HYPERLINK «http://www.ukrreferat.com/» www.ukrreferat.com – лідер
серед рефератних сайтів України!

РЕФЕРАТ

на тему:

«Імунологічний захист і трансплантація»

ПЛАН

Вступ

1. Сутність механізмів імунологічного захисту організму

2. Механізми імунологічної толерантності

3. Реакція відторгнення

4. Імунологічні дослідження після трансплантації.

Висновки

Список використаної літератури

Вступ

На сучасному етапі розвитку медицини провідним методом в лікуванні ряду
фатальних захворювань в багатьох країнах світу стає органна і клітинна
трансплантація. Численними експериментальними і клінічними дослідженнями
показано, що в основі невдалих або малоефективних спроб пересадки
алогенних органів, тканин і кліток  лежить імунологічний конфлікт,
зумовлений антигенною несумісністю донора і реципієнта, в першу чергу по
молекулах головного комплексу гістосумісності (МНС – major
histocompatibility complex).

Ідея заміни уражених патологічним процесом органів і систем людини
виникла багато тисячоліть тому. Проте технічну недосконалість
хірургічних методів і анестезіологічного забезпечення не дозволяли
здійснити цей задум.

Перший історично достовірний факт переливання крові зафіксований в 1666
році. Ж.Дені виконав чотири таких переливання, з них два –
успішно. Розвиток хірургічної техніки дозволив робити спроби пересадки
окремих зовнішніх частин тіла – пальців, носа і навіть кінцівок, але всі
вони закінчувалися невдало.

Початком сучасної епохи в історії пересадки органів і тканин стало
відкриття в 1900 році австрійським мікробіологом і імунологом Карлом
Ландштейнером груп крові, а пізніше разом з А. Вінером – резус-фактора
(Rh). Сьогодні очевидно, що не тільки кров, але і весь організм володіє
тією або іншою груповою приналежністю, оскільки групові антигенні
структури властиві всім тканинам і біологічним середовищам організму
(слина, сперма та інші). На початку ХХ століття Каррель і Гутрі успішно
пересадили серце і нирки тварини, але пересаджені органи через деякий
час перестали функціонувати. Проаналізувавши операції, Алексис Каррель
прийшов до висновку, що не можна розглядати виниклі розлади як викликані
хірургічними чинниками: їх потрібно розцінювати як викликані господарем,
тобто біологічними чинниками. Розуміння природи цих «біологічних
чинників» прийшло набагато пізніше, коли імунологи зуміли з’ясувати
різні аспекти взаємин «господаря» і трансплантата.

Спробуємо в даній роботі простежити основні особливості імунологічного
захисту організму та вплив на процес трансплантації.

1. Сутність механізмів імунологічного захисту організму

Початок розвитку імунології відноситься до кінця XVIII століття і
пов’язане з ім’ям Е. Дженнера, який вперше застосував на підставі лише
практичних спостережень, згодом обгрунтований теоретично, метод
вакцинації проти натуральної віспи.

Відкритий факт Е. Дженнером ліг в основу подальших експериментів
Л.Пастера, які завершилися формулюванням принципу профілактики від
інфекційних захворювань — принцип імунізації ослабленими або убитими
збудниками.

Розвиток імунології довгий час відбувався в рамках мікробіологічної
науки і стосувався лише вивчення несприйнятності організму до
інфекційних агентів. На цьому шляху були досягнуті великі успіхи в
розкритті етіології ряду інфекційних захворювань. Практичним досягненням
з’явилася розробка методів діагностики, профілактики і лікування
інфекційних захворювань в основному шляхом створення різного роду вакцин
і сироваток. Численні спроби з’ясування механізмів, що обумовлюють
стійкість організму проти збудника, увінчалися створенням двох теорій
імунітету — фагоцитарною, сформульованою в 1887 році І.І. Мечниковим, і
гуморальною, висунутою в 1901 році П. Ерліхом.

Початок XX століття — час виникнення іншої гілки імунологічної науки —
імунології неінфекційної. Як відправною точкою для розвитку інфекційної
імунології з’явилися спостереження Е. женнера, так для неінфекційної —
виявлення Ж.Борде і Н.Чистовічем факту вироблення антитіл в організмі
тварини у відповідь на введення не тільки мікроорганізмів, а взагалі
чужорідних агентів. Своє твердження і розвиток неінфекційна імунологія
отримала в створеному І.І. Мечниковим в 1900 р. вченні про цитотоксинах
— антитілах проти певних тканин організму, у відкритті К. Ландштейнером
в 1901 році антигенів людських еритроцитів.

Результати робіт П. Медавара (1946) розширили рамки і привернули пильну
увагу до неінфекційної імунології, пояснивши, що в основі процесу
відторгнення чужорідних тканин організмом лежать теж імунологічні
механізми. І саме подальше розширення досліджень в області
трансплантаційного імунітету привернуло до відкриття в 1953 році явища
імунологічної толерантності — невідповідності організму на введену
чужорідну тканину.

Таким чином, навіть короткий екскурс в історію розвитку імунології
дозволяє оцінити роль цієї науки у вирішенні ряду медичних і біологічних
проблем. Інфекційна імунологія – прародичка загальної імунології — стала
в даний час тільки її відгалуженням.

Стало очевидним, що організм дуже точно розрізняє ”своє” і “чуже”, а в
основі реакцій, які виникають в ньому у відповідь на введення чужорідних
агентів (незалежно від їх природи), лежать одні і ті ж механізми.
Вивчення сукупності процесів і механізмів, направлених на збереження
постійності внутрішнього середовища організму від інфекцій і інших
чужорідних агентів — імунітету, лежить в основі імунологічної науки.

Друга половина ХХ століття ознаменувалася бурхливим розвитком
імунології. Саме у ці роки була створена селекційно-клональна теорія
імунітету, розкриті закономірності функціонування різних ланок
лімфоїдної системи як єдиної і цілісної системи імунітету. Одним з
найважливіших досягнень останніх років з’явилося відкриття двох
незалежних ефекторних механізмів в специфічній імунній відповіді. Один з
них пов’язаний з так званими В-лімфоцитами, які здійснюють гуморальну
відповідь (синтез імуноглобулінів), інший — з системою Т-лімфоцитів
(тимусзалежності клітин), наслідком діяльності яких є клітинна відповідь
(накопичення сенсибілізованих лімфоцитів). Особливо важливим є отримання
доказів існування взаємодії цих двох видів лімфоцитів в імунній
відповіді.

Результати досліджень дозволяють стверджувати, що імунологічна система —
важлива ланка в складному механізмі адаптації людського організму, а
його дія в першу чергу направлена на збереження антигенного гомеостазу,
порушення якого може бути обумовлене проникнення в організм чужорідних
антигенів (інфекція, трансплантація) або спонтанної мутації.

Незелоф уявив собі схему механізмів, що здійснюють імунологічний захист
таким чином :

Імунологічний захист

Клітинний імунітет Гуморальний імунітет

Неспецифічний Спіцифі-чний Спіцифі-чний Неспецифі-чний

Шкірні бар’єри Полінук-леари Макро-фаги Гістіо-цити Лімфоцити
Імуногло-буліни Система комплементу, опсоніни

Але, як показали дослідження останніх років, ділення імунітету на
гумморальний і клітинний вельми умовно. Дійсно, вплив антигена на
лімфоцит і ретикулярну клітку здійснюється з допомогою мікро- і
макрофагів, що переробляють імунологічну інформацію. В той же час
реакція фагоцитозу, як правило, беруть участь гуморальні чинники, а
основу гуморального імунітету складають клітки, що продукують специфічні
імуноглобуліни. Механізми, направлені на елімінацію чужорідного агента,
надзвичайно різноманітні. При цьому можна виділити два поняття —
“імунологічну реактивність” і “неспецифічні чинники захисту”. Під першим
розуміються специфічні реакції на антигени, обумовлені високоспецифічною
здатністю організму реагувати на чужорідні молекули. Проте захищеність
організму від інфекцій залежить ще і від ступеня проникності для
патогенних мікроорганізмів шкірних і слизистих покривів, і наявності в
їх секретах бактерицидних субстанцій, кислотності шлункового вмісту,
присутності в біологічних рідинах організму таких ферментних систем, як
лізоцим. Всі ці механізми відносяться до неспецифічних чинників захисту,
оскільки немає ніякого спеціального реагування і всі вони існують
незалежно від присутності або відсутності збудника. Деяке особливе
положення займають фагоцити і система комплементу. Це обумовлено тим,
що, не дивлячись на неспецифічність фагоцитозу, макрофаги беруть участь
в переробці антигена і в кооперації Т- і В-лімфоцитів при імунній
відповіді, тобто беруть участь в специфічних формах реагування на
чужорідні субстанції. Аналогічно вироблення комплементу не є специфічною
реакцією на антиген, але сама система комплементу бере участь в
специфічних реакціях антиген-антител.

2. Механізми імунологічної толерантності

В 1949 році Френк Бернет розробив загальну теорію імунітету – теорію
клональної селекції. Її суть зводиться до того, що здатність клітин
відрізняти своє від чужого розвивається протягом ембріонального життя, і
до тканин, які у той час були представлені, як свої, виробляється
імунологічна толерантність. На думку Бернета, ця теорія дозволяє
передбачити експериментальну можливість викликати імунологічну
толерантність – терпимість до чужорідного антигена, нездатність
дорослого організму виробляти антитіла, якщо чужорідний антиген вводили
в період його внутріутробного життя. Цю блискучу гіпотезу зумів довести
Пітер Медавар. Він вводив клітки селезінки мишей однієї породи (донорів)
мишам іншої породи (реципієнтам) в період ембріонального розвитку і
виявив, що згодом при пересадці шкіри реакція відторгнення не
розвивається.

Формування природної толерантності відбувається таким чином. Спочатку
незрілі форми лімфоцитів піддаються високодозовій антигенній атаці.
Після специфічної взаємодії антигени переміщаються до одного з полюсів
клітки і утворюють «шапочку», яка поглинається лімфоцитом. В результаті
наступає функціональний параліч клітки: втрачається здатність
синтезувати специфічні рецептори, і, зрештою, наступає її загибель. У
80-і роки минулого століття було з’ясовано, що іноді здібність до
ресинтезу специфічних рецепторів зберігається, але при повторному
«нашесті» антигенів просто не реалізується. Існує ще один механізм
формування імунологічної толерантності. В цьому випадку відбувається
збільшення популяції лімфоцитів-супресорів, яке приводить до придушення
активності популяцій лімфоцитів-хелперів і еффекторов. Унаслідок
перерозподілу субпопуляцій лімфоцитів формується імунологічна
толерантність.

?

U

??????????????????-

?Т?Т?Т?Т?в – сформувати у реципієнта толерантність до антигенів донора.
Завдання не з простих. Формування толерантності багато в чому залежить
від генетичної схильності. Щоб довести це, учені вивели лінії тварин з
підвищеною толерантністю до різних антигенів. Індукувати придбану
толерантність можуть тільки антигени або, як їх ще називають,
толерогени, наділені певними властивостями, наприклад, розчинні
антигени, що не володіють здібністю до утворення агрегатів. Причому,
вводити їх треба в малих кількостях, що не перевищують імунну дозу.
Толерогени спочатку не асоціюються з антигенами головного комплексу
гістосумісності людини ІІ класу і через це не можуть бути презентовані
Т-лімфоцитам, а через них і В-лімфоцитам. При першій зустрічі з
антигеном імунна система за допомогою кліток імунної пам’яті як би
створює програму під назвою толерантність, реалізує її при повторних
зустрічах з толерогеном у вигляді відміни або ослаблення імунної
відповіді. Таке реагування імунної системи – ідеальний варіант при
пересадці органів, але, на жаль, реальна ситуація далека від ідеалу.
Організм реципієнта прагне позбавитися від чужорідних органів,
відторгаючи їх, а в імунній відповіді завжди бере участь головний
комплекс гістосумісності (HLA – від англійських слів Human leucocyte
antigens).

Класифікація антигенів головного комплексу гістосумісності

Молекули, або антигени HLA, підрозділяються на три класи. В даний час
з’ясовано, що гени системи HLA першого класу включають локуси В, З, Е,
А, G, F. Частина з них – локуси В, З, А – відносять до так званих
класичних, таких, що кодують добре вивчені трансплантаційні антигени. Що
стосується недавно відкритих локусов Е, G, F, то біологічна функція їх
самих і їх продуктів ще уточнюється. Молекули першого класу виявлені
практично у всіх тканинах. Генетиками виявлено 40 аллелей локуса А, 60 –
локуса В і 20 – локуса С. Словом, локус А може забезпечити синтез 40
різних варіантів молекул, локуси В і З – 60 і 20 відповідно. Виходить,
що число комбінацій тільки АВС складає 48 000! Молекули HLA другого
класу кодуються трьома локусами – DP, DQ і DR. У нормі ці молекули
продукуються вельми обмеженим числом кліток: професійними
антигенпрезентирующими клітками, макрофагами і В-лімфоцитами,
активованими Т-лімфоцитами. Третій клас об’єднує білки системи
комплементу, білки теплового шоку, опухольнекротизирующий чинник (ТNF).

3. Реакція відторгнення

При невідповідності антигенів головного комплексу гістосумісності донора
і реципієнта розвивається реакція відторгнення. Розрізняють три види
відторгнення трансплантата – раннє, пізнє і гіперімунне.

Раннє відторгнення обумовлене клітинною ланкою імунної відповіді, яка
дуже схожа на туберкулиновую пробу. Така форма імунної відповіді
викликає руйнування трансплантата протягом декількох днів, хоча іноді
процес затягується на декілька місяців.

Пізнє відторгнення, як правило, спостерігається у реципієнтів з
імунодефіцитом, коли події розвиваються за сценарієм: трансплантат проти
господаря. В цьому випадку до патологічного процесу залучається
ендотелій судин, який починає інтенсивно пролиферировать, внаслідок чого
відбуваються звуження просвіту судин, ішемія і некроз трансплантата.

І, нарешті, гіперімунне відторгнення. Воно виявляється в тих випадках,
коли антигени трансплантата вже потрапляли в організм реципієнта
(наприклад, при переливанні крові або попередній трансплантації).
Реакція, опосередковано гуморальна, розвивається дуже бурхливо, протягом
декількох годин (а іноді і хвилин): виникають тромбоз судин, інфаркт
трансплантата, лізис кліток на межі «трансплантат-господар».

Попередити розвиток реакцій відторгнення все-таки можна. Для цього
потрібно підібрати сумісну пару донор – реципієнт. Оскільки найбільш
сильні реакції відторгнення пов’язані з відмінностями по антигенах
головного комплексу гістосумісності, то, перш за все, необхідно провести
типірування саме цих антигенів.

До початку 90-х років методи типирования HLA обмежувалися серологічними
реакціями у вигляді лимфоцитотоксического тесту. У міру прогресу
молекулярно-біологічних методів і, перш за все, завдяки розробці
полімеразної ланцюгової реакції (ПЦР) з’явилася можливість швидкої
оцінки поліморфізму HLA на рівні ДНК. Практика показала, що найбільше
значення для того, що приживляє пересадженого органу має сумісність по
антигенах три локусов – DR, B і А, антигени останніх локусов HLA значно
менше впливають на ефективність того, що приживляє.

Важливу роль в розвитку реакції відторгнення грає сумісність по
антигенах еритроцитів, оскільки перетин цього важливого бар’єру
гістосумісності приводить до плачевних результатів.

4. Імунологічні дослідження після трансплантації.

Діагностика відторгнення трансплантата проводиться регулярно у всіх
хворих, які перенесли трансплантацію. Надійних методів імунологічної
діагностики відторгнення трансплантата немає. Так, дослідження
показників активації імунної відповіді, наприклад визначення цитокінів,
малоінформативне, оскільки вони змінюються при багатьох захворюваннях,
зокрема при інфекціях. Зміна співвідношення лімфоцитів CD3 до CD8 також
не відображає активності імунної відповіді на трансплантат. У ряді
досліджень показано, що при відторгненні трансплантата в сироватці
реципієнта з’являються рецептори до интерлейкину-2, проте зв’язок між їх
рівнем і швидкістю відторгнення трансплантата поки не встановлений.
Єдиним надійним методом діагностики відторгнення трансплантата на
сьогоднішній день залишається його біопсія.

Визначення абсолютного числа Т-лімфоцитів в крові — кращий спосіб оцінки
ефективності муромонаба-CD3, антитимоцитарного і антилімфоцитарного
імуноглобулінів. Число Т-лімфоцитів в крові визначається методом
проточної цитофлюориметрії за допомогою мічених антитіл до CD3. Оскільки
різні препарати цих антитіл направлені до різних ділянок молекули CD3,
результати дослідження із застосуванням препаратів різних фірм можуть
розрізнятися. Визначення числа Т-лімфоцитів в крові дозволяє підібрати
дозу і встановити тривалість застосування моно- і поліклональних
антитіл.

У сироватці реципієнтів, одержуючих муромонаб-CD3, можуть з’являтися
антитіла, інактивуючі його. Якщо при введенні високих доз муромонаба-CD3
число лімфоцитів CD3 не знижується, визначають зміст антитіл до
препарату. Рівень антитіл до муромонабу-CD3 вимірюють за допомогою
проточної цитофлюориметрии по наступній методиці:

— мікросфери, покриті муромонабом-CD3, обробляють сироваткою реципієнта;

— додають антитіла до людських імуноглобулінів, що мітяться
флюоресцентною міткою.

Щоб виключити попередню імунізацію мишачими антитілами, рівень антитіл в
сироватці реципієнта визначають і до лікування. При необхідності рівень
антитіл до муромонабу-CD3 визначають під час першого курсу лікування і
обов’язково перед повторним призначенням препарату. Є комерційні набори
для визначення рівня муромонаба-CD3 і антитіл до нього.

Висновки

Одним з найважливіших досягнень останніх років з’явилося відкриття двох
незалежних ефекторних механізмів в специфічній імунній відповіді. Один з
них пов’язаний з так званими В-лімфоцитами, які здійснюють гуморальну
відповідь (синтез імуноглобулінів), інший — з системою Т-лімфоцитів
(тимусзалежності клітин), наслідком діяльності яких є клітинна відповідь
(накопичення сенсибілізованих лімфоцитів). Особливо важливим є отримання
доказів існування взаємодії цих двох видів лімфоцитів в імунній
відповіді.

Результати досліджень дозволяють стверджувати, що імунологічна система —
важлива ланка в складному механізмі адаптації людського організму, а
його дія в першу чергу направлена на збереження антигенного гомеостазу,
порушення якого може бути обумовлене проникнення в організм чужорідних
антигенів (інфекція, трансплантація) або спонтанної мутації.

Звичайно, природна толерантність дуже важлива для нормального
функціонування організму, але заповітна мрія
спеціалістов-трансплантологів – сформувати у реципієнта толерантність до
антигенів донора. Формування толерантності багато в чому залежить від
генетичної схильності.При невідповідності антигенів головного комплексу
гістосумісності донора і реципієнта розвивається реакція відторгнення.
Розрізняють три види відторгнення трансплантата – раннє, пізнє і
гіперімунне.

Попередити розвиток реакцій відторгнення все-таки можна. Для цього
потрібно підібрати сумісну пару донор – реципієнт. Оскільки найбільш
сильні реакції відторгнення пов’язані з відмінностями по антигенах
головного комплексу гістосумісності, то, перш за все, необхідно провести
типірування саме цих антигенів.

До початку 90-х років методи типирования HLA обмежувалися серологічними
реакціями у вигляді лимфоцитотоксического тесту. У міру прогресу
молекулярно-біологічних методів і, перш за все, завдяки розробці
полімеразної ланцюгової реакції (ПЦР) з’явилася можливість швидкої
оцінки поліморфізму HLA на рівні ДНК. Практика показала, що найбільше
значення для того, що приживляє пересадженого органу має сумісність по
антигенах три локусов – DR, B і А, антигени останніх локусов HLA значно
менше впливають на ефективність того, що приживляє.

Важливу роль в розвитку реакції відторгнення грає сумісність по
антигенах еритроцитів, оскільки перетин цього важливого бар’єру
гістосумісності приводить до плачевних результатів.

Список використаної літератури

Бутенко Г.М. Імунофармакологія. Сучасний стан та перспектива розвитку //
Фармакологічний вісник. – 1997. — № 3. — С.25-27.

Вершигора А.Е. Общая иммунология. – К.: Вища школа, 1989. – 736 с.

Денисов В.К. Механизмы и пути достижения длительной трансплантационной
толерантности // Клінічна хірургія. – 1997. — № 11-12. – С.81-85.

Денисов В.К. Трансплантологія. К., Наукова думка, 1998.

Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. / Пер. с англ. В.И.
Кандрора, А.Н. Маца, Л.А. Певницкого, М.А. Серовой. — М.: Мир, 2000. —
592 с.

Трансплантат. Предотвращение отторжения // http://obl.mg.ru/humblo/
immunology/ 00044c76.html

Фонталин Л.Н. Иммунологическая толерантность. – М.: Медицина, 1998. –
311с.

Хаитов Р.М. Иммунология. М.: Медицина, 2000. – 432 с.

Шумаков В.И. Трансплантация органов и тканей//Вестник Российской АМН,
1999, № 9, с. 46-47.

PAGE

PAGE 4

Похожие записи