Лекція

Ураження легень при спадкових захворюваннях: особливості клініки,
діагностики, перебігу. Принципи посиндромної терапії

План лекції:

І. Вступ. Актуальність проблеми генетично детермінованої патології

бронхолегеневої системи у дітей.

ІІ. Клініка, діагностика, перебіг, диференційна діагностика,
посиндромна та замісна

терапія:

муковісцидозу;

дефіциту альфа-1-антитрипсину;

синдрому “нерухомих війок”;

спадкового спонтанного пневмотораксу;

первинної легеневої гіпертензії;

синдрому Марфана.

Ключові слова: спадкова патологія, органи дихання, муковісцидоз,
ферментопатії, діагностика, лікування.

Генетично детерміновані захворювання бронхолегеневої системи складають
одну із найскладніших проблем сучасної пульмонології в зв’язку з
складністю їх діагностики, важким прогресуючим перебігом, системністю
патології, високою летальністю уже в дитячому віці. Усе назване
доповнюється недостатнім ефектом посиндромної та замісної терапії.
Окрім цього профілактика цієї патології майже не можлива в зв’язку з
відсутністю у більшості випадків пренатальної діагностики,
недостатністю і дороговизною обстежень у медико-генетичних центрах.

На даний час відомо майже 40 спадкових захворювань, при яких ураження
бронхолегеневої системи домінує в клініці, перебігу їх, а отже і
визначає прогноз захворювання.

Спадковий дефіцит альфа-1-антитрипсину.

Вроджена ферментопатія з переважним ураженням респіраторного відділу
легеневої тканини у вигляді розвитку первинної емфіземи в молодому
(зокрема дитячому) віці.

Існування сімейних, очевидно, спадково детермінованих форм емфіземи
легень описано ще в минулому столітті. І тільки у 1963р. опублікована
фундаментальна праця C.B.Laurell і S.Erikson, які на основі глибоких
біохімічних та генетичних досліджень пов’язали деякі обструктивні
захворювання (зокрема емфізему легень у молодих) легень з вродженим
дефіцитом альфа-1-антитрипсину (?1–АТ) і встановили, що ця недостатність
успадковується по аутосомно-рецесивному типу. Надалі науковими працями
співробітників НДІ пульмонології (СПб) доказано роль дефіциту ?1–АТ у
розвитку ХОБ, бронхіальної астми, гострих гнійних процесів легень з
подальшою їх хронізацією, а також цирозу печінки.

Гомозиготні носії гену дефіциту ?1–АТ зустрічаються крайне рідко
(0,007%) гетерозиготні – 0,85% випадків серед всієї популяції населення.
Серед пацієнтів з ХНЗЛ частота спадкового дефіциту альфа-1-антитрипсину
досягає до 27- 30%, а вторинного – у більшості із них.

Патогенез. Інгібітори протеаз в своїй основі мають здатність
інактивації протеолітичних ферментів ендогенного і екзогенного
походження. Це третя за кількістю група функціонально активних білків
(після альбумінів та імуноглобулінів), яка складає 10% загального
вмісту білків у сироватці крові. Розрізняють 7 інгібіторів протеолізу
плазми крові. Найбільша доза серед них належить дефіциту
альфа-1-антитрипсину (75%), який входить до складу ?1– глобуліну. В
меншій мірі інгібіторну функцію несуть ?1– макроглобулін, ?1-
антихімотрипсин, ?2 – плазмін, ін.

В сукупності усі названі білки мають незаміниму роль у підтримуванні
рівноваги системи протеази-антипротеази: регуляція активності
протеолітичних ферментів, які приймають участь в процесі синтезу і
фізіологічного розпаду активних білків і пептидів, обміні сполучної
тканини, запальних, імунних та алергічних реакцій. Завдяки низькій
молекулярній масі інгібітори протеаз (ІП) рівномірно розподіляються у
внутрі- і позаклітинному просторі. Синтез ІП відбувається в печінці,
період піврозпаду складає 4-6 днів.

?1–АТ інактивує еластазу, коллагеназу, плазмін (фібринолізин), ренін,
калікреїн, акрозин, Х і ХІ фактори згортання крові, а також мікробні
серинові протеази. Однак основна функція ?1–АТ – інактивація еластази і
колагенази нейтрофілів.

Вміст ?1–АТ у сироватці крові тісно корелює з характером носійства гену
дефіциту: при гомозиготному вміст його у сироватці крові складає <30% норми, при гетерозиготному – 30-50%. В результаті дефіциту альфа-1-антитрипсину в легенях та інших тканинах зростає концентрація еластази та коллагенази із нейтрофільних лейкоцитів та макрофагів. Еластаза відіграє основну роль у руйнуванні сполучнотканинного каркасу легень. Тому нейтрофіли мають основну роль у розвитку емфіземи. Макрофаги помимо цього виділяють два хемотаксичних фактори, які сприяють міграції нейтрофілів в альвеоли та подальше звільнення у них еластази, мієлопероксидази. Остання додатково інактивує ?1–АТ в присутності перекису водню і іонів хлору, тобто поглиблює дисбаланс в системі протеази-антипротеази. В умовах бактеріальної інфекції концентрація вільної еластази зростає як за рахунок звільнення при розпаді мікробних тіл, так і в результаті збільшення числа нейтрофілів у вогнищі запалення, що сприяє руйнуванню сполучнотканинних структур легень. При вірусній інфекції (зокрема при грипі) зростає проникливість альвеол і тому нейтрофільні протеази ввільно проникають у сполучнотканні структури легень. Крім цього, в умовах вірусної інфекції зростає здатність до адгезії нейтрофілів на ендотеліальних клітинах і вони стають додатковим джерелом протеаз. Одночасно організм мобілізує себе на підвищений синтез ІП для нейтралізації протеаз. Доказано, що це триває до двох тижнів. Надалі виснажується система ІП, що сприяє розвитку гнійних ускладнень, хронізації процесу. Важливо звернути увагу і на те, що екзогенні фактори (тютюновий дим, повітряні полютанти, ксенобіотики, ін.) руйнують протеазно-антипротеазну рівновагу з пригніченням останньої. Клініка. При дефіциті альфа-1-антитрипсину повторні простудні захворювання, пневмонії частіше супроводжуються гнійним ендобронхітом, деструкцією легеневої тканини, швидше розвивається хронізація запального процесу за рахунок формування бульозної емфіземи, розвитку пневмофіброзу з подальшою гіпертензією в малому колі кровообігу (МКК), деформацією бронхів і утворенням бронхоектазів. При дефіциті альфа-1-антитрипсину частіше, ніж при інших формах ХНЗЛ, мають місце загострення захворювання, торпідний, важкий їх перебіг, за рахунок прогресування гнійно-обструктивного синдрому. Гнійний ендобронхіт в найбільшій мірі визначає порушення бронхіальної провідності, зокрема на рівні дистальних їх відділів. В окремих випадках прогресуючий розвиток ЕЛ має місце і без чітких епізодів респіраторних захворювань. При цьому найпершою скаргою є прогресуюча задишка, поступове зниження маси тіла дитини. Кашель частіше відсутній, або виражений незначно. Як правило, кашель сухий. Рідше з виділенням в’язкого гнійного мокротиння. При огляді: діти астенічної будови тіла, грудна клітка швидко деформується до бочкоподібної, задишка в спокої, ціаноз появляється при цьому пізно. Часто пацієнти роблять видох при зімкнутих губах (підвищується внутрішньо-бронхіальний тиск, що перешкоджає колапсу бронхів). При фізикальному обстеженні: коробковий звук, дихання ослаблене, інколи місцями не прослуховується. В зв’язку з редукцією судин МКК наростає гіпертензія в ньому: акцент ІІ тону над легеневою артерією, збільшення розмірів печінки. Рентгенологічно: Зростає прозорість легеневих полів, збіднення легеневого малюнку, опущення куполів діафрагми. При цьому комп’ютерна томографія (КТ) виявляє великі множинні були. Корені легень майже не змінені. Серцева тінь крапельної форми. В описаному варіанті ЕЛ легенева гіпертензія розвивається пізно, повільно прогресує. При хронічних гнійних бронхолегеневих процесах гіпертензія в МКК в умовах глибокого дефіциту альфа-1-антитрипсину прогресує значно швидше. ФЗД. Синдром “в’ялої легені” зразу: зростає ЗОЛ при паралельному збільшенні ЗЄЛ і зниженні ЖЄЛ. Знижується ДО, а РОВи майже не визначається. Об’єм закриття різко зростає, ОФВи, ТТ - знижується. Різко знижуються показники ПШ, МОШ25 МОШ50, МОШ75 (це вказує на клапанний механізм бронхіальної обструкції). Зростає Raw . Знижується DL. Вирішальне значення для постановки діагнозу має визначається рівня ?1–АТ у сироватці крові та маркерів патологічних генів. Рівень 25-80% від норми відповідає гетерозиготному носійству, < 25-30% від норми - гомозиготному дефіциту ?1–АТ. Лікування. Інгібітори протеаз: контрікал, гордокс, в/в крап., курс 10-15 дн., 5% р-н амінокапронової кислоти. Замісна терапія тривалим в/в введенням нативного ?1–АТ, переливання нативної плазми. Антиоксиданти: віт.Е, глутатіон, аевіт, ліпоєва кіслота, теком. Дискусійним є призначення стероїдних гормонів короткими курсами. Одним із варіантив спадкового дефіциту ?1–АТ є спадковий спонтаний пневмоторакс (СП). Останній зустрічається також при синдромі Марфана, прогерії, синдромі Чорногубова-Елерса-Дансона. Безпосередньою причиною СП є розрив витончених стінок субплеврального розташованих бул. Клінічні прояви залежать від ступеня колапсу легені. В типових випадках раптово появляється колючій біль у грудній клітці, що посилюється при глибокому диханні, задишка. Status localis. Коробковий звук, різке ослаблене дихання, або повна його відсутність, м.б. зміщення органів середостіння у здорову сторону. При повторних епізодах СП м.б. обмеженим завдяки плевральним зрощенням. Діагностика: рентгенографія органів грудної клітки. Лікування: дренування плевральної порожнини з подальшою активною аспірацією повітря. При частих епізодах СП показане хірургічне лікування з видаленням бул. Первинна легенева гіпертензія /синдром А.Ауerza, 1901/. Спадкова первинна легенева гіпертензія - патологічний стан, що характеризується стійким і прогресуючим підвищенням тиску в легеневій артерії і передається аутосомно-домінантним шляхом. При цьому зростає систолічний, діастолічний і середній тиск у легеневій артерії без видимої патології легень і серця. Патогенез захворювання невідомий. В основі первинної легеневої гіпертензії є різка гіпертрофія, фіброз, фіброеластоз м’язевого шару легеневих артеріол в результаті ще пренатальної гіпоксії або генетично детермінованого дефекту гладких м’ язів. Деякі автори вважають, що первинна легенева гіпертензія є результатом тромбозу дрібних її гілок при порушенні функції тромбоцитів, фібринолізу та інших коагулопатіях. Прогресування фіброзу при переважному ураженні дрібних легеневих вен веде до їх облітерації. В основі фіброзу інтими легеневих вен є тромби. Тромби знаходять також в легеневих артеріях і артеріолах. Виділяємо дві форми первинної легеневої гіпертензії: вроджену і набуту. При первинній формі опір судин МКК залишається таким, як і у внутрішньоутробному періоді, при другому - тиск може зростати в любому віці. Клініка: Частіше хворіють дівчатка, ніж хлопчики. Типовими є скарги на задишку, яка спочатку є при невеликому фізичному навантаженні, а потім і в спокої, болі за грудиною, серцебиття, а також і приступи задухи. Ціаноз появляється в пізніх стадіях захворювання і зумовлений застоєм у великому колі кровообігу та анатомічним шунтуванням крові в судинах легень. Об’єктивні симптоми первинної легеневої гіпертензії поділяються на дві групи: - симптоми гіпертрофії правого шлуночка; - симптоми легеневої гіпертензії. Симптоми гіпертрофії правого шлуночка: систолічна пульсація в епігастрії, розширення границь серцевої тупості вправо; ЕКГ: відхилення ЕОС вправо, ознаки перевантаження і гіпертрофії правих відділів серця, які наростають в динаміці. Однак зміни ЕКГ не відповідають дійсному тиску у легеневій артерії. Симптоми легеневої гіпертензії: акцент і роздвоєння ІІ тону, діастолічний шум над легеневою артерією. ЕХО-КС: розширення легеневої артерії, вибухання конусу її, підвищення тиску в легеневій артерії та в її гілках, звуження дрібних гілок. Roe: симптоми підвищення венозного тиску /розширення судин верхньої долі, інтерстиціальний або альвеолярний набряк, базальні горизонтальні лінії/ не завжди виявляємо. Отже, клініка первинної гіпертензії не має патогномонічних клінічних симптомів. Поступово прогресує серцева недостатність, резистентна до лікування. Діагностика: заключний діагноз на основі катетеризації серця, легеневої артерії та ангіокардіопульмонографії. При цьому виявляємо: аневризми стовбура легеневої артерії, широкі гілки його та різко звужені артерії периферичних відділів легень. Сегментарні гілки “обрублені”, дрібні не видні, паренхіматозна фаза відсутня. Швидкість кровоплину різко уповільнена. Лікування: судиннорозширюючі препарати, еуфілін, нітрогліцерин, гангліоблокатори, корекція мікроциркуляції, симптоматичні препарати. Препарати дігіталісу, сечогінні. Прогноз: час життя з моменту появи перших клінічних симптомів 2-3 роки (не більше 5). Можлива раптова смерть. Синдром Марфана. Спадкове системне захворювання структурних білків сполучної тканини, що успадковується по аутосомно-домінантному типу і характеризується значним поліморфізмом. Ураження внутрішніх органів проявляється вродженими вадами серця і магістральних судин (60%), скелету, очей; виражені зміни легень виявляють у 10-20% випадків. Фенотип: високий ріст, астенічна будова тіла, доліхоцефалія, прогнатія, “готичне піднебіння”, воронкоподібна грудна клітка, кіфоз, гіпермобільність суглобів, арахнодактилія, підвивих кришталика. Органи дихання: швидко прогресує ЕЛ, спостерігаються повторні СП. М.б. кистозна гіпоплазія легень, часті бактеріальні деструкції. З сечею підвищене виділення гідроксіпроліну. Лікування симптоматичне. Муковісцидоз (МВ, Cystis Fibrosis) – моногенне захворювання з аутосомно-рецисивним типом успадкування, зумовлене мутацією гену МВТР (муковісцидозного трансмебранного регулятора) і характеризується ураженням екзокринних залоз життєво важливих органів і систем, важким перебігом і серйозним прогнозом. Після виділення МВ в окрему нозологічну категорію його відносили до “фатальних”, “летальних” захворювань, так як середня тривалість життя не перевищувала п’ять років. В наш час завдяки розширенню знань про МВ і розробці новітніх ефективних методів терапії, захворювання діагностуються набагато швидше, а середня тривалість життя хворих збільшилась. Так, народженним у 1996 році хворим МВ гарантується тривалість життя у Великобританії, США, Канади 40 років, у Москві, Санкт-Петербурзі 22-25р., на Україні, в Росії середня тривалість життя хворих МВ складає 16 років. Поширеність МВ залежить від популяції. Частота МВ серед новонароджених коливається від 1:1500 до 1:15000 новонароджених, серед европейців 1:2500. В світі щорічно народжується понад 45 тисяч дітей, хворих на МВ. Необхідно відзначити, що значна частина хворих на МВ на Україні в даний час не виявлена або діагноз ставимо в пізні терміни захворювання. МВ успадковується по аутосомно-рецисивниму типом: батьки є гетерозиготи по аномальному гену МВТР і є лише його носіями, ймовірність народження дитини з МВ складає 25% випадків. При кожній наступній вагітності цей показник ризику залишається незмінним: “ризик немає пам’яті”. Клінічні прояви МВ розвиваються тільки у гомозигот по аномальному гену МВТР, у його носіїв симптомів захворювання немає. Генетична природа МВ доказана у 1989 р., коли виявлено найбільш поширену його мутацію ?F-508 на довгому плечі сьомої пари хромосом. Ген МВТР містить 27 екзонів, охоплює 250 тис. пар нуклеотидів. В загальній популяції носійство гену МВ має місце у 5% випадків серед здорового населення. На сьогоднішній день виділено понад 1000 мутацій гену, які відповідають за розвиток симптомів МВ. Провідні наукові дослідження останніх років охопили 17 країн Центральної та Східної Європи. В результаті великої наукової роботи виділено 33 частих мутацій характерних для центральних країн. Серед них найпоширеніші в Україні та Росії: ?F-508 (52%), CFTR dele 2,3 (21 kb) (5,5%), N1303 K(2,7%), 2184 ins A (1,8%), 2143delT (2%), W1282 X (1,8%), G542 Х (2%), 3849 + 10kbС – Т (1,9%), R334W (0,7%), S1196Х (0,7%). Прогрес у вивченні генетики МВ є важливим не тільки у перспективі генної терапії, але і можливості первинної профілактики (попередження народження хворого МВ). Ефективна дородова ДНК-діагностика МВ здійснюється в Москві, Санкт-Петербурзі. ДНК –обстеження допомагає у диференційній діагностиці складних форм МВ. Наукові дослідження передбачають вивчення кореляції генотип/фенотип. В багатьох роботах доказано, що найтяжча і рання маніфестація спостерігається у хворих гомозигот ?F-508. За даними міжнародного консорціуму по генетичному аналізу частота деляції F-508 на сьомій хромосомі з мутантним геном МВ складає від 30% до 85% випадків. При вивченні частоти носійства ?F-508 по регіонах України виділено градієнт поширення частоти з півночі (> 60%) на південь (< 40%) В західних регіонах України має місце порівняно низька частота ?F-508, а в середньому по Україні складає 59,2% випадків. Хворі гомозиготи по відсутності ?F-508 відрізняються найбільшим клінічним поліморфізмом: поряд з тяжкими формами, ранньою маніфестацією і раннім несприятливим прогнозом, спостерігається відносно сприятливі форми захворювання, що діагностується в старшому дитячому і підлітковому віці. Згідно сучасних даних патогенез МВ можна представити у вигляді трьох етапів: І-й: порушення послідовності нуклеотидів ДНК-гену трансмембранного білка МВ (ТРБМ); ІІ-й: структурно-функціональні порушення гену ТРБМ - білка хлоридного каналу клітинних мембран; ІІІ-й: функціональні порушення проникливості клітинних мембран апікального каналу епітелію для іонів хлору. В результаті виділяємо три основні ланки порушень метаболізму: порушення функції екзокринних залоз, порушення електролітного обміну, ураження сполучної тканини (5, 6, 7, 10). Мутації гену ТРБМ поділяємо на класи залежно від типу і тяжкості первинного ефекту. Типи мутацій МВТР (по Tsui,1992, Welsh and Smith, 1993, Kerem, 1996) Клас 1 продукція білку Клас ІІ процесінг Клас ІІІ регуляція Клас ІV провідність Клас V зниження рівня нормальної РНК або білку G542Х W1282X R553X 621+1G-T 2143delT 1677del TA ?F-508 dl507 S5491 S549R N 1303K G551D G1244E S1255P R334W R347P R117H 3849+10kbC?T A455E 5T 1811+1,6kbA-G Класифікація мутацій МВТР по тяжкості фенотипічного проявлення (Kerem, 1996). “тяжкі” “м’які” “варіабельні” ?F-508 G542Х G551D R553X W1282X N 1303K 1677del TA 621+1G-А R117H 3849+kbC?T R374P T3381 G551S G85E R334W 5T Наведені дані необхідно врахувати при розробці нових терапевтичних технологій, направлених на “зупинку” патофізіологічного процесу при МВ на ранній стадії: інгаляційні аміноглікозиди використовуємо при мутаціях І класу, фенілбутірат і циклопентинксантин - ІІ класу, генестін – ІІІ класу та інші. Порушення функції екзокринних залоз визначається зміною фізико-хімічних властивостей секрету: підвищенний вміст натрію і хлору зумовлює підвищену його в’язкість. Зміни функції екзокринних залоз в певній мірі зумовлені зниженням нейропептидної інервації потових залоз, недостатністю гормону кальмомедуліну (регулятора кальцієвого обміну). Останній визначає вміст кальцію в клітинах, що в свою чергу приводить до порушень мембранного метаболізму фофсоліпідів при МВ. Окрім порушень екскреції електролітів в екзокринних залозах в патогенезі МВ має істотне значення наявність фактора Спока, який визначає при цьому синдром недостатності війчастого епітелію. Фактор циліарної дискінезії виявлено у слині, сечі, бронхіальному секреті, культурі фібробластів хворих, амніотичних клітинах уражених плодів і плодів з гетерозиготним носійством гену МВ. Секрет має більш кислий характер і змінену будову глікопротеїдів, які визначають затруднену його евакуацію, подальшу закупорку вивідних протоків з розвитком численних вторинних порушень у різних органах і системах. При цьому виділяємо переважно ретенційні процеси, що приводять до розвитку фіброзу з вторинною функціональною недостатністю органів, і обтураційні, запальні зміни, виявом яких є порушення дренажної функції бронхів в найбільшій мірі. Велика кількість в’язкого секрету нагромаджується в просвіті бронхів, зумовлює повну обтурацію дрібних бронхіол. В результаті інфікування нерухомого і в’язкого слизу патогенною мікрофлорою розвивається гнійне запалення. Внаслідок порушення природнього пасажу мокротиння, який здійснюється рухами війчастого епітелію (“ціліарного ескалатора”) наростає обструкція, яка веде до інтенсифікації процесу і формування порочного (хибного) кола: обструкція – інфекція – запалення. В стінках бронхів виявляємо ознаки запалення різного ступеня важкості. В результаті руйнуються елементи стінки бронхів, що зумовлює формування бронхоектазів помимо кистозних змін бронхіальних залоз. Так як процес облітерації дрібних бронхів відбувається досить швидко, затримка повітря в респіраторних шляхах наступає на ранній стадії захворювання, розвивається обструктивна емфізема та ателектази. В міру прогресування пневмофіброзу наростає гіпоксемія розвивається легенева гіпертензія і легеневе серце. Відповідно тривалість життя хворих МВ визначається в першу чергу ураженням бронхолегеневої системи. Запальний процес у бронхолегеневій системі на цьому грунті набирає безперервно рецидивуючого перебігу з тенденцією до швидкої хронізації. Згущення секрету підшлункової залози плода часто призводить до обструкції її протоків ще до народження дитини. В результаті панкреатичні ферменти призводять до аутолізу тканини підшлункової залози і не досягають дванадцатипалої кишки. Часто вже на першому місяці життя тіло підшлункової залози представлене кистами і фіброзною тканиною – звідки і друга назва захворювання “кистофібоз”. В результаті руйнування підшлункової залози порушуються процеси травлення і всмоктування в кишечнику (перш за все білків і жирів) від компенсованого до різко вираженого, клінічним виявом якого є синдром мальдігестації. Окремі мутації гену МВ (ІV іV класів) визначаються повільним розвитком хронічного панкреатиту і наявністю порівняно збереженої функції підшлункової залози на протязі багатьох років. Майже у 20% випадків серед новонароджених з МВ порушення транспорту натрію, хлору і води в тонкій кишці супроводжується розвитком меконіального ілеусу в результаті закупорки дистальних відділів густим і в’язким меконієм. При цьому в окремих випадках розвивається атрезія тонкої кишки. Стінка надмірно розширеної кишки може розриватись ще до народжнення дитини, викликаючи розвиток меконіального перитоніту. “Синдром дистальної інтестинальної обструкції” (СДІО) або “еквівалент меконіального іліусу” відображає гостру, підгостру або хронічну обструкцію дистальних відділів тонкої і проксимальних відділів товстої кишки клейким секретом слизової і каловими масами. СДІО є клінічним критерієм МВ у дітей і дорослих. Причиною інтенстинальної обструкції м.б. інвагінація тонкої кишки. В окремих випадках клінічним признаком МВ є тривала неонатальна жовтяниця, зумовлена “синдромом згущення жовчі”. Фіброз печінки в різній мірі розвивається майже у всіх хворих МВ, а у 5-10% випадків прогресує до біліарного цирозу з розвитком портальної гіпертензії. Одним із важливих патогенетичних механізмів МВ є ураження сполучної тканини, а саме фібробластів. В результаті має місце підвищений синтез кислих мукополісахаридів, порушення росту і диференціації колагенових волокон, організація волокнистих структур. Тому склероз в органах, в т.ч. і пневмосклероз, у хворих з МВ є виявом детермінованої неповноцінності сполучної тканини. Склероз повільно розвивається і при відсутності запальних змін, а приєднання вторинної інфекції з розвитком запального процесу визначає досить швидке його прогресування. Важливим, моментом для перебігу і прогнозу МВ є наявність одночасно вродженої недостатності як гуморальної, так і клітинної ланок імунітету, особливо системи місцевого захисту, які поступово поглиблюються в результаті тривалої гнійної інтоксикації. Помимо цього мають місце зниження синтезу інтерферону, кількості макрофагів і їх функції ("сплячі макрофаги"), недостатність фагоцитарної функції лейкоцитів, особливо їх бактерицидної дії. Часто МВ поєднується з генетичне детермінованою недостатністю інгібіторів протеаз. При цьому складні порушення імунітету, факторів системи неспецифічного захисту та інгібіторів протеаз визначають безперервно рецидивуючий гнійно-запальний процес в бронхолегеневій системі, поступово наростаючи. Помимо складних порушень на клітинному і субклітинному рівнях, МВ нерідко поєднується з дефектами на органному рівні (полікистоз нирок, аномалії розвитку магістральних судин і серця, ін.) (2,7, 8, 10). Клінічна картина МВ різноманітна і в значній мірі залежить від типу мутації; переваги ураження окремих органів, вираженості склерозу, часу інфікування синьогнійною паличкою, розвитку ускладнень, віку дітей. Патогномонічних клінічних симптомів для МВ немає. За перевагою вираженості окремих симптомів виділяємо такі клінічні форми МВ: змішана (75%), легенева (21%), кишечна (2-4%), меконіальна непрохідність (10-15%), набрякова анемічна (1%). Рідко зустрічається ретенційна жовтяниця новонароджених або дітей грудного віку, септична форма, гострий метаболічний алкалоз, біліарний цироз печінки у підлітків, системний амілоїдоз, шкірний некротизуючий васкуліт, гіпергаммаглобулінемічна пурпура (65%) та цукровий діабет. Найпоширенішою є мутація ?F-508 , яка у більшості випадків пов’язана з клінічною маніфестацією МВ на першому році життя, причому в період новонародженості (меконіальна непрохідність), у віці 1-3 роки - у 24%, 3-6 років - у 9% і після шести років - у 2% випадків. Казуїстичне рідко МВ маніфестує у зрілому віці (2,4,6,7,10). За перебігом виділяємо важку, середньої важкості і легку форми МВ. Чим раніше маніфестує МВ, тим важчий його перебіг. Діти народжуються з нормальною масою тіла. Перші симптоми захворювання з’являються в період новонародженості (меконіальна непрохідність). Однак бронхолегеневий синдром домінує у клінічній картині захворювання (75-95% випадків), визначаючи у переважної більшості із них прогноз. Респіраторний синдром починається з пневмонії, особливістю якої є непродуктивний, приступоподібний, надсадний кашель, гнійні легеневі ускладнення (дифузні форми гнійного ендобронхіту, бактеріальні деструкції). Поскільки дренажна функція бронхів значно порушена, то часто виникають ателектази, інколи множинні. Серйозним ускладненням е перехід гнійного процесу з легень на плевру: піоторакс, піопневмоторакс. Клінічним виявом цих процесів в важкий інфекційний токсикоз, дихальна недостатність П-Ш ст. Стан дітей різко погіршується за рахунок наростання гострої дихальної недостатності, зміщення органів середостіння. Паралельно діти втрачають у масі тіла, наростає анорексія. При огляді шкіра, як правило, чиста, суха, сіроземлистого кольору з проявами гіповітамінозу (лущення, тріщини в кутах рота, трофічні зміни нігтів, випадіння волосся). Звертають на увагу множинні малі аномалії розвитку (лялькоподібне обличчя, голубі склери, широке перенісся, широко розставлені очні яблука, готичне піднебіння, ін). Швидко наростає деформація грудної клітки (бочкоподібна, сплющена, кілевидна, з вдавленням грудини). Виявом хронічної гнійної інтоксикації і гіпоксії є розвиток деформації дистальних фаланг пальців у вигляді "барабанних паличок" і "годинникового скла". Фізикальні зміни в легенях поліморфні і варіабельні відповідно патоморфологіч-ному процесу в легенях: тимпаніт над ділянками емфіземи, укорочення - над легеневою тканиною у фазі запальної інфільтрації, над ателектазами. Аускультативна картина також неоднозначна: при бронхітичному варіанті загострень - подовжений видих, при пневмонічному поряд з подовженим видихом виявляємо ділянки ослабленого дихання (ателектаз, пневмосклероз), бронхіального дихання (запальна інфільтрація легеневої тканини із збереженою прохідністю дренуючого бронха), "німі зони" (дихання не проводиться) при повній обтурації просвіту бронха. Пневмонічні вогнища, ділянки емфіземи, ателектази і пневмосклероз створюють характерну і дуже різноманітну як клінічну, так і рентгенологічну картину. Як правило, повного клініко-рентгенологічного одужання не наступає, пневмонія набирає торпідного, рецидивуючого перебігу з швидкою хронізацією. При важкій формі МВ запальний процес у бронхолегеневій системі має безперервно рецидивуючий перебіг. Загострення протікають по бронхітичному, а частіше - по пневмонічному типу з повторними бактеріальними деструкціями, дифузними формами гнійного ендобронхіту, кровохарканнями, з віком частота яких наростає. Швидке прогресування пневмосклерозу супроводжується наростанням хронічної дихальної недостатності, розвитком легеневої гіпертензії і легеневого серця. При цьому необхідно відзначити, що МВ в структурі хронічних неспецифічних захворювань легень у дітей складає 14-15% випадків. Майже у всіх хворих, незалежно від форми МВ, є гнійні синусити. На фоні вірусної інфекції, яка пригнічує місцеві механізми протимікробного захисту, у нижні відділи респіраторного тракту проникає велика кількість різних патогенних мікроорганізмів. Мікробна флора, яка висівається з гнійного секрету, дуже різноманітна і в значній мірі визначає важкість перебігу захворювання і його прогноз. Як правило, в першу чергу респіраторні шляхи інфекуються Staphilococus aureus, а надалі приєднується Pseudomonas aeruginosa. Провідна роль в мікробному пейзажі дихальних шляхів належить синьогнійній паличці (Pseudomonas aeruginosa – 70% ), патогенним штамам стафілококу, часто висіваємо кишкову паличку, протей, а також їхні асоціації. Якщо збудник (Pseudomonas aeruginosa або Staphilococus aureus, ін.) регулярно більше 6 місяців висівається із бронхіального секрету, то використовуємо термін синьогнійної або стафілококової інфекції. Розвиток синьогнійної інфекції нижніх дихальних шляхів супроводжується респіраторними симптомами і прогресуючим погіршенням функції легень. При цьому Pseudomonas aeruginosa може трансформуватись в мукоїдні (слизисті форми). Мукоїдні форми Pseudomonas aeruginosa знаходяться в слизистій капсулі (алгінати), яка захищає їх від впливу антибіотиків, антитіл та інших факторів імунного захисту. При хронічній синьогнійній інфекції санація бронхіального дерева від Pseudomonas aeruginosa практично неможлива. R ? Oe Kих препаратів, трансмісивність окремих штамів.В клініці це проявляється швидким погрішенням стану хворих за рахунок важкого інфекційного токсикозу, втрати маси тіла, виснаження, в зв’язку з чим діти швидко гинуть. При відсутності інфікування синьогнійною паличкою життя хворих можливе до 16 років майже у 95% випадків. Пошуки лікування синьогнійної інфекції дали можливість виживанню до 10-річного віку хворих у 90% випадків. В даний час дискусійним є питання про роль Stenotrophomonas maltophilia в розвитку гнійного процесу в легенях хворих МВ. Помимо бактеріальної інфекції'у перебігу інфекційного процесу належить плісневим грибам - аспергілам. Аспергіли часто виділяють у хворих з хронічною синьогнійною інфекцією, особливо при аерозольному використанні антибіотиків. Існує гіпотеза про тропізм аспергіл до Pseudomonas aeruginosa, але і аспергільоз сприяє швидкому приєднанню синьогнійної палички. Рідше МВ маніфестує під клінічною маскою бронхіальної астми, особливістю якої е торпідний перебіг дифузних форм гнійного ендобронхіту та резистентність до традиційних методів лікування. При легкому перебігу дуже рідко МВ може протікати як рецидивуючий бронхіт, однак має місце значне відставання у фізичному розвитку, торпідний перебіг гнійно-обструктивного синдрому. Ферментативна недостатність підшлункової залози з недостаністю усіх ферментів спостерігається майже у 80%, часткова (диспанкреатизм) з тенденцією до прогресування - у 10% і майже у 10% випадків у хворих зберігається функціональна здатність підшлункової залози. Поряд з панкреатичною недостатністю виявляється дисфункція залоз тонкого кишечника. Остання має провідну роль у розвитку меконіального ілеусу, а пізніше - синдрому мальдігестії. Останній зумовлений порушенням розщеплення і утилізацією жирів, білків і в меншій мірі - вуглеводів замазкоподібний стілець, кишечні кровотечі. У частини дітей спостерігається випадіння прямої кишки (І7%). До симптомів МВ відносимо рецидивуючи кишкові коліки, повторні блювоти, закрепи, пальпацію калових мас, а також рівні рідини в кишечнику при оглядовій рентгенографії черевної порожнини. Основною причиною перерахованих симптомів є фекальні маси, змішані з густим, клейким секретом слизової, які нагромаджуються у вигляді комків у просвіті кишківника, переважно у ділянці сліпої кишки і дистальних відділів тонкого кишківника. Такі стани є еквівалентами меконіалного ілеусу або синдрому дистальної інтенстинальної обструкції. Рідше абдомінальні болі є виявом рецидивуючого панкреатиту у дітей із збереженою функцією підшлунковою залоли. Зміни печінки порівняно довго не мають клінічної симптоматики, однак інструментально-лабораторні методи дослідження виявляють зміни в різній мірі виражені: від жирової дистрофії до хронічного гепатиту і біліарного цирозу. Цироз дифузний або вогнищевий, інколи з ознаками портальної гіпертензії і відповідною уже клінічною картиною зустрічається у 10-15% випадків серед хворих з МВ. Необхідно звернути увагу на значні порушення в ендокринній системі при МВ: поступово розвивається вторинний гіпотиреоз, в результаті порушень обміну кальцію виникає вторинний гіперпаратиреоз. Виявом дисфункції кори наднирників є розвиток гіперальдостеронізму, постійно високий вміст кортикостероїдів у сироватці крові, зумовлюючи зниження рівня АКТГ. Дуже рідко МВ маніфестує у зрілому віці: затримка статевого дозрівання, зокрема розвитку вторинних статевих ознак, аменорея, естрогенна недостатність. Знижена генеративна функція жінок визначається підвищеною в’язкістю слизу цервікального каналу. При цьому ризик народження дитини, хворої МВ, від батька з невідомим генетичним статусом складає 1:40 - 1:50. Генеративна функція чоловіків зберігається надзвичайно рідко (3-5%). При гетерозиготному носійстві гену МВ характерні стридор у дітей 1-2 року життя, синдром гіперреактивності бронхів, патологія органів травлення (хронічні холецистити, панкреатити, рецидивуючі дисфункції кишківника), аднексити. Клінічна діагностика МВ є досить складною проблемою, грунтується на аналізі анамнезу, клінічних даних, результатів потової проби та молекулярної діагностики. Інформативність потової проби складає 98-100% випадків. В той же час позитивна потова проба має місце приблизно у половини хворих МВ. За даними клініки Ю.Е.Вельтищева вміст хлоридів поту здорових дітей у віці до семи років складає в середньому 23 мекв/л, після семи років - 28 мекв/л. Для діагностики МВ достовірною є концентрація хлоридів поту зверх 40 мекв/л при наявності відповідної клінічної картини. Усі діти з підвищеним вмістом хлоридів поту повинні бути обстежені у медико-генетичних центрах. Вірогідність народження хворого МВ в сім’ї, де є уже діти з цією патологією, складає 25% випадків при кожній вагітності. Тому у сім’ях із групи ризику по народженню дитини з МВ важливо проводити дородову ДНК-діагностику у плода (8-12 тижнів вагітності). Інформативність проби складає 96-100% випадків. В той же час треба врахувати, що підвищений вміст хлоридів поту може бути у дітей при гіпотиреозі, гіпотрофії Ш ст., дефіциті глюкозо-6-фосфатази, хронічній наднирниковій недостатності, мукополісахари-дозах, ектодермальній дисплазії. Інші стани, при яких потова проба може бути позитивною Синдром набутого імунодефіциту (СНІД). Недостатність функції наднирників. Псевдогіпоальдостеронізм. Адреногенітальний синдром. Синдром Дауна. Синдром Кляйнфельтера. Атопічний дерматит. Ектодермальна дисплазія. Сімейний холестастатичний синдром. Фукозидоз. Глікогеноз, тип ІІ. Недостатність глюкозо-6-фосфатази. Гіпотиреоз. Гіпопаратиреоз. Сімейний гіпопаратиреоз. Різко виражена гіпотрофія (кахексія). Нервова анорексія. Синдром Моріака. Мукополісахаридоз. Нефрогенний нецукровий діабет. Хронічний панкреатит. Гіпогаммаглобулінемія. Целіакія. Поскільки існує велика кількість генетичних варіантів МВ, то за клініками А.Г.Чучалина, Б.Я.Резніка визначені групи ризику серед дітей, які підлягають медико-генетичному обстеженню з метою діагностики легких форм захворювання, а саме: Клінічні прояви, які вимагають диференційної діагностики для виключення муковісцидозу. Новонароджені, немовлята Затяжна неонатальна жовтяниця. Бактеріальна деструкція легень. Природжені форми кишкової непрохідності. Рецидивуючі або постійні респіраторні симптоми (задишка, кашлюкоподібний кашель з виділенням густого, в’язкого мокротиння). Рецидивуюча пневмонія при умові правильного годування і догляду. Відставання у фізичному розвитку при умові правильного годування і догляду. Неоформлений, великий за об’ємом, масний та смердючий стілець. Хронічна діарея. Синдром мальабсорбції. Випадіння прямої кишки. Солений смак шкіри. Тепловий удар або дегідратація при спекотній погоді. Хронічна гіпоелектролітемія. Дані сімейного анамнезу про смерть дітей першого року життя або наявність сибсів з подібними клінічним проявами. Гіпопротеїнемія (набряки). У дітей дошкільного віку Стійкий кашлюкоподібний кашель з гнійним мокротинням або без нього. Діагностично незрозуміла рецидивуюча або хронічна задишка. Аномалії розвитку бронхолегеневої системи. Бактеріальна деструкція легень, рецидивуючий бронхіт з гнійно-обструктивним синдромом і відставанням у фізичному розвитку. Відставання у вазі та рості. Синдром мальабсорбції. Випадіння прямої кишки. Інвагінація. Хронічна діарея. Симптом “барабаних паличок”. Кристали солі на шкірі. Гіпотонічна дегідратація. Гіпоелектролітемія та метаболічний алкалоз. Цукровий діабет, резистентний до лікування. Сибси померлих на МВ. Синдром дистальної інтестинальної обструкції. Періодично обструктивна жовтяниця. Гепатомегалія або діагностично незрозуміле порушення функції печінки. У дітей шкільного віку Хронічні респіраторні симптоми незрозумілої етіології. Pseudomonas aeruginosa в мокротинні. Хронічний синуїт. Назальний поліпоз. Бронхоектази. Аномалії розвитку бронхолегеневої системи. Бронхіальна астма з торпідним гнійним ендобронхітом, резистентна до традиційного лікування. Симптом “барабаних паличок”. Хронічна діарея. Синдром дистальної інтестинальної обструкції. Панкреатит. Випадіння прямої кишки. Цукровий діабет у поєднанні з респіраторними симптомами. Цукровий діабет, резистентний до лікування. Гепатомегалія. Захворювання печінки нез’ясованої етіології. Системні захворювання з ураженням органів дихання і шлунково-кишкового тракту. У підлітків та дорослих Гнійне захворювання легень нез’ясованої етіології. Аномалії розвитку бронхолегеневої системи. Бронхоектатична хвороба. Бронхіальна астма з торпідним гнійним ендобронхітом, резистентна до традиційного лікування. Системні захворювання з ураженням органів дихання і шлунково-кишкового тракту. Симптоми хронічної гіпоксії і інтоксикації у вигляді “барабаних паличок”, “годинникового скла”. Панкреатит. Синдром дистальної інтестинальної обструкції. Цукровий діабет у поєднанні з респіраторними симптомами. Цукровий діабет, резистентний до лікування. Ознаки цирозу печінки та портальної гіпертензії. Відставання у фізичному розвитку. Затримка статевого розвитку. Стерильність з азоспермією у осіб чоловічої статі. Зниження фертильності у осіб жіночої статі, хронічні аднексити. Лікування. Лікування МВ проводиться на протязі всього життя хворого. Своєчасне лікування дозволяє підвищити виживання, продовжити час життя відносної клінічної ремісії і стабілізувати стан хворого. В періоді загострення дитина лікується у спеціалізованому стаціонарі, в час ремісії - в умовах поліклініки, санаторію. Враховуючи високу частоту синьогнійної інфекції, доцільно при можливості рідше госпіталізувати дитину. Лікування МВ є довготривалим, етапним, комплексним, поєднує замісну, патогенетичну та посиндромну терапію. Лікування МВ передбачає: забезпечення способу життя дітей з МВ максимально наближеного до здорових; контроль за респіраторними інфекціями; забезпечення адекватного харчування. Лікування дітей з МВ передбачає наступні основні моменти: лікувальна фізкультура; ферментотерапія препаратами підшлункової залози; дієтотерапія; муколітична терапія; антимікробні терапія; вітамінотерапія; лікування ускладнень МВ. Кінезітерапія поєднує лікувальну гімнастику, постуральний дренаж, вібромасаж, активний цикл дихання і аутогенний дренаж, плавання, помірний біг, ігри у волейбол, гольф, великий і малий теніс, верхова їзда. Терапія недостатності підшлункової залози. Вторинний синдром МА у хворих МВ успішно лікується панкреатичними ферментами. Останні хворі приймають в час їди – або вся доза безпосередньо перед прийомом їжі, або в два прийоми перед їдою і між першою і другою стравою. Підбір дози проводимо індивідуально. Про оптимальність дози судимо по клініці (нормалізація частоти і характеру випорожнень) і лабораторних показниках (ліквідація стеатореї і креатореї в копрограмі, нормалізація концентрації тригліцеридів в ліпідограмі випорожнень). Підбір дози мікросферичних панкреатичних ферментів проводимо: дітям першого року життя – 4000 од. на 100-150 мл молока; дітям старше одного року – 2000-6000 од./кг м.т.д.д., в т.ч. 500-1000 од./кг на основний прийом їжі , 250-500 од./кг на додатковий прийом їжі. Доза понад 3000 од./кг на один прийом їжі вказує на необхідність додаткового обстеження органів травлення у дітей з МВ. Часто це не зумовлено підвищеною кислотністю вмісту шлунку і дванадятипалої кишки. Дози понад 6000 од./кг на один прийом їжі або 18000-20000 од./кг д.д. загрозливі розвитком крайнє важкого ускладнення – стриктури товстої кишки. При цьому необхідно врахувати, що недостатність підшлункової залози при МВ ніколи не піддається повній корекції: завжди зберігається певний рівень стеатореї, що перевищує норму. Дієтотерапія. Дієта хворих МВ за складом має бути фізіологічною для даної вікової групи, максимально наближена до нормального харчування, багата білками, без обмеження жирів. В зв’язку з важкістю обмінних порушень і складною ферментативною недостат-ністю розрахунок білків, жирів і вуглеводів проводиться на фактичну масу тіла. При цьому білки і вуглеводи у оптимальному поєднанні на вікову потребу, а кількість жирів збільшується за рахунок рослинних харчових інгрідієнтів. Засвоєність досягається постійною замісною терапією ферментами, а також частими і малими порціями годування. Необхідно постійно підсолювати їжу (від 1,0 до 5,0 грамів на добу залежно від віку). Загальгий калораж їжі складає 120-150% калоражу здорових дітей. При цьому 35-45% усієї енергетичної потреби забезпечується жирами, 15% - білком, 45-50% - вуглеводами. Спеціалізовані лікувальні продукти є незамінними при штучному вигодовуванні дітей першого року життя. Це в першу чергу суміші на основі тригліцеридів із середньою довжиною вуглеводного ланцюга (С6-С12). Такі тригліцериди є легкодоступним джерелом енергії, так як не вимагають емульгації і гідролізу панкреатичною ліпазою і легко всмоктуються в судини воротної вени, минаючи лімфатичну систему. Вони входять в склад лікувальних суміший на основі цільних білків молока: “Portagen”, “Humana Hеіlnahruna mit MCT”, на основі гідралізату білка: “Pepti-Yunion”, “Nutrion-Pepti МСЕ”, “Pregestimil”, “Algare”, ін. Дітям старшого віку і дорослим при дефіциті маси тіла рекомендується ввести додат-кові висококалорійні продукти (молочні коктейлі, напої з високим вмістом глюкози). Додатковий калораж передбачає: для дітей 1-2 років – 200ккал, 3-5 років – 400 ккал, 6-11 років – 600 ккал, старших 12 років – 800ккал в добу. Рідко використовуємо повне або часткове паренреральне харчування. Вітаміни: жиророзчинні вітаміни (А, Д, Е, К) щоденно додавати до їжі. Добова доза жиророзчинних вітамінів для хворих МВ повинна перевищувати дозу для здорових дітей у два рази і більше. Муколітична терапія направлена на розрідження бронхіального секрету і підтримання ефективного очищення бронхіального дерева від в’язкого мокротиння при МВ. В пульмонологічній практиці використовуємо наступні класи муколітиків: Тіоли: N-ацетилцистеїн (для інгаляцій, прийому всередину, для внутрішньовенного введення, використовуємо під час бронхоскопії при проведенні лаважу бронхіального дерева), доза 300 мг/кг д.д. в 2-3 прийоми. Крім муколітичного ефекту, ацетилцистеїн має протизапальну дію, покращує дифузію антибіотиків через клітинну мембрану. Основні властивості препарату сприяли синтезу комбінованих форм ацетилцистеїну з антибіотиками. Однак тривале його використання веде до пригнічення функції війчастого епітелію. Флуїмуцил – препарат групи ацетилцистеїну використовуємо у вигляді розчинних порошків для прийому всередину, розчинів для внутрішньовенного введення та інгаляцій. Крім муколітичного, флуїмуцилу властивий антиоксидантний ефект. Оригинальною є лікарська форма для лікування синуїтів – ринофлуїмуцил (спрей) і антибіотик флуїмуцил (N-ацетилцистеїн і антибіотик групи хлорамфеніколу). Алергічні реакції спостерігаються рідко. Стимулятори синтезу легеневого сурфактанту – амброксол гідрохлорид (використову-ємо всередину 1-2 мг/кг м.т.д.д. в 2-3 прийоми і в/в 3-5 мг/кг м.т.д.д.). Лікарські форми: сироп, таблетки, розчини для в/в введення. Лазолван: використовуємо в/в, в/м, всередину, для санації трахеобронхіального дерева при бронхоскопії. Карбоцистеїн – пригнічує продукцію слизу бокаловидними клітинами, нормалізує біохімічний склад трахеобронхіального секрету, полегшує його відходження. ДНК-аза - гідролізує ДНК ядер нейтрофілів, що розпадаються, так як вони в значній мірі визначають патологічну в’язкість мокротиння. Використовуємо у вигляді інгаляцій в дозі 2,5 мг в добу. Пульмозим – рекомбінована людська ДНК-аза, характеризується вираженим муколітичним і протизапальним ефектом. ДНК-аза гідролізує ДНК ядер нейтрофілів, що розпадаються. Пульмозим знижує в’язкість мокротиння, покращує мукоціліарний транспорт. При цьому знижується частота і важкість бронхолегенеих загострень МВ, покращуються показники в системі зовнішнього дихання, зменшується обсемініння Staphilococus aureus і Pseudomonas aeruginosa. Обмежено використовуємо у дітей з алергічним проявами, бронхіальною астмою. Використання муколітиків в аерозолях передбачає попередньо використовувати препарати для профілактики бронхоспазму (вентолін) ? інгаляції муколітика ? позиційний дренаж. Провідне місце в комплексному лікуванні МВ належить антибактеріальним препаратам. Останні використовуємо тільки з урахуванням антибіотикограми бронхіального секрету або мокротиння. Найбільшу складність у лікуванні зумовлює синьогнійна паличка. Хворі з синьогнійною інфекцією повинні бути ізольовані в умовах стаціонару.Терапія синьогнійної інфекції проводиться: при загостренні бронхолегенвого процесу; профілактично без ознак загострення бронхолегеневого процесу: а) при першому висіві Pseudomonas aeruginosa з метою попередженння розвитку хронічної синьогнійної інфекції; б) хворим з хронічною синьогнійною інфекцією з метою зменшення прогресування бронхолегеневого процесу. Антибактеріальна терапія загострень поєднює препарати групи цефалоспоринів (ЦС) ІІІ покоління (цефтазідим, цефепім, цефтріаксон, цефоперазон), ІV покоління (мефоксим, цефметазол, цефпірон, максінім) із в/в введенням. Оптимальним є поєднання ЦС із аміноглікозидами (нетроміцин, амікацин). При цьому рідше розвивається резистентність флори дихальних шляхів. Ефективним у лікуванні синьогнійної інфекції є синтетичний моноциклічний бета-лактамний антибіотик азтреонам 30-50 мг/кг м.т. д.д. в/в і в/м через кожні 6-8 годин. Високий ефект лікування синьогнійної інфекції отримано при використанні фторхінолонів (ціпрофлоксацин, ломефлоксацин) в/в. Високо ефективним у відношенні синьогнійної палички, а також супутньої грамнегативної флори, золотистого стафілококу є іміпенам-цилістін (поєднання тієнаму і цилістину натрію) для внутрі-шньовенного, внутрішньом’язевого введення. Ефективнішим є кероване введення фер-ментів і протимікробних препаратів у вигляді мікрокапсул, магнітних мікросфер, ліпосом. При цьому істотно знижується ризик токсичного впливу препаратів на організм, алергічних реакцій, здійснюється направлений транспорт і прлонгована дія їх, вплив на капсульні, L-форми мікробів, внутрішньоклітинну їх локалізацію. Ефектив-ність антибактеріальної терапії зростає при одночасному використанні синьогнійного фагу, імунотерапії (гіперімунної антисиньогнійної плазми 8-10 мл/кг маси тіла, гіперімунного антисиньогнійного імуноглобуліну). Паралельно тривалими курсами для профілактики, а потім лікування дизбактеріозу використовуємо еубіотики. Лікування синьогнійної інфекції протимікробними засобами проводиться ще на протязі трьох тижнів після ліквідації гострого періоду за даними клініко-лабораторних та інструментальних досліджень, а надалі курси комплексного лікування продовжуємо по два тижні через кожні три місяці. Інфекція зумовлена Rurkholderia cepacia, визначає часті з важким перебігом загострення (серасіа синдром), який проявляється блискавичною пневмонією, септицемією з несприятливим прогнозом.Часто при цьому має місце суперінфекція, викликана Staphilococus aureus і Pseudomonas aeruginosa, H. Influenzae. Антибактеріальна терапія поєднює комбінації 2-3 препаратів: фторхінолони + ЦС 3-4 покоління, карбопенами + ЦС, хлорамфенікол + ЦС. Антибактеріальна терапія надається при висіві із бронхіального секрету Staphilococus aureus. В країнах Америки і Західної Європи практикується тривале профілактичне призначення оральних протистафілакокових препаратів, що дає можливість призупини-ти розвиток ранніх проявів ураження дихальних шляхів. В окремих центрах МВ протистафілококові антибіотики з профілактичною метою використовують по два тижні тільки після висіву Staphilococus aureus. При лікуванні тяжкого перебігу загострень бронхолегеневого процесу при МВ, викликаних Staphilococus aureus, використвуємо ЦС 1-2 покоління, макроліди, ріфампіцин в/в і в/м. Для лікування загострень в легкий формі використовуємо протистафілококові оральні антибіотики: ЦС 1-2 покоління, макроліди, ріфампіцин, ко-трімоксазол. При висіві метилрезистентних штамів Staphilococus aureus використовуємо ванкоміцин в/в крапельно. До тяжкого перебігу загострень може привести інфікування Hemophilis influenze. Висів її затруднений, так як для росту необхідні спеціальні середовища. Наявність Hemophilis influenze можна передбачати, коли в нативному мазку бронхіального секрету велика кількість грам-від’ємний мікрорганізмів при відсутності їх росту на звичайних середовищах. Бактеріальна інфекція зумовлена Hemophilis influenze, часто розвивається на фоні ГРВІ. Антибактеріальну терапію проводимо по антибіотикограмі: ЦС (цефаклор, цефіксім), макроліди (кларитромін, азіброміцин), ко-трімоксазол (6 т.-5 міс. – 120 мг х 2р, 6 міс. –5 р. –240 мг х 2р., 6-12 р. – 480 мг х 2 р. per os). Лікування ускладнень МВ. Терапія меконіального іліусу (без перфорації кишечної стінки): контрасні клізми з високо осмолярними розчином (гастрографін 20% розчин N-ацетилцистеїну, розчин повинен досягати клубової кишки). Це поєднується з в/в введенням великої кількості рідини. Більшість новонароджених вимагає хірургічного лікування. Терапія СДІО: Симптоми СДІО: болі живота, пальпація, збільшеної сліпої кишки, часткова або повна кишечна обструкція дуже в’язким вмістом ілеоцекального відділу кишечника. При цьому ефективним є призначення лактулази (дюфальку): до 1 року – 2,5 мл, 1-5 – 5 мл, 6-12 р. – 10 мл два раза в день або N-ацетилцистеїну 200-600 в середину три рази в день. У випадку тяжкої обструкції (метеоризм, блювота, закрепи, рівні рідини на оглядовій рентгенограмі черевної порожнини) показана госпіталізація, моніторинг електролітів, водного балансу, рН, функцій нирок і печінки. При цьому проводимо інфузійну терапів, високоосмолярні клізми. Хірургічне лікування тільки у випадку незворотньої обструкції. Терапія ураження печінки. В даний час немає ефективного лікування, яке змогло би попередити прогресуюче ураження печінки при МВ. Заглуговують на увагу препарати урсодеоксихолевої кислоти (урсонсан, урсофальк 15-30 мг/кг д.д.) тривалий час в комплексі базової терапії. Рекомендовано призначати хворим з МВ з гепатомега-лією, синдромом холестазу, цирозом печінки із синдромом портальної гіпертензії і без неї. Препаратам властивий холеричний мембраностабілізуючий і виражений антиокси-дантний ефект. Для попередження кровотеч із варикозно розширених вен стравоходу використовують ендоскопічне склерозування їх, портосистемне шунтування з наступною трансплантацією печінки. Назальні поліпи – пізнє ускладнення МВ, часто безсимптомний перебіг. При цьому показані назальні інгаляції стероїдів. Хірургічне лікування у більшості випадків не є показаним в результаті частих рецидивів. Кровохаркання, легенева кровотеча: спокій, гемостатична терапія. При відсутності ефекту паліативна операція. Пневмоторакс: аспірація повітря із плевральної порожнини і її дренування. Холелітіаз: часте ускладнення МВ, звичайно із безсимптомним перебігом. Рекомендується призначати урсосан 15-30 мг/кг м.т. д.д. При необхідності хірургічного втручання перевага надається лапароскопічним методам, які супроводжуються мінімальними ускладненнями з боку бронхолегеневої системи. Цукровий діабет (ЦД) відносимо до пізніх ускладнень МВ внаслідок руйнування паренхіми підшлункової залози. ЦД діагностуємо у 20% випадків серед дорослих хворих МВ. Сприяючим моментом розвитку ЦД є стероїдна терапія, висококалорійне харчування. Клініка є типовою для ЦД за виключенням кетозу, який при МВ зустрічається рідко. При цьому лікування проводимо інсуліном. Хронічне легеневе серце розвивається на пізніх етапах ураження бронхолегеневої системи при МВ. Виділяємо три стадії формування легеневого серця: формування, компенсоване, декомпенсоване легеневе серце. Терапія легеневого серця поєднює лікування і профілактику бронхолегеневих загострень, лікування дихальної недостат-ності, зниження тиску в легеневій артерії (?-аденоблокатори, антагоністи кальцію, бронходилататори), лікування серцевої недостатності (оксигенотерапія, діуретики, серцеві глікозиди). Необхідно відмітити, що серцеві глікозиди у дітей з МВ і декомпенсованим легеневим серцем на фоні хронічно гіпоксії, гіперкапнії і ацидозу часто викликають дигіталісну інтоксикацію (зокрема різні порушення ритму і провідності). Нові технології у лікуванні МВ. 1.Протизапальна терапія. Поряд з антибактеріальною терапією у хворих МВ доцільно використтовувати препарати, які корегують надмірну імунну відповідь організму. Основними протизапальними препатратами є глюкокортикоїди системної і місцевої дії. Тривалі альтернуючі курси преднізолону у частини дітей сприяли стабілізації, а в окремих випадках покращенню функціональних і клінічних показників. Інгаляційне використання глюкокортикоїдів позбавлене системних побічних ефектів, протизапальний ефект істотно знижується. Перспективним є використання нестероїдних протизапальних препаратів. Серед останніх перевагу надаємо німесуліду - інгібітору циклооксагенази, який немає системних побічних ефектів. Німесулід гальмує синтез прозапальних ферментів і утворення вільних радикалів. 2.Макроліди. Напівсинтетичні (кларитроміцин, роксітроміцин, азітроміцин) помимо впливу на бактерії сприяють їхньому фагоцитозу нейтрофілами і підвищують чутливість їх до бактерицидної дії сироватки крові. 3.Інгібітори протеаз. Рекомбінантний ?-1-антитрипсин в аерозолях нейтрамізує надмірний викид еластази нейтрофілами. При цьому підвищється антиний трофільнаеластазна ємкість і пполегшується бактерицидна активність нейтрофілів. Секреторний лейкоцитарний інгібітор протеаз (SLPI) – антипротеаза, яку можна виробляти за технологією рекомбінантної ДНК, секретується респіраторним епітелієм бронхів і бронхіол, однак в ролі антипротеазного агенту виступає у верхніх дихальних шляхах, підвищує антиоксидантну здатність легень (захищає ?-1-антипротеазу від руйнування вільними радикалами). 4.Пентоксіфіллін – коронарний вазодилятатор, використовується при МВ, так, як він впливає на нейтрофіли шляхом блокування прозапальних цитокінів - TNF-?, IL-1, IL-18. 5.Фармакологічне моделювання іонного транспорту. Амілорид – антагоніст натрієвих каналів, інгібітор патологічного зворотнього всмоктування натрію принанесенні на апікальну мембрану клітин дихальних шляхів у хворих з МВ. Доцільно використовувати його в інгаляціях не рідше чотирьох разів в добу. Амілорид підвищує водний компонент бронхіального секрету, покращує мукоціліарний кліренс і в деяких мірі гальмує погіршення функції легень. Уридинтрифосфат (УТФ) і аденозин-трифосфат (АТФ) – активатори альтеративних каналів хлору, діють незалежно від циклічного аденозин-монофосфату, стимулюють секрецію хлору. Використоуємо в аерозолях у поєднанні з амілоридом перевагу надаємо УТФ, так як АТФ розпадається до аденозину, який є бронхоконстриктором. 6. Відновлення функції білку ТРБМ. Фенілбутират стимулює цАМФ-залежний хлоридний потік продукції і дозрівання білку ТРБМ наближається до норми, досягає клітинної поверхні, де активного функціонує. Мілріон – стимулює порушену мутацію ?F-508 секрецію хлору, це фосфодіестеразний інгібітор ІІІ класу, підвищує рівень цАМФ. Циклопентинксантин активізує ?F-508 мульнтний білок, можливо, шляхом прямої дії на його молекулу. Генестін – інгібітор тирозинкінази, активізує хлорну секрецію шляхом зв’язування з другим нуклеотидзв’язуючим доменом ТРБМ і утримує таким шляхом відкритий хлорний канал у хворих з ?F-508 мутацією. 7. Генна терапія. На сьогоднішний день є клонованою комплементарна ДНК і введення її в культуру уражених клітин усуває ефект хлорних кналів. Найкращою мішенню є респіраторний епітелій. Розробляється декілька систем переносу генів-ефективних векторів – рекомбінантний аденовіруснийвектор, аденоасоційованиі вірусні вектори (парвовіруси), катіонний ліпідний комплекс (ліпосомми). При цьому має місце низький рівень переносу конструкції в епітеліальні клітини, низький рівень експресії гену і її тимчасовість, розвиток імунної відповіді на білок вектору як антитілами, так і фагоцитами, розвиток місцевих і системних запальних реакцій. Отже, лікування МВ є однією з актуальних проблем сучасної педіатричної науки. Сучасні схеми комплексного лікування дають можливість покращити прогноз захворювання. Необхідно підвищити увагу практичних лікарів до дітей з груп ризику і їх подальше обстеження у медико-генетичному центрі з метою діагностики можливих генетичних варіантів МВ. Скорочення. АТФ - аденозин-трифосфат ДНК – дезоксирибонуклеїнова кислота IL – інтерлейкіни МА - мальабсорбція МВ – муковісцидоз СДІО – синдром дистальної інтестиціальної обструкції ТРБМ – трансмембранний білок муковісцидозу TNF-? – тумор-некротичний фактор - ? ЦД – цукровий діабет цАМФ – циклічний аденозинмонофосфат ЦФ – цефалоспоріни УТФ – урадинтрифосфат Література. Амосова Е.Н., Коноплёва Л.Ф., Карея Н.А., Казаков В.Е. Первичная легочная гипертензия, как форма легочного сердца: функциональное состояние миокарда, клиника, диагностика и принципы лечения //Укр. пульмонолог. журнал. –2000. - №2. – С. 28-31. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. - М.:Универсум Паблишинг, 1996.- 177 с. Болезни органов дихания у детей. /Ред. С.В. Рачинського, В.К.Таточенко – М.: Медицина, 1987.496с. Болезни органов дихания. В 4т. Ред. Н. Р. Палеева Т.4. Частная пульмонология. - М.: Медицина, 1986. – 624с. Вельтищев Ю.В., Каганов С.Ю., Таль Е. Врожденные и наследственные заболевания легких у детей. - М.: Медицина, 1986.-304с. Запорожан В.Н., Аряев Н.Л., Старець Е.А. Муковисцидоз. – Київ: Здоров’я, 2001г. Козлова С.И. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. - Л.: Медицина,1995. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Актуальные проблемы муковисцидоза //Педиатрия, 1998. - №1. – С. 61-66. Капранов Н.И. Муковисцидоз //Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2000. - №1. – С. 62-66. Кронин Л.А., Самойленко В.А., Чучалин А.Г. Опыт клинического применения в комплексной антибактериальной терапии у взрослых, больных муковисцидозом //Пульмонология. –1999. - №3. – С. 36-39. Муковисцидоз (современные достижения и проблемы): Методические рекомендации //Н.И. Капранов, Л.А. Шабалова, Н.Ю. Каширская и др.- М.: Медпрактика, 2001г. Резник Б.Я., Бабий И.Л., Лившиц Л.А. Муковисцидоз у детей и подростков. - К.: Здоров’я, 1994.-144с. PAGE 18

Похожие записи