КУРСОВА РОБОТА

на тему:

Нові вимоги до виробництва стерильних лікарських форм згідно з вимогами
GMP.

ЗМІСТ

Виробництво стерильних лікарських засобів. Принцип …………………… 3

Створення умов до виробництва стерильної продукції …………………… 3

Загальні вимоги до виробництва стерильної продукції. Класи чистоти
приміщень …………………………………………………………………… 4

Ізолююча технологія ……………………………………………………….. 7

Технологія видування/наповнення/герметизації ………………………… 7

Продукція, що стерилізується в первинній упаковці …………………… 8

Готування в асептичних умовах …………………………………………… 8

Вимоги до виробничих приміщень і чистоти повітряного середовища … 9

Забезпечення виробничих приміщень чистим повітрям ………………… 10

Вимоги, що пред’являються до персоналу і спецодягу …………………. 12

Вимоги до технологічного процесу ……………………………………….. 14

Вимоги до технологічного устаткування …………………………….. 15

Стерилізація ……………………………………………………………………… 16

Термічна стерилізація ……………………………………………………… 17

Вологий жар.………………………………………………………………… 17

Сухий жар …………………………………………………………………… 18

Стерилізація радіацією …………………………………………………….. 18

Стерилізація окисом етилену ……………………………………………… 18

Фільтрація лікарських засобів, які не можуть бути простерилізовані в
остаточній первинній упаковці ……………………………………………….. 19

Процес закінчення виробництва стерильної продукції …………………… 20

Вимоги до контролю якості …………………………………………………… 21

Література …………………………………………………………………………… 22

ВИРОБНИЦТВО СТЕРИЛЬНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

1.ПРИНЦИП

При виробництві стерильної продукції пред’являються особливі вимоги, щоб
звести до мінімуму ризик контамінації мікроорганізмами, частками і
пірогеними речовинами. Це багато в чому залежить від кваліфікації,
навчання і виробничої дисципліни працюючого персоналу. Особливо важливе
значення має забезпечення якості; при цьому типі виробництва необхідно
ретельно додержуватися організованих і тих, що пройшли валідацію
способів готування і методики. Ніяка кінцева стадія процесу або іспит
готової продукції не можуть розглядатися як єдиний фактор, що засвідчує
стерильність або інші сторони якості.

2. СТВОРЕННЯ УМОВ ДО ВИРОБНИЦТВА СТЕРИЛЬНОЇ ПРОДУКЦІЇ

Для створення оптимальних умов, що забезпечують випуск високоякісних
лікарських форм, в останні роки розроблені вимоги до виробництва
стерильної продукції, що викладені в GMP ВІЗ «Sterile pharmaceutical
products» (1992), GMP Європейського Співтовариства (ЄС) «Manufacture of
sterile medicinal products» (1997), MB 64У-1-97 «Виробництво лікарських
засобів. Належні правила і контроль якості», ГНД 01.001.98 GMP «Належна
виробнича практика GMP» (1998), «Належна виробнича практика лікарських
засобів» (1999), «Належна виробнича практика лікарських засобів» (2001),
Настанова 42-01-2001.

Однією з умов виробництва якісної стерильної продукції і торгівлі нею на
вітчизняному і закордонних фармацевтичних ринках є: забезпечення якості
препаратів за рахунок виконання, у першу чергу, принципів і правил
належної виробничої практики (GMP — Good manufacturing practice).

Належна виробнича практика (НВП) — це частина системи забезпечення
якості, що гарантує, що продукція виробляється і контролюється по
стандартах якості, які вимагаються торгівельною ліцензією і відповідає
її призначенню.

Для забезпечення всіх показників якості готової стерильної продукції
повинні виконуватися спеціальні вимоги, які пред’являються до
проведення технологічного процесу, чистоти виробничих приміщень, роботи
технологічного устаткування, вентиляції і чистоти повітря, систем
підготовки основної сировини і допоміжних матеріалів з метою звести до
мінімуму ризик контамінації мікроорганізмами, частками і пірогеними
речовинами. Пред’являються також визначені вимоги до персоналу і
виробничої санітарії.

Дотримання цих правил залежить, у першу чергу, від належної
кваліфікації, освіти, рівня практичного досвіду і виробничої дисципліни
всього персоналу.

2.1 ЗАГАЛЬНІ ВИМОГИ ДО ВИРОБНИЦТВА СТЕРИЛЬНОЇ ПРОДУКЦІЇ. КЛАСИ ЧИСТОТИ
ПРИМІЩЕНЬ

Виробництво ін’єкційних розчинів здійснюють на спеціальних, тільки для
цих цілей призначених ділянках. Розміщення приміщень повинно
забезпечувати мінімум можливості забруднення готового продукту
виробництва, тобто мінімум місць скупчення пилу, подачу повітря
контрольованої чистоти, підтримка підвищеного тиску. При необхідності в
приміщенні підтримують визначену температуру і вологість. Такі
приміщення називають «чистими».

«Чистим» приміщенням, або «чистою» кімнатою, називається приміщення, у
якому допустима концентрація аерозольних часток і число мікроорганізмів
у повітрі підтримується в строго визначених межах.

Під часткою розуміється твердий, рідкий або багатофазний об’єкт або
мікроорганізм із розмірами від 0,005 до 100 мкм. При класифікації
«чистих» приміщень розглядаються частки від 0,1 до 5 мкм.

Важливою характеристикою «чистого» приміщення є його клас.

Клас «чистого» приміщення характеризується класифікаційним числом, що
визначає максимально допустиму концентрацію аерозольних часток,
визначеного розміру в 1 м3 повітря.

«Чисте» приміщення може містити одну або декілька «чистих» зон. «Чисті»
зони можуть бути і поза «чистим» приміщення. «Чисті» зони можуть
створюватися в локальних площах: ламінарні шафимодулі, ізолятори, блоки,
укриття й ін.

У нашій країні в «чистих» приміщеннях тиск повітря повинен дорівнювати 4
мм рт. ст., температура 23±2 °С, відносна вологість 30—40%.

Вологість і температура можуть змінюватися в залежності від вимог
технологічного процесу. Однак при вологості вище 50% починається корозія
металевих деталей, тому що гігроскопічні частки поглинають з повітря
стільки вологи, що стають ініціаторами корозії. При низькій відносній
вологості на діелектричних металах може накопичуватися статична
електрика, а як наслідок, можуть утримуватися частки пилу.

Для одержання повітря з необхідними характеристиками повинні бути
використані способи, що пройшли валідацію, внесені в технологічний
регламент і дозволені у встановленому порядку уповноваженим державним
органом.

Виробництво стерильних лікарських засобів повинне виконуватися в
«чистих» виробничих зонах, у яких доступ персоналу і/або устаткування і
матеріалів повинно відбуватися через повітряні шлюзи. У них повинен
підтримуватися належна ступінь чистоти, регламентована правилами GMP, а
вентиляційне повітря, що надходить, повинно проходити очищення з
використанням фільтрів відповідної ефективності.

Різні операції по підготовці компонентів, готуванню продукту і
наповненню ємностей повинні виконуватися в роздільних зонах усередині
«чистого» приміщення.

Виробництво стерильної продукції в залежності від способу досягнення
стерильності підрозділяють на наступні категорії:

GMP GMP ВОЗ

Виробництво, що передбачає кінцеву стерилізацію

Виробництво, що виконується в асептичних умовах на одному або всіх
етапах Виробництво, при якому продукція остаточно стерилізується в
укупореній (герметичній) первинній упаковці

Виробництво, при якому препарати стерилізуються фільтрацією.

Виробництво препаратів в асептичних умовах зі стерильної вихідної
сировини і матеріалів.

GMP ВОЗ «чисті» зони для виробництва стерильної продукції класифікує
відповідно до необхідних характеристик повітря на класи чистоти А, У, С
и D.

Система класифікації повітря при виробництві стерильної продукції

(GMP ВОЗ)

Клас чистоти Максимально припустиме число часток у 1 м3 повітря
Максимальне число життєздатних мікроорганізмів, що допускається в 1 м3
повітря робочої зони

0,5 — 5 мкм > 5 мкм

А (робоче місце з ламінарним потоком повітря) 3500 Немає Менш 1

B 3500 Немає 5

С 350 000 2000 100

D 3 500 000 20 000 500

На відміну від GMP ВОЗ у правилах GMP ЄС «чисті» зони для виробництва
стерильної продукції класифікуються відповідно до необхідних
характеристик навколишнього середовища у функціонуючому й в оснащеному
станах.

«Оснащений» стан — це умова, при якій система чистого приміщення цілком
підготовлена, виробниче устаткування цілком готове до роботи, але
персонал відсутній.

«Функціонуючий» стан — це умова, при якій система чистого приміщення й
устаткування функціонує у встановленому режимі з визначеним числом
працюючого персоналу.

GMP ЄС виділяє чотири класи чистоти для виробництва стерильної
продукції.

Класифікація чистих зон по максимально припустимому числу часток у
повітрі

Класи чистоти Максимально припустиме число часток у 1 м3 повітря

Оснащений стан (b) Функціонуючий стан

0,5 мкм 5 мкм 0,5 мкм 5 мкм

А 3500 0 3500 0

B (а) 3500 0 3500 2000

C (а) 350 000 2000 3 500 000 20 000

D (a) 3 500 000 20 000 Не визначено (с)

Клас А. Локальні зони для технологічних операцій, що вимагають самого
мінімального ризику контамінації, наприклад зони наповнення, укупорки,
розкриття ампул і флаконів, змішування в асептичних умовах. Умови класу
А припускають робоче місце з ламінарним потоком повітря (0,45±20%)м/с.

Клас В. Навколишнє середовище для зони А в випадку готування і
наповнення в асептичних умовах.

Класи С и D. «Чисті» зони для ведення технологічних операцій, що
допускають більш високий ризик контамінації при виробництві стерильної
продукції.

Приклади операцій, які потрібно виконувати в зонах різних типів (GMP
ЄС)

Тип зони Операції для продукції, що стерилізується в первинній упаковці.
Операції для виготовлення продукції в асептичних умовах

А Наповнення продуктом, коли ризик незначний Приготування і наповнення
в асептичних умовах

С Приготування розчинів, коли ризик незначний, наповнення продуктом
Підготовка розчинів, що підлягають фільтрації

D Приготування розчинів і первинної упаковки для наступного
наповнення Роботи з первинною упаковкою

Припустиме число часток у 1 м3 повітря чистого приміщення в оснащеному
стані повинне досягатися після короткого періоду санітарного прибирання
протягом 15—20 хвилин (норма GMP ЄС) після завершення технологічних
операцій при відсутності персоналу. Припустиме число часток для чистої
зони класу А в функціонуючому стані повинно підтримуватися в зоні, що
безпосередньо оточує продукцію і, коли продукція або відкрита ємність
піддається впливові навколишнього середовища.

Для досягнення класів чистоти А, В и D потрібна кратність повітрообміну,
що враховує розмір приміщення, устаткування що знаходяться в ньому і
персонал.

Для підтвердження класу чистоти зон у функціонуючому стані в них
необхідно періодично здійснювати мікробіологічний контроль з
використанням методу седиментації на пластини, відбору проб повітря і з
поверхонь. Варто додатково здійснювати мікробіологічний контроль, коли
не проводяться технологічні операції.

НВП рекомендує для забезпечення стерильності продукції використовувати
способи виробництва, що зводять до мінімуму або усувають присутність
персоналу у виробничих приміщеннях, наприклад, цілком замкнуті й
автоматизовані системи.

Використання ізолюючих технологій (GMP ЄС) скорочує необхідність
присутності людини у виробничих зонах, у результаті чого значно
скорочується ризик мікробної контамінації продукції, виробленої в
асептичних умовах, з навколишнього середовища. Ізолюючі технології
передбачають застосування різних типів ізоляторів і передаточних
пристроїв. Ізолятор і навколишнє його середовище повинні бути
спроектовані таким чином, щоб у відповідних робочих зонах досягалася
необхідна якість повітря. Можливе використання цілком герметизованих
систем, що включають устаткування для стерилізації.

2.2 ІЗОЛЮЮЧА ТЕХНОЛОГІЯ

Використання ізолюючої технології скорочує необхідність присутності
людини у виробничих зонах, у результаті чого значно знижується ризик
мікробіологічної контамінації продукції, виробленої в асептичних умовах,
з навколишнього середовища. Існує багато типів ізоляторів і передатних
пристроїв. Ізолятор і навколишнє його середовище повинні бути
сконструйовані таким чином, щоб у відповідній зоні забезпечувалася
необхідна якість повітря. Ізолятори, виготовлені з різних матеріалів, у
більшому або меншому ступені піддаються ушкодженням ізоляції і
розгерметизації. Конструкції передатних пристроїв можуть варіювати від
пристроїв з одинарними або подвійними дверима до цілком
герметизированных систем, що включають стерилізацію.

Передача матеріалів усередину і назовні пристрою є одним з найбільш
серйозних потенційних джерел контамінації. Звичайний простір усередині
ізолятора є обмеженою зоною для ведення операцій, що вимагають самого
мінімального ризику контамінації або його відсутності, хоча визнано, що
в робочій зоні всіх таких пристроїв може бути відсутній ламінарний потік
повітря. Вимоги до чистоти повітря в просторі, що оточує ізолятор,
залежать від його конструкції і призначення. Чистоту цього простору
необхідно контролювати; у випадку виробництва в асептичних умовах для
нього потрібно принаймні клас чистоти D.

Експлуатація ізоляторів може бути почата тільки після проведення
відповідної валідації. Валідація повинна враховувати всі критичні
фактори ізолюючої технології, наприклад, якість повітря усередині і
зовні (навколишнього простору) ізолятора, санітарну обробку ізолятора,
процеси передачі і цілісність ізолятора.

Постійно варто виконувати контроль, що включає часті іспити
герметичності ізолятора і вузлів рукавички/рукава.

2.3 ТЕХНОЛОГІЯ ВИДУВАННЯ/НАПОВНЕННЯ/ГЕРМЕТИЗАЦІЇ

Пристрої для видування/наповнення/герметизації — це спеціально
сконструйовані машини, де в одному автоматичному комплексі протягом
одного безперервного технологічного процесу з термопластичного гранулята
формуються первинна упаковка, що потім наповняються і герметизується.
Устаткування для технології видування/наповнення/герметизації, що
використовується для виробництва в асептичних умовах, оснащене
ефективним потоком повітря з класом А, може бути встановлене в
навколишньому середовищі принаймні класу С за умови використання одягу
для класів А/В. Навколишнє середовище в «оснащеному» стані повинно
відповідати нормам як по числу часток, так і по змісту життєздатних
мікроорганізмів, а в «функціонуючому» стані — тільки по вмісту
життєздатних мікроорганізмів. Устаткування для технології видування /
наповнення / герметизації, що використовується у виробництві продукції,
яка стерилізується в первинній упаковці , повинне бути встановлене в
навколишнім середовищі принаймні класу D.

З огляду на особливості і специфіку цієї технології, необхідно приділяти
особливу увагу принаймні наступному: конструкції і кваліфікації
устаткування, валідації і відтворюваності процесів «очистка-на-місці» і
«стерилізація-на-місці», просторові чистої кімнати, що є навколишнім
середовищем для розташованого там устаткування, навчанню оператора і
його одягу, а також доступам у критичну зону устаткування, включаючи
будь-який монтаж в асептичних умовах перед початком наповнення.

2.4 ПРОДУКЦІЯ, ЩО СТЕРИЛІЗУЄТЬСЯ В ПЕРВИННІЙ УПАКОВЦІ

Підготовку первинних упаковок і приготування більшості препаратів
необхідно проводити принаймні в навколишньому середовищі класу D, щоб
забезпечити досить низький рівень ризику контамінації частками і
мікроорганізмами, що підходить для фільтрації і стерилізації. Якщо
мікробна контамінація представляє особливий ризик для продукції,
наприклад, коли продукція є хорошим живильним середовищем для росту
мікроорганізмів, або її стерилізації передує досить тривалий час, або
технологічний процес ведеться в основному у відкритих емностях,
готування повинне здійснюватися в навколишньому середовищі класу С.

Наповнення продукцією перед остаточною стерилізацією повинно
здійснюватися в навколишньому середовищі принаймні класу С.

Якщо існує підвищений ризик контамінації продукції в навколишнього
середовища, наприклад, коли наповнення первинної упаковки відбувається
повільно, або первинна упаковка має широке горло, або заповнені первинні
упаковки знаходяться відкритими більше декількох секунд перед
герметизацією, наповнення повинно здійснюватися в зоні класу А з
навколишнім середовищем по-крайній мірі класу С. Приготування і фасовку
мазей, кремів, суспензій і емульсій перед остаточною стерилізацією
необхідно, як правило, здійснювати в навколишньому середовищі класу С.

2.5 ГОТУВАННЯ В АСЕПТИЧНИХ УМОВАХ

Поводження з первинними упаковками після миття повинно відбуватися в
навколишньому середовищі, що має принаймні клас D. Обробка стерильної
вихідної сировини і первинної упаковки, якщо в наступному не передбачена
стерилізація або стеріалізація фільтрацією, повинна здійснюватися в
робочій зоні класу А с навколишнім її середовищем класу В.

Приготування розчинів, що під час технологічного процесу підлягають
фільтрації, що стерилізує, варто проводити в навколишньому середовищі
класу С; якщо фільтрація, що стерилізує, не проводиться, то підготовку
матеріалів і приготування продукції необхідно здійснювати в робочій зоні
класу А з навколишнім її середовищем класу В.

Проводити обробку і наповнення продукцією, приготовленої в асептичних
умовах, потрібно в робочій зоні класу А з навколишнім її середовищем
класу В.

Передачу (транспортування) неостаточно укупорених первинних упаковок із
продукцією, наприклад, ліофілізованої, до завершення процесу укупорки
необхідно здійснювати або в зоні класу А, що знаходиться в навколишньому
середовищі класу В, або в герметичних передаточних боксах у
навколишньому середовищі класу В.

Приготування і фасовку стерильних мазей, кремів, суспензій і емульсій
потрібно проводити в робочій зоні класу А, що знаходиться в навколишнім
середовищі класу В, якщо продукція знаходиться у відкритих ємностях і в
подальшому не підлягає фільтрації, що стерилізує.

2.6 ВИМОГИ ДО ВИРОБНИЧИХ ПРИМІЩЕНЬ І ЧИСТОТИ ПОВІТРЯНОГО СЕРЕДОВИЩА

Виробничі приміщення необхідно проектувати, розташовувати,
пристосовувати, оснащувати, підтримувати й обслуговувати таким чином,
щоб вони відповідали своєму призначенню, забезпечували можливість
проведення ефективного прибирання й експлуатації з метою виключення
мікробної і перехресної контамінації, а також інших факторів, що можуть
негативно вплинути на якість продукції.

При проектуванні, будівництві і реконструкції виробничих приміщень їхнє
об’ємно-планувальне рішення і розташування устаткування повинні
відповідати вимогам державних будівельних норм (ДБН) і інших
законодавчих актів України.

Приміщення варто розташовувати відповідно до послідовності
технологічного процесу і класів чистоти.

Не допускається примикання приміщень класів чистоти А, B, С, D до
зовнішніх обгороджуючих конструкцій. Приміщення більш високого класу
чистоти необхідно розташовувати усередині приміщень більш низького
класу. Чисті зони варто проектувати так, щоб була відсутня необхідність
входу в них персоналу, що спостерігає або контролює.

Доступ персоналу і/або надходження вихідної сировини, матеріалів,
напівпродуктів і устаткування в чисті приміщення дозволяється тільки
через повітряні шлюзи. Різні операції по підготовці компонентів,
готуванню продукту і наповненню ємностей повинні виконуватися в
роздільних зонах усередині чистого приміщення.

У чистих зонах усі відкриті поверхні повинні бути гладкими,
непроникненими і неушкоджуючими, щоб звести до мінімуму утворення і
нагромадження пилу і мікроорганізмів, а також забезпечити можливість
багаторазового застосування миючих і дезінфікуючих засобів. Матеріали
що використовуються при обробці виробничих приміщень, повинні бути
такими, що непорошать, не вибухонебезпечними, що легко миються і
стійкими до впливу дезинфікуючих речовин.

Труби, канали й інші комунальні спорудження повинні бути встановлені
таким чином, щоб не створювалося заглиблень і незакритих отворів, а
також були відсутні поверхні, що не доступні для очищення.

Заборонено розташовувати раковини і стоки в зонах класу А/В, де процес
виробництва повинний проходити в асептичних умовах. В інших зонах між
машиною і раковиною або стоком повинні бути повітряні простори. Напольні
стоки в чистих кімнатах з більш низьким класом повинні бути забезпеченні
сифонами або водними затворами для запобігання зворотної течії.

Кімнати для перевдягання повинні бути сконструйовані як повітряні шлюзи
і використовуватися для забезпечення фізичного поділу різних етапів
зміни одягу і, таким чином, звести до мінімуму контамінацію захисного
одягу мікроорганізмами і частками. Вони повинні ефективно вентилюватися
відфільтрованим повітрям. Остання частина кімнати для перевдягання в
«оснащеному» стані повинна мати той же клас чистоти, що і зона, у яку
вона веде. Іноді бажано використовувати окремі кімнати для зміни одягу
на вході і на виході з чистих зон. Як правило, пристрої для миття рук
повинні бути тільки на початку кімнат для перевдягання.

Різні двері повітряних шлюзів не повинні відкриватися одночасно. Для
запобігання відкриття більш ніж одних дверей — необхідні системи
блокування або звукової сигналізації. Суміжні приміщення з іншими
класами чистоти повинні мати різницю в тиску 10—15 Па (норма GMP ЄС). У
кожному чистому приміщенні повинна функціонувати сигнальна система, що
попереджає про порушення або припинення процесу подачі стерильного
повітря.

Після завершення робіт приміщення слід обробити дезинфікуючими засобами
і УФ-випромінюванням.

Стіни, підлога, стеля повинні бути гладенькими, такими, що легко
очищаються, а супряження стін між собою і стін з стелею повинно мати
закруглення радіусом 300мм.

Стіни «чистих» приміщень покривають пластмасами або емалями. Як покриття
для підлоги використовують керамічну плитку.

Санітарна підготовка приміщень — один з найважливіших заходів щодо
забезпечення чистоти. Ціль такої обробки — зведення до мінімуму
механічних і мікробних забруднень. Дезінфекція поверхонь приводиться, як
правило, до зниження мікроорганізмів на 40—60% від їхнього вихідного
вмісту. При виборі дезинфікуючої засобу необхідно враховувати не тільки
його бактерицидні властивості і спектр дії, але і можливу токсичність
для людини. Рекомендується при прибиранні застосовувати 2—6% розчин
перекису водню або інші дезинфікуючі засоби. Хорошими дезинфікуючими
властивостями володіють пари формальдегіду. Однак тривале використання
якого-небудь дезинфікуючого засобу приводить до утворення стійких
штамів. Тому рекомендують дезинфікуючий засіб змінювати кожні 14 днів.

2.7 ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ ВИРОБНИЧИХ ПРИМІЩЕНЬ ЧИСТИМ ПОВІТРЯМ

Повітря виробничих приміщень — потенційне джерело забруднення ліків,
тому його очищення є одним із ключових питань технологічної гігієни.
Рівень чистоти повітря приміщення визначає клас чистоти повітря.

Для постачання виробництва стерильних розчинів обезпиленням стерильним
повітрям використовують як звичайні системи турбулентної вентиляції, що
забезпечують стерильність повітря в приміщенні, так і системи з
ламінарним потоком повітря по всій площі приміщення або у визначених
робочих зонах.

При турбулентному потоці очищене повітря містить до 1000 часток у 1 л,
при подачі повітря ламінарним потоком по всьому об’єму приміщення вміст
часток у повітрі в 100 разів менше.

Приміщення з ламінарним потоком — приміщення, у яких повітря подається в
напрямку до робочої зони через фільтри, що займають всю стіну або стелю,
і видаляється через поверхню, протилежну входові повітря.

Розрізняють дві системи: вертикальний ламінарний потік, при якому
повітря рухається вгору через стелю і виходить через ґратчасту підлогу,
і горизонтальний ламінарний потік, при якому повітря надходить через
одну, а виходить через протилежну перфоровану стінку. Ламінарний потік
несе з кімнати всі завислі в повітрі частки, що надходять від будь-яких
джерел (персонал, устаткування й ін.).

У «чистих» приміщеннях повинний створюватися ламінарний потік. Системи
ламінарного повітряного потоку повинні забезпечувати рівномірну
швидкість руху повітря: близько 0,30 м/с для вертикального і близько
0,45 м/с для горизонтального потоків. Підготовка і контроль повітря на
механічні включення і мікробіологічне забруднення, а також оцінка
ефективності роботи повітряних фільтрів повинна проводитися відповідно
до нормативно-технічної документації.

Мал. 1

а

б

Схема передачі обезпиленого повітря

а) турбулентний потік

б) ламінарний потік

На мал. 1 показані різні схеми подачі обезпиленого повітря у виробниче
приміщення.

Для забезпечення необхідної чистоти повітря в системах «вертикальний
ламінарний потік» і «горизонтальний ламінарний потік» у вітчизняній
промисловості застосовують фільтруючі установки, що складаються з
фільтрів попередньої грубої очистки повітря — вентилятора і фільтра, що
стерилізує, (мал.2).

Мал. 2

Установка для фільтрації

і стерилізації повітря

1. фільтр глибокої очистки

2. вентилятор

3. фільтр тонкої очистки

Для остаточного очищення повітря від часток, що утримуються в ньому, і
мікрофлори застосовують фільтр типу ЛАИК. Як фільтруючий матеріал у
ньому використовується ультратонке волокно з перхлорвінілової смоли. Цей
матеріал гідрофобний, стійкий до хімічно агресивних середовищ і може
експлуатуватися при температурі не вище 60 °С і відносній вологості до
100%. Останнім часом широке поширення одержали високоефективні повітряні
фільтри НЕРА (High-efficiency particulate air).

Висока чистота повітряного середовища створюється фільтруванням через
фільтр попередньої очистки і далі за допомогою вентилятора — через
фільтр, що стерилізує, з фільтруючим матеріалом марки ФПП-15-3, що являє
собою шар ультратонких волокон з поліхлорвінілового полімеру. Усередині
приміщення додатково можуть установлюватися пересувні рециркуляційні
повітроочисники ВОПР-0,9 і ВОПР-1,5, що забезпечують швидке й ефективне
очищення повітря за рахунок механічної фільтрації його через фільтр з
ультратонких волокон і ультрафіолетової радіації. Повітроочисники можуть
використовуватися під час роботи, так як не чинять негативного впливу на
персонал і не викликають неприємних відчуттів.

Для створення «зверхчистих» приміщень або окремих зон усередині нього
розміщується спеціальний блок, у який подається автономно ламінарний
потік стерильного повітря.

Вітчизняною промисловістю випускаються «чисті» камери типу М
825.000.000, призначені для проведення робіт у стерильній атмосфері.
Збірно-розбірна камера складається з уніфікованих елементів. Основний
елемент камери — фільтрувальна ячейка — містить вентилятор, фільтри
грубого і тонкого очищення, освітлювальні лампи і світлорозсіюючі
решітки. Конструктивні особливості камери дозволяють створювати з
елементів камери блоки будь-якої довжини, можливе використання
фільтрувальної ячейки в якості самостійного пилезахисного пристрою,
підвішеного над робочою зоною. Обезпилена атмосфера в камері досягається
завдяки безперервному продуванню робочого об’єму камери вертикальним
ламінарним потоком обезпиленого повітря.

2.8 ВИМОГИ, ЩО ПРЕД’ЯВЛЯЮТЬСЯ ДО ПЕРСОНАЛУ І СПЕЦОДЯГУ

Оснащення виробництва системами з ламінарним потоком і подача в
приміщення чистого і стерильного повітря не вирішують проблеми чистого
повітря, тому що працюючий у приміщенні персонал також являється
активним джерелом забруднення. Тому в «чистих» виробничих приміщеннях
під час роботи повинна знаходитися мінімальна кількість робітників, що
передбачена відповідними інструкціями.

Протягом однієї хвилини людина, не рухаючи, виділяє 100 тис. часток. Ця
цифра зростає до 10 млн під час інтенсивної роботи. Середня кількість
мікроорганізмів, що виділяються людиною за 1 хв, досягає 1500—3000. Тому
захист ліків від забруднень, джерелом яких служить людина, одна з
основних проблем технологічної гігієни, і вирішується вона завдяки
особистій гігієні співробітників і використання технологічного одягу.

У чистих зонах повинна бути присутня тільки мінімальна кількість
персоналу, що вимагається; це особливо важливо при ведені технологічного
процесу в асептичних умовах. Інспектування і контроль, наскільки це
можливо, варто здійснювати ззовні чистих зон.

Персонал, що бере участь в обробці сировини з тканин тварин або
працюючий з культурами мікроорганізмів, що не використовуються в
поточному технологічному процесі, не повинний входити в зони по
виробництву стерильної продукції, якщо він не слідує строгим і чітко
встановленим методикам по входу.

Необхідні високі вимоги до особистої гігієни і чистоти. Співробітники,
зайняті у виробництві стерильних препаратів, повинні бути
проінструктовані про те, що вони зобов’язані доповідати про будь-які
обставини, що можуть бути причиною поширення анормальної кількості або
типів забруднень; при виникненні таких обставин бажані періодичні
перевірки здоров’я співробітників. Дії, що приймаються по відношенню до
персоналу, що може стати джерелом мікробіологічної контамінації, повинні
визначатися призначеною компетентною особою.

Переодягатися і митися необхідно відповідно до письмових методик,
розроблених так, щоб звести до мінімуму ризик контамінації одягу для
роботи в чистих зонах і не внести забруднення в чисті зони.

Персонал, що входить у виробниче приміщення, повинний бути одягнений у
спеціальний одяг, що відповідає виробничим операціям, які вони
виконують. Технологічний одяг персоналу повинен відповідати класу
чистоти тієї зони, у якій він працює, і виконувати своє основне
призначення — максимально захищати продукт виробництва від часток, що
виділяє людина.

Основне призначення технологічного одягу працівників — максимально
захищати продукт виробництва від часток, що виділяє людина. Особливе
значення має тканина, з якої виготовляється технологічний одяг. Вона
повинна володіти мінімальним ворсовиділенням, пилеємністью,
пилепроникністю, а також повітропроникністю не нижче 300 м3/(м2/с),
гігроскопічністю не менш 7%, не накопичувати електростатичного заряду.
За кордоном для технологічного одягу застосовують тканини з поліефірних,
поліпропіленових або поліалкідних волокон. У нас у країні
використовується тканина з лавсану з бавовною (артикул 82138).
Технологічний одяг персоналу повинен відповідати класу чистоти тієї
зони, у якій він працює.

До персоналу і технологічного одягу, призначеної для зон різних типів,
пред’являються наступні вимоги:

Клас D: Волосся повинно бути покритим. Варто носити захисний костюм
загального призначення, відповідне взуття або бахіли.

Клас С: Волосся повинно бути покритим. Варто носити костюм зі штанами
(цільний або, що складається з двох частин), що щільно облягає зап’ястя,
з високим коміром і відповідне взуття або бахіли. Одяг і взуття не
повинне виділяти ворс або частки.

У приміщеннях класу чистоти А/В варто носити стерильний брючний костюм
або комбінезон, головний убір, бахіли, маску, гумові або пластикові
рукавички. По можливості, варто використовувати одноразовий або
спеціалізований технологічний одяг і взуття з мінімальним
ворсовиділенням і пилеємністю. Нижня частина штанів повинна бути
захована усередину бахил, а рукава — у рукавички.

До працюючим у чистих зонах, необхідно пред’являти високі вимоги у по
відношенню до особистої гігієни і чистоти. У чистих приміщеннях не можна
носити ручні годинник, ювелірні вироби, косметику.

Велике значення грає і частота зміни одягу, що залежить від кліматичних
умов і пори року. При наявності кондиціонерного повітря одяг
рекомендується змінювати не рідше 1-го разу в день, а захисну маску
кожні 2 години. Гумові рукавички варто змінювати після кожного контакту
зі шкірою лицця, а також у будь-якому випадку, коли виникла небезпека
їхнього забруднення.

Весь персонал (включаючи зайнятий прибиранням і технічним
обслуговуванням), що працює в чистих зонах, повинний проходити
систематичне навчання по предметах, що відносяться до правильного
виробництва стерильних продуктів, включаючи гігієну й основи
мікробіології.

2.9 ВИМОГИ ДО ТЕХНОЛОГІЧНОГО ПРОЦЕСУ

Виробництво стерильних лікарських засобів повинно здійснюватися по
методиках, чітко викладених у технологічних регламентах і виробничих
інструкціях, з урахуванням принципів і правил належної виробничої
практики, що необхідно для одержання готової продукції необхідної якості
відповідно до реєстраційної і ліцензійної документації.

Не допускається випускати різні лікарські засоби одночасно або
послідовно в тому самому приміщенні за винятком тих випадків, коли не
існує ризику перехресної контамінації, а також змішування і
переплутування різних видів вихідної сировини, напівпродуктів,
матеріалів, проміжної і готової продукції.

Контроль у процесі виробництва, що здійснюється у виробничих
приміщеннях, не повинний робити негативного впливу на технологічний
процес і якість продукції.

На всіх стадіях технологічного процесу, включаючи стадії, що передують
стерилізації, необхідно здійснювати міроприємства, що зводять до
мінімуму мікробну контамінацію.

Інтервали часу між початком виготовлення розчинів і їхньою стерилізацією
чи стерилізуючою фільтрацією повинні бути мінімальні і мати обмеження
(ліміти часу), встановлені в процесі валідації.

Препарати, що містять живі мікроорганізми, забороняється виготовялть і
фасувати в приміщеннях, призначених для виготовлення інших лікарських
засобів.

Джерела води, устаткування для обробки води й оброблену воду необхідно
регулярно контролювати на хімічну і мікробіологічну контамінацію, а
також, при необхідності на контамінацію ендотоксинами, щоб гарантувати
відповідність якості води вимогам нормативно-технічної документації.

Будь-який газ, що контактує в ході технологічного процесу з розчинами
або іншою проміжною продукцією, повинний пройти стерилізацію
фільтрацією.

Матеріали, яким властиве утворення волокон з їхнім можливим виділенням у
навколишнє середовище, як правило, не повинні застосовуватися в чистих
приміщеннях; а при веденні технологічного процесу в асептичних умовах
їхнє використання цілком забороняється.

Після стадій (операцій) остаточного очищення первинної упаковки й
устаткування при подальшому веденні технологічного процесу вони повинні
використовуватися таким чином, щоб не відбувалася їхня повторна
контамінація.

Ефективність будь-яких нових методик, заміна устаткування і способів
ведення технологічного процесу повинна бути підтверджена при валідації,
яку необхідно регулярно повторювати згідно з розробленими графіками.

У створенні умов, що запобігають можливість мікробного забруднення
ін’єкційного розчину, важливу роль грає устаткування, що реалізує
технологічні процеси. Це визначає ряд вимог до конструкції, вибору форм,
матеріалів і покриття деталей технологічного устаткування.

2.10 ВИМОГИ ДО ТЕХНОЛОГІЧНОГО УСТАТКУВАННЯ

Виробниче устаткування не повинно негативно впливати на якість
продукції. Частини або поверхні устаткування, що стикаються з
продукцією, повинні бути виготовлені з матеріалів, що не вступають з нею
в реакцію, не мають абсорбційні властивості і не виділяють які-небудь
речовини в такому ступені, щоб це могло вплинути на якість продукції.

Одним зі шляхів рішення цих задач є застосування сучасних автоматичних
ліній ампулювання ін’єкційних препаратів. Такі поточно-автоматичні лінії
мають очевидні переваги перед устаткуванням, призначеним для виконання
тільки однієї якої-небудь операції. Використання автоматичних ліній
дозволяє практично повністю виключити фізичну працю людини шляхом
застосування приладів, автоматів і машин, об’єднаних автоматичним
засобом транспортування предметів праці й автоматизації виробничого
процесу.

Передача вихідної сировини і матеріалів усередину і назовні виробничих
зон є одним з найбільш серйозних джерел контамінації. Тому конструкції
передатних пристроїв можуть варіювати від пристроїв з одинарними або
подвійними дверима до цілком герметизованих систем із зоною стерилізації
їх (стерилізуючий тунель).

Ізолятори можуть бути введені в роботу тільки після відповідної
валідации. Валидация повинна враховувати всі критичні фактори ізолюючої
технології (наприклад, якість повітря усередині і зовні ізолятора,
технології передачі і цілісність ізолятора).

Пристрій для технології продувка-наповнення-герметизація — устаткування
спеціальної конструкції, у якому протягом одного безперервного
технологічного циклу з термопластичного гранулята формуються контейнери,
наповняються і потім герметизуються, усі в межах одного автоматичного
комплексу. Таке устаткування, використовуване при асептичному
виробництві і маюче зону типу А з ефективним потоком повітря, може бути
встановлене в навколишньому середовищі, принаймні типу С, причому
повинна бути застосована оболонка, що відповідає зонам типів А/В.

Устаткування для технології продувка-наповнення-герметизація
використовуване у виробництві продуктів, що підлягають стерилізації на
завершальній стадії, повинне встановлюватися в навколишнім середовищі,
принаймні, типу D.

Наскільки це досяжно, устаткування, фітінги і засоби обслуговування
повинні бути спроектовані і встановлені так, щоб робочі операції,
технічне обслуговування і ремонтні роботи можна було проводити поза
чистою зоною. Якщо потрібна стерилізація, вона повинна бути проведена
після можливої більш повної зборки устаткування.

Якщо обслуговування устаткування було проведено усередині чистої зони,
то зона повинна бути очищена, продезинфікована чи простерилізована (що
підходить) до поновлення процесу, якщо необхідні норми чистоти чи
асептики були порушені під час цієї роботи.

Установки для підготовки води і системи її розподілу варто проектувати,
конструювати й експлуатувати так, щоб забезпечити надійне постачання
води відповідної якості. Їх не можна експлуатувати понад проектну
потужність. Воду для ін’єкцій необхідно робити, зберігати і розподіляти
таким чином, щоб запобігти росту мікроорганізмів, наприклад, за рахунок
постійної циркуляції при температурі понад 70 °С.

Все устаткування (таке, як стерилізатори), системи обробки і фільтрації
повітря, віддушини і газові фільтри, системи обробки, утворення,
збереження і розподілу води повинні підлягати валідації і плановому
технічному обслуговуванню; їхнє повторне запровадження в дію повинно
бути дозволене.

З огляду на специфіку цієї технології, повинна приділятися особлива
увага:

Конструкції і кваліфікації устаткування

Валідації і відтворюваності процесів «очищення на місці» і «стерилізація
на місці»

Навколишньому середовищу, у якій встановлене устаткування

Кваліфікації і навчанню операторів

Чистоті технологічного одягу операторів.

3. СТЕРИЛІЗАЦІЯ

Усі процеси стерилізації повинні пройти валідацію. Особливу увагу варто
приділяти, коли обраний спосіб стерилізації неописаний у діючому виданні
Європейської Фармакопеї або коли він використовується для продукції, що
не є простим водним або масляним розчином. При можливості, термічна
стерилізація повинна бути способом вибору. В усіх випадках процес
стерилізації повинний відповідати торговельній ліцензії і ліцензії на
виробництво.

Перед вибором будь-якого процесу стерилізації повинне бути
продемонстроване за допомогою фізичних вимірів і, якщо це можливо,
біологічних індикаторів, що він підходить для даної продукції і
ефективний для досягнення необхідних умов стерилізації у всіх частинах
кожного типу завантаження. Валідацію процесу необхідно повторювати через
проміжки, установлені графіком, але не рідше одного разу в рік, а також
завжди у випадку внесення істотних змін в устаткування. Варто зберігати
протоколи з результатами.

Для ефективної стерилізації весь матеріал у цілому повинен піддаватися
необхідній обробці, а процес організований таким чином, щоб гарантувати,
що це було досягнуто.

Для всіх процесів стерилізації повинна бути розроблені і пройти
валідацію способи завантаження.

Застосування біологічних індикаторів варто розглядати тільки як
додатковий метод контролю стерилізації. Необхідно, щоб біологічні
індикатори зберігали і використовували відповідно до інструкцій
виробника, а їхня якість контролювалася методами позитивного контролю. У
випадку використання біологічних індикаторів потрібно вживати строгих
заходів обережності, що попереджають мікробну контамінацію продукції із
самих індикаторів.

Повинні бути чіткі засоби диференціації не простерилізованої продукції і
продукції, що пройшла стерилізацію. Кожен кошик, лоток або інша тара для
продукції або матеріалів первинної упаковки повинна бути ясно
маркірована з указівкою назви вмісту, його номера серії і позначення, чи
було воно простерилізовано чи ні. Індикатори, такі як стрічка автоклава
при необхідності можуть бути використані для вказівки того, чи пройшла
серія (або частина серії) процес стерилізації, однак вони не дають
достовірної вказівки, чи є серія дійсно стерильною.

Потрібно складати протоколи для кожного циклу стерилізації. Вони повинні
бути затверджені як частина документації на серію готової продукції.

3.1 ТЕРМІЧНА СТЕРИЛІЗАЦІЯ

Кожен цикл термічної стерилізації повинний бути записаний на діаграмі
час/температура з підходящою довжиною шкали або за допомогою іншого
відповідного устаткування, що має підходящу точність і чіткість. Місце
розташування температурних зондів, використовуваних для контролю чи
запису, повинно бути визначене під час валідації і при необхідності
також перевірено за допомогою другого незалежного температурного зонда,
розташованого в тім же місці.

Можуть також використовуватися хімічні або біологічні індикатори, але
вони не повинні заміняти фізичні виміри.

Повинен бути передбачений час, достатній для того щоб усе завантаження у
всьому об’ємі досягнула необхідної температури до того, як буде початий
відлік часу стерилізації. Цей період повинен бути визначеним для кожного
типу стерилізуючого завантаження.

Після завершення високотемпературної фази циклу термічної стерилізації
повинні бути початі запобіжні заходи завантаження, що запобігають
контамінацію простерилізованої загрузки, під час охолодження. Будь-яка
охолоджуюча рідина або газ, що контактує із продукцією, повинна бути
простерилізована за винятком тих випадків, коли гарантується, що жодна
негерметична упаковка не буде дозволена для використання.

3.2 ВОЛОГИЙ ЖАР

Для контролю цього процесу необхідно перевіряти як температуру, так і
тиск. Регулюючі прилади, як правило, повинні бути незалежні від
контролюючих приладів і від записуючих пристроїв. При використанні для
цих цілей автоматизованих систем керування і контролю, вони повинні
пройти валідацію, щоб гарантувати дотримання вимог до критичного
процесу. Система (керування) і порушення в циклі (стерилізації) повинні
реєструватися системою (контролю) і знаходитися під спостереженням
оператора. Протягом періоду стерилізації показання незалежного
температурного зонда варто постійно перевіряти порівняно з показниками
самопишучими діаграмами. Для стерилізаторів, обладнаних стоком на дні
камери, може бути також необхідність реєструвати температуру в цьому
місці протягом усього періоду стерилізації. Необхідні часті іспити на
герметичність камери, якщо цикл стерилізації включає вакуумну фазу.

Об’єкти, що повинні бути простерилізовані, крім продукції в герметичних
первинних упаковках, повинні бути загорнені в матеріал, що пропускає
повітря і пар, але запобігає повторній контамінації після стерилізації.
Усі частини завантаження повинні знаходитися в контакті з агентом, що
стерилізує, при необхідній температурі протягом необхідного часу.

Необхідно забезпечити, щоб для стерилізації застосовувалася пара
належної якості, не утримуючої такої кількості домішок, що могло б
викликати контамінацію продукції або устаткування.

3.3 СУХИЙ ЖАР

Застосовуваний процес повинний передбачати циркуляцію повітря усередині
камери і підтримка надлишкового тиску для запобігання надходження в неї
нестерильного повітря. Будь-яке, повітря, що постачається повинно бути
пропущене через фільтри НЕРА. Якщо цей процес призначений також для
усунення пірогенів, то як частина валідації повинні бути проведені
іспити з навмисним використанням ендотоксинів.

3.4 СТЕРИЛІЗАЦІЯ РАДІАЦІЄЮ

Радіаційна стерилізація використовується, головним чином, для
стерилізації матеріалів і продукції, що чуттєві до нагрівання. Багато
лікарських засобів і деякі пакувальні матеріали чуттєві до радіації,
отже, цей метод допустимо тільки тоді, коли була експериментально
підтверджена відсутність шкідливого впливу на продукцію. Ультрафіолетове
опромінення, як правило, не є прийнятним способом стерилізації.

Під час процесу стерилізації необхідно вимірювати дозу випромінювання.
Для цих цілей варто використовувати дозиметри, показання яких не
залежать від інтенсивності випромінювання, але забезпечують кількісну
реєстрацію дози випромінювання, яка поглинається продукцією, що
стерилізується. Дозиметри повинні бути поміщені серед завантаження в
достатній кількості і на досить близькій друг від друга відстані, щоб
гарантувати наявність дозиметрів у всіх місцях, що піддаються
опроміненню.

Біологічні індикатори можуть бути використані для додаткового контролю.

Методики проведення валідації повинні гарантувати, що враховано вплив
різної щільності укладань.

Процедури звертання з матеріалами повинні запобігати плутанині між
опроміненими і неопроміненими матеріалами. На кожній упаковці також
повинен бути чутливий до радіації кольоровий індикатор для того, щоб
відрізнити опромінені упаковки від неопромінених.

Загальна доза опромінення повинна бути дана протягом визначеного
короткого відрізка часу.

3.5 СТЕРИЛІЗАЦІЯ ОКИСОМ ЕТИЛЕНУ

Цей метод може бути використаний тільки тоді, коли неможливо
використовувати інший спосіб. Під час процесу валідації повинно бути
доведено, що відсутній пошкоджуючий плив на продукцію, а передбачені для
дегазації умови і час такий, що кількість залишкового газу і продуктів
реакції буде знаходитися у встановлених межах, прийнятних для даного
типу продукції або матеріалу.

Велике значення має безпосередній контакт між газом і мікробними
клітинами; повинні бути прийняті запобіжні заходи, що усувають
ймовірність включення мікробів у матеріал, такий як кристали або сухий
білок. Тип і кількість пакувальних матеріалів можуть істотно вплинути на
процес.

Перед обробкою газом повинна бути забезпечена відповідність вологості і
температури сировини і матеріалів вимогам процесу. Необхідний для цього
час варто привести у відповідність із протилежною вимогою — звести до
мінімуму час перед стерилізацією.

Кожен цикл стерилізації варто контролювати за допомогою відповідних
біологічних індикаторів, необхідна кількість яких повинна бути
рівномірно розподіленою по всьому завантаженню. Отримана при цьому
інформація повинна бути частиною протоколу серії.

Для кожного циклу стерилізації повинні бути складені протоколи з
указівкою часу повного завершення циклу, тиску, температури і вологості
в камері під час процесу, а також концентрації і загальної кількості
використаного газу. Тиск і температура повинні реєструватися протягом
усього циклу на діаграмі. Цей протокол(и) повинен складати частину
протоколу серії.

Після стерилізації завантаження варто зберігати під контролем в умовах
вентиляції, щоб забезпечити зниження до визначеної межі змісту
залишкового газу і продуктів реакції. Цей процес повинний пройти
валідацію.

4. ФІЛЬТРАЦІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ,

ЯКІ НЕ МОЖУТЬ БУТИ ПРОСТЕРИЛІЗОВАНІ

В ОСТАТОЧНІЙ ПЕРВИННІЙ УПАКОВЦІ

Тільки одна фільтрація не може розглядатися як достатня, якщо можлива
стерилізація в остаточній первинній упаковці. Приймаючи до уваги наявні
в розпорядженні методи, варто віддавати перевагу стерилізації паром.
Якщо продукція не може бути простерилізована в остаточній первинній
упаковці, то розчини або рідини можуть бути профільтровані через
стерильний фільтр із номінальним розміром пор 0,22 мкм (або менше) або
через фільтр з аналогічною здатністю затримувати мікроорганізми в
попередньо простерилізованій первиній упаковці. Такі фільтри можуть
видаляти більшість бактерій і цвілевих грибів, але не усі віруси і
мікоплазми. Тому повинно бути розглянуто можливість доповнювати процес
фільтрації термічною обробкою деякого ступеня.

Унаслідок того, що при фільтрації, що стерилізує, у порівнянні з іншими
процесами стерилізації існує потенційний додатковий ризик, безпосередньо
перед наповненням може бути доцільна друга фільтрація, через додатковий
стерильний фільтр, що затримує мікроорганізми. Останню фільтрацію, що
стерилізує, необхідно здійснювати як найближче до місця наповнення.

Здатність фільтрів відокремлювати волокна повинна бути мінімальною.

Цілість фільтру, що стерилізує, повинна бути перевірена перед
застосуванням і підтверджена відразу ж після використання відповідним
методом, таким як іспит на виникнення крапкових пухирців, дифузійного
потоку або іспитом під тиском. При валідації варто установити час,
необхідний для фільтрації відомого об’єму нерозфасованого розчину, і
різницю тиску по різні сторони фільтра; будь-які наглядні відхилення від
цих параметрів під час рутинного ведення виробництва варто записувати і
досліджувати. Результати таких перевірок повинні бути включені до
протоколу серії. Цілість критичних газових і повітряних вентиляційних
фільтрів потрібно підтверджувати після використання. Цілість інших
фільтрів необхідно підтверджувати через відповідні відрізки часу.

Той самий фільтр не повиннен використовуватися протягом більш, ніж
одного робочого дня за винятком випадків, коли більш тривале
використання пройшло валідацію.

Фільтр не повинний чинити впливу на продукцію за допомогою збереження її
інгредієнтів чи виділення в неї речовин.

5. ПРОЦЕС ЗАКІНЧЕННЯ ВИРОБНИЦТВА СТЕРИЛЬНОЇ ПРОДУКЦІЇ

Первинні упаковки повинні бути укупорені відповідними способами, що
пройшли валідацію. Упаковки, герметизовані запаюванням, наприклад,
скляні або пластмасові ампули, у 100 % випадків необхідно випробувати на
цілісність. Зразки інших первинних упакувань варто перевіряти на
цілісність відповідно до відповідних методик.

Первинні упаковки, укупорені під вакуумом, необхідно перевіряти на
збереження вакууму після відповідного, заздалегідь визначеного відрізка
часу.

Заповнені первинні упаковки з продукцією для парентерального введення
необхідно контролювати поштучно на сторонні включення або інші дефекти.
Якщо контроль проводиться візуально, то він повинний здійснюватися при
відповідних і контролюючих умовах освітлення і фона. Оператори, що
здійснюють контроль, повинні регулярно проходити перевірку зору при
необхідності в окулярах; при виконанні такого виду контролю повинні
надаватися часті перерви. Якщо використовуються інші методи контролю,
процес повинний пройти валідацію, а експлуатаційні якості устаткування
необхідно час від часу перевіряти. Результати варто протоколювати.

6. ВИМОГИ ДО КОНТРОЛЮ ЯКОСТІ

Кожне підприємство-виробник повинне мати незалежну службу контролю
якості і контрольну (іспитову) лабораторію, штат і оснащення якої
дозволяють проводити всі необхідні іспити. Така лабораторія повинна бути
відділена від виробничих приміщень і інших лабораторій (біологічної,
мікробіологічної і т д.).

Під час технологічного процесу виробництва ін’єкційних розчинів
обов’язково проводять проміжний (постадійний) контроль якості, тобто
після кожної технологічної стадії (операції) проводиться бракераж ампул,
флаконів, гнучких контейнерів і ін., що не відповідають визначеним
вимогам. Так, після розчинення (ізотонування, стабілізації і т.д.)
лікарської речовини, контролюється якісний і кількісний склад, рН
розчину, щільність і ін.; після операції наповнення — перевіряється
вибірково об’єм наповнення ємностей і т.п.

Сировина, що надійшла, матеріали, напівпродукти, а також виготовлена
проміжна або готова продукція відразу ж після надходження або закінчення
технологічного процесу до ухвалення рішення про можливості їхнього
використання повинні знаходитися в карантині. Готова продукція не
допускається до реалізації доти, поки її якість не буде визнано
задовільним.

Рідкі лікарські засоби для парентерального застосування звичайно
контролюють за наступними показниками якості: опис, ідентифікація,
прозорість, кольоровість, рН, супутні домішки, виділений об’єм,
стерильність, пірогени, аномальна токсичність, механічні включення,
кількісне визначення діючих речовин, антимікробних консервантів і
органічних розчинників.

Для рідких лікарських засобів для парентерального застосування у виді
в’язких рідин додатково перевіряють щільність.

Для рідких лікарських засобів для парентерального застосування у виді
суспензій додатково контролюють розмір часток, однорідність вмісту (у
випадку однодозових суспензій), стійкість суспензій.

У порошках для ін’єкцій або внутрішньовенних інфузий додатково
контролюють: час розчинення, втрата в масі при висушуванні, однорідність
об’єму або однорідність маси.

Зразки, відібрані для проведення іспиту на стерильність, повинні бути
репрезентативні для всієї серії, але особливо необхідно включати зразки,
відібрані з тих частин серії, для яких передбачається найбільший ризик
контамінації, наприклад:

а). для продукції, наповнення якої здійснювалося в асептичних умовах,
зразки повинні включати первинні упаковки, наповнені на початку і
наприкінці приготування серії, а також після будь-якого значного
втручання;

б). для продукції, що піддалася термічній стерилізації в остаточній
первинній упаковці, повинна бути приділена увага відбору проб з
потенційно найбільш холодних частин завантаження.

ЛІТЕРАТУРА

А.И. Тихонов, Т.Г. Ярных «Технология лекарств» Издательство НФАУ
г.Харьков.

В.И. Чуешов «Промышленная технология лекарств» Издательство НФАУ
г.Харьков.

И.А. Муравeв «Учебник технологии лекарств и галеновых препаратов»

PAGE

PAGE 22

Похожие записи