HYPERLINK «http://www.ukrreferat.com/» www.ukrreferat.com – лідер
серед рефератних сайтів України!

РЕФЕРАТ

на тему:

“Аналіз дитячих лікарських форм”

ПЛАН

Вступ

1. Вимоги до дитячих лікарських форм, їх різновиди та складові

2. Принципи коригування дитячих лікарських форм

Висновки

Список використаної літератури

Вступ

До лікарських форм для дітей (ЛФД) відносяться лікарські засоби у
відповідному віковому дозуванні що мають коригуючий смак, необхідну
ефективність дії і зручну для застосування упаковку.

Виробництво ДЛФ в розвинених країнах світу здійснюється десятками фірм,
а їх номенклатура у фармацевтичній практиці окремих держав досягає сотні
найменувань.

Провідні місця по виробництву ДЛФ в світі займає Франція, США, Англія,
Німеччина. У Франції є спеціалізований відділ, що виробляє лікарські
препарати для грудних дітей.

що половинна доза ліків, призначена дорослому, не може бути
адекватною для дитини. Таким чином, неприпустимо рекомендувати прийом
лікарських препаратів чайними ложками або 1/4 таблетки. Людський зародок
містить 94,5% води, у немовляти — 74,7%, а у дорослої людини, в
середньому, 61,5%. Новонароджений робить 40-60 дихальних рухів в
хвилину, дорослий — 15-18; пульс у новонародженого 140, у дорослого
70-80; повний обіг крові у новонародженого складає 12 з, а у дорослого —
22 з.

Відмінності в гідратації тканин, частоті дихання, серцебиття і інші
дають підстави припустити про неоднаковий розподіл в організмі дорослої
людини і дитини лікарських речовин, особливо водорозчинних.

Організм дитини, крім того, характеризується неповним розвитком або
навіть відсутністю ряду ферментних систем, що виконують важливу роль в
біотрансформації лікарських речовин, іншим рівнем їх адсорбції,
метаболізму і виведення.

Діти дуже чутливі до сульфаніламідам, схильні до алергічних реакцій,
судом, погано переносять біль, дуже яскраве світло, гірке. Біль для
дитини — важка нервово-психічна травма, яка зводить до мінімуму
фармакотерапевтичний ефект ліків.

1. Вимоги до дитячих лікарських форм, їх різновиди та складові

Лікарська форма для дітей підбирається з урахуванням віку дитини;
більшість ліків розробляється для прийому всередину.

Для дітей дошкільного віку рекомендуються переважно рідкі форми (сиропи,
розчини, суспензії, еліксири, суспензії, полоскання, емульсії, розчинні
таблетки, гранули для подальшого розчинення, краплі).

Для дітей шкільного віку, окрім вказаних лікарських форм, розробляються
також таблетки, драже, капсули, гранули, ректальні лікарські форми у
відповідних вікових дозуваннях.

Для дітей до 3-х років не слід випускати ліків у вигляді таблеток або
драже, особливо смачних і яскраво забарвлених, привабливого вигляду, що
нагадують кондитерські вироби.

Всі лікарські форми для новонароджених і дітей першого року життя
випускають стерильними. Межі кількісного змісту мікроорганізмів
встановлюють НТД. Вони мають свої особливості і спеціальні позначення,
що відрізняють їх від аналогічних форм для дорослих по кількісному
змісту біологічно активних речовин, формі випуску, забарвленню, упаковці
і іншим параметрам.

При створенні ДЛФ використовують тільки нешкідливі допоміжні речовини,
переважно натуральні продукти. Їх кількість повинна бути обгрунтованою,
оптимально забезпечуючою необхідний терапевтичний ефект і стабільність
ліків. Для забарвлення слід застосовувати нешкідливі барвники, дозволені
для медичної практики. Коригуючі речовини повинні додавати лікам
приємний смак і запах і не знижувати його активності і стабільності.

В даний час необхідно ширше розробляти ректальні лікарські форми для
дітей — свічки, мікроклізми аерозолі, ректіолі, капсули, мазі і ін.

Серед лікарських препаратів для дітей найбільш ширше представлені
пероральні лікарські форми з поліпшеним смаком (сиропи, суспензії,
емульсії, краплі, гранули, порошки і брикети для розчинення); не менш
значущі ректальні лікарські форми (суппозіторії, мікроклізми, ректальні
мазі і капсули), а також тверді дозовані лікарські форми: пігулки
(зокрема кишково-розчинні, жувальні і шипучі), драже, капсули, пастили,
порошки в оболонках і др.); інше, приблизно 2-3%, складають ін’єкційні
форми і засоби для зовнішнього застосування (мазі, креми, пасти,
присипки, вушні краплі і ін.).

Створення пероральних ліків для дітей вимагають, в порівнянні з іншими,
вищого змісту наповнювачів, коригентів смаку і запаху, консервантів,
стабілізаторів, солюбілізаторов і ін. Тому дитячі препарати, призначені
для прийому всередину, слід розглядати як складну терапевтичну систему,
компоненти якої визначають швидкість і повноту всмоктування лікарських
речовин, потенціювання і синергізм дії, час утримування в крові, їх
транспорт до органів-мішеней і кліток, а також шляхи виведення з
організму.

Швидша всмоктуваність лікарських речовин з шлунку і кишечника дітей
обумовлена більшою проникністю клітинних мембран, інтенсивним
кровообігом, меншим впливом соляної кислоти і ферментів.

Всмоктування ліків з шлунку у дітей відбувається шляхом пасивної дифузії
і залежить від кислотності шлункового соку, змінної залежно від віку. У
дітей до одного місяця рН шлункового соку складає близько 5,8; у дітей
до одного року — 4,5; у старших дітей — 3,0-2,5; у дорослих 1,5-1,8.

Тому основні зусилля дослідників направлені на розробку спеціальних
пероральних препаратів з поліпшеним смаком і на створення лікарських
форм — замінників ін’єкцій.

Проте в рідких ліках, призначених для прийому per os, виразніше
виявляються смак і запах ліків, що служать причиною деяких серйозних
ускладнень при лікуванні. Приємний запах, смак і зовнішній вигляд ліків
сприятливо впливають на нервову систему дитини і весь організм в цілому.
Створення так званих «смачних» ліків в педіатрії досягається
коригуванням.

Коригування — зміна суміші відчуттів смаку, нюху, дотику, зовнішнього
вигляду, що в комбінації називають сприйняттям речовини. Коригування
можна здійснювати по декількох напрямах, найвизнаніший і перспективніший
з них — використовування коригуючих речовин.

Коригенти повинні додавати лікам приємний смак, запах і колір; добре
змішуватися з ліками, не знижувати його активності, стабільності і
стійкості; бути індиферентними або корисними для організму речовинами;
бути стабільними в певній області рН, стійкими до світла, окислення і
відновлення.

Смак — складний комплекс відчуттів, обумовлених хімічними,
физико-хімічними властивостями речовини, умовами його прийому і
загальним станом організму. Ліки, солодкі на смак, вважають за краще 73%
дітей, слабосолодкі 38% і солодкуваті 31%.

Найсприятливіша температура для прояву смакових відчуттів в межах 30-35
°С. Більш холодне і гарячіше погіршує виникнення і сприйняття смакових
відчуттів.

Чотири основні групи смаку — кислого, солодкого, солоного і гіркого
доповнюються впливом температурних і тактильних рецепторів. Будь-який
присмак виникає як сумарне сприйняття на основі смакових, дотикових,
температурних і нюхових відчуттів.

Дослідження показали, що введення великих кількостей сахарози в деяких
випадках приводить до зниження всмоктуваності діючих речовин і їх
активності, а іноді до збільшення токсичності (нітрофурани). Вона
протипоказана при цукровому діабеті, діатезі і ін.

В даний час у вітчизняній фармації як коригентів використовуються
фруктоза, мальтоза, лактоза, інвертний цукор, лимонна кислота, гліцерин,
сахарол (розроблений в ГНЦЛС); за коридором широко застосовуються
дульцин, сахарин, сорбітол, натуральний і штучний мед,
карбокси-метилцеллюлоза, манітол, а також штучні підсолоджувачі
цикломати (натрієва і кальцієва солі циклогексил-сульфамінової кислоти),
по індексу солодкості в 30 разів перевищуючі цукор.

Найширшим спектром дії володіють різні фруктові сиропи: вишневий,
малиновий, чорної смородини, апельсиновий, сироп какао і ін. Для
коригування солоного і інтенсивно солодкого смаку до сиропів часто
додають різні фруктові есенції, ефірні масла, цитрусові екстракти,
ванілін і ін. Сиропи, слизи, ароматні речовини вводять до складу
маслянистих ліків для маскування неприємних відчуттів. До складу ДЛФ,
окрім названих вище коригентів, входять також загусники — натрію
альгінат, агар, агароїд, пектини; консерванти — спирт етиловий (від 0,75
до 20%), бензойна кислота і натрію бензоат, бензалконія хлорид і др.; з
числа фарбників використовують амарант, тартразін, кармін, шафран,
індиго, каротин, пігменти смолянистих речовин. Оптимальним кольором ЛФД
багато дослідників називають різні відтінки жовтого і червоного.

Допоміжні речовини, що застосовуються для ДЛФ, повинні бути
нешкідливими, переважно натуральними продуктами. Кількість їх, у тому
числі і вуглеводів, повинна бути обгрунтованою, оптимальною, що
забезпечує необхідний терапевтичний ефект і стабільність.

Надзвичайною пероральною лікарською формою є сиропи — в дитячій
практиці. Традиційні сиропи, вживані в педіатрії, є концентрованими
розчинами цукру, до яких додані відповідні лікарські препарати і
ароматизатори. Основи сиропів представлені розчинами сахарози,
багатоатомних спиртів або їх поєднанням. У склади основ може входити
етанол (до 10%) як розчинник для лікарських речовин або ароматизаторів.
З метою придушення зростання мікроорганізмів до сиропів додають
консерванти.

Основні вимоги до сиропів:

приємні смакові відчуття і привабливий зовнішній вигляд.

Найбільше використовують такі сиропи:

— Гематіновий сироп. Склад: ціанокоболаміна — 0,041т; кислоти
аскорбінової — 20,0 г; залоза глюконата — 17,0 г; ароматизатора і натрію
цітрата — достатня кількість; розчину сорбіту — до 1 л.

— Сироп з сульфатом заліза. Склад: залоза сульфату — 135,0 г, кислоти
лимонної — 12,0 г; розчину сорбіту — 350,0 мл; гліцерину — 50,0 мл;
натрію бензоата — 1,0 г; ароматизатор — достатню кількість; води — до 1
л.

— Сироп з піперазину адіпінатом. Склад: піперазину адіпіната — 5,0 г;
кислоти лимонної — 2,0 г; цукрового сиропу — 72,9 г; натрію бензоата —
0,1 г; води — 20 мл. Це прозора рідина слабо-жовтого кольору,
кисло-солодкого смаку, без запаху. Застосовують при ентеробіозі у дітей.

Еліксири — підсолоджені і ароматизовані водно-спиртові системи, що
містять звичайно багатоатомні спирти і активні інгредієнти.

Фенобарбіталовий еліксир. Склад: фенобарбіталу — 4,0 г; апельсинового
масла — 0,25 мл; розчину амаранта — 10,0 мл; спирту етилового — 200,0
мл; гліцерину — 100,0 мл; цукрового сиропу — 600,0 мл; води — до 1 л.
Приготування: фенобарбітал розчиняють в спирті, додають гліцерин,
апельсинове масло, цукровий сироп і розчин амаранта. Всі перемішують і
додають решту води. Одержаний розчин фільтрують.

Суспензії — препарати, в яких тонко подрібнена речовина дисперговано в
рідкому підсолодженому носії (практично це суспензії). Як загусники в
них застосовуються: сахароза, сорбіт, натрій КМЦ, пектини.

Полоскання — рідкі оральні препарати для порожнини рота, що містять
терпкі, антисептичні або бактерицидні речовини.

Також використовують:

— ін’єкційні і інгаляційні;

— краплі для очей, вух і носа;

— ректальні лікарські форми;

— гранули.

З метою стандартизації лікарських форм для дітей проводять їх
органолептичну, фізико-хімічну, хімічну, біологічну (при змісті серцевих
глікозидів) і мікробіологічну оцінку.

На всі вхідні до складу ДЛФ лікарські речовини і вуглеводи обов’язково
розробляються методи якісного і кількісного визначення, а на допоміжні
речовини в основному методи якісного аналізу.

Упаковка для ДЛФ повинна бути естетично оформлена. У правому верхньому
кутку на упаковці ставлять відмітний знак — стилізовану асиметричну
5-пелюсткову квітку і напис під ним «Для дітей».

R

???????¤?¤?$??????Основна маса ДЛФ закордоном випускається у вигляді
сиропів, еліксирів, мікстур, свічок, крапель, суспензій і рідше у
вигляді гранул і таблеток. Вітчизняна фармацевтична промисловість віддає
перевагу ДЛФ у вигляді гранул і таблеток. За останні два десятиліття
Державним науковим центром лікарських засобів (Харків) створено близько
50 нових лікарських препаратів для застосування в педіатрії.

В даний час в Україні діє Галузева Комплексна Програма робіт «Дитячі
лікарські форми», в яку включені дослідження по створенню лікарських
форм для дітей, що містять антибіотики, сульфаніламіди, антисептики,
рослинні антивірусні засоби, простудні, противо-кашельні і інші
препарати (всього 25 найменувань).

Рекомендуються до розробки для дітей аміназін, натрію оксибутират,
фенобарбітал, метронідозол, тріхомоноцид, лантозид у вигляді сиропів,
драже, таблеток і ін.

У формі суппозиторіїв рекомендовані бутадіон, промедол, преднізолон; у
формі капсул — фурагин; у вигляді суспензії — вікалін, абомін і ін.

2. Принципи коригування дитячих лікарських форм

Специфічність смакових відчуттів дитини, негативні емоції на будь-яке
втручання медичного працівника, потреба запобігання стресовим реакціям
на препарати при застосування їх у педіатрії, вимагають розробки щадної
лікарської форми для всіх способів введення субстанцій, тобто завдання
коригування негативного впливу постає при створенні будь-яких лікарських
форм у педіатрії. Необхідність виправлення смаку, кольору, запаху існує
не лише для оральних препаратів. Вона актуальна для очних крапель і
крапель для носа, полоскань та змазувань для горла, стоматологічних
препаратів.

Але значний обсяг рідких форм серед оральних дитячих ліків найчастіше
потребує розв’язання комплексу проблем коригування смаку, запаху,
кольору й стерилізації дуже складних за вмістом препаратів. Окрім того,
оральні форми потрібно зберігати від впливу середовища травного каналу
дитини. У малят слизова оболонка травної системи така ніжна, що рефлекси
з неї після прийому оральних препаратів нерідко викликають відригування,
блювання, пронос.

Негативна емоційна реакція дитини на ліки часто обумовлюється
неприйняттям кольору та її відчуттям смаку й аромату, викликаних у
певному відділку головного мозку за рахунок імпульсу від подразнення
хроморецепторів слизової носа, сосочків язика та ротової порожнини.
Вважають, що механізм смаку і запаху базується на інтерференції між
ферментами організму та інгредієнтами лікарського засобу. Окрім
головних: гіркого, солодкого, солоного ти кислого смаків для ліків,
нерідко спостерігаються відчуття свіжого, металічного, лужного та
олійного присмаків.

Усунути небажаний вплив на хворого дозволяє добір коригентів, який
проводиться з урахуванням таких вимог до них:

— природність походження;

— відсутність мутагенності, токсичності, канцерогенності;

— стійкість в певних межах рН, під впливом світла, температури,
окислювачів або відновлювачів, хімічна сумісність, легкість
стандартизації в комплексних препаратах, забезпечення ефекту в незначних
концентраціях, добрі технологічні властивості (змішування з будь-якими
інгредієнтами лікарської форми), багатофункціональність дії;

— запобігання зміні терапевтичної дефективності (відсутність впливу на
всмоктування та інші параметри фармакокінетики) лікарського засобу;

— забезпечення стабільності готового препарату.

Для одержання оптимального сприйняття лікарського препарату пацієнтом,
широко використовуються коригенти смаку (сахарозу, лактозу, фруктозу,
глюкозу, сорбіт, гліцерин), хоча ступінь підсолоджування у синтетичних
речовин значно вища, за одиницю тестування прийнята сахароза.

Речовина Ступінь солодкості

Лактоза (молочний цукор) 0,27

Гліцерин 0,50

Сахароза 1,00

Фруктоза 1,00

Сорбітол 1,50

Натрію цикламат Приблизно 30,00

Хлороформ 40,00

Сахарин 400-500

Солодощі використовують для надання препаратові приємного солодкого
смаку і як чинник, що забезпечує загальне відчуття смаку у ротовій
порожнині („booly” – підґрунтя для створення комплексу смаку препарату
при маскуванні неприємних властивостей субстанцій).

Останнім часом створюються препарати з комплексом підсолоджу вальних
речовин, так званих „солодких систем”. Широко застосовуються поєднання
сахарози, глюкози, фруктози з сорбітом, манітом. Використання двох
останніх не тільки коригує смак лікарського засобу, але й забезпечує
декілька функцій – стабілізатора антибіотиків, вітамінів (сорбіт зв’язує
метали, запобігає розкладенню активних субстанцій), не спостерігається
небажаний вплив на організм цукру або глюкози (особливо при порушеннях
вуглеводневого обміну, діабеті), з’являється можливість термічної
стерилізації готового препарату. Хоча найбільш смачними є системи
зазначених речовин з додаванням синтетичних солодких субстанцій, у
педіатрії вони не повинні застосовуватися.

Використання ароматизуючи добавок, особливо і ліках для дітей,
пояснюється як необхідність маскування емоційно негативних, небажані
запахи, так і поліпшити коригування смаку препарату. Добір
ароматизаторів обумовлюється індивідуальними і віковими відмінностями
чутливості до запахів. Найдоцільніші солодкі препарати з фруктовими
ароматами (абрикосовий). Дорослі частіше обирають з запахом цитрини, для
хворих похилого віку доцільна ароматизація м’ятою; протикашльові засоби
в Європі вміщують аніс та суміші з лісовими ароматами, у США – вишневу
есенцію.

Коригування гіркого смаку рідко забезпечується лише цукром або цукровим
сиропом, доцільні фруктові сиропи – сорбіт. Максимальний ефект
спостерігається при комплексному використанні сиропів з ароматизаторами
субстанцій, які самі по собі дають відчуття гіркоти (апельсин, вишня,
какао). Для виправлення гіркого смаку широко використовують аромати
абрикосу, м’яти, меду, вишні, шоколаду. Какао, кориці або поєднання
апельсину з малиною. Для кодеїну фосфату і фенобарбіталу використано
комплекс цукрового сиропу з ваніліном, кислотою цитриновою та яблучною
есенцію. Зняти гіркий смак гранул флавіну та кофеїн – бензоату натрію
дозволяє поєднання цукру, кислоти цитринової та пектину, підвищення
коригую чого потенціалу для гірких препаратів забезпечує комбінування
суміші солодких і солоних речовин з фруктовими есенціями.

До важких випадків коригування відносяться препарати з притомно солодким
смаком, який маскують карамеллю, ароматизаторами ваніліну, банану і
яєчного крему, малини концентраціями натрію хлориду (“Solf effect”).
Солодкий смак виправляється сорбіт – цукровою сумішшю у співвідношенні
5:3; фруктовими (абрикосовий, вишневий, цитриновий, апельсиновий) з
незначним підкисненням та сиропами кориці, м’яти, какао, карамелі. У
випадку амонію хлориду застосовують ванільний сироп. Коригуючий
потенціал підвищують введенням ароматизаторів: лісового, медового,
абрикосового. Для кислих субстанцій використовують цитриновий і
апельсиновий сиропи та ароматизуючи добавки: лісову, медову, абрикосову.

-, Д-серину, або моно натрієвий глюконат, який може викликати у дитини
порушення травлення. Олійний смак приховується емульгуванням субстанцій
(емульсія типу олія – вода) з ароматизуванням водної фази апельсиновою,
цитринового, коріандровою та м’ятною есенціями.

Важливим чинником є забезпечення необхідної густини рідкої лікарської
форми, що обумовлює базовий смак і вільне проходження препарату по
рецепторах смаку в ротовій порожнині, а також маскування небажаних
зорових ефектів. Композиція кольору, смаку і запаху створює зрешту
препарат приємного вигляду. Найпривабливішим для дітей виявлення
червоного, голубого та фіолетового забарвлення; індиферентні рожеві,
оранжеві та зелені кольори, несприйнятливі – чорні та безбарвні розчини.

Визначити значну кількість вищезгаданих проблем коригування рідких
препаратів для педіатрії дозволяє використання форми сиропу, яка у
випадку приємного кольору, запаху і смаку охоче вживається дітьми. Така
форма дозволяє легко дозувати діючі субстанції і забезпечує для багатьох
речовин необхідну терапевтичну активність. Так, сиропи тетрацикліну,
окситетрацикліну, еритроміцину, олеандоміцину і тетраолеану не
відрізняються за лікувальним впливом від інших лікарських форм
зазначених антибіотиків. Трифтазин у вигляді сиропу обумовлює більш
швидке його надходження у кров, більш тривале збереження необхідної
концентрації, ніж таблетки та порошки. Номенклатура сиропів, дозволена в
Україні наказом МОЗ №233 від 25.07.97 р., нараховує 72 позиції, у
довіднику „Відаль” їх налічується 79, у Регістрі лікарських засобів
Росії – 39, у Фарміндексі – 33. Але кількість сиропів, представлених на
ринку України, постійно збільшується і наближається до 100 препаратів.

Висновки

Отже, для дітей дошкільного віку рекомендуються переважно рідкі форми
(сиропи, розчини, суспензії, еліксири, суспензії, полоскання, емульсії,
розчинні таблетки, гранули для подальшого розчинення, краплі).

Для дітей шкільного віку, окрім вказаних лікарських форм, розробляються
також таблетки, драже, капсули, гранули, ректальні лікарські форми у
відповідних вікових дозуваннях.

Для дітей до 3-х років не слід випускати ліків у вигляді таблеток або
драже, особливо смачних і яскраво забарвлених, привабливого вигляду, що
нагадують кондитерські вироби.

Всі лікарські форми для новонароджених і дітей першого року життя
випускають стерильними. Межі кількісного змісту мікроорганізмів
встановлюють НТД. Вони мають свої особливості і спеціальні позначення,
що відрізняють їх від аналогічних форм для дорослих по кількісному
змісту біологічно активних речовин, формі випуску, забарвленню, упаковці
і іншим параметрам.

При створенні ДЛФ використовують тільки нешкідливі допоміжні речовини,
переважно натуральні продукти. Їх кількість повинна бути обгрунтованою,
оптимально забезпечуючою необхідний терапевтичний ефект і стабільність
ліків. Для забарвлення слід застосовувати нешкідливі барвники, дозволені
для медичної практики. Коригуючі речовини повинні додавати лікам
приємний смак і запах і не знижувати його активності і стабільності.

В даний час необхідно ширше розробляти ректальні лікарські форми для
дітей — свічки, мікроклізми аерозолі, ректіолі, капсули, мазі і ін.

Серед лікарських препаратів для дітей найбільш ширше представлені
пероральні лікарські форми з поліпшеним смаком (сиропи, суспензії,
емульсії, краплі, гранули, порошки і брикети для розчинення); не менш
значущі ректальні лікарські форми (суппозіторії, мікроклізми, ректальні
мазі і капсули), а також тверді дозовані лікарські форми: пігулки
(зокрема кишково-розчинні, жувальні і шипучі), драже, капсули, пастили,
порошки в оболонках і др.); інше, приблизно 2-3%, складають ін’єкційні
форми і засоби для зовнішнього застосування (мазі, креми, пасти,
присипки, вушні краплі і ін.).

Створення пероральних ліків для дітей вимагають, в порівнянні з іншими,
вищого змісту наповнювачів, коригентів смаку і запаху, консервантів,
стабілізаторів, солюбілізаторов і ін. Тому дитячі препарати, призначені
для прийому всередину, слід розглядати як складну терапевтичну систему,
компоненти якої визначають швидкість і повноту всмоктування лікарських
речовин, потенціювання і синергізм дії, час утримування в крові, їх
транспорт до органів-мішеней і кліток, а також шляхи виведення з
організму.

Список використаної літератури

Доробон Е.В. Готові лікарські засоби. К.: Здоров’я, 1995.

Дроговоз С.М., Страшний В.В. Фармакологія, Харьків, 2002.

Тихонов О.І., Ярлих Т.Г. Аптечна технологія ліків, Харків, 1995.

Фармацевтичний журнал. – 2000. — №5. — С.47-50

Чуєшов В.І. Промышленная технология лекарств, Харьков: «Основа”, 1999.

PAGE

PAGE 4

HYPERLINK «http://www.ukrreferat.com/» www.ukrreferat.com – лідер
серед рефератних сайтів України!

Похожие записи

HYPERLINK «http://www.ukrreferat.com/» www.ukrreferat.com – лідер
серед рефератних сайтів України!

РЕФЕРАТ

на тему:

“Аналіз дитячих лікарських форм”

ПЛАН

Вступ

1. Різновиди та складники дитячих лікарських форм, вимоги до дитячих
лікарських форм

2. Особливості коригування дитячих лікарських форм

Висновки

Список використаної літератури

Вступ

До лікарських форм для дітей (ЛФД) відносяться лікарські засоби у
відповідному віковому дозуванні що мають коригуючий смак, необхідну
ефективність дії і зручну для застосування упаковку.

Виробництво ДЛФ в розвинених країнах світу здійснюється десятками фірм,
а їх номенклатура у фармацевтичній практиці окремих держав досягає сотні
найменувань.

Провідні місця по виробництву ДЛФ в світі займає Франція, США, Англія,
Німеччина. У Франції є спеціалізований відділ, що виробляє лікарські
препарати для грудних дітей.

що половинна доза ліків, призначена дорослому, не може бути
адекватною для дитини. Таким чином, неприпустимо рекомендувати прийом
лікарських препаратів чайними ложками або 1/4 таблетки. Людський зародок
містить 94,5% води, у немовляти — 74,7%, а у дорослої людини, в
середньому, 61,5%. Новонароджений робить 40-60 дихальних рухів в
хвилину, дорослий — 15-18; пульс у новонародженого 140, у дорослого
70-80; повний обіг крові у новонародженого складає 12 з, а у дорослого —
22 з.

Відмінності в гідратації тканин, частоті дихання, серцебиття і інші
дають підстави припустити про неоднаковий розподіл в організмі дорослої
людини і дитини лікарських речовин, особливо водорозчинних.

Організм дитини, крім того, характеризується неповним розвитком або
навіть відсутністю ряду ферментних систем, що виконують важливу роль в
біотрансформації лікарських речовин, іншим рівнем їх адсорбції,
метаболізму і виведення.

Діти дуже чутливі до сульфаніламідам, схильні до алергічних реакцій,
судом, погано переносять біль, дуже яскраве світло, гірке. Біль для
дитини — важка нервово-психічна травма, яка зводить до мінімуму
фармакотерапевтичний ефект ліків.

1. Різновиди та складники дитячих лікарських форм,

вимоги до дитячих лікарських форм

Лікарська форма для дітей підбирається з урахуванням віку дитини;
більшість ліків розробляється для прийому всередину.

Для дітей дошкільного віку рекомендуються переважно рідкі форми (сиропи,
розчини, суспензії, еліксири, суспензії, полоскання, емульсії, розчинні
таблетки, гранули для подальшого розчинення, краплі).

Для дітей шкільного віку, окрім вказаних лікарських форм, розробляються
також таблетки, драже, капсули, гранули, ректальні лікарські форми у
відповідних вікових дозуваннях.

Для дітей до 3-х років не слід випускати ліків у вигляді таблеток або
драже, особливо смачних і яскраво забарвлених, привабливого вигляду, що
нагадують кондитерські вироби.

Всі лікарські форми для новонароджених і дітей першого року життя
випускають стерильними. Межі кількісного змісту мікроорганізмів
встановлюють НТД. Вони мають свої особливості і спеціальні позначення,
що відрізняють їх від аналогічних форм для дорослих по кількісному
змісту біологічно активних речовин, формі випуску, забарвленню, упаковці
і іншим параметрам.

При створенні ДЛФ використовують тільки нешкідливі допоміжні речовини,
переважно натуральні продукти. Їх кількість повинна бути обгрунтованою,
оптимально забезпечуючою необхідний терапевтичний ефект і стабільність
ліків. Для забарвлення слід застосовувати нешкідливі барвники, дозволені
для медичної практики. Коригуючі речовини повинні додавати лікам
приємний смак і запах і не знижувати його активності і стабільності.

В даний час необхідно ширше розробляти ректальні лікарські форми для
дітей — свічки, мікроклізми аерозолі, ректіолі, капсули, мазі і ін.

Серед лікарських препаратів для дітей найбільш ширше представлені
пероральні лікарські форми з поліпшеним смаком (сиропи, суспензії,
емульсії, краплі, гранули, порошки і брикети для розчинення); не менш
значущі ректальні лікарські форми (суппозіторії, мікроклізми, ректальні
мазі і капсули), а також тверді дозовані лікарські форми: пігулки
(зокрема кишково-розчинні, жувальні і шипучі), драже, капсули, пастили,
порошки в оболонках і др.); інше, приблизно 2-3%, складають ін’єкційні
форми і засоби для зовнішнього застосування (мазі, креми, пасти,
присипки, вушні краплі і ін.).

Створення пероральних ліків для дітей вимагають, в порівнянні з іншими,
вищого змісту наповнювачів, коригентів смаку і запаху, консервантів,
стабілізаторів, солюбілізаторов і ін. Тому дитячі препарати, призначені
для прийому всередину, слід розглядати як складну терапевтичну систему,
компоненти якої визначають швидкість і повноту всмоктування лікарських
речовин, потенціювання і синергізм дії, час утримування в крові, їх
транспорт до органів-мішеней і кліток, а також шляхи виведення з
організму.

Швидша всмоктуваність лікарських речовин з шлунку і кишечника дітей
обумовлена більшою проникністю клітинних мембран, інтенсивним
кровообігом, меншим впливом соляної кислоти і ферментів.

Всмоктування ліків з шлунку у дітей відбувається шляхом пасивної дифузії
і залежить від кислотності шлункового соку, змінної залежно від віку. У
дітей до одного місяця рН шлункового соку складає близько 5,8; у дітей
до одного року — 4,5; у старших дітей — 3,0-2,5; у дорослих 1,5-1,8.

Тому основні зусилля дослідників направлені на розробку спеціальних
пероральних препаратів з поліпшеним смаком і на створення лікарських
форм — замінників ін’єкцій.

Проте в рідких ліках, призначених для прийому per os, виразніше
виявляються смак і запах ліків, що служать причиною деяких серйозних
ускладнень при лікуванні. Приємний запах, смак і зовнішній вигляд ліків
сприятливо впливають на нервову систему дитини і весь організм в цілому.
Створення так званих «смачних» ліків в педіатрії досягається
коригуванням.

Коригування — зміна суміші відчуттів смаку, нюху, дотику, зовнішнього
вигляду, що в комбінації називають сприйняттям речовини. Коригування
можна здійснювати по декількох напрямах, найвизнаніший і перспективніший
з них — використовування коригуючих речовин.

Коригенти повинні додавати лікам приємний смак, запах і колір; добре
змішуватися з ліками, не знижувати його активності, стабільності і
стійкості; бути індиферентними або корисними для організму речовинами;
бути стабільними в певній області рН, стійкими до світла, окислення і
відновлення.

Смак — складний комплекс відчуттів, обумовлених хімічними,
физико-хімічними властивостями речовини, умовами його прийому і
загальним станом організму. Ліки, солодкі на смак, вважають за краще 73%
дітей, слабосолодкі 38% і солодкуваті 31%.

Найсприятливіша температура для прояву смакових відчуттів в межах 30-35
°С. Більш холодне і гарячіше погіршує виникнення і сприйняття смакових
відчуттів.

Чотири основні групи смаку — кислого, солодкого, солоного і гіркого
доповнюються впливом температурних і тактильних рецепторів. Будь-який
присмак виникає як сумарне сприйняття на основі смакових, дотикових,
температурних і нюхових відчуттів.

Дослідження показали, що введення великих кількостей сахарози в деяких
випадках приводить до зниження всмоктуваності діючих речовин і їх
активності, а іноді до збільшення токсичності (нітрофурани). Вона
протипоказана при цукровому діабеті, діатезі і ін.

В даний час у вітчизняній фармації як коригентів використовуються
фруктоза, мальтоза, лактоза, інвертний цукор, лимонна кислота, гліцерин,
сахарол (розроблений в ГНЦЛС); за коридором широко застосовуються
дульцин, сахарин, сорбітол, натуральний і штучний мед,
карбокси-метилцеллюлоза, манітол, а також штучні підсолоджувачі
цикломати (натрієва і кальцієва солі циклогексил-сульфамінової кислоти),
по індексу солодкості в 30 разів перевищуючі цукор.

Найширшим спектром дії володіють різні фруктові сиропи: вишневий,
малиновий, чорної смородини, апельсиновий, сироп какао і ін. Для
коригування солоного і інтенсивно солодкого смаку до сиропів часто
додають різні фруктові есенції, ефірні масла, цитрусові екстракти,
ванілін і ін. Сиропи, слизи, ароматні речовини вводять до складу
маслянистих ліків для маскування неприємних відчуттів. До складу ДЛФ,
окрім названих вище коригентів, входять також загусники — натрію
альгінат, агар, агароїд, пектини; консерванти — спирт етиловий (від 0,75
до 20%), бензойна кислота і натрію бензоат, бензалконія хлорид і др.; з
числа фарбників використовують амарант, тартразін, кармін, шафран,
індиго, каротин, пігменти смолянистих речовин. Оптимальним кольором ЛФД
багато дослідників називають різні відтінки жовтого і червоного.

Допоміжні речовини, що застосовуються для ДЛФ, повинні бути
нешкідливими, переважно натуральними продуктами. Кількість їх, у тому
числі і вуглеводів, повинна бути обгрунтованою, оптимальною, що
забезпечує необхідний терапевтичний ефект і стабільність.

Надзвичайною пероральною лікарською формою є сиропи — в дитячій
практиці. Традиційні сиропи, вживані в педіатрії, є концентрованими
розчинами цукру, до яких додані відповідні лікарські препарати і
ароматизатори. Основи сиропів представлені розчинами сахарози,
багатоатомних спиртів або їх поєднанням. У склади основ може входити
етанол (до 10%) як розчинник для лікарських речовин або ароматизаторів.
З метою придушення зростання мікроорганізмів до сиропів додають
консерванти.

Основні вимоги до сиропів:

приємні смакові відчуття і привабливий зовнішній вигляд.

Найбільше використовують такі сиропи:

— Гематіновий сироп. Склад: ціанокоболаміна — 0,041т; кислоти
аскорбінової — 20,0 г; залоза глюконата — 17,0 г; ароматизатора і натрію
цітрата — достатня кількість; розчину сорбіту — до 1 л.

— Сироп з сульфатом заліза. Склад: залоза сульфату — 135,0 г, кислоти
лимонної — 12,0 г; розчину сорбіту — 350,0 мл; гліцерину — 50,0 мл;
натрію бензоата — 1,0 г; ароматизатор — достатню кількість; води — до 1
л.

— Сироп з піперазину адіпінатом. Склад: піперазину адіпіната — 5,0 г;
кислоти лимонної — 2,0 г; цукрового сиропу — 72,9 г; натрію бензоата —
0,1 г; води — 20 мл. Це прозора рідина слабо-жовтого кольору,
кисло-солодкого смаку, без запаху. Застосовують при ентеробіозі у дітей.

Еліксири — підсолоджені і ароматизовані водно-спиртові системи, що
містять звичайно багатоатомні спирти і активні інгредієнти.

Фенобарбіталовий еліксир. Склад: фенобарбіталу — 4,0 г; апельсинового
масла — 0,25 мл; розчину амаранта — 10,0 мл; спирту етилового — 200,0
мл; гліцерину — 100,0 мл; цукрового сиропу — 600,0 мл; води — до 1 л.
Приготування: фенобарбітал розчиняють в спирті, додають гліцерин,
апельсинове масло, цукровий сироп і розчин амаранта. Всі перемішують і
додають решту води. Одержаний розчин фільтрують.

Суспензії — препарати, в яких тонко подрібнена речовина дисперговано в
рідкому підсолодженому носії (практично це суспензії). Як загусники в
них застосовуються: сахароза, сорбіт, натрій КМЦ, пектини.

Полоскання — рідкі оральні препарати для порожнини рота, що містять
терпкі, антисептичні або бактерицидні речовини.

Також використовують:

— ін’єкційні і інгаляційні;

— краплі для очей, вух і носа;

— ректальні лікарські форми;

— гранули.

З метою стандартизації лікарських форм для дітей проводять їх
органолептичну, фізико-хімічну, хімічну, біологічну (при змісті серцевих
глікозидів) і мікробіологічну оцінку.

На всі вхідні до складу ДЛФ лікарські речовини і вуглеводи обов’язково
розробляються методи якісного і кількісного визначення, а на допоміжні
речовини в основному методи якісного аналізу.

Упаковка для ДЛФ повинна бути естетично оформлена. У правому верхньому
кутку на упаковці ставлять відмітний знак — стилізовану асиметричну
5-пелюсткову квітку і напис під ним «Для дітей».

B ~

???????¤?¤?$???????d?В даний час вітчизняна фармацевтична промисловості
відстає від зарубіжних країн по випуску дитячих лікарських засобів.
Основна маса ДЛФ закордоном випускається у вигляді сиропів, еліксирів,
мікстур, свічок, крапель, суспензій і рідше у вигляді гранул і таблеток.
Вітчизняна фармацевтична промисловість віддає перевагу ДЛФ у вигляді
гранул і таблеток. За останні два десятиліття Державним науковим центром
лікарських засобів (Харків) створено близько 50 нових лікарських
препаратів для застосування в педіатрії.

В даний час в Україні діє Галузева Комплексна Програма робіт «Дитячі
лікарські форми», в яку включені дослідження по створенню лікарських
форм для дітей, що містять антибіотики, сульфаніламіди, антисептики,
рослинні антивірусні засоби, простудні, противо-кашельні і інші
препарати (всього 25 найменувань).

Рекомендуються до розробки для дітей аміназін, натрію оксибутират,
фенобарбітал, метронідозол, тріхомоноцид, лантозид у вигляді сиропів,
драже, таблеток і ін.

У формі суппозиторіїв рекомендовані бутадіон, промедол, преднізолон; у
формі капсул — фурагин; у вигляді суспензії — вікалін, абомін і ін.

2. Особливості коригування дитячих лікарських форм

Специфічність смакових відчуттів дитини, негативні емоції на будь-яке
втручання медичного працівника, потреба запобігання стресовим реакціям
на препарати при застосування їх у педіатрії, вимагають розробки щадної
лікарської форми для всіх способів введення субстанцій, тобто завдання
коригування негативного впливу постає при створенні будь-яких лікарських
форм у педіатрії. Необхідність виправлення смаку, кольору, запаху існує
не лише для оральних препаратів. Вона актуальна для очних крапель і
крапель для носа, полоскань та змазувань для горла, стоматологічних
препаратів.

Але значний обсяг рідких форм серед оральних дитячих ліків найчастіше
потребує розв’язання комплексу проблем коригування смаку, запаху,
кольору й стерилізації дуже складних за вмістом препаратів. Окрім того,
оральні форми потрібно зберігати від впливу середовища травного каналу
дитини. У малят слизова оболонка травної системи така ніжна, що рефлекси
з неї після прийому оральних препаратів нерідко викликають відригування,
блювання, пронос.

Негативна емоційна реакція дитини на ліки часто обумовлюється
неприйняттям кольору та її відчуттям смаку й аромату, викликаних у
певному відділку головного мозку за рахунок імпульсу від подразнення
хроморецепторів слизової носа, сосочків язика та ротової порожнини.
Вважають, що механізм смаку і запаху базується на інтерференції між
ферментами організму та інгредієнтами лікарського засобу. Окрім
головних: гіркого, солодкого, солоного ти кислого смаків для ліків,
нерідко спостерігаються відчуття свіжого, металічного, лужного та
олійного присмаків.

Усунути небажаний вплив на хворого дозволяє добір коригентів, який
проводиться з урахуванням таких вимог до них:

— природність походження;

— відсутність мутагенності, токсичності, канцерогенності;

— стійкість в певних межах рН, під впливом світла, температури,
окислювачів або відновлювачів, хімічна сумісність, легкість
стандартизації в комплексних препаратах, забезпечення ефекту в незначних
концентраціях, добрі технологічні властивості (змішування з будь-якими
інгредієнтами лікарської форми), багатофункціональність дії;

— запобігання зміні терапевтичної дефективності (відсутність впливу на
всмоктування та інші параметри фармакокінетики) лікарського засобу;

— забезпечення стабільності готового препарату.

Для одержання оптимального сприйняття лікарського препарату пацієнтом,
широко використовуються коригенти смаку (сахарозу, лактозу, фруктозу,
глюкозу, сорбіт, гліцерин), хоча ступінь підсолоджування у синтетичних
речовин значно вища, за одиницю тестування прийнята сахароза.

Речовина Ступінь солодкості

Лактоза (молочний цукор) 0,27

Гліцерин 0,50

Сахароза 1,00

Фруктоза 1,00

Сорбітол 1,50

Натрію цикламат Приблизно 30,00

Хлороформ 40,00

Сахарин 400-500

Солодощі використовують для надання препаратові приємного солодкого
смаку і як чинник, що забезпечує загальне відчуття смаку у ротовій
порожнині („booly” – підґрунтя для створення комплексу смаку препарату
при маскуванні неприємних властивостей субстанцій).

Останнім часом створюються препарати з комплексом підсолоджу вальних
речовин, так званих „солодких систем”. Широко застосовуються поєднання
сахарози, глюкози, фруктози з сорбітом, манітом. Використання двох
останніх не тільки коригує смак лікарського засобу, але й забезпечує
декілька функцій – стабілізатора антибіотиків, вітамінів (сорбіт зв’язує
метали, запобігає розкладенню активних субстанцій), не спостерігається
небажаний вплив на організм цукру або глюкози (особливо при порушеннях
вуглеводневого обміну, діабеті), з’являється можливість термічної
стерилізації готового препарату. Хоча найбільш смачними є системи
зазначених речовин з додаванням синтетичних солодких субстанцій, у
педіатрії вони не повинні застосовуватися.

Використання ароматизуючи добавок, особливо і ліках для дітей,
пояснюється як необхідність маскування емоційно негативних, небажані
запахи, так і поліпшити коригування смаку препарату. Добір
ароматизаторів обумовлюється індивідуальними і віковими відмінностями
чутливості до запахів. Найдоцільніші солодкі препарати з фруктовими
ароматами (абрикосовий). Дорослі частіше обирають з запахом цитрини, для
хворих похилого віку доцільна ароматизація м’ятою; протикашльові засоби
в Європі вміщують аніс та суміші з лісовими ароматами, у США – вишневу
есенцію.

Коригування гіркого смаку рідко забезпечується лише цукром або цукровим
сиропом, доцільні фруктові сиропи – сорбіт. Максимальний ефект
спостерігається при комплексному використанні сиропів з ароматизаторами
субстанцій, які самі по собі дають відчуття гіркоти (апельсин, вишня,
какао). Для виправлення гіркого смаку широко використовують аромати
абрикосу, м’яти, меду, вишні, шоколаду. Какао, кориці або поєднання
апельсину з малиною. Для кодеїну фосфату і фенобарбіталу використано
комплекс цукрового сиропу з ваніліном, кислотою цитриновою та яблучною
есенцію. Зняти гіркий смак гранул флавіну та кофеїн – бензоату натрію
дозволяє поєднання цукру, кислоти цитринової та пектину, підвищення
коригую чого потенціалу для гірких препаратів забезпечує комбінування
суміші солодких і солоних речовин з фруктовими есенціями.

До важких випадків коригування відносяться препарати з притомно солодким
смаком, який маскують карамеллю, ароматизаторами ваніліну, банану і
яєчного крему, малини концентраціями натрію хлориду (“Solf effect”).
Солодкий смак виправляється сорбіт – цукровою сумішшю у співвідношенні
5:3; фруктовими (абрикосовий, вишневий, цитриновий, апельсиновий) з
незначним підкисненням та сиропами кориці, м’яти, какао, карамелі. У
випадку амонію хлориду застосовують ванільний сироп. Коригуючий
потенціал підвищують введенням ароматизаторів: лісового, медового,
абрикосового. Для кислих субстанцій використовують цитриновий і
апельсиновий сиропи та ароматизуючи добавки: лісову, медову, абрикосову.

-, Д-серину, або моно натрієвий глюконат, який може викликати у дитини
порушення травлення. Олійний смак приховується емульгуванням субстанцій
(емульсія типу олія – вода) з ароматизуванням водної фази апельсиновою,
цитринового, коріандровою та м’ятною есенціями.

Важливим чинником є забезпечення необхідної густини рідкої лікарської
форми, що обумовлює базовий смак і вільне проходження препарату по
рецепторах смаку в ротовій порожнині, а також маскування небажаних
зорових ефектів. Композиція кольору, смаку і запаху створює зрешту
препарат приємного вигляду. Найпривабливішим для дітей виявлення
червоного, голубого та фіолетового забарвлення; індиферентні рожеві,
оранжеві та зелені кольори, несприйнятливі – чорні та безбарвні розчини.

Визначити значну кількість вищезгаданих проблем коригування рідких
препаратів для педіатрії дозволяє використання форми сиропу, яка у
випадку приємного кольору, запаху і смаку охоче вживається дітьми. Така
форма дозволяє легко дозувати діючі субстанції і забезпечує для багатьох
речовин необхідну терапевтичну активність. Так, сиропи тетрацикліну,
окситетрацикліну, еритроміцину, олеандоміцину і тетраолеану не
відрізняються за лікувальним впливом від інших лікарських форм
зазначених антибіотиків. Трифтазин у вигляді сиропу обумовлює більш
швидке його надходження у кров, більш тривале збереження необхідної
концентрації, ніж таблетки та порошки. Номенклатура сиропів, дозволена в
Україні наказом МОЗ №233 від 25.07.97 р., нараховує 72 позиції, у
довіднику „Відаль” їх налічується 79, у Регістрі лікарських засобів
Росії – 39, у Фарміндексі – 33. Але кількість сиропів, представлених на
ринку України, постійно збільшується і наближається до 100 препаратів.

Висновки

Отже, для дітей дошкільного віку рекомендуються переважно рідкі форми
(сиропи, розчини, суспензії, еліксири, суспензії, полоскання, емульсії,
розчинні таблетки, гранули для подальшого розчинення, краплі).

Для дітей шкільного віку, окрім вказаних лікарських форм, розробляються
також таблетки, драже, капсули, гранули, ректальні лікарські форми у
відповідних вікових дозуваннях.

Для дітей до 3-х років не слід випускати ліків у вигляді таблеток або
драже, особливо смачних і яскраво забарвлених, привабливого вигляду, що
нагадують кондитерські вироби.

Всі лікарські форми для новонароджених і дітей першого року життя
випускають стерильними. Межі кількісного змісту мікроорганізмів
встановлюють НТД. Вони мають свої особливості і спеціальні позначення,
що відрізняють їх від аналогічних форм для дорослих по кількісному
змісту біологічно активних речовин, формі випуску, забарвленню, упаковці
і іншим параметрам.

При створенні ДЛФ використовують тільки нешкідливі допоміжні речовини,
переважно натуральні продукти. Їх кількість повинна бути обгрунтованою,
оптимально забезпечуючою необхідний терапевтичний ефект і стабільність
ліків.

В даний час необхідно ширше розробляти ректальні лікарські форми для
дітей — свічки, мікроклізми аерозолі, ректіолі, капсули, мазі і ін.
Серед лікарських препаратів для дітей найбільш ширше представлені
пероральні лікарські форми з поліпшеним смаком (сиропи, суспензії,
емульсії, краплі, гранули, порошки і брикети для розчинення); не менш
значущі ректальні лікарські форми (суппозіторії, мікроклізми, ректальні
мазі і капсули), а також тверді дозовані лікарські форми: пігулки
(зокрема кишково-розчинні, жувальні і шипучі), драже, капсули, пастили,
порошки в оболонках і др.); інше, приблизно 2-3%, складають ін’єкційні
форми і засоби для зовнішнього застосування (мазі, креми, пасти,
присипки, вушні краплі і ін.).

Створення пероральних ліків для дітей вимагають, в порівнянні з іншими,
вищого змісту наповнювачів, коригентів смаку і запаху, консервантів,
стабілізаторів, солюбілізаторов і ін. Тому дитячі препарати, призначені
для прийому всередину, слід розглядати як складну терапевтичну систему,
компоненти якої визначають швидкість і повноту всмоктування лікарських
речовин, потенціювання і синергізм дії, час утримування в крові, їх
транспорт до органів-мішеней і кліток, а також шляхи виведення з
організму.

Список використаної літератури

Доробон Е.В. Готові лікарські засоби. К.: Здоров’я, 1995.

Дроговоз С.М., Страшний В.В. Фармакологія, Харьків, 2002.

Тихонов О.І., Ярлих Т.Г. Аптечна технологія ліків, Харків, 1995.

Фармацевтичний журнал. – 2000. — №5. — С.47-50

Чуєшов В.І. Промышленная технология лекарств, Харьков: «Основа”, 1999.

HYPERLINK «http://www.ukrreferat.com/» www.ukrreferat.com – лідер
серед рефератних сайтів України!

PAGE

PAGE 13

Похожие записи