моно. Конкретный процесс может, в
частности, выглядеть следующим образом. В исходном состоянии
транскриптон, ответственный за синтез данного белка, выключен
определенным репрессором. В результате какого-то воздействия, например
вследствие процессов, происходящих в синаптическом аппарате, происходит
экспрессия транскриптона и синтез интересующего нас белка. После
прекращения воздействия участок генома может снова оказаться
репрессированным и синтез прекратится. Но в ряде случаев синтезируемый
белок оказывается способным связывать репрессор своего оперона. Тогда
возникает устойчивый цикл, который уже не прерывается после прекращения
воздействия.

Такая схема объясняет, например, почему ингибиторы синтеза белка и ДНК
не нарушают тех процессов, которые уже прошли консолидацию и
зафиксированы в долговременной памяти. Для того чтобы прервать
запущенный цикл, требуется прекратить синтез биополимеров полностью и на
очень длительный срок, а это трудно совместить с жизнью животного, к
тому же такие ингибиторы в настоящее время неизвестны. Если же синтез
белка продолжается, хотя бы и с небольшой интенсивностью, цикл не может
быть необратимо подавлен.

Первые экспериментальные указания на справедливость моделей такого типа
получены при исследовании вентрального гиперстриатума во время
формирования условных рефлексов пассивного избегания у цыплят. В мозге
высших животных, как и в ЦНС аплизии, кратковременные и долговременные
формы пластичности могут иметь общую структурную и отчасти молекулярную
основу: существенным компонентом механизма длительной посттетанической
потенциации в гиппокампе млекопитающих является фосфорилирование
протеинкиназой С пресинаптического белка F1, который, как показало
изучение первичной структуры мРНК, идентичен белку GAP-43 — важнейшему
элементу процессов роста и регенерации нервных окончаний. Экспрессия
гена GAP-43 очень активна в развивающемся мозге в период аксогенеза. В
мозге взрослого человека ген GAP-43 наиболее активно экспрессируется в
ассоциативных зонах неокортекса, гораздо ниже — в проекционных и
моторных зонах, умеренно — в мозжечке, хвостатом ядре, покрышке,
гиппокампе и цингулярной коре. В мозге взрослых крыс местами наиболее
активной экспрессии гена GAP-43 являются гиппокамп и энторинальная кора,
тогда как в неокортексе, мозжечке и стволовых структурах число
экспрессирующих нейронов очень невелико. Содержащие GAP-43 аксоны
образуют редкую, но распределенную по всему мозгу синаптическую сеть,
которая, возможно, и является объектом реорганизации при всевозможных
процессах долговременной пластичности.

Первые часы формирования долговременной памяти весьма уязвимы к действию
агентов, подавляющих текущую экспрессию генов, тогда как на более
поздних этапах она становится относительно устойчивой, Первичной мишенью
действия ингибиторов на ранние этапы формирования памяти вряд ли может
быть экспрессия поздних эффекторных генов GAP-43 или
тирозингидроксилазного, поскольку повышение уровня их экспрессии обычно
наблюдается на более поздних этапах. Маловероятно также, что включение
различных эффекторных механизмов долговременной пластичности является
прямым ответом на синаптическую активацию. Промежуточным звеном между
этими процессами, объясняющими чувствительность ранних этапов
формирования памяти к действию ингибиторов, является, вероятно, быстрая
и обратимая активация так называемых немедленных ранних генов. Активация
этих генов является наиболее ранним и быстропроходящим ответом
клеточного ядра различных клеток на действие всевозможных внешних
стимулов. Более поздним последствием этого процесса является активация
экспрессии эффекторных генов, обеспечивающая долговременный адаптивный
ответ клетки на действие внешнего стимула.

Одним из замечательных свойств немедленных ранних генов является их
способность активироваться при действии самых разных внешних стимулов на
клеточную мембрану. Эта способность основана на присутствии в
промоторной области каждого из этих генов сложной мозаики
взаимодействующих позитивных и негативных регуляторных элементов,
узнаваемых разными системами вторичных посредников. В целом немедленные
ранние гены кодируют несколько обширных семейств специфических
белков-регуляторов транскрипции.

Способность этих белков к продуктивному взаимодействию с промоторными
элементами разных эффекторных генов зависят как от индивидуальной
специфичности каждого из белков, так и от их способности объединяться в
гомо- и гетеродимеры. Показано, что ген c-fos опосредует индуцированную
фактором роста нервов дифференцировку клеток PC 12 в неделяшиеся
ацетилхолин-чувствительные клетки, сходные с симпатическими нейронами.
Долговременная адаптация клеток мозга мыши к действию конвульсантов
метразола и пиротоксинй включает стадию быстрой активации немедленных
ранних генов. Этот эффект не имеет непосредственного отношения к
судорожному действию препаратов и затрагивает обширные популяции
нейронов в разных отделах мозга.

Показано также, что активация c-fos генов может быть индуктором синтеза
нейротрофинов, которые способны модулировать образование отростков и
новых синапсов.

При индукции долговременной посттетанической потенциации в зубчатой
фасции гиппокампа высокочастотной стимуляцией волокон перфорантного
тракта наблюдается быстрая активация одного из немедленных ранних генов,
zif/268, кодирующего ДНК-связывающий белок с “Zn-пальцами”. Эффект
активации zif/268 совпадает с самой долговременной потенциацией.
Специфические антагонисты глутаматных рецепторов NMDA блокируют
генерацию ДПП и предшествующую ей активацию гена zif/268, но не влияют
на активацию этого и других немедленных ранних генов конвульсантами. Эти
и многие другие данные позволяют выстроить одну из гипотетических
цепочек реакций, ведущих к формированию долговременной памяти: повторная
интенсивная импульсация выключение рецепторов глутамата активация
некоторых генов раннего реагирования индукция синтеза нейротрофинов ->
модуляция числа синапсов и/или перестройка регу-ляторных отношений в
геноме, ведущая к постоянному включению генов, кодирующих факторы
“проторения” синапса.

В попытках раскрытия механизмов пожизненной долговременной
нейрологической памяти полезно сопоставление ее с другими формами
биологической памяти — генетической, эпигенетической и иммунологической.
Первые две формы возникли на ранних этапах эволюции, задолго до
нейрологической памяти, и определяли и определяют наследование
структурно-функциональных особенностей организма, дифференцировку клеток
в процессе онтогенеза и т.п. Существует, однако, еще одна форма памяти —
иммунологическая память — филогенетически более близкая к
нейрологической и, по некоторым предположениям, тесно с ней связанная. В
иммунологической памяти, как и в ДПП, происходит длительная, часто
пожизненная, фиксация информации о редких, даже единичных, событиях. В
настоящее время доказано, что формирование иммунологической памяти не
связано с образованием новых генетических последовательностей.
Происходит отбор и включение только уже существующих в организме
носителей определенных генов.

Сущность гипотезы об участии иммунологических механизмов в процессах ДПП
сводится к следующему. При многократном прохождении импульсов через
синапс усиливается синтез специфических белков, например гликопротеидов,
характерных лишь для данной небольшой группы нейронов. Эти белки
являются компонентами синаптических мембран и при отсутствии повторной
импульсации синтезируются в количествах, достаточных только для их
обновления. Если же происходит длительная многократная импульсация,
синтез этих белков значительно усиливается и в результате возникающего
их избытка они начинают выделяться в околосинаптическое пространство.
Вышедшие белки обладают антигенными свойствами и могут взаимодействовать
с определенными клонами клеток глии, которые имеют сходство с
лимфоцитами и способны продуцировать соответствующие антигену антитела.
Такие клетки обнаружены в мозге и показана их способность продуцировать
антитела, отличные от тех, которые образуются в других тканях.

Таким образом, мозг является в какой-то мере автономной иммунной
системой. Следовательно, есть основания считать, что вышедшие в
межклеточное пространство белки-антигены индуцируют в клетках глии
процессы, подобные тем, которые описаны для лимфоцитов — их
трансформацию, размножение и способность к синтезу антител или
антителоподобных веществ, специфически взаимодействующих с данными
гликопротеидами мембран тех же нейронов. Связываясь с ними, они
модифицируют синаптическую проводимость.

Способность к синтезу определенных антител данным клоном клеток глии
может сохраняться в течение всей жизни так же, как это свойственно
иммунологической памяти вообще. Столь же продолжительной оказывается
модификация синапсов, что и служит в конечном счете основой. ДП„.

Преимуществом гипотезы об иммунологической природе ДПП является,
во-первых, то, что она устанавливает тесное единство нейрологической
памяти с близкой к ней филогенетически, но менее совершенной системой
иммунологической памяти, а, во-вторых, позволяет объяснить многие факты,
свидетельствующие о том, что клеткам глии принадлежат разнообразные
функции, помимо трофических, защитных и изоляционных, обслуживающих
метаболические процессы в нейронах, например, тот факт, что отношение
числа клеток глии к числу нейронов растет по мере филогенетического
совершенствования мозга.

Иммунохимическая гипотеза памяти не противоречит существующим
представлениям об иммуногенезе как о защитном механизме. Прежде всего,
образование антител — это процесс, происходящий не только при патологии,
но и в норме для удаления компонентов организма, подлежащих на
определенной стадии уничтожению. Очень существенным является также факт
довольно строгой иммунообособленности мозга, так как без этого нельзя
себе представить протекание строго ограниченных, локальных процессов
образования антител, влияющих лишь на небольшие группы синапсов.

Таким образом, гипотеза об иммунохимических механизмах долговременной
памяти имеет целый ряд преимуществ и обоснований. Однако для ее
окончательного доказательства требуется, прежде всего, строгое
экспериментальное подтверждение способности клеток глии вести себя
подобно лимфоцитам в отношении иммунных реакций, Кроме того, пока нет
прямых сведений об образовании антителоподобных факторов при
консолидации, что, возможно, связано с чрезвычайной методической
трудностью их выявления. Пока имеются лишь косвенные данные, указывающие
на связь иммунных процессов с механизмами памяти. Согласно этим данным,
введение адъюванта Фрейнда —стимулятора иммунных процессов — способно в
значительной мере изменять скорость выработки различных поведенческих
навыков у экспериментальных животных.

2. Информационная емкость нейрологической памяти

Все созданные до сих пор гипотезы, касающиеся вопроса о том, в каком
виде хранится запоминаемая информация, можно подразделить на две
основные категории. Согласно одной, основой памяти является синтез новых
макромолекул, не существовавших ранее в организме, а в соответствии с
другой, более обоснованной экспериментально, — субстратом памяти служит
формирование устойчивых взаимодействий элементов нервной системы, при
которых имеет место усиление или включение синтеза ряда соединений, не
новых для данного организма. Последние, как было сказано, модифицируют
работу синаптического аппарата, создавая возможности для
предпочтительного проведения возбуждения в определенных нервных сетях. В
этом случае основой нейрологической памяти могут быть системы, подобные
тем, которые используются в ЭВМ, т.е. системы со связанными
переключателями. Запоминание при этом состоит в фиксации определенного
положения переключателей, образующих строго определенную систему связей,
при которой прохождение сигналов будет направлено строго определенным
образом. При такой аналогии каждый нейрон может быть уподоблен
многопозиционному переключателю.

Возникает вопрос, обеспечивает ли такая модель достаточные возможности
для хранения всей той информации, которая должна фиксироваться животным
в течение его жизни. Согласно теории информации информационная емкость
некоторой структуры может быть измерена в единицах информации по формуле
I – log2N, где N — число возможных вариантов состояния структуры, a
log2N — соответственно логарифм этого числа по основанию 2.

Определим возможную емкость нервной сети из m нейронов. Если на каждой
нервной клетке расположено п синаптических окончаний, то число возможных
состояний такой системы равно nm и ее информационная емкость при
условии, что все состояния считаются равновероятными, составляет
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Число нейронов в мозге примем равным 54 О9, а количество синаптических
контактов у каждого из них примем с точностью до порядка равным I02.
Если хотя бы только 10% нейронов связано с памятью, то информационная
емкость такой системы составляет
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Теоретический максимум информации, которая размещается в течение жизни в
самой долговременной памяти, можно рассчитать, исхода из сведений о
максимальной скорости ввода новой информации в мозг человека и о той
доли информации, которая надолго закрепляется в ДП. Эти показатели
сравнительно просто поддаются экспериментальной оценке, если
пользоваться легко анализируемыми источниками информации.

Исходя из экспериментальных оценок, максимальная скорость ввода
информации составляет 10-30 бит/с. В ДП закрепляется не более одного
процента вводимой информации, т.е. скорость поступления информации в ДП
можно принять равной 0,1-0,3 бит/с. При продолжительности жизни, равной
семидесяти годам, с учетом того, что человек бодрствует две трети жизни,
непрерывно поглощая при этом информацию, общее количество информации,
зафиксированной в ДП, будет порядка 109 бит. Это в три раза меньше
приведенной оценки для информационной емкости мозга.

Что касается КП и ООП, то их объем много меньше, чем объем ДП.
Предположим, продолжительность ООП составляет несколько часов и в
течение этого периода в ней хранятся все сто процентов воспринятой
информации, тогда информационная емкость этой формы памяти составит
~3-Ю5 бит, что в десять тысяч раз меньше рассчитанных возможностей
мозга.

Так обстоит дело с возможностью хранения информации в виде фиксированных
межнейронных связей. Попытаемся теперь ответить на вопрос, возможно ли
запасание информации в структуре макромолекул с точки зрения их
информационной емкости. Сопоставим данные о количестве информации,
которую мозг человека может накапливать в течение жизни, с
информационной емкостью линейных полимеров, используемых системами
генетической памяти.

Четыре вида нуклеотидов могут образовывать 43 = 64 варианта триплетов.
Информация, содержащаяся в одном триплете, следовательно, должна была бы
составить log264 = 6 бит. На самом деле, поскольку код вырожден и
некоторым триплетам соответствуют одни и те же аминокислоты, информация,
содержащаяся в триплете, оказывается меньше и составляет приблизительно
4 бит. Информационное содержание одного аминокислотного остатка в
полипептиде, казалось бы, должно быть таким же, как в триплете, но на
самом деле оно оказывается меньше из-за различной частоты встречаемости
аминокислот и при вычислении по формуле Шеннона составляет примерно 2
бит.

Следовательно, при информационном содержании памяти 109 бит для хранения
этой информации требуется 2,5-Ю11 Д информационной РНК, около 5-10й Д
ДНК и около 5 1010 Д белка. Согласно данным Хидена, в цитоплазме
большого нейрона содержится 650 пг, а в ядре — 30 пг РНК, что равно,
соответственно, 4-Ю14 и 1,8-1013 Д. В других нейронах содержание РНК
меньше, но все равно оно колеблется около Ю13 Д. Это в несколько сот раз
больше, чем требуется для обеспечения ДП.

Количество ДНК в нейронах уступает содержанию РНК. ДНК находится в
основном в ядрах и составляет там -6-Ю12 Д, но и эта величина
оказывается приблизительно в десять раз больше величины, требуемой для
обеспечения памяти. Другими словами, десятой доли количества ДНК или
сотой доли РНК, содержащейся в нейроне, достаточно для хранения
нейрологической памяти, которую человек фиксирует в течение жизни.

Доля белка, содержащегося в нейронах, необходимая для фиксации энграммы,
оказывается еще меньше.

Итак, биополимеров одного нейрона с избытком достаточно для обеспечения
как ограниченной во времени, так и долговременной памяти мозга. Более
того, количество ДНК в хромосомах нейрона таково, что, следуя цепи
рассуждений, можно дойти до предположений о генетической передаче
какой-то доли приобретенной нейрологической информации. Однако такое
утверждение противоречит экспериментальным данным и теоретическим
представлениям современной генетики.

Приведенные расчеты следует оценивать лишь как доказательство заведомой,
колоссальной избыточности информационной емкости макромолекул клеток
мозга. Очевидно также, что только из оценок информационной емкости
макромолекул не вытекает необходимость существования в мозге огромного
количества нервных клеток. Иначе говоря, только с точки зрения
количества информации нельзя сделать выбор между гипотезой о том, что
память основана на межнейронных взаимодействиях, и гипотезой о
непосредственном хранении памяти в биополимерах.

Не решает однозначно вопроса о способе хранения энграммы и тот факт, что
ингибиторы синтеза ДНК не подавляют ни фиксацию, ни хранения следа в ДП.
Если считать, что в ДП в течение суток включается около 2104 бит
информации, то это составит примерно 107 Д вновь синтезируемой ДНК, т.е.
всего миллионную долю ДНК, содержащейся в одной нервной клетке. Даже
если допустить, что при запоминании синтезируются десятки идентичных
молекул ДНК, то и в этом случае такую долю можно не уловить
существующими аналитическими методами и не отметить нарушения
запоминания такими ингибиторами, как, например, цитозинарабинозид,
степень торможения синтеза ДНК которым составляет не намного более 95%.

Таким образом, вопрос о механизме хранения энграммы приходится решать
другими методами. Результаты исследований в настоящее время все в
большей степени свидетельствуют о предпочтительности гипотезы, согласно
которой память хранится в виде структуры межнейронных взаимодействий.

3. Роль нейромедиаторов в регуляции памяти

Ввиду того, что процессы памяти тесно связаны с модификацией
синаптических процессов, химические передатчики нервного возбуждения
должны играть здесь принципиальную роль. К настоящему времени накоплен
большой экспериментальный материал, касающийся значения нейромедиаторов
в процессах памяти и обучения. Полученные результаты свидетельствуют о
большой значимости основных медиаторов в этих процессах, хотя конкретные
формы участия каждого медиатора, по-видимому, зависят от того, какой
именно тип информации запоминается.

Так, хотя известно, что способность животных к обучению, в общем,
положительно коррелирует с уровнем ацетилхолина и отрицательно — с
активностью холинэстеразы в мозге, тем не менее выработка одних навыков
сопровождается активацией, а других — снижением активности этого
фермента. В большинстве случаев, однако, ацетилхолин способствует
выработке условных реакций. Показано, что снижение содержания
ацетилхолина в мозге ингибиторами холинацетилазы нарушает обучение, а
его повышение ускоряет выработку оборонительных навыков. В ряде
исследований показано, что вещества, нарушающие обмен ацетилхолина,
вызывают амнезию, а фармакологическая активация ацетилхолиновых
рецепторов облегчает и ускоряет обучение и стимулирует извлечение следа
из памяти.

Важная роль в регуляции процессов памяти принадлежит системе биогенных
аминов мозга. В детальных исследованиях Е.А.Громовой было показано, что
при выработке условных реакций с отрицательным подкреплением происходит
активация норадренергической системы, а при обучении с положительным
подкреплением содержание норадреналина в мозге и скорость его
метаболизма снижаются. Умеренная активация норадренергических процессов
стимулирует выработку реакций с болевым подкреплением, но чрезмерное
увеличение содержания этого медиатора в мозге приводит к нарушению
выработки всех условных реакций.

Серотонин, напротив, облегчает выработку и хранение навыков, основанных
на положительном подкреплении, и отрицательно влияет на формирование
оборонительных реакций. По существующим представлениям
норадренергическая и серотонинергическая системы являются в значительной
степени антагонистами в отношении процессов памяти, и способность к
выработке тех или иных навыков зависит не столько от абсолютного уровня
содержания или метаболизма того или иного медиатора, сколько от
соотношения активностей этих систем. Так, нарушения, вызванные
увеличением содержания серотонина, могут быть компенсированы
параллельной активацией норадренергической системы и наоборот. –

По мнению Е.А. Громовой, существует реципрокность серо-тонина и
норадреналина в регуляции консолидации следов памяти.

Механизм их действия заключается в свойствах этих медиаторов
пролонгировать многократную циркуляцию возбуждения в нейронных системах,
связанных соответственно с положительным и отрицательным восприятием
информации, что является необходимым для перехода нейродинамической фазы
фиксации следа в фазу структурно-химических изменений.

Сведения, касающиеся участия дофамина в регуляции процессов памяти,
неоднозначны. По некоторым данным, он, как и норадреналин, может
стимулировать выработку условных реакций с отрицательным подкреплением.
В работах Г. Маттиеса было показано, что дофамин и его агонисты при
инъекции в гиппокамп ускоряют выработку условной реакции в лабиринте с
болевым подкреплением. Им же было показано, что этот медиатор
стимулирует включение лейцина и фукозы в белки гиппокампальных нейронов,
а также снижает фосфорилирование белка В-50 и усиливает фосфорилирование
фосфоинозитолди-фосфата в клетках гиппокампа. Учитывая сказанное, есть
основания считать, что дофамин участвует в регуляции синаптических
процессов, связанных с фиксацией следов памяти.

Роль других медиаторов в регуляции процессов памяти изучена в меньшей
степени. Из числа достаточно надежно установленных фактов можно указать
на роль глутаминовой кислоты, о которой было сказано в связи с гипотезой
Линча и Бодри, и на многочисленные данные, свидетельствующие о
выраженном угнетающем влиянии на запоминание и обучение со стороны ГАМК.

4. Нейропептиды – регуляторы памяти

С середины 60-х годов стало известно, что некоторые олигопептиды,
представляющие собой молекулы из небольшого числа аминокислотных
остатков, способны модифицировать процесс обучения и влиять на степень
выработки, хранения и угасания приобретенных поведенческих реакций.
Среди этих пептидов оказались ранее известные гормоны, их фрагменты, а
также ряд других соединений, выполняющих в организме специфические
регуляторные функции. Из пептидов, относящихся к числу гормонов,
наиболее выраженным действием на процессы обучения и памяти обладают
гормоны гипофиза — адренокор-тикотропный и вазопрессин.

При изучении влияния АКТГ на процессы памяти было показано, что главная
роль в его действии принадлежит фрагменту АКТТ4_10, который оказывает на
эти процессы практически такой же эффекту как и целый гормон.
Положительным влиянием на обучение обладает также и еще более короткий
отрезок АХТГ4_7, хотя его действие выражено слабее, чем у АКТГ4_ J0.
Более короткие фрагменты не оказывают существенного влияния на процессы
обучения и памяти.

Как было выяснено, стимулирующее влияние фрагментов АКТГ на обучение не
связано с собственно гормональной функцией пептида, так как
фрагменты-активаторы памяти лишены такой функции. Кроме того,
установлено, что эти пептиды действуют непосредственно на процессы
фиксации, хранения и воспроизведения памятного следа, а не на функции,
связанные с активностью и вниманием во время обучения, ибо фрагменты
АКТГ оказываются эффективными при введении их либо сразу после сеанса
обучения, либо перед воспроизведением приобретенного навыка.

Гормон задней доли гипофиза — вазопрессин также обладает ярко выраженным
положительным влиянием на выработку условных реакций у животных и
функции, связанные с памятью у людей. Будучи введенным в чрезвычайно
малых дозах, он ускоряет выработку и замедляет угашение приобретенных
навыков, устраняет ретроградную амнезию, улучшает воспроизведение
хранящейся в памяти информации. Стимуляция вазопрессином процессов
памяти также не связана с его гормональным действием, так как такое же
стимулирующее действие оказывают некоторые его аналоги и фрагменты, не
вызывающие свойственных вазопрессину гормональных реакций.

Есть все основания считать, что АКТГ и вазопрессин либо их фрагменты,
образующиеся в организме в результате расщепления гормонов, не только
стимулируют запоминание при введении их извне, но постоянно
функционируют в мозге в качестве регуляторов процессов памяти. В пользу
этого утверждения свидетельствует целый ряд фактов. Во-первых, введение
животным иммунной антисыворотки, специфически связывающей вазопрессин
либо АКТГ4-10, приводит к значительному ухудшению их обучаемости.
Во-вторых, крысы, у которых в результате мутации нарушен синтез
вазопрессина, способны к обучению в значительно меньшей степени, чем
животные с нормальным уровнем этого нейропептида. В-третьих, доказано,
что в мозге существует обширная сеть вазопрессинергических нейронов,
синаптические окончания которых особенно многочисленны в тех отделах,
которые принимают активное участие в процессах, связанных с памятью и
обучением.

Можно, таким образом, утверждать, что вазопрессин и АКТГ и их фрагменты
являются специфическими регуляторами функций центральной нервной
системы, имеющих прямое отношение к процессам фиксации, хранения и
воспроизведения следов памяти. Помимо этих двух соединений существует
еще несколько нейропептидов, которые можно считать относительно
специфичными стимуляторами запоминания и воспроизведения энграмм.

Таблица 112. Некоторые стимуляторы запоминания и воспроизведения
энграммы

Степень специфичности эффектаСтимуляторы

Общая характеристикаВеществоОтносительно

специфичные

Регуляторные пептидыВазопрессин и некоторые аналоги, дипептид pEDa,
pEGa, АКТГ и некоторые аналоги. Ряд других регуляторных пептидов
модулируют запоминание, но лишь в особых условиях эксперимента

Непептидные соединенияПирацетам и его аналоги, некоторые
ганглиозидыАгенты широкого спектра действия Вещества, связанные с
метаболизмом РНКОротат, метилглюкаминоротат, РНК различной полимерности
и происхождения

Нейрости мулл торыФенилалкиламины, фенилалкилоиднонимины Некоторые
антидепрессанты Некоторые холиномиметики и ингибиторы
ацетилхолинэстеразы в ограниченном интервале доз

Непептидные специфические стимуляторы памяти практически неизвестны.
Единственным таким соединением, широко использующимся в клинике, эффект
которого молило считать несомненным, является пирацетам. Интересно, что
молекула пирацетама, химически родственная ГАМК, в то же время близка по
конформации к некоторым пептидам, которые также существенно стимулируют
запоминание и, в свою очередь, сходна по структуре с активными
фрагментами вазоирессина.

Что касается других непептидных соединений, обладающих стимулирующим
действием на процессы памяти, то их действие, скорее всего, является
неспецифическим, осуществляемым благодаря общей активации деятельности
ЦНС Достаточно активным стимулятором памяти является оротовая кислота,
действие которой направлено на синтез уридиимоно-фосфата и,
следовательно, на образование РНК.

Известно, что нейропептиды могут служить как самостоятельными
медиаторами в синаптических окончаниях нейронов, так и кофакторами
классических медиаторов, вместе с которыми они могут находиться либо в
одной везикуле, либо в различных везикулах в пределах одной терминала.

Есть основания полагать, что такое сочетание группы активных веществ в
пределах одной терминали является в большинстве случаев, если не во
всех, необходимым для нормального функционирования синапса. Возможно,
оно обеспечивает способность пресинаптического аппарата регулировать
уровень освобождения медиатора и чувствительность к приходящим стимулам.

Известно, что нейропептиды-спутники способны значительно повышать
сродство рецептора к основному медиатору. Например, вазоактивный
интестинальный пептид увеличивает сродство ацетилхолиновых рецепторов к
ацетилхолину более чем в десять тысяч раз. Это свойство пептидов может
иметь большое значение, так как они, как правило, гораздо стабильнее,
чем непептидные медиаторы. Если период полураспада у последних
колеблется от нескольких долей секунды до минуты, то для многих пептидов
он может составлять несколько минут и более. В результате создаются
условия для того, чтобы проводимость синапса увеличивалась на время,
значительно превышающее продолжительность КПМ.

Выделяющиеся в синаптических окончаниях пептиды способны влиять на
описанные выше нейрохимические реакции в нейронах, которые могут быть
связаны с консолидацией следов памяти. Установлено, что АКТГ,
взаимодействуя с постсинаптическими рецепторами, увеличивает образование
внутриклеточной цАМФ. Результатом этого может быть подавление
фосфорилирования упоминавшегося синаптосомального белка В-50. Следующим
звеном в цепи возникающих реакций будет являться снижение уровня
фосфорилирования фосфоинозитидов, уменьшение отрицательного заряда
мембраны и изменение состояния ионных каналов. Известно, что вазопрессин
также оказывает влияние на уровень фосфорилирования белка В-50.
Следовательно, кроме кратковременных эффектов нейропептидов-спутников,
связанных с их действием на сродство рецепторов к основному медиатору,
можно представить себе их более длительное действие на поляризацию
других, более отдаленно расположенных мембран и на синаптическую
проводимость.

Действие нейропептидов на постсинаптические рецепторы не обязательно
должно быть обусловлено их локализацией в одном синаптическом окончании
с непептидными медиаторами. Возможен и такой вариант, когда в районе
одного постси-наптического рецептора расположены в непосредственной
близости синаптические окончания двух нейронов, один из которых выделяет
классический, а другой — пептидный медиатор. Оба медиатора реагируют с
соседними участками постсинаптической мембраны таким образом, что пептид
изменяет ее реакцию на выделение основного медиатора. В этом случае
реакция постсинаптической клетки на этот медиатор в большой мере будет
зависеть от того, пришел ли одновременно импульс или серия импульсов от
пептидергического нейрона,

Изложенные предположения о роли нейропептидов в процессах нейронной
пластичности и памяти не обязательно должны относиться исключительно к
вазопрессину и АКТГ, т.е. тем пептидам, которые несомненно способны
стимулировать память при их введении в организм. Вероятно, не все
введенные пептиды могут, не разрушаясь, достигать тех клеток мозга, где
они способны оказать свое действие. Кроме того, в том случае, когда
пептид вводят системно, т.е. внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно или
внутримышечно, его действие распространяется сразу на весь организм и
специфическое влияние на процессы обучения и памяти может маскироваться
другими эффектами. Вот почему количество известных
нейропептидов-стимуляторов памяти, скорее всего, будет постепенно
увеличиваться.

Уже сейчас выявлены соединения, обладающие неизвестной ранее для них
способностью стимулировать процессы запоминания и воспроизведения
энграмм. Кроме того, установлено, что некоторые фрагменты и искусственно
синтезированные аналоги природных пептидов часто обладают более
выраженным действием, чем сами соединения, обнаруживаемые в организме.
Так, выяснилось, что аналог АКТТ4_7 — MEHFKF обладает активностью, в
тысячу раз превышающей активность самого АКТГ. Получен также аналог
АКТГ4_7, образующийся присоединением к нему трех природных аминокислот,
— MEHFPGP, который по активности не уступает исходному пептиду, но
обладает значительно более продолжительным действием. Такое увеличение
активности или пролонгирование эффекта объясняется тем, что
присоединение дополнительных аминокислотных остатков к молекуле пептида
или замена их внутри этой молекулы делает ее более устойчивой к
метаболической деградации, в результате чего нейропептид достигает
клеток-мишеней в больших концентрациях, чем это имеет место при введении
природного соединения.

Уже упоминались случаи, когда фрагмент нейропептида оказывается
активнее, чем исходное вещество. Так, было показано, что при
внутримозговом введении фрагмента вазопрессина NCPGa его дозы, требуемые
для стимуляции обучения, оказываются на несколько порядков ниже, чем для
целого вазопрессина. Авторы этих исследований считают, что в регуляции
процессов памяти участвует не вся молекула вазопрессина, а лишь
фрагмент, отщепляющийся от молекулы благодаря специфике метаболизма
вазопрессина в ЦНС.

5. Проблема переноса памяти

Предположение, что следы памяти или выработанные навыки могут быть
закодированы в структуре каких-то химических соединений и переноситься с
этими соединениями от одного индивида к другому, возникло на рубеже
50-60-х годов после исследований МакКоннела, проведенных на червях
планариях. Безусловной реакцией планарии является сокращение тела в
ответ на электроболевой раздражитель. После многократного сочетания
такого воздействия со вспышкой света у червей вырабатывалась условная
реакция на свет. Вслед за этим планарию разрезали на две половины и
выжидали месяц, пока каждая половина не регенерирует до целой особи.
После этого у всех регенерировавших таким образом планарий вновь
вырабатывали ту же условную реакцию. При этом выяснилось, что для
выработки реакции требуется время, в три раза меньшее, чем при
первоначальном обучении, независимо от того, из какого конца — головного
или хвостового — происходила регенерация. Результаты заставляли
предполагать, что приобретенная условная реакция кодируется какими-то
химическими веществами, которые могут храниться как в головной, так и в
хвостовой части червя.

В дальнейших экспериментах была сделана попытка определить, какие именно
химические соединения обусловливают перенос навыка. Оказалось, что если
регенерация производится в растворе рибонуклеазы, ускорение выработки
реакции происходит только у тех планарий, которые регенерируют из
головного конца. Результаты этих экспериментов породили предположение,
что переносчиком памяти является РНК. Однако дальнейшие исследования,
выполненные на позвоночных животных, этого предположения не подтвердили.

Аналогичные эксперименты, проводимые главным образом на крысах, также
показали, что передача некоторых форм приобретенных навыков с помощью
химических агентов, скорее всего, возможна. Многие исследователи
склоняются, однако, к представлению, что переносится не сам навык, а
способность к его выработке. Большая группа экспериментов, проведенных
почти одновременно в середине 60-х годов в разных лабораториях и на
разных моделях, показала возможность ускорения обучения определенным
навыкам у крыс-реципиентов, получавших гомогенат и экстракты мозга от
обученных крыс-доноров. К переносимым относились такие реакции, как
нахождение правильного пути в лабиринте, инструментальные рефлексы и
привыкание к сильному звуковому раздражителю. Во всех этих экспериментах
у реципиентов по сравнению с контрольными животными значительно быстрее
вырабатывалась именно та реакция, которую приобрели доноры.

Дальнейшие исследования были посвящены попытке выяснить химическую
природу одного из таких переносчиков памяти. Еще в 1965 г. Г. Унгар
предположил, что фактором переноса является не РНК, как считалось до
того времени, а белок. В дальнейшем это предположение находило все
большее экспериментальное подтверждение.

Тот же Г. Унгар в последующих работах использовал методику так
называемого пассивного избегания, состоящую в том, что крысу помещают в
камеру, состоящую из двух отсеков — темного и светлого. В соответствии
со своими биологическими склонностями животное заходит в темный отсек,
где получает удар током. Если это болевое подкрепление запоминается, то
при последующих помещениях в камеру животное избегает заходить в темный
отсек. В опытах Г. Унгара после устойчивой выработки условной реакции
пассивного избегания у крыс выделяли мозг и различные его фракции
вводили реципиентам-мышам, которых впоследствии тестировали по той же
методике. В результате было показано, что мыши, получавшие экстракты
мозга обученных крыс, с самого начала избегали заходить в темный отсек.

Исследователями было получено большое количество одинаково обученных
животных, достаточное для того, чтобы выделить вещество, ответственное,
как считалось, за перенос специфического навыка. Им оказался пептид,
состоящий из 15 а.о. Он был назван скотофобином.

Впоследствии были выделены и другие пептиды, переносящие, как думали,
определенные типы выработанных навыков. Однако детальные исследования
показали, что получить чистые препараты, способные переносить
закрепленные навыки, довольно затруднительно. Чем тщательнее
производилась очистка выделяемой фракции, тем в меньшей степени
осуществлялся перенос. Синтетический скотофобин, хотя в какой-то степени
и вызывал у доноров боязнь темноты, но обладал значительно меньшей
эффективностью, чем препараты, выделенные из мозга.

Методика экспериментов Г. Унгара была подвергнута многосторонней
критике. Утверждалось, например, что животные во время опыта находятся в
состоянии выраженного стресса и поэтому выделяемый фактор является
агентом переноса не памяти, а стрессового состояния. Кроме того,
результаты экспериментов, проведенных в разных лабораториях, в большой
мере варьировали в зависимости от сравнительно небольших различий в
особенностях применяемых методик. После многолетних исследований удалось
установить, что факторы переноса навыков Г.Унгара, по всей вероятности,
если и существуют, то не переносят непосредственно уже сформировавшийся
навык, а лишь усиливают способность к его выработке при обучении
реципиентов. На этом и основано мнение многих исследователей, что все
факторы переноса на самом деле являются просто стимуляторами памяти,
подобными уже упоминавшимся АКТГ и вазопрессину.

Таким образом, пока нет вполне строгих доказательств переноса энграммы с
помощью специфических химических соединений, вырабатывающихся в мозге
донора. Трудности экспериментального подтверждения переноса памяти
связаны, в частности, с тем, что при выработке сложных поведенческих
реакций может выделяться одновременно несколько факторов, каждый из
которых обусловливает определенный компонент целостной реакции. Факторы
эти могут взаимодействовать между собой достаточно сложным образом,
усиливая или подавляя друг друга. В результате малейшие отклонения в
экспериментальной процедуре могут приводить к неоднозначным результатам.

Говоря о механизмах химического переноса памяти, можно представить себе
два варианта. Либо информация закодирована в структуре молекул
переносимого вещества, либо эти вещества запускают в мозге реципиента
функциональные системы, аналогичные тем, которые были активированы у
донора. Имеющиеся факты не дают каких-либо свидетельств в пользу первого
предположения. Судя по существующим данным, веществами-переносчиками, по
всей вероятности, являются малые и средние по размерам пептиды. Однако
трудно себе представить способность таких пептидов к переносу больших
порций информации, усваиваемой при выработке того или иного навыка. К
тому же до сих пор не установлена с достаточной определенностью
структура таких пептидов.

Второй вариант, предусматривающий генетически обусловленное
существование в мозге многочисленных схем обучения и их активацию
определенными химическими агентами, представляется более вероятным.
Одним из возможных механизмов такого переноса могут быть упоминавшиеся
иммунологические процессы, обеспечивающие закрепление памяти. В свете
гипотезы об иммунохимических механизмах памяти фактором переноса может
быть либо соединение, вырабатывающееся в синапсе в результате приходящей
к нему интенсивной импульсации и служащее антигеном, либо
антителоподобные соединения, вырабатывающиеся в ответ на этот антиген.
По химической природе эти факторы могут быть пептидами относительно
малого размера.

Известно, что в целом ряде обычных иммунологических процессов антигенная
детерминанта, т.е. участок молекулы антигена, ответственный за его
специфичность, может представлять собой пептид с относительно небольшим
количеством аминокислотных остатков. Тем более, что возможность
существования антител в виде молекул, значительно меньших обычных
иммуноглобулинов, допустима в изолированной иммунной системе мозга.
Здесь не требуется крупных белковых молекул, в которые, помимо узнающего
участка, входит большой фрагмент для обеспечения изоляции и уничтожения
чужого антигена. Для реализации процессов, связанных с памятью, может
оказаться достаточным пептид, близкий по размеру к узнающему участку.

В результате таких иммунохимических процессов в мозге могут
образовываться антигены или антителоподобные соединения. При попадании в
мозг реципиента такие вещества способны найти синапсы или клетки глии,
аналогичные тем, на которых они были синтезированы и, модифицируя их
деятельность, обеспечить запуск соответствующей функциональной системы.

Таковы существующие представления о возможности переноса, или
транспорта, запечатленной в мозге информации с помощью химических
агентов. Окончательное же решение этого вопроса будет зависеть от
дальнейших исследований, связанных с выделением, анализом структуры,
синтезом и лабораторными испытаниями этих веществ.

Суммируя изложенные представления о молекулярных механизмах памяти,
можно сделать заключение, что основой нейрологической памяти является
изменение проводимости в сети синапсов после многократного повторения
подходящих к синоптическим терминалям импульсов. Поэтому события на
молекулярном уровне, непосредственно связанные с запоминанием,
разыгрываются в значительной мере в синапсе, но с обязательным
привлечением других биохимических систем нейрона и, по всей вероятности,
клеток глии.

Следует, однако, иметь в виду, что такие представления находятся, по
мнению ряда исследователей, в противоречии сданными о возможности
“научения” отдельного нейрона. В опытах с хорошо наблюдаемыми и
всесторонне охарактеризованными нейронами моллюсков установлена
возможность возникновения реакции нейрона на условный раздражитель.
Раздражителем может служить, в частности, какое-либо вещество,
подводимое к нейрону. После ряда одновременных воздействий этого
вещества и фактора, который при всех условиях вызывает реакцию нейрона,
оказывается возможным выработать реакцию клетки только на избранное
вещество.

Пока еще трудно судить о биохимических механизмах этого явления. Однако
попытаемся ответить на вопрос, каково его возможное значение в
механизмах запоминания целого мозга.

Рассмотрим сначала это явление с позиций филогенеза. Развитие у
одноклеточных организмов каких-то форм привыкания, сенситизации и
запоминания, кроме генетической памяти, охарактеризованной выше, не
встречает каких-либо принципиальных возражений. Нет и априорных
возражений против того, что при объединении единичных клеток по ходу
эволюции в многоклеточные организмы индивидуальные механизмы клеточной
памяти не утрачивались, а вступали в какие-то отношения с другими
системами. Однако можно ли, опираясь на достигнутый уровень знаний,
сравнивать относительную значимость для многоклеточных, особенно высших,
животных памяти огромных нейрональных ансамблей, с одной стороны, и
простую сумму памяти индивидуальных нейронов, с другой?

Выше уже отмечалось соответствие реально достижимой информационной
емкости нейрологической памяти с характеристиками численности и
взаимосвязанности нейронов мозга. Определена и важнейшая роль состояния
мозга для формирования не только кратковременной, но и долговременной
памяти. В мозге высших животных и человека отмечено наличие отделов, зон
и т.д., которые в разное время и по-разному участвуют в процессе
консолидации памяти. Хотя память следует рассматривать как функцию всего
мозга, это не значит, что не существует сложной системы “разделения
труда” между отдельными нейронами и их группами. Все это является
свидетельством качественно нового уровня, достигнутого в филогенезе
после перехода к многоклеточным организмам. Поэтому можно полагать, что
способность отдельного нейрона к простейшим формам обучения и
запоминания каким-то образом интегрирована в высших полинейрональных
синаптических механизмах. Изучение механизмов этой интеграции сейчас
только начинается. Однако уже ясно, что нет оснований для
противопоставления синаптических и “мононейрональных” гипотез о природе
нейрологической памяти.

Различные по продолжительности и по ряду других признаков формы памяти
обеспечиваются качественно различными механизмами, которые, однако,
тесно связаны друг с другом. На первом этапе основными факторами
являются локальные и кратковременные изменения концентраций калия и
кальция в непосредственной близости от синаптических мембран. При более
продолжительной форме памяти в процесс могут быть вовлечены другие
механизмы, которые первоначально запускаются, с одной стороны,
изменениями потоков и концентраций указанных ионов, а с другой — прямым
действием медиаторов, а также нейропептидов-спутников. К таким
процессам, в первую очередь,* относится изменение степени
фосфорилирования белков мембран, происходящее за счет кальций- или
циклонуклеотид-зависимых реакций. При этом происходит протеолиз и
модификация синтеза некоторых мембранных белков. Совокупность всех этих
процессов может определять ООП в различных ее формах, имеющих разную
продолжительность — от нескольких секунд до нескольких суток. При этом
надо иметь в виду, что нейрохимические перестройки могут затрагивать не
только синаптический аппарат, но и изменять деятельность самого нейрона.
Предполагается, что помимо соединений, изменяющих функционирование
синапса в мозге, существуют специальные информационные вещества,
действующие в составе так называемой парасинаптической системы, т.е.
минуя синапс.

В этот же период происходят процессы консолидации, формирующие наиболее
продолжительную, пожизненную форму памяти — ДПП. При этом включается или
усиливается синтез некоторых белков, возможно тех же, которые определяют
длительную форму ООП. Эти белки могут либо индуцировать перестройку
регуляторной системы в геноме нейрона, так что обеспечивается
поддержание измененного состава синаптических мембран в течение всей
жизни, либо включать иммунохимические механизмы в глиальных клетках,
обусловливающие постоянное воздействие на состояние синапса путем
выработки антителоподобных соединений, специфически связывающих белки
синаптической мембраны данного нейрона или группы нейронов.

В целом, развитие представлений о молекулярных механизмах памяти идет от
попыток создания универсальных гипотез, стремящихся объяснить все
процессы, связанные с запоминанием в целом, к разработке все более
усложняющихся представлений о большой и разветвленной цепи реакций,
определяющих различные формы нейрологической памяти. В связи с этим
следует обратить внимание на одно важное обстоятельство. Имеющиеся в
настоящее время данные заставляют предполагать, что формы
нейрологической памяти и обусловливающие их нейрохимические механизмы
могут определяться не только временными характеристиками, но и тем,
какая именно информация запоминается или какой тип условной реакции
вырабатывается. Например, ингибиторы кальций-зависимых протеиназ, о роли
которых в формировании нейронной пластичности и ООП уже говорилось,
могут нарушать выработку только отдельных видов условных реакций,
оставляя интактными другие. Аналогичные факты известны относительно
некоторых пептидных регуляторов памяти и веществ, влияющих на
классические медиаторы. Существуют типы поведенческих реакций,
формирование которых стимулируется вазопрессином и не затрагивается
АКТГ, и наоборот. В некоторых случаях норадре-налин стимулирует
формирование одних форм поведения и ухудшает приобретение других, а
серотонин действует противоположным образом. Имеются и другие примеры,
указывающие на то, что нейрохимические механизмы, ответственные за
формирование памяти, могут быть различными в зависимости от содержания
запоминаемой информации.

Таким образом, к настоящему времени не существует единой
непротиворечивой теории, способной объяснять всю совокупность фактов,
связанных с природой памяти. Проблема эта является чрезвычайно сложной и
потребует еще своего переосмысления с позиций различных подходов. Однако
несомненный прогресс, наметившийся в последние годы в этой области, и
широкий фронт проводящихся исследований позволяет ожидать в ближайшие
годы существенных качественных сдвигов в расшифровке этих механизмов.

Выводы

1. Нейрологическая память обладает сложной системной организацией и не
имеет строгой локализации в определенных участках мозга. По современным
представлениям, следы памяти фиксируются в мозге в виде изменений
состояния синаптического аппарата, в результате которых возникает
предпочтительное проведение возбуждения по определенным нервным путям.

2. После восприятия информации, в процессе ее запечатления и фиксации, в
мозге протекает ряд последовательно сменяющихся нейрохимических
процессов. На первых этапах, в стадии минимальной кратковременной памяти
продолжительностью не более секунды, происходят изменения “быстрых”
функций синапса, связанные с выбросом и сдвигом концентрации
“классических” и пептидных медиаторов. В дальнейшем, в фазе относительно
ограниченной во времени памяти, длящейся от нескольких секунд до
нескольких суток, первоначальные синаптические процессы, связанные с
изменениями концентрации ионов кальция или циклазными системами, могут
вовлекать широкий спектр нейрохимических процессов, включающих изменения
в составе и структуре нейроспецифических белков, в частности изменения
степени их фосфорилирования, а также модификацию синтеза РНК.

3. Для формирования пожизненной долговременной памяти необходим
постоянный синтез новых биополимеров, который может быть осуществлен в
случае устойчивых перестроек в функционировании участков генома.
Последние могут происходить в результате либо структурных изменений ДНК,
либо образования устойчивых циклов для постоянного синтеза репрессоров
или дерепрессоров транскриггтонов. Возможно также, что в формировании
долговременной памяти принимают участие иммунологические механизмы,
благодаря которым в мозге синтезируются антителоподобные соединения,
способные в течение длительного времени модифицировать деятельность
синапсов в определенных нервных путях.

4. В механизмах формирования памяти принимают участие как “классические”
медиаторы, так и большое число нейропептидов, выполняющих функции
медиаторов и нейромодуляторов. Среди таких нейропептидов наиболее
изучены вазопрессин и фрагменты АКТГ, введение которых в организм в
небольших дозах значительно стимулирует процессы, связанные с
запоминанием и извлечением информации из памяти. Существенно при этом,
что влияние пептидных гормонов на память не связано с их собственно
гормональными функциями.

5. Имеются сведения о том, что при обучении в мозге животных
вырабатываются определенные олигопептиды, которые способны при введении
необученным животным стимулировать у них выработку аналогичного навыка.
Однако конкретные механизмы такого “транспорта памяти” пока не известны.

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter