ЛЕКЦІЯ

Загальні принципи лікування злоякісних пухлин

Лікування хворого, у якого діагнозовано злоякісний новоутвір
визначається біологічними, загальними і патофізіологічними критеріями.

До місцевих біологічних критеріїв відноситься: гістологічна структура
(ступінь диференціювання) пухлини, її форма росту, поширення (стадія
процесу), виникнення і залежність росту від рівня певних гормонів.

До загальних біологічних критеріїв відноситься стан:

загального імунітету,

протипухлинного імунітету,

гормонального обміну в організмі хворого,

загальних обмінних процесів в організмі.

До патофізіологічних критеріїв відноситься:

вік хворого,

функціональний стан серцево-судинної, дихальної та видільної систем,

супутні захворювання.

Спеціальне протипухлине лікування може бути призначене тільки хворому ,
у якого точно встановлена гістологічна будова пухлини , ступінь
диференціації, локалізація і стадія процесу. Наявність віддалених
метастазів або похилий вік хворого з ознаками некорегованої
медикаментозно патології серця і легенів, а також важка супутня
патологія печінки і видільної системи можуть стати на перешкоді до
застосування спеціального протипухлинного лікування.

Досягнутий на кінець другого тисячоліття рівень знань про природу та
закономірності прогресії і метастазування злоякісних пухлин пояснює
необхідність комплексного підходу до їх лікування. Відомо, що тільки в
ранній, неінвазивній стадії розвитку злоякісного новоутвору можливе
виліковування застосуванням локальних методів впливу на пухлину, таких
як хірургічний (в тому числі кріодеструкція, лазер) або променева
терапія.

Для лікування онкологічних хворих застосовують три основні методи
хірургічний, променевий і хіміотерапевтичний, Самостійно претендують на
радикальність лікування злоякісних пухлин тільки хірургічний і
променевий методи.

Крім трьох основних методів, існують додаткові або ад`ювантні, які самі
по собі не виліковують, а лише підвищують ефективність спеціальної
терапії. Це такі методи як: імунотерапія, гормонотерапія, застосування
фізичних (гіпертермія, баро-, магнітотерапія, гіпероксигенація) і
хімічних (гіперглікемія, метронідазол) хіміо та радіомодифікаторів.

Лікування онкологічних хворих може бути радикальним, паліативним і
симптоматичним. Радикальним вважається таке лікування, коли після його
проведення не залишається вогнищ пухлинного росту, які можуть бути
встановлені клінічними, імунологічними, рентгенологічними,
радіоізотопними, ендоскопічними та морфологічними методами діагностики.
Радикальне лікування можливе у хворих , у яких пухлинний процес
відповідає 1, 11 та 111 стадіям захворювання. В 1-ій стадії радикалізм
лікування досягається частіше застосуванням хірургічного методу, а при
11-ій і 111-ій стадіях поєднаним застосуванням променевої терапії з
наступною операцією. Застосування опромінення з наступною операцією
носить назву комбінованого методу лікування злоякісних пухлин. У хворих
на рак 111 стадії, з погляду на високу вірогідність існування
невиявлених віддалених метастазів, застосовуються протипухлинні
хіміопрепарати як до операції так і в післяопераційному періоді. Якщо у
хворого на рак виконується радикальна операція в поєднанні з до- або
післяопераційною променевою та протипухлинною хіміотерапією, то таке
лікування називається комплексним. Поняття радикальне лікування
необхідно розглядати як з клінічної так і біологічної точок зору. З
біологічної точки зору ймовірність того, що проведеним лікуванням
вирішується питання незворотнього видалення та девіталізації всіх
можливих вогнищ пухлинного росту підтверджується 5 і 10-річним
виживанням більше ніж у 90% хворих на рак з першою стадією. Повне
виліковування хворого на рак 11 і 111 стадіями є рідкісним явищем.
Біологічна оцінка ступеня істиної радикальності операції на сучасному
етапі розвитку медичної науки є дуже приблизною. Контрольні терміни
життя тривалістю 5 і 10 років, за якими оцінюють ефективність лікування
хворого на рак є умовними . Багаторічні спостереження за немовби
радикально лікованими хворими на рак показують, що переважна більшість
їх помирає до 5 років, а ті, які пережили 10 років і не є старцями,
також помирають від раку але в більш віддалені строки – нерідко через 20
років після операції або комбінованого і комплексного лікування. Висока
смертність хворих з 11 і 111 стадіями раку в перші роки після проведеної
радикальної операції нерідко зумовлена недотриманням стандартів та
порушенням абластики при їх виконанні. Підтвердженням цього є те, що у
більшості із них причиною смерті є рецидиви раку. Другою дуже вагомою
причиною є неможливість досягнути радикалізму операції, особливо якщо
вона вибирається в якості єдиного методу лікування онкохворого, через
ранню генералізацію клітин злоякісної пухлини далеко за межі допустимої
екстерпації ураженого пухлиною органа. Такі поняття як радикальне
лікування і радикальна операція не є тотожними. Радикальна операція
враховує тільки критерій місцевого поширення пухлинного процесу. Адже
під час операції проводиться тільки видалення органу, ураженого
злоякісною пухлиною з клітковиною відомих зон регіонарного лімфовідтоку.
На сучасному етапі розвитку наукової медицини ще не знайдено такого
методу, який би дозволяв виявити окремі комплекси злоякісних клітин у
віддалених від первинної пухлини органах. Поява більше як у 50% хворих
віддалених метастазів, у яких при 111 стадії злоякісного процесу була
виконана немовби радикальна розширена операція, наприклад гастректомія з
лімфодисекцією типу Д4, підтверджує неспроможність того, що радикалізм
лікування можна забезпечити тільки засобами місцевого впливу на пухлину.

Паліативним називають таке лікування, коли після його проведення
залишаються неліквідовані вогнища пухлини як в зоні розташування
первинного вогнища так і у віддалених органах. Паліативне як і
радикальне лікування злоякісних пухлин здійснюється з допомогою різних
протипухлинних засобів, які умовно ділять на три групи:

протипухлинні засоби місцевого впливу – хірургічне лікування і променева
терапія;

протипухлинні засоби загальної дії – системна поліхіміотерапія (ПХТ),
гормонотерапія;

допоміжний протипухлинний вплив – імунотерапія, застосування різного
роду модифікуючих дію променевої та хіміотерапії факторів, таких як
гіпертермія, гіперглікемія, гіпероксигенація та врахування біологічних
ритмів організму хворого. Паліативне лікування передбачає отримання
тривалого проте тимчасового ефекту. Водночас його проведення сприяє не
тільки продовженню тривалості, а і якості життя.

Симптоматичне лікування передбачає усунення ускладнень, які загрожують
життю хворого на рак. Комітет експертів ВООЗ з лікування раку в 1967
році визначив такі міроприємства як операції по створенню обхідних
анастомозів, формування різного роду завнішніх стом (гастро-, еюно-,
коло-, трахео- і уретеростомії), перев`язка судин як паліативні.

В 1975 році у вітчизняній системі онкологічної допомоги такі операції
за пропозицією відомого українського онколога А.І.Гнатишака стали
називати симптоматичними.

Крім хірургічного методу симптоматичним може бути застосування також
променевої терапії, якщо вона проводиться виключно з метою досягнення
протибольового або протизапального ефекту.

Особливо широке застосування в якості симптоматичного лікуання
знаходять медикаментозні середники загальнозміцнюючої, знеболюючої,
протизапальної дії та використання різного роду психотропних
середників, вітамінів, гормонів, антиоксидантів. В рамках
симптоматичного лікування знаходиться замісна терапія гормональними,
ферментними та іншими препаратами, які частково або повністю компенсують
втрачені функції органа після хірургічного видалення його.
Симптоматичним також вважається лікування направлене на ліквідацію
ускладнень, які виникають після проведення променевої або хіміотерапії.

Схематично лікування хворого на рак можна розділити на 4 етапи:

ЕТАПИ МЕТА СЕРЕДНИКИ ВПЛИВУ ТРИВАЛІСТЬ ВПЛИВУ МІСЦЕ ПРОВЕДЕННЯ

1. Підготовчий Стимуляція захисних сил організму, детоксикація
Адаптогени, імунорегулятори, вітаміни та ін. 1 – 2 тижні Стаціонар,
амбулаторно

2. Протипухлинний: а)специфічний б)підтримуючий
Ліквідація пухлини та крупних метастазів а) основне лікування та
середники підсилення, б)загальнозміцнюючі 1 — 3 місяці

2 – 3 місяці Стаціонар

Амбулаторно

3. Протирецидивний: а)специфічний б)підтримуючий
Профілактика рецидивів та метастазів а) регулятори обміну речовин,
основне лікування б)загальнозміцнюючі

1 – 2 місяці

3 – 5 місяців Стаціонар, амбулаторно

Амбулаторно

4.Профілактичний Збереження оптимального рівня здоров`я Диспансеризація,
профілактичні заходи

Амбулаторно

3.2. Хірургічний метод лікування онкологічних хворих.

Хірургічний метод є основним для лікування всіх солідних пухлин
крім гемобластозів. Хірургічне лікування онкологічних хворих показане у
всіх випадках, якщо інші методи лікування не дозволяють сподіватись на
виздоровлення, а також при пухлинах, які не піддаються дії променевої
або хіміотерапії. Хірургічне лікування не показане, якщо те чи інше
онкологічне захворювання може бути ліковане опроміненням,
кріодеструкцією або застосуванням лазера. Хірургічне лікування
злоякісних пухлин є абсолютно показаним, якщо первинна пухлина не
проростає в прилеглі органи і процес не розповсюдився за межі
регіонарного лімфатичного бар`єру. Абсолютні покази до операції
виникають також при любому онкологічному захворюванні, коли виникають
ускладнення , які безпосередньо загрожують життю (кровотеча, асфіксія,
непрохідність, прорив порожнистого органу), усунення яких може полегшити
стан хворого та продовжити його життя.

Хірургічне лікування онкологічного хворого можна проводити тільки після
того як отримано точні дані стосовно місцевих критеріїв захворювання. За
відсутності повної інформації про поширення пухлинного процесу операція
може бути запланована як діагностична, яка після уточнення критеріїв
може перейти в лікувальну. Перед операцією повинна бути отримана
відповідь на чотири питання:

Локалізація первинної пухлини: а/ визначення ураженого органу:
локалізація і поширення пухлини в межах органу.

Анатомічний тип росту пухлини: а/ екзофітний, б/ ендофітний, в/
змішаний.

Гістологічна будова пухлини: а/гістологічна приналежність пухлини, б/
ступінь диференціації клітинних елементів.

Стадія захворювання: а/ розміри або глибина пухлинної інвазії, б/
характеристика регіонарних лімфатичних вузлів, в/ характеристика стану
віддалених лімфатичних вузлів і органів.

При плануванні хірургічного лікування слід передбачити максимальне
збереження функції органу , на якому проводиться втручання. Збереження
функції органу не повинно забезпечуватись за рахунок зниження
радикалізму операції. Хірургічна реабілітація вважається первинною,
якщо відновлення або заміну функції органу здійснюють одномоментно з
видаленням або резекцією органу, і відсторченою, якщо відновну операцію
виконують через деякий час після видалення пухлини. Наприклад резекція
сигмовидної кишки, якщо пухлина не викликала явищ кишкової
непрохідності, забезпечує первинну реабілітацію. Якщо пухлина сигми
викликала явища непрохідності, тоді, на першому етапі виконується
обструктивна резекція – операція за Гартманом, а на другому – формування
міжкишечного дублікатурно-інвагінаційного анастомозу між виведеними при
першій операції петлями двудульної колостоми. Тобто реабілітація в
даному випадку буде відкладеною.

В хірургії злоякісниїх пухлин використовують термінологію, яка є
стандартом при оформленні медичної документації і служить також формою
спілкування серед лікарів. Доцільним є визначення найбільш прийнятих в
хірургічній онкології термінів, таких як: абластика, антибластика,
операбельність, резектабельність, неоперабельність і нерезектабельність.

Абластика – це комплекс заходів і прийомів направлених на попередження
розповсюдження злоякісних клітин з пухлини в рану. Вона досягається за
рахунок:

зведення до мінімума травматизації пухлини під час операції,

видалення пухлини в межах здорових тканин у відповідності з принципами
анатомічної зональності і футлярності,

видалення пухлини в одному блоці з регіонарними лімфатичними вузлами,

попередня перев`язка судин органа що видаляється,

ізоляція тканин, що видаляються, обкладанням їх салфетками,

використання лазерного, електродіатермічного або кріогенного скальпелів,

періодичне промивання і зміна рукавиць та інструментів.

Анатомічна зона – це частина тканин утворених органом або його відділом
разом із

оточуючими його фасціями та регіонарними лімфатичними вузлами, які
розташовані на шляху поширення пухлинного процесу. Видалення пухлини за
межами анатомічної зони є визначальним для абластичного проведення
операції. Абластичність операції досягається також до — або
інтраопераційним проведенням комплексу міроприємств, направлених на
знищення розсіяних в зоні операційного поля ракових клітин, який
називається антибластикою.

1. Доопераційні засоби антибластики:- крупнофракційне опромінення,

регіонарна хіміотерапія (селективна в артерію ураженого органа),

системна поліхіміотерапія.

2.Антибластичні засоби, які застосовуються під час операції: — обробка
салфеткою, змоченою в етиловому спирті або 1-5% спиртовому розчині йоду
місць контакту з пухлиною,

— інтраопераційне опромінення (радіохірургія).

Термін абластика застосовується тільки по відношенню до випадків,
коли виконується радикальна операція.

Операбельність – це стан хворого, який дозволяє виконати хірургічне
втручання.

Резектабельність – можливість проведення резекції або екстерпації
органа.

Нерезектабельними визнаються пухлини, які:

вростають в анатомічні структури, резекція яких загрожує життю
хворого,

мають фізіологічні протипокази – орган може бути видалений (печінка,
одна нирка) але виживання хворого після цього неможливе без наступної
трансплантації його.

Неоперабельними визнаються (консілярно) хворі на рак:

з множинними метастазами,

з декомпенсацією функцій серцево-судинної і дихальної систем,

похилого віку з важкою супутньою патологією.

ВИДИ ОПЕРАЦІЙ У ОНКОХВОРИХ.

Радикальні операції — вони передбачають проведення втручання за
межами

ймовірного місцевого поширення пухлинного процесу. Тобто радикальна
операція вимагає забезпечення принципів абластики з врахуванням
анатомічної зональності. Це свого роду природний футляр, який
складається з прилеглої до пухлини або органу жирової клітковини та
фасції, а також розташованими тут лімфатичними колекторами. Хірургічне
втручання буде вважатись абластичним тоді, коли пухлина або орган будуть
видалені одним блоком з прилеглою жировою клітковиною, фасцією та
лімфатичними вузлами. Якщо первинна пухлина розташована на певній
відстані від регіонарних лімфатичних вузлів, тоді операція виконується
за два етапи. На першому етапі проводиться видалення пухлини, а на
другому – регіонарна лімфаденектомія. Такі операції проводяться при
пухлинах розташованих на кінцівках, в ділянці голови і шиї та тулубі.
Наприклад при меланомі або раці шкіри гомілки спочатку проводиться
широке видалення пухлини на шкірі, а через 2 – 3 тижні проводиться
стегново-паховоздухвинна лімфаденектомія за Дюкеном. В залежності від
поширеності пухлинного процесу радикальними можуть бути:
— ОРГАНОЗБЕРІГАЮЧІ- при 0 і 1 стадіях,

ТАПОВІ(СТАНДАРТНІ) – при Т1-Т3 N1-N2M0 пухлинних процесах,

РОЗШИРЕНІ – якщо операція супроводжується видаленням лімфовузлів 111і
1У етапу метастазування,

КОМБІНОВАНІ – коли проводиться не тільки екстерпація органа ураженого
пухлиною, а й прилеглих до нього органів і анатомічних структур куди
вона поширилась . Тобто комбіновані операції виконуються при Т4N0-N3M0
пухлинах.

ПАЛІАТИВНІ операції – резекція або екстерпація -виконуютьсяпри Т1- Т3
N1- N2 і наявності одиного віддаленого метастаза (М1) у компенсованих
хворих.

СИМПТОМАТИЧНІ операції – проводяться при ускладнених формах раку (
непрохідність, перфорація, кровотеча, обтурація) при наявності
віддалених метастазів або первиннонерезектабельній пухлині.

Радикальні органозберігаючі операції виконуються у хворих в ранній
стадії та іноді при 1-11 стадіях раку.

Приклади: 1) субтотальна резекція шлунка,

2) черевно-анальна резекція прямої кишки,

3) трансуретральна і трансвезикальна резекції сечового міхура,

4) розширена (з регіонарними лімфатичними вузлами) секторальна

резекція (квадрантектомія) молочної залози (Тis-Т1 пухлини).

Радикальність органозберігаючих методів лікування досягається
проведенням доопераційного крупнофракційного опромінення. Такий підхід
грунтується на тому, що при Т1, а тим більше при Т2 пухлинних процесах
наявна довколишня інвазія ракових клітин як в зоні хірургічного
втручання так і за її межами. Важливим при цьому є те, що периферичні
відділи пухлини є зоною росту і метастазування пухлини. Доопераційне
крупнофракційне опромінення якраз і передбачає зупинити здатність
периферичної частини пухлини до проліферації. Встановлена здатність
крупних фракцій доопераційного опромінення зупинити активні мітози в
пухлині та девіталізувати окремі клітини пухлини, які знаходяться за
межами запланованого хірургічного втручання.

Радикальні типові (стандартні) операції виконуються при T2-T3N1M0
пухлинних процесах: мастектомія за Холстедтом і Пейті, гастректомія,
черевнопромежинна екстерпація прямої кишки, геміколектомія,
пульмонектомія, цистектомія, нефректомія.

Термін паліативна операція застосовується в таких випадках:

а/ резекція або екстерпація органа при неметастатичній формі раку
виконана без видалення регіонарних лімфатичних вузлів (сальник, брижа
кишки, клітковина аксілярної, підлопаточної і підключичної ділянок при
раку молочної залози), — виконання таких операцій вважається грубою
помилкою;

б/ екстерпація пухлини проведена на межі інфільтрації її в крупні
судини або життєво важливі органи, які не можуть бути видалені з нею
одним блоком,

в/ резекція або екстерпація органа з пухлиною проводиться за всіма
принципами радикальності, проте залишаються невидаленими віддалені
метастази;

г/ коли проводиться резекція або екстерпація шлунка, кишечника,
яєчників, матки, нирки з одночасною крайовою резекцією печінки з
метастазом. Паліативні операції є доцільними і вкрай необхідними
особливо коли вони виконуються при ускладнених формах раку – стеноз
виходу з шлунка, наростаючій кишковій непрохідності. Виконання в таких
випадках при метастатичних формах раку резекцій, а не обхідних
анастомозів або стом сприяє не тільки покращенню якості життя але й
збільшує тривалість його. Вирішення питання про доцільність і
необхідність проведення у хворого з метастатичним раком паліативної
операції залежить в значній мірі від загальних і патофізіологічних
критеріїв. Тобто від готовності і біологічної здатності хворого
перенести таке хірургічне втручання. Проведення паліативної операції
іноді передбачає в подальшому застосування променевої терапії або
протипухлинних хіміопрепаратів. Застосування цих методів в
післяопераційному періоді виявилось ефективним у хворих на
колоректальний рак і особливо при раку яєчників.

Симптоматичні операції виконуються з метою усунення симптомів, які
загрожують життю хворого: — кровотеча, кишкова непрохідність,
декомпенсований стеноз гортані, стравоходу, входу і виходу із шлунка,
перфорація стінки шлунка і кишечника, перитоніт. Такі ускладнення
виникають переважно при місцевопоширених формах раку з наявністю і
відсутністю метастазів у віддалені органи. Об`єм операції в цих випадках
буде різним. При наявності множинних метастазів виконуються операції,
які направлені тільки на ліквідацію ускладнення: колостомії,
трахеостомія, гастростомія, єюностомія, перев`язка судин органа при
кровотечах. Іноді під час інтраопераційної ревізії виявиться що є
благоприємні умови для проведення внутрішніх дренуючих операцій
(гастроентеро-, ентеро-ентеро, холецисто-єюностомії). Нерідко при
ускладнених формах раку виконуються радикальні операції. Тобто це такі
випадки, коли виникають названі ускладнення раку, а проростання пухлини
в сусідні анатомічні структури і метастазів у віддалені органи ще немає.

2.4. Кріохірургія в лікуванні хворих на рак.

Кріохірургія – метод місцевого лікування холодом з метою руйнування або
видалення патологічно змінених тканин. Кріовплив застосовується в
основному з метою деструктивного ефекту. З метою кріодеструкції
використовується рідкий азот, який забезпечує заморожування біологічної
тканини до температури нижче 160 – 180 градусів за Цельсієм. Направлена
дія холоду на пухлинну тканину здійснюється за допомогою кріогенних
апаратів із закритою або напіввідкритою системами циркуляції рідкого
азоту в кріоінструменті. В закритій системі заморожування наступає в
результаті контакту металічного наконечника кріоінструмента –
кріоаплікатора з поверхнею тканини пухлини. Для практичного використання
в нашій країні виготовляються кріоапарати типу “Кріоелектроніка”. Для
кріодеструкції невеликих за розмірами пухлин виготовляють портативні
кріоапарати розхідного типу з напіввідкритою системою подачі рідкого
азоту. Аплікатор кріоінструмента виготовляється за розмірами і формою в
залежності від того, в якому органі розташована пухлина і яка її
поверхня .

Кріодеструкція (КД) пухлини наступає тільки за рахунок почергового
проведення заморожування тканини тривалістю від 3 до 5 хвилин з
наступним самовільним її відcтаванням. Для досягнення повного ефекту
необхідно провести не менше як три послідовних цикли замороження і
самовільного відтавання. Кріодеструкція наступає внаслідок:

дегідратації клітин, як результат екстра- і інтрацелюлярної
кристалізації води та утворення при цьому “летальної концентрації
електролітів в клітині”,

механічного пошкодження клітинних мембран і ядра утвореними кристалами
льоду під час відтавання – феномен рекристалізації,

денатурації фосфоліпідів клітинних мембран,

ішемічного некрозу, як результату зупинки циркуляції крові.

Межі кріодеструкції обмежені розмірами кріоаплікатора. Встановлено, що

заморожування тканин поширюється не більше як на 2 см від країв
кріоаплікатора і не глибше 2 см. Причиною такого обмеження є те, що
власне прилегла до аплікатора заморожена тканина стає ізолятором для
передачі низької температури . Глибокому промерзанню живої біологічної
тканини перешкоджає також циркуляція крові в ній, відповідної до
температури тіла хворого.

Кріодеструкція має переваги для радикального лікування 1-ої стадії раку
губи, слизової порожнини рота, носа, глотки, язика, шкіри обличчя, раку
анального і нижньоапулярного відділу прямої кишки, вульви.
Кріодеструкції в цих випадках передує проведення біопсії , шляхом
висічення шматочка заморженої пухлини після першого циклу заморожування.
Цим досягається абластичність біопсії, що сприяє покращенню віддалених
результатів лікування хворих на рак. З врахуванням всіх особливостей
пухлинного росту і того, що кріодеструкція є методом місцевої дії,
доцільно перед її проведенням провести крупнофракційне опромінення з
захопленням ширшого ніж КД поля.

Динаміка змін у тканині, яка піддалась кріодеструкції має наступну
послідовність. Відразу виникає набряк довколишніх тканин, який триває 3
– 5 діб. В цей час стає видно зону змертвіння тканин, яка набуває
темного кольру на шкірі і сірого відтінку на слизових. На шкірі і губі
при змащуванні поверхні некрозу спиртовими антисептиками утворюється
кірка, яка відшаровується через 20-30 діб, оголюючи рубцеву тканину
білісувато-рожевого кольору. На слизових зона некрозу перебуває в стані
мокнуття, через 14-19 днів демаркується і відділяється від прилеглої
тканини. Епітелізація відбувається з країв і триває біля 30 діб, в
залежності від площі некрозу.

Кріодеструкція може застосовуватись також з паліативною метою:
реканалізація просвіту прямої кишки у хворих з рецидивними пухлинами або
після неефективного хіміопроменевого лікування; заморожування
поверхневих метастазів в печінці, а також інвазивних нерезектабельних
пухлин сечового міхура.

2.5. Електрохірургічні методики лікування хворих на рак.

Застосування в хірургії злоякісних пухлин електродіатермічного методу і
лазера обмежується в основному для більш безкровного розтину тканин і
коагуляції дрібних судин. Твердження щодо особливої ролі виконання
операції із застосуванням електродіатермічного скальпеля і лазера як
чинників, які забезпечують високий антибластичний і абластичний ефект є
дещо перебільшеними. Електричний розряд як і потік електромагнітного
випромінювання генерований лазером спричиняють термічну і
ударно-гідродинамічну дію. Тобто в зоні дії високої температури
електричного або лазерного скальпелів наступає спалювання тканин, що
веде до їх роз`єднання. При цьому клітини, які знаходяться в декількох
міліметрах від цієї зони зварюються, набухають і розриваються,
виштовхуючи прилеглі життєздатні клітини в міжтканинні проміжки та
просвіти зруйнованих лімфатичних судин і вен. Якщо цією клітиною
виявиться злоякісна, що мігрувала далеко за межі пухлини, тоді виникає
висока вірогідність під впливом створеного ударно-гідродинамічного
ефекту спричинити появу віддалених метастазів. Яскравим прикладом
підтвердження такого механізму штучної активізації метастазування є
результати електрокоагуляції злякісних пухлин шкіри, особливо меланом.
Відомі результати ненавмисної електрокоагуляції поверхневих пухлин шкіри
в неонкологічних закладах, а також застосування лазера навіть в
спеціально створеному центрі лікування меланом в кінці 70-их років.
Місцеві рецидиви після цього виникали рідко. Проте, через 3 – 6 місяців
після місцевої електрохірургії у багатьох хворих виникали метастатичні
вузли незвичної локалізації. Наприклад після лазерної коагуляції
меланоми на шкірі передпліччя метастази виникали в підапоневротичній
ділянці волосистої частини голови і в товщі підошвинної поверхні ступні.
Це вже в 90-ті роки була чітко описана методика видалення пухлин шкіри
із застосуванням електродіатермічного скальпеля , а також лазера. Від
попередньої, неправильної, вона полягає в тому, що видаленню пухлини
передує створення довкола неї коагуляційного валика на відстані 2 – 3 см
від краю новоутвору, який немовби перешкоджає інтраопераційному
метастазуванню. Умовність такого твердження полягає в тому, що клітини
пухлини здатні поширюватись не тільки в зоні коагульваної площини, а
також і в глибину прилеглих тканин. Описання таких прикладів
некоректного застосування електрохірургічних методів в онкологічній
практиці повинно стати пересторогою і нагадуванням про неприпустимість
їх застосування спрямованого безпосередньо на пухлину.

Електрохірургічні методи застосовують також з паліативною метою для
реканалізації просвіту органу у хворих, яким неможлива або протипоказана
радикальна операція. Наприклад лазерна коагуляція ендобронхіального раку
легені, стравоходу і кардії. В сучасних клініках відразу після
реканалізації проводять контактне опромінення реканалізованої зони
іридієм 192, який є короткохвильовим гама-випромінювачем. Це дозволяє
девіталізувати залишок новоутвору та окремі ракові клітини, які під
впливом гідродинамічно-ударного ефекту лазерних променів знаходяться в
0,5 – 1 см від поверхні коагульваної пухлини. Класичним прикладом такого
застосування лазера і контактного опромінення є клініка професора
Шумахера в місті Штудгарт, який в 90-их роках мав найбільший досвід і
досяг найкращих віддалених результатів “консервативного” лікування раку
стровоходу і ендобронхіального раку легенів.

З погляду на перспективу застосування лазерної техніки при лікуванні
хворих на злякісні пухлини доцільно виділити деякі технічні
характеристики медичних лазерів.

Лазер – прилад для посилення дії світла шляхом стимуляції емісії
випромінювання, і який перетворює теплову або електричну енергію на
світлову у специфічному середовищі, такому як діоксид вуглецю (СО2),
аргону або неодим-іттрій-алюмо-гранатовий газ (УАГ-лазер). Лазер генерує
інтенсивний потік електромагнітного випромінювання. Довжини хвиль
випромінювання можуть бути у видимій ділянці електромагнітного спектра
або у невидимих інфрачервоних ділянках електромагнітного спектра. Світло
лазера на відміну від сонячного є монохроматичне.Кожен лазер має свої
особливості, силу та свої лімітуючі чинники. Сучасні лазерні установки
для медичного застосування передбачають можливість їх застосування як
для видалення новоутворів, які розташовні на поверхні тіла, так і для
внутрішньопорожнинного та інтраопераційного застосування. Такі установки
дозволяють хірургу контролювати інтенсивність, тривалість лазерного
променя та розмір місця контакту. Інтенсивність залежить від сили
електричного струму; чим більше ватів , тим сильнішим буде лазерний
промінь. Лазер працює доти, доки хірург натискує на педаль включення.
Інтенсивність температурної дії лазера обернено пропорційна площі
контакту. Чим менша зона контакту, тим більш сконцентрований і більш
потужний промінь лазера.

В онкологічній практиці застосовують СО2- і УАГ- лазери. Оскільки
СО2-лазер абсорбується водою, то він не спалює тканини, а лише випаровує
тканини, тобто ушкоджує тканини без “різання” та “спалення”. У США
обмежили лікування злякісних хвороб з допомогою лазерного ножа такими
показниками: 1) у хворих на рак гортані віком до 25 років, у яких
хірургічні процедури та радіаційна терапія можуть спричинити
концерогенний вплив через 20 років після опромінення; 2) у пацієнтів,
які не згоджуються на застосування променевої терапії або операції; 3) у
хворих після променевої терапії, що не дала результату, і не згоджуються
на ларінгектомію; 4) перед або після проведення променевої терапії, як
допоміжний засіб при раку гортані і пухлинах голови і шиї. При
застосуванні цього лазера користуються для захисту скляними окулярами,
які відбивають його промені.

УАГ-лазер випромінює невидимий промінь світла. Подібно до аргонового
лазера він проходить через нечервоні тканини та скло. Для захисту
персонал і пацієнт використовують зелені окуляри. УАГ-лазер потребує
енергії 220 В та зовнішньої системи охолодження. УАГ-лазер – відмінний
фотокоагулятор і єдиний фотодеструктор. Він може передаватись по
волоконному кабелю, що дає можливість застосування його для
ендоскопічних втручань. Застосування сапфірового наконечника дозволяє
використовувати УАГ-лазер як скальпель, який забезпечує добрий гемостаз.
При застосуванні лазера необхідне суворе дотримання правил техніки
безпеки. Недопускається контакт лазерного променя з пластиковими і
гумовими трубками, при контакті з якими виникає вибух. У приміщенні де
використовується лазер повинні бути відсутні вибухонебезпечні речовини.
Тобто для застосування лазера необхідне окреме ізольоване від інших
блоків приміщення. Весь персонал цього відділення допускається до роботи
тільки після ретельної перевірки знань стосовно принципів роботи та
правил техніки безпеки.

3.2. ПРОМЕНЕВИЙ МЕТОД ЛІКУВАННЯ ОНКОЛОГІЧНИХ ХВОРИХ.

Променева терапія (ПТ) є основний компонент комбінованого лікування
хворих на рак, а при Т1 раках шкіри, губи і слизової порожнини рота та
лімфогранульоматозі застосовується як метод радикальної терапії.

Для променевої терапії застосовують іонізуюче випромінювання у вигляді
фотонів(гама і рентгенівські промені) і корпускулярне
(електрони,протони, нейтрони), які відрізняються вираженістю біологічної
дії та розподілом енергії в глибину тканини, що опромінюється. В якості
джерел випромінювання використовують радіонукліди і апарати, які
генерують відповідно гама- та рентгенівські промені, прискорювачі
електронів і протонів, генератори нейтронів.

Для характеристики полів опромінення в променевій терапії
використовують позасистемні і системні одиниці виміру (СІ):

№ Одиниця виміру позасистемна системна (СІ)

1. Активність (А) К`юрі (КІ) Беккерель (БК)

2. Поглинальна доза (Д) Рад (рад) Грей (Гр)

3. Еквівалентна доза Бер (бер) Зіверт (Зв)

4. Експозиційна доза Рентген (Р) Кулон на 1 кг (Кл/кг)

5. Потужність поглинальної дози рад в секунду (рад/с) Грей в секунду

(Гр/с)

6. Потужність еквівалентної дози Бер в секунду (бер/с) Зіверт в секунду

(Зв/с)

7. Потужність експозиційної дози Рентген в секунду (Р/с) Кулон на кг в
секунду

(Кл/кг*с

В залежності від способу опромінення розрізняють дистанційну
променеву терапію (ДПТ), контактну і внутрішньотканинну(брахітерапія).
Як різновид внутрішньотканинної променевої терапії використовують так
зване “внутрішнє” опромінення. З цією метою хворому вводять довенозно
відкриті рідкі радіоактивні препарати. Розрахунок робиться на
вибірковість захоплення радіоізотопів тканиною певних органів. Так для
лікування раку щитовидної залози після її видалення призначають
радіоактивний йод 131. Введений радіактивний йод буде захоплений
клітинами залишеної частини щитовидної залози, що буде сприяти
девіталізації залишених поряд з нею або імплантованих інтраопераційно
ракових клітин. З лікувальною метою застосовують тільки йод 131 у
вигляді йодиду натрію, який є гама і бета-випромінювачем. Енергія
гама-випромінювання препарату коливається від 80 до 723 кеВ. Енергія
бета частинок в межах 0,8 МеВ, і саме вона діє деструктивно на тіреоїдну
тканину.

На здатності печінкових клітин поглинати колоїдне золото застосовується
методика регіонарного інтраопераційного або довенозного введення
радіоактивного золота.

Якщо під час курсу променевої терапії застосовують дистанційне і
контактне опромінення то такий метод носить назву поєднаної ПТ. Для
лікування наприклад хворих на рак шийки матки застосування методики
поєднаної променевої терапії є загальноприйнятим стандартом.

Найчастіше ПТ застосовують у таких варіантах:

-доопераційна ПТ: -дистанційна: а) крупнофракційна, фракціями по 5 грей
до СВД 20-25 Гр з наступною операцією, б) середніми (3-4Гр) або
дрібними фракціями(2 Гр) до СВД 40-50 Гр з наступною 3-4-тижневою
перервою і операцією.

-поєднана ПТ: — дистанційна ПТ + контактна – рак губи і слизової
порожнини рота (Т2-Т3 пухлини),рак шийки матки (Т1) —перерва 3-4
тижні—операція, — внутрішньопорожнинна – як підвид контактної
ПТ— рак стравоходу (Т1-Т2 пухлини) — рак прямої кишки Т1-Т2,
— короткодистанційна — — рак губи і шкіри 1 стадія (коли відстань
від джерела опрмінення до поверхні пухлини становить 7-10 см),

— післяопераційна ПТ: — дрібним фракціонуванням – після виконання
умовнорадикальних операцій (Т3-Т4N2-N3 пухлинні процеси).

— паліативна ПТ а) протибольова – опромінення зони здавлення пухлиною
сусідніх нервових стовбурів, б) попередження повного розрушення
кісткової тканини, результатом якої може бути виникнення патологічного
перелому (довгі трубчасті кістки) або здавлення спинного мозку (
метастази в хребет).

Для проведення ПТ вимагається ретельна топометрична підготовка хворого,
комп`ютерне планування і дозиметричний контроль лікування. Одною із
головних умов є пошкодження пухлинної тканини за умов максимального
збереження нормальних (здорових) органів і тканин. Найбільш повна
реалізація цих умов можлива тоді, коли в тканині пухлини мітотична
активність клітин є набагато вищою ніж в оточуючій здоровій. Така
різниця носить назву радіобіологічного інтервалу. Від цього залежить
як результат лікування, так і розвиток в подальшому променевих
ускладнень, які виникають при збільшенні толерантних доз для здорової
тканини.

В основі методів ПТ лежать принципи клінічної радіобіології, де
основним поняттям при цьому є “радіочутливість пухлини”. Відомо, що
радіочутливість обернено пропорційна ступеню диференціювання клітин
пухлини. Розрізняють два види радіаційної загибелі клітин: інтерфазну,
не зв”язану з процесами поділу, яка настає в перші години після
опромінення, і репродуктивну, що наступає в момент поділу клітин у
зв”язку з порушенням структури ДНК і втратою частини генетичної
інформації.

Радіочутливими є: — пухлини лімфоїдного походження (лімфосаркома,
лімфогранульоматоз, нейробластоми, семінома, рак яєчника). Лікувальною
дозою для них може бути опромінення СВД 40 грей. Така вогнищева доза в
більшості випадків при локалізованих формах цих пухлин дозволяє
надіятись на виздоровлення.

’ ” ? O >

|

? ? ® ae O

’ 2

c

I

X ?

¦

O

??y

GYNNNNN

G?G?G’H°H?HIHaHWLLLLLLL

?????????y

?????????y

3/4

O

F

h

gd/By

”y?\

\

Z

”y?\

\

Z

”y?\

\

Z

”y?\

\

Z

”y?\

\

Z

”y?\

\

Z

”y?\

\

Z

”y?\

\

Z

h

j

??y?вальна доза для цих пухлин повинна бути не менше 70 грей. При цьому
можливість для досягнення повної девіталізації пухлини є маловірогідною.

Для проведення дистанційної телегаматерапії використовують декілька
типів гама-апаратів: для статичного опромінення – “Луч-1”, а для
ротаційного – “Агат-Р”, РОКУС, де потужність заряду досягає 5000 Кі. З
точки зору ефективності забезпечення лікувального ефекту у хворих на рак
ці установки на сучасному рівні є минулим, а не майбутнім радіобіології.
Оптимальним з точки зору забезпечення максимального протипухлинного
ефекту в теперішній час є застосування для дистанційної гаматерапії
кобальтових установок – високодозників типу “ТЕРАТРОН”, з потужністю
заряду 15000 Кі. Потужність зряду визначає безпосередню девіталізуючу
дію іонізуючого випромінювання. Чим більша потужність джерела тим вища
вірогідність досягнення інтерфазної загибелі клітин пухлини. Звичайно
інтерфазна смерть клітин залежить від експозиційної дози опромінення.
Проте у випадку застосування джерела випромінювання високого заряду дозу
в 6 Грей пухлинна тканина отримує за 5 хвилин, а на звичайному за 15-20
хвилин. На перший погляд різниці немає, проте якщо вирахувати при цьому
потужність поглинальної дози то вона при застосуванні “низькодозника”
відповідно буде в 3 – 4 рази нижчою. Таким чином, при застосуванні
“низькодозних” гама-апаратів можна надіятись на те, що такої потужності
випромінювання буде достатнім тільки для того, щоб досягти зупинки
поділу клітин. Тобто при цьму може наступити тільки мітотична загибель
клітин. Проте ступінь затримки поділу клітин залежить від дози і є
зворотнім процесом. Найбільшу чутливість до опромінення мають клітини ,
які перебувають в пресинтетичній і фазі мітозу. Ведучою
радіаційно-хімічною реакцією в біологічному субстраті є розрив хімічних
зв`язків і виникнення вільних радикалів Н і ОН в результаті первинної
іонізації води. Під впливом активних радикалів відбувається окислення і
відновлення молекул та утворення перекисних з`єднань. Чим більше в
тканині є кисню, тим буде більший вихід багатьох радіаційно-хімічних
реакцій.

Клітинна популяція пухлини досить гетерогенна і відрізняється
індивідуальною тривалістю мітотичного циклу. Клітини паренхіми пухлини
складаються з: а/ проліферуючого пулу клітин, б/ які перебувають в
спокої і не діляться, в/ стовбурових клітин

як зони росту пухлини. Доля проліферуючих клітин в пухлині, тобто таких
де відбуваються мітози може бути не більшою як 20%. Якщо відома
тривалість клітинного циклу, то логічним було б проведення наступного
циклу опромінення саме на стадії поділу клітин. Сучасна наука
неспроможна дати відповіді на питання яка тривалість циклу поділу клітин
у конкретного хворого. Тому, в практиці використовуються спроби
підсилення впливу опромінення шляхом застосування хімічних і фізичних
середників, які можуть підвищити чутливість клітин пухлини до
опромінення. Такі середники називають радіомодифікаторами. Є спроби
досягнення синхронізації більшої частини проліферуючого пулу клітин з
допомогою хіміопрепаратів, зокрема тривалим введенням 5-фторурацилу
(5-ФU) перед опроміненням. Створення місцевої гіпертермії також сприяє
тому, що ракові клітини стають більш вразливими до дії іонізуючого
випромінювання. Місцева або загальна гіпероксигенація також сприяє
підвищенню радіобіологічного ефекту опромінення. В якості
радіомодифікатора можуть виступати деякі хімічні сполуки, зокрема
метронідазол.

Ускладнення ПТ:, а) променеві реакції (ерітема, епітеліїт,
дерматит,езофагіт, коліт, цистіт, стоматіт) вони проходять самостійно
після припинення ПТ;

б) променеві ускладнення: ранні (перфорація порожнистого органу,виразка,
індурат), пізні (променева виразка, фіброзно-дистрофічні зміни в
опроміненому органі, променевий рак).

3.3. Хіміотерапевтичний метод лікування онкологічних хворих

Хіміотерапія (ХТ) злоякісних пухлин передбачає застосування
лікарських засобів синтетичного чи рослинного походження з метою
незворотнього пошкодження проліферації злоякісних клітин. Через
здатність хіміопрепаратів порушувати розмноження клітин їх ще називають
цитостатиками. При деяких локалізаціях злоякісних новотворів ХТ
забезпечує одужання хворих, при інших – збільшує тривалість життя. В
залежності від ефективності хіміопрепаратів розрізняють 5 груп
злоякісних новотворів:

А. ПУХЛИНИ, ЯКІ ВИЛІКОВУЮТЬСЯ ЗА ДОПОМОГОЮ ХІМІОТЕРАПІЇ:

від 60% до 90% ефективності:

гострий лімфобластний лейкоз у дітей,

лімфогранульоматоз,

неходжкінські лімфоми (діти),

пухлини яєчка,

трофобластичні пухлини вагітних.

Б. ПУХЛИНИ, ЯКІ ВИЛІКОВУЮТЬСЯ ЗА ДОПОМОГОЮ АД”ЮВАНТНОЇ ХТ
(післяопераційної):- пухлина Вільмса, рабдоміосаркома.

В. Пухлини при яких досягається продовження життя після ХТ:

рак молочної залози,

дрібноклітинний рак легенів,

неходжкінські лімфоми,

рак простати.

Г. Пухлини при яких досягається ефект але без продовження життя хворого:

множинна мієлома,

рак яєчників,

нейробластома.

Д. пухлини, які є малочутливими до ХТ – це решта пухлин.

Види хіміотерапії пухлин:

доопераційна – неоад`ювантна – 3-4 курси, наприклад при раку молочної
залози, кишечника, шлунка.

післяопераційна – ад`ювантна – з метою ліквідації мікрометастазів у
хворих з Б, В і Г групами пухлин.

3.4. Класифікація протипухлинних хіміопрепаратів.

Алкілуючі сполуки : ембіхін, циклофосфамід, хлорамбуцил, мелфалан,
іфосфамід, тіотеф(блкують мітози шляхом реакції алкілування з ДНК- це
клітинні отрути).

Антиметаболіти : 5-фтор-урацил (5-ФУ), метотрексат, тегафур, цитозар,
фторафур, флударабін, гемцитабін, тамудекс – антагоністи фолієвої
кислоти — структурні аналоги природніх метаболітів, включаються в обмін
ДНК, тому в першу чергу впливають на проліферуючий пул клітин пухлини.

Антибіотики – адріабластін (доксорубіцин), карміноміцин, олівоміцин,
блеоміцин, заведос, мітоксантрон, мітоміцин-С — взаємодіють з ДНК
клітини ,спричиняють її розриви або зшивають окремі ділянки з утворенням
комплексів нездатних для просування уздовж ДНК-матриці.

Препарати рослинного походження: вінбластин, вінкристин, етопозід,
паклітаксел, таксотер (група таксанів) – взаємодіють з білком клітини
тубуліном мікро трубочки – викликають денатурацію білка мікро трубочок
тубуліну або стимулюють синтез дефектних мікро трубочок (таксани) , що
спричиняє затримку поділу клітин у метафазі.

Ферменти: ель-аспарагіназа – забезпечує гідроліз позаклітинної
аспарагінової кислоти і тим самим перешкоджає її поступленню в лімфоїдні
клітини де є дефіцит аспарагіну, без якого не відбувається біосинтез
білків і відповідно поділу клітин, зокрема при деяких формах гострого
лімфолейкозу.

Синтетичні препарати: дакарбазін (ДТІК), натулан (прокарбазин),
гідроксісечовина, проспідін – за механізмом впливу на проліферуючі
клітини близькі до алкілуючих сполук.

Комплексні з”єднання платини: цисплатин, карбоплатин, оксаліплатин.

Дія протипухлинних хіміопрепаратів можлива тільки за умов активної
мітотичної

діяльності клітин. Висока частота мітозів клітин пухлини характерна
для недиференційованих або пухлин з низьким ступенем диференціювання.
Водночас активність поділу здорових клітин слизової шлунково-кишкового
тракту , кісткового мозку, волосяних фолікулів та сім`яників є вищою а
ніж більшості клітин диференційованих злоякісних пухлин. Саме здорові
клітини цих органів і систем пошкоджуються першими при застосуванні
всіх протипухлинних хіміопрепаратів. Відсутність вибірковості дії,
направленої на пошкодження клітин тільки злоякісної пухлини
унеможливлює збільшувати допустиму терапевтичну дозу хіміопрепаратів, що
робить її тільки токсичною у випадках застосування при великій масі
пухлини.

Використвується в даний час біля 60 протипухлинних хіміопрепаратів,

що входять до складу певних стандартних схем ПХТ, які прийняті за
стандарт в більшості країн світу.

До основних принципових положень протипухлинної хіміотерапії відносять:

Обов’язковий вибір препаратів згідно спектру їх протипухлинної дії.

Слід пам’ятати, що пухлини, які відзначаються швидким ростом є більш
чутливими до ХТ.

Ефективність ХТ обернено пропорційна масі пухлини.

Попередньо проведена ХТ або ПТ знижує чутливість пухлини до наступного
курсу.

Довільне збільшення разової дози препарату призводить безпосередньо до
появи гострої токсичності, оскільки сучасні ХП мають невеликий
терапевтичний інтервал.Доза ХП повинна бути оптимальною.

При чутливих до цитостатиків пухлинах саме перший курс лікування
визначає його віддалені результати. Тому першочергово застосовують
найбільш ефективні схеми поліхіміотерапії — ПХТ (комбінована ХТ – за
термінологією зарубіжних авторів 2000 року).

Ретельне дотримання інтервалів між курсами ПХТ.

Оцінка ефективності ПХТ проводиться у відповідності із стандартами ВООЗ:

повний ефект — повна регресія пухлини — клітини паренхіми пухлини в
досліджуваному матеріалі біоптату відсутні,

частковий ефект — зменшення пухлини більше як на 50%,

3) стабілізація- зменшення пухлини < як на 50% але >
як на 25%,

4) прогресування- зменшення пухлини < як на 25% або поява нових вогнищ пухлинного процесу. В прагненні досягти більш високого ефекту від застосування протипухлинних хіміопрепаратів використовують сьогодні наступні методологічні підходи: використання в схемах циклової поліхіміотерапії препаратів, які мають здатність до вибіркового пошкодження клітинних субстанцій злоякісної пухлини в залежності від біологічних ритмів організму хворого; підсилення дії хіміопрепаратів, створюючи штучно гіпертермію або гіперглікемію, з розрахінку на меншу, в порівнянні із здоровими клітинами, опірність до такого впливу клітин злоякісної пухлини; тимчасового створення в пухлинній тканині високої концентрації хіміопрепарату за рахунок селективного введення його в артерію, яка кровопостачає уражений орган або анатомічну ділянку; емболізація судинного русла органу або його частини хіміопрепаратом з`єднаним з емульгатом йодліполу, як це здійснено у випадку змішування його з доксорубіцином –препарат ліподокс, що забезпечує створення високої концентрації протпухлинного агента на тривалий час; Хіміопрепарати в переважній більшості випадків, згідно прийнятих світових стандартів, вводять довенозно, крапельно. Довенозну ХТ називають ще системною. З метою досягнення вищого ефекту протипухлинні препарати вводять безперервно, впродовж 6 – 72 годин. Неообхідність тривалої інфузії протипухлинних препаратів визначається тим, що вони в переважній більшості є нестійкими до ферментних систем організму. Наприклад такий антиметаболіт як 5-ФУ під впливом ферменту тимеділатсинтетази за 15 хвилин перетворюється в неактивну форму. З метою досягнення вищого протипухлинного ефекту введення цього препарату здійснюють в другій половині дня, коли активність цього ферменту є низькою. Збільшення протипухлинного ефекту хіміопрепарату може бути досягнута за рахунок введення середників, які тимчасово блокують ферментні системи організму. Таку модифікуючу дію мають лейковорин та інтерферон. Лейковорин (тетрагідрофолієва кислота) здатний на 2 – 3 години блокувати дію ферменту тимеділатсинтетази, здовжуючи цим самим дію 5-ФУ. Інтерферони також підсилюють дію антиметаболітів, тільки вже шляхом активації дії іншого фермента організму людини – тімідінфосфорілази, який також здатний блокувати тіміділатсинтетатазу. Тривала інфузія хіміопрепаратів майже завжди супроводжується появою ознак їх токсичності. Тому при застосуванні цієї методики одночасно вводять середники, які зменшують або усувають негативний вплив хіміопрепарату. Так, для зменшення токсичних проявів 5-ФУ вводять лейковорин. Цей препарат є антагоністом метотрексату, тому є єдиним засобом для його інактивації та боротьби з мієлодепресією, викликаною введенням максимальних доз цього препарату. Слід пам`ятати , що після застосування лікувальних доз метотрексату лейкопенія і тромбоцитопенія проявляються із значним запізненням – через 1 – 2 тижні, а після застосування похідних сечовини – через 4-5 тижнів. Самостійне відновлення числа лейкоцитів і тромбоцитів відбувається через 14 – 28 днів. У зв`язку з цим лікування хіміопрепаратами проводиться циклами з інтервалами, які базуються на даних, отриманих в експерименті та клінічних дослідженнях. Встановлено, що за час вказаної перерви відновлення клітин кровотворних органів відбувається швидше ніж клітин злоякісного новоутвору. Кожен наступний цикл проведення поліхіміотерапії у випадку високої індивідуальної чутливості пухлини сприяє поглибленню терапевтичного ефекту. Зменшення числа циклів поліхіміотерапії, разових доз препаратів, рівно як і збільшення інтервалів є основними причинами зменшення ефективності протипухлинної терапії. При застосуванні алкілуючих сполук та препаратів платини є великий ризик ураження уротелію сечовивідних шляхів, а також виникнення різного роду вегетативних розладів. Тому з метою профілактики таких ускладнень, одночасно із введенням цих препаратів призначають уропротектори – месну та протиблювотний засіб навобан. Введення хіміопрепаратів вимагає постійного контролю та медикаментозної корекції гемопоезу. Наприклад при зниженні числа лейкоцитів у периферичній крові до 2,5х109/л а тромбоцитів до 7,5х109/л разову дозу хіміопрепарату необхідно знизити у два рази. Якщо показники крові є нижчі зазначених цифр, то цитостатики повинні бути відмінені негайно. За таких умов необхідно проводити корекцію гемопоезу, призначати середники для лікування і профілактики ускладнень інфекційної природи та середники для покращення реологічних властивостей кровоносного русла. У випадку пригнічення кровотворення легкого ступеня достатнім є призначення лейкогену, метилурацилу, препаратів заліза та невеликих доз преднізолону. При більш вираженій і тривалій гемодепресії призначають специфічну групу стимуляторів кровотворення, яка представлена клонієстимулюючими факторами такими як лейкомакс, граноцит, нейпоген, а також еритроцитарним фактором росту – епоетин-альфа. Найбільш радикальним методом лікування важкої мієлодепресії та аплазії кісткового мозку є метод трансплантації його стовбурових клітин. Перші успішні трансплантації кісткового мозку (КМ) були проведені в 1968 році і не мали на меті лікувати злоякісні новоутвори. В онкологічній практиці трансплантація КМ застосовується при лікуванні лімфом, мієломної хвороби та іноді при лікуванні таких солідних пухлин як рак молочної залози, тіла матки, семіноми яєчка. Попереднє застосування у цих хворих максимальних доз протипухлинних лікарських середників аж до повної демієлізації КМ з наступною трансплантацією КМ забезпечує високий ефект. Проблема трансплантації КМ була вирішена завдяки відкриттю системи людських лейкоцитарних антигенів. Виявлення сумісних пар (сібсів) “донор-реціпієнт” лежить в основі пересадки КМ. Трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин може бути сингенною – від однояйцевого близнюка, аллогенною – підібраною за гістосумісністю лейкоцитарних антигенів та автологічною – кісткового мозку або периферичних стовбурових клітин взятих у хворого напередодні хіміо- або променевого лікування. Для того щоб пересадка КМ була ефективною необхідно ввести реціпієнту не менше 10 мл цих клітин на кг маси хворого. Тобто для хворого вагою 60 кг необхідно ввести 600 мл кісткового мозку. Одноразовий забір такої кількості трансплантаційного матеріалу від донара частіше є неможливим. Для вирішення цієї проблеми застосовують наступні методи отримання трансплантаційного матеріалу: 1. Мобілізація стовбурових гемопоетичних клітин у периферичну кров введенням клонієстимулюючих факторів (лейкомакс, граноцит, нейпоген, еритропоетин), з наступною сепарацією забраної крові та консервуванням виділених стовбурових клітин при низькій температурі. Це дозволяє приготувати впродовж місяця достатню кількість трансплантаційного матеріалу від одного донара. 2. Забору крові з пуповини новонародженого, з якої сепаруються примітивні стовбурові гемопоетичні клітини. Через високу гістосумісність вони можуть бути введені реціпієнту від багатьох донорів. 3. Кістковий мозок донора. Трансплантації КМ з причини лейкозу, лімфом, а також деяких солідних пухлин передує інтенсивна мієлоаблятивна або циторедуктивна терапія. Це досягається призначенням максимальних доз цитостатиків або опроміненням. Така терапія супроводжується вираженими побічними реакціями і ускладненнями, що потребує круглодобової їх корекції. Впродовж 10 –14 днів відбувається пригоєння пересаджених клітин, після чого вони стають функціонуючими. Впродовж цього часу хворий знаходиться під загрозою виникнення різного роду вірусних, грибкових та бактеріальних інфекційних ускладнень. З 21 дня пересадки КМ виникає ще більша загроза – це відторгнення трансплантату. Тому хворі, яким проводиться пересадка КМ постійно перебувають в центрі трансплантації. За умов благоприємного перебігу пересадки цей термін становить не менше 90 – 100 днів. Смертність після аллогенної трансплантації (яка застосовується найчастіше) в кращих центрах світу залишається на рівні 10 – 15%. За останні роки широкого застосування набув метод ендолімфатичного введення хіміопрепаратів (переважно через лімфатичні судини верхньовнутрішньої частини стегна) -ендолімфатична ХТ. Застосовується вона з метою пролонгації циркуляції цитостатиків в організмі, а також зменшення їх токсичного впливу. Використання ендолімфатичного шляху введення дозволяє також збільшити курсову дозу хіміопрепарату без ризику підсилення його токсичності. Сума цих факторів забезпечує вищі безпосередні та віддалені результати хіміотерапії. Змішані хіміопрепарати, зокрема доксорубіцин з йодліполом у вигляді емульгату з назвою ліподокс вводяться селективно у вітки печінкових артерій з метою хіміоемболізації її при наявності метастазів, які займають не більше 50% тканини печінки. Розрахунок робиться на створення високої локальної концентрації хіміопрепарату впродовж декількох днів (терміни не встановлені). Регіонарна хіміотерапія проведена у хворих на місцевопоширений рак напередодні операції дозволяє забезпечити високий антибластичний ефект. 4.1. ГОРМОНОТЕРАПІЯ ХВОРИХ ЗЛОЯКІСНИМИ ПУХЛИНАМИ Гормонотерапія як компонент медикаментозної терапії займає особливе місце у зв`язку з тим , що це препарати природного походження і застосовуються у випадках, коли вони приймають участь в рості пухлини – гормонозалежні пухлини. Застосування засобів, направлених на пригнічення або на повне припинення синтезу гормону, завдяки якому підтримується проліферація ракових клітин, сприяє сповільненню або припиненню росту пухлини. Гормонотерапію застосовують найчастіше при лікуванні таких пухлин як рак молочної залози, рак простати та рак тіла матки. Гормони : естрогени (синестрол, діетилстільбестрол, хонван), андрогени (тестостерон-пропіонат, метилтестостерон), тіроксин (ель-тіроксин), прогестини (17-оксіпргестерон капронат, провера, депопровера). Розрізняють три типи терапевтичної дії гормонів при лікуванні злоякісних новоутворів: - аддитивна – додаткове введення гормонів, в тому числі протилежної статі, в дозах ,що перевищують фізіологічні; - аблативна – пригнічення утворення гормонів, яка забезпечується хірургічною кастрацією (оваріектомія, орхіектомія) або опроміненням; і антагоністична – блокування дії гормонів на рівні клітини. Якщо гормонотерапія при раку молочної залози проводиться тільки при поширених (11-1У стадіях) , то при раці передміхурової залози – як на початку так і при метастатичних її формах. Гормонотерапію при раках цих локалізацій проводять поєднанням хірургічного (кастрація) і ендокринного методів. Після проведення хірургічної кастрації призначаються гормональні препарати. При досягненні ефекту хворий повинен їх приймати все життя. Проте тривалий прийом гормональних препаратів завжди веде до розвитку побічних ефектів. Так прийом андрогенів після оваріектомії здатний викликати вірілізацію (оволосіння за чоловічим типом), підвищення лібідо та почервоніння шкіри. Тривалий прийом естрогенів може спричинити метрорагію. Прийом естрогенів чоловіками при раку простати (РП) нерідко викликає розлади з боку серцево-судинної системи. Такі розлади нерідко вимагають негайної відміни гормональних препараті. Гормонотерапія базується на принципі індивідуального підходу до її призначення. Така тактика визначається в першу чергу біологічними особливостями клітин пухлини. Адже частина проліферуючого пулу клітин гормонозалежної пухлини не має рецепторів до гормонів, тому ділиться без їхприсутності . Крім цього відомо, що пухлина в процесі свого циклу прогресії здатна змінювити біологію. З цією метою у хворих на рак молочної залози визначають наявність рецепторів естрогенів і прогестерону, а у хворих на рак простати – рівень простатоспецифічного антигену (ПСА) та кислої фосфатази (КФ). Причому рівень цих рецепторів та діагностичних маркерів (ПСА і КФ) контролюється не рідше одного разу на три місяці. Це дає можливість вчасно припинити введення гормонів, а також провести корекцію призначенням інших лікувальних середників. Для проведення гормонотерапії застосовують наступні середники: *Естрогени ( синестрол, хонван, хлортртріанізен) застосовуються для лікування хворих на поширений рак молочної залози і простати. *Андрогени через їх виражену побічну дію практично не застосовуються. *Антиестрогени -середники, які блокують дію гормонів (інгібітори) : тамоксифен і фарестон. Застосовують у всіх хворих на рак молочної залози в менопаузі. Тамоксифен при багаторічному застосуванні в окремих випадках викликає рак ендометрію. *Інгібітори ароматази (аромазін(екземестан), аміноглютетемід, анастрозол)– інактивують фермент ароматазу і тим самим перешкоджають утворенню (синтезу) естрогенів із андрогенів. Застосовуються як препарати другої лінії (після тамоксифену) при поширеному раці молочної залози. *Антиандрогени : андрокур(із групи стероїдних антиандрогенів), флутамід (нестероїдний антиандроген) – блокують рецептори андрогенів у хворих на рак простати, в поєднанні із золадексом викликають максимальну андрогенну блокаду (МАБ), забезпечуючицим лікувальний ефект. *Прогестини ( гідроксіпрогестерон капронат, провера, депо-провера) мають лікувальний вплив при раці ендометрію, молочної залози і яєчників. Сприяють диференціації клітин раку ендометрію. *Кортикостероїди (преднізолон, гідрокортизон, дексаметазон) , застосовуються як супровідна терапія при використанні деяких схем поліхіміотерапії та підтримуючої терапії при гематобластозах, а також як препарати третьої лінії для лікування метастатичного раку простати (гідрокортизон з метронідазолом). Крім цього кортикостероїди застосовуються в онкології з метою боротьби з різного роду ускладненнями хіміотерапії (профілактика нудоти і блювоти), набряком мозку, реанімаційних міроприємствах і для корекції гемодинаміки під час ендотрахеального наркозу. *Антагоністи лютеїнізуючого гормону релізінг фактора (золадекс, декапептил і інші) забезпечують “хімічну” кастрацію і застосовуються в основному в поєднанні з антиандрогенами для досягнення максимальної андрогенної блокади у хворих на рак простати. Методика проведення гормонотерапії розглядається в розділах присвячених лікуванню гормонозалежних пухлин. 5.0. ІМУНОТЕРАПІЯ ХВОРИХ ЗЛОЯКІСНИМИ НОВОУТВОРАМИ Призначення препаратів хімічної або біологічної природи, які володіють імунотропною активністю при застосуванні основних методів лікування грунтується на доказах ослаблення імунного нагляду в процесі перебігу пухлинної хвороби. Водночас можливості імунотерапії обмежені. Нормально функціонуюча імунна система здатна розпізнати і зруйнувати до одного мільйона малігнізованих клітин (біля 1 г.або 1 кубічного см ) . Перевищення цієї межі в організмі пухлиноносія сприяє розвитку імунологічної толерантності з прогресуванням росту новоутвору. Встановлено, що імунотерапія може бути ефективною тільки після видалення з організму основної маси пухлинних клітин, але при умові збереженої імунокомпетентності хворого. Тільки за таких умов є надія на отримання відповіді цієї системи на імунотерапію. Теоретичні передумови доцільності застосування імунотерапії у хворих злоякісними новоутворами: -клітини пухлини мають на поверхневій мембрані антигенні детермінанти, які відрізняються від нормальних, -у хворих, які тривалий час приймали імунодепресивні препарати, зокрема після трансплантації органів, пухлини виникають частіше, ніж у загальній популяції; -застосування канцерогенів в експерименті викликає пригнічення імунної системи тварин; -у хворих на рак виявляють пригнічення імунної системи, яке посилюється після проведеного променевого або іншого протипухлинного лікування; -більш висока реактивність імунної системи організму хворого на рак корелює з кращим прогнозом. Класифікація методів імунотерапії А. Активна імунотерапія: специфічна – досягається шляхом імунізації: -незміненими аутологічними клітинами пухлини, незміненими алогенними клітинами пухлини, модифікованими клітинами пухлини, онкогенними вірусами; неспецифічна: БЦЖ, полісахаридні ад`юванти, інтерферон та індуктори інтерфероноутворення, тімозин, левамізол. Б. Пасивна імунотерапія: Імуноглобулінотерапія: а) алогенні або ксеногенні антитіла по відношенню до HLA-антигенів, б) алогенні або ксеногенні протипухлинні цитостатичні антитіла, с) специфічні протипухлинні антитіла з радіонуклідною міткою. Адаптивна імунотерапія: -алогенні сенсибілізовані лімфоцити, -аутологічні консервовані при низьких температурах лейкоцити або кістковий мозок, які взяті перед проведенням хіміотерапії або опроміненням з метою їх введення після проведеного спеціального лікування (використовується при лікуванні лімфогрануломатоза та деяких форм солідних пухлин). Практичне застосування має 2 види імунотерапії:- специфічна, яка передбачає застосування протипухлинних вакцин (виготовлених з видаленої пухлини хворого) і, -неспецифічна, яка здатна відновити порушені кількісні і функціональні показники імунної системи. Частіше застосовується неспецифічна імунотерапія. Це в першу чергу стосується застосування інтерферонів та індукторів інтерфероноутворення. Відомо, що майже всі клітини організму людини здатні виробляти інтерферон. Проте відомо, що 99% інтеферону виробляється клітинами кісткового мозку. В нормі у людини за добу утворюється 20 – 50 тисяч МО (міжнародних одиниць). Альфа-інтерферон виробляється В-лімфоцитами, бета-інтерферон – фібробластами шкіри, кісткового мозку і епітелію. Між ними є перехресна чутливість. У вигляді стандартизованих препаратів, які вважаються найбільш ефективними і безпечними для хворих із злоякісними новоутворами, сьогодні використовуют інтрон А, роферон, велоферон, реоферон та лаферон вітчизняного виробництва. Всі вони мають однакову дію і відносяться до альфа 2 б інтерферонів. Для проведення імунотерапії інтерфероном альфа 2б необхідні такі умови: - висока антигенність новоутвору як це спостерігається при хоріонепітеліомі (висока антигенність зумовлена гістонесумісністю між клітинами організму і клітинами пухлини ), а також при лімфомі Беркіта де в клітинах присутній вірусний антиген; - збереження імунокомпетентності хворого, -наявність в організмі хворого не більше одного мільйона клітин пухлини. 6. ПРИНЦИПИ КОМБІНОВАНОГО І КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ОНКОЛОГІЧНИХ ХВОРИХ Вивчення окремих патогенетичних ланок розвитку злоякісних пухлин, з врахуванням їх біології і топографоанатомічних особливостей уражених пухлиною органів, дозволило практичній медицині утвердитись в необхідності застосовувати методи поєднаного впливу при їх лікуванні. Навіть на ранній стадії розвитку в 1-4% випадків є загроза не тільки регіонарного поширення клітин злоякісної пухлини, а також метастазування у віддалені органи. Вірогідність лімфо- і гематогенного метастазування збільшується тоді, коли наступає пухлинна інвазія глибоких шарів стінки органа або прилеглих судин анатомічної ділянки зони росту пухлини. Для травного каналу це підслизовий шар, а для шкіри це папілярний шар дерми. Застосування на цій стадії поширення пухлинного процесу такого методу місцевого впливу на пухлину як хірургічний в 10-20% випадків уже не здатний забезпечити радикалізм лікування через наявність віддалених метастазів. Тобто уже при 1-11 стадіях злоякісних пухлин виникає потреба в тому, щоб застосовувати як місцеві засоби у вигляді доопераційної променевої терапії, так і системних – введення протипухлинних хіміопрепаратів. Необхідність застосування всього комплексу спеціальних методів протипухлинної терапії є незаперечною при 111-ій стадії злоякісного новоутвору. Адже половина цих хворих, яким на заключному етапі проводили радикальну операцію, через 3-5 років помирають від метастазів у віддалені органи. Про такі невтішні результати лікування хворих із злоякісними пухлинами вже відомо давно. Проте, як показала практика, що застосування всього комплексу протипухлинних засобів ще не гарантує покращення віддалених результатів лікування. Важливим виявилась правильна послідовність їх застосування, а також інтенсивність, вибір найбільш ефективних поєднань цитостатиків та доз опромінення. Крім такого важливого критерію як стадія, визначальним при виборі доцільності та послідовності застосування спеціальних протипухлинних методів терапії є ступінь диференціювання пухлини. За цією характеристикою всі злоякісні пухлини поділяють умовно на три групи. До першої групи відносяться пухлини високого ступеня диференціювання клітин. Вони характеризуються повільним, на протязі тривалого часу локальним ростом. Прикладами є аденокарцинома тіла матки, фолікулярний і папілярний раки щитоподібної залози, плоскоклітинний рак гортані, губи, шкіри і порожнини рота. При цих пухлинах добрі результати можуть бути досягнуті в 1-11 стадіях поєднанням доопераційного крупнофракційного опромінення з наступною операцією, а при деяких пухлинах (шкіра, губа) застосуванням променевої терапії або операції. При 111-ій стадії раків цих локалізацій виникає потреба у проведенні операцій по видаленню лімфатичних вузлів регіонарної зони (рак губи, слизової порожнини рота, шкіри), застосуванні гормонотерапії (рак щитоподібної залози-РЩЗ, тіла матки) або радіойодтерапії -РЩЗ. Другу групу складають пухлини, які характеризуються швидким місцевим ростом і поширенням по лімфатичних і кровоносних судинах, з високою здатністю до пригоювання клітин що мігрували з первинного вогнища. Це стосується низькодиференційованих та недиференційованих раків. Клітини цих раків є високочутливими до дії променевої терапії та цитостатиків. Сюди відноситься дрібноклітинний рак легенів, група негоджкінських лімфом, саркома Юінга, а також недиференційовані раки любої локалізації. Застосування протипухлинних цитостатиків є основним методом при лікуванні цих новоутворів. У випадках відсутності клінічних даних за генералізацію ефективною при цьому може бути променева терапія. Хіміопроменева терапія при лікуванні цих новоутворів є оптимальним варіантом у їх лікуванні. Важливим зауваженням до цього є те, що повне вилікування при цих пухлинах досягається надзвичайно рідко. Причиною тому є біологічна мінливість, а звідси і резистентність її до спеціальної терапії в процесі лікування. Третя група пухлин є найбільш поширеною, вона поєднала в собі деякі особливості двох попередніх. Це стосується всіх аденокарцином органів травної системи, молочної залози, сарком м`яких тканин, та раків сечостатевої системи. Зберігаючи такі властивості як здатність до інфільтративного росту і швидкого метастазування деякі екзофітні і вузловаті форми цих раків певний час поширюються тільки місцево. Практика показала, що здатність пухлини до метастазування зумовлена не тільки формою росту і розмірами. Встановлено залежність прогресії і метастазування пухлин від стану імунного захисту, рівня певних гормонів, віку, статі, супутньої патології, тобто показників, які характеризують стан загальних біологічних та патофізіологічних критеріїв організму хворого. Застосування при інфільтративних формах раку молочної залози на доопераційному етапі стандартних курсів поліхіміотерапії з наступним опроміненням дозволило значно покращити віддалені результати лікування. Прикладом ще більшої ефективності лікування в результаті застосування курсів хіміотерапії, операції і опромінення є рак яєчників. У випадках не застосування після операції курсів поліхіміотерапії навіть при 1-ій стадії раку яєчників половина хворих не доживає 5-річного терміну. Проведення такого лікування дозволяє надіятись на 5-річне виживання майже у всіх випадках 1-ої і 11-ої стадій раку цієї локалізації. Якщо питання про застосування комбінованого або комплексного лікування при 1-ій стадії раку губи, слизової порожнини рота, язика, шийки матки, яєчників увійшли в до галузевих стандартів, то їх роль при лікуванні інших пухлин на ранній стадії залишається дискутабельною. Так не встановлено переваг комплексного лікування першої стадії раків травного каналу, легенів, шкіри. Водночас виникнення рецидиву раку при спробі у них виконати органозберігаючу операцію, наприклад ТУР при раку сечового міхура , трансанальну резекцію папілярної пухлини або конізації шийки матки, сприяло тому що більшість клініцистів утвердились в необхідності в таких випадках застосовувати опромінення або місцеву інстиляцію цито- чи імунопрепаратів (поверхневий рак сечового міхура), а також кріовплив. Застосування комплексного лікування хворих із злоякісними пухлинами в 11 і 111-ій стадіях дозволило суттєво зменшити кількість рецидивів та збільшити тривалість їх життя. Особливо ефективним виявилось застосування комбінованого і комплексного лікування у хворих з гормонозалежними пухлинами, а також на рак стравоходу, прямої кишки, сечового міхура, яєчка, яєчників, передміхурової залози. Тому комплексне лікування цих пухлин увійшло до галузевих стандартів. Навмисне незастосування комплексних методів лікування у цих хворих повинно вважатись як недбалість, тому не повинно мати місця в практиці лікувальних закладів. Найбільшу проблему для лікування складають місцевопоширені (Т4) форми раків цієї групи. Вони вважаються первиннонеоперабельними. Питома вага цих хворих в структурі виявлених сягає при деяких локалізаціях 50%. Закономірно, що ця категорія хворих спершу стає предметом опіки радіологів та хіміотерапевтів. Застосування хіміопроменевого компоненту переслідує ціль добитись переведення неоперабельної форми раку в операбельну і резектабельну. Більшість наукових досліджень і відповідно публікацій та проведення конференцій і з`їздів присвячені саме проблемі лікування поширених форм раків. Причиною тому є відсутність чіткої концепції стосовно застосування найбільш ефективної методики їх лікування. Невирішення цієї проблеми має найбільший зв`язок з тим що після застосування хіміо- або променевої терапії пухлина в подальшому стає резистентною до спеціальних методів терапії. В результаті застосування цих методів в клітинах пухлини відбуваються хромосомні аберації, підвищується плоїдність клітин, змінюється стовбурова лінія, що і зумовлює нечутливість її при проведенні повторних курсів спеціальної терапії. Проблему подолання резистентності пухлин, які не можуть бути радикально оперованими після першого курсу променевої- або хіміотерапії вирішують застосуванням різного роду модифікаторів, перелік яких наведено при розгляді питань хіміо- та променевої терапії злоякісних новоутворів. Вивчення клініко-біологічних особливостей злоякісних новоутворів дозволяє сформулювати концептуальні принципи необхідності комбінованого і комплексного їх лікування. Вони передбачають: - вибір найбільш ефективних схем комплексної терапії; - застосування таких комплексних методів, які забезпечують виліковування, а також медичну, трудову і соціальну реабілітацію онкохворих.

Похожие записи