Реферат на тему:

Н-холіноблокуючі засоби гангліоблокуючі засоби.

Препарати цієї групи блокують проведення нервових імпульсів у синапсах
симпатичних і парасимпатичних вузлів, знижують загальний тонус
автономної нервової системи. Водночас пригнічується ендокринна функція
мозкової речовини надниркових залоз, внаслідок блокади
н-холінорецепторів хромафінних клітин, зменшення синтезу і надходження у
кров адреналіну, а також блокуються хеморецептори сонних клубочків, з
наступним зменшенням рефлекторних збуджувальних впливів на дихальний і
судиноруховий центри довгастого мозку.

Переважна більшість гангліоблокаторів належить до біс-четвертинних
амонієвих (метонієвих) сполук (бензогексоній, пентамін, гігроній),
причому для гангліоблокуючої дії має значення відстань між двома
четвертинними атомами азоту (оптимальною є відстань 0,6 — 0,7 нм). Проте
четвертинна структура не є обов’язковою передумовою гангліоблокуючої
дії, оскільки аналогічні ефекти викликають і деякі третинні аміни,
наприклад, пірилен. Ган-гліоблокатори як конкурентні антагоністи
ацетилхоліну з нульовою внутрішньою активністю, перешкоджають взаємодії
медіатора та інших н-холіноміметиків з н-холінорецепторами автономних
вузлів, хромафінних клітин надниркових залоз і хеморецепторів сонного
клубочка. У великих дозах вони блокують н-холінорецептори центральної
нервової системи і нервово-м’язових синапсів.

Блокада н-холінорецепторів симпатичних вузлів спричиняє зниження
артеріального тиску внаслідок зменшення систолічного об’єму крові і
зниження периферичного опору судин, що може призвести до ортостатичного
колапсу. Одночасне «фармакологічне перерізання» парасимпатичних вузлів
викликає низку небажаних ефектів: тахікардію, зниження секреції слинних
залоз (ксеростомія), перистальтики кишок (атонічний запор, обсти-пація),
тонусу гладких м’язів інших органів, розлади сечовипускання, мідріаз і
параліч акомодації з відповідними розладами зору. Деякі гангліоблокатори
(димеколін, пахікарпін) стимулюють скоротливість матки; їх застосовують
у випадках слабкості пологової діяльності.

Основним препаратом гангліоблокуючої дії є бензогексоній
(l,6-6ic-(N-TpH-метиламоній)-гексану дибензолсульфонат). Його практично
цінним ефектом є зниження артеріального тиску. У травному каналі
абсорбується повільно і лише частково, тому застосовується переважно
парентерально. Не проникає крізь гемато-енцефалічний та плацентарний
бар’єри. Після внутрішньовенного введення впродовж першої доби з сечею
виводиться близько 90 % прийнятої дози препарату. Бензогексоній належить
до гангліоблокаторів тривалої дії (3 — 4 год). Після повторного
застосування ефективність його зменшується. Він має здатність до
кумуляції.

Застосовується при гіпертензивній хворобі І і II ступеня, облітеруючому
ендар-териті і спазмі периферичних судин, при кишковій, печінковій і
нирковій кольці, бронхіальній астмі, набряку легень, для керованої
артеріальної гіпотензії.

Найсерйознішим ускладненням може бути ортостатичний колапс.

За хімічною будовою і фармакологічною дією подібним до бензогексонію є
пентамін (З-метил-1,5-біс-(М,г>І-диметил-Ы-етиламонш)-3-азапентану
дибромід), який дещо поступається йому за активністю і тривалістю
ефекту. Як біс-четвертинна амонієва сполука, він погано абсорбується у
травному каналі, не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр і плаценту. Слабко зв’язується
білками плазми. Виводиться нирками, переважно в незміненому вигляді.
Зменшує перистальтику кишок і скорочення сечового міхура, пригнічує
секрецію слини і шлункового соку, викликає параліч акомодації.
Застосовується, як і інші гангліоблокатори, переважно при тяжких формах
артеріальної гіпертензії. Є ефективним при трофічних захворюваннях.

Показання до застосування пентаміну такі самі, як для бензогексонію.

Димеколін активніше, ніж бензогексоній, блокує н-холінорецептори і
стимулює м’язи матки (як окситоцин). Застосовується при артеріальній
гіпертензії, спазмах периферичних судин, виразковій хворобі шлунка, а
також для стимуляції пологів, артеріальної керованої гіпотензії
(короткочасного різкого зниження артеріального тиску для зменшення
кровови-трати під час хірургічних операцій).

Гігроній — біс-четвертинний амін, який короткочасно блокує вузли
автономної нервової системи і знижує артеріальний тиск. Його дія
наростає протягом 2 —3 хв після внутрішньовенного введення і триває 15
—20 хв. Причиною короткочасності дії гігронію є швидка його
біотрансфор-мація в організмі. Застосовується в анестезіології як засіб
для керованої артеріальної гіпотензії.

Протипоказаниями для застосування гангліоблокуючих засобів є
атеросклероз, недостатність вінцевого кровообігу, артеріальна
гіпотензія, глаукома, зниження функції нирок.

Для запобігання ортостатичному колапсу, одному з типових видів побічної
дії гангліоблокаторів, хворим необхідно лежати впродовж 2 год після
введення препарату. При передозуванні гангліоблокаторів застосовують
аналептики, антихолінестеразні засоби (прозерин), а-адреноміметики
(норадреналін, мезатон), м-холіно-міметики (карбахолін, ацеклідии).

Через численні побічні ефекти гангліоблокатори мають обмежене
застосування у лікарській практиці.

Міорелаксанти (курареподібні засоби)

Міорелаксантами (м’язовими релаксантами), або курареподібними засобами,
називають речовини, які спричиняють тимчасове оборотне розслаблення або
параліч скелетних м’язів. До них належать природні алкалоїди (курарини,
меліктин) і синтетичні речовини з неоднаковими механізмами дії (дитилін,
панкуроній, ардуан та ін.). Відомі релаксанти, що пригнічують медіаторну
трансмісію нервових імпульсів (які підтримують нормальний тонус
скелетних м’язів) у холінергічних міжневронних синапсах, і
міорелаксанти, які вибірково блокують механізми проведення імпульсів, що
стимулюють скелетні м’язи, на холінорецептори постсинаптичного
ущільнення ефекторної (м’язової) клітини. Оскільки в названих структурах
локалізовані н-холінорецептори, міорелаксанти відносять до засобів
вибіркової н-холіноблокуючої дії. Отже, залежно від місця і характеру
первинних фармакологічних реакцій розрізняють міорелаксанти центральної
дії і периферичної. Наприклад, деякі засоби розслабляють скелетні м’язи
шляхом блокади н-холінергічних синапсів сітчастого утвору спинного мозку
і тільки частково блокують центральні тонізуючі імпульси. Відносно
слабка їх дія не забезпечує достатньої міорелаксації, тому препарати
цієї групи використовують переважно в терапевтичній і неврологічній
практиці, при спинномозковому і церебральному паралічах з підвищенням
м’язового тонусу та при інших захворюваннях, які супроводжуються
спастичним станом, дистонією і ригідністю м’язів. У таких випадках
призначають похідні піпередину (мідокалм, або тольперизону гідрохлорид),
ГАМК (баклофеїд або бензодіазепіну (сибазон, діазепам).

Переважно теоретичне значення мають також речовини периферичної
пресинап-тичної дії, які розладнують механізми хімічного проведення
імпульсів у нервово-м’язових закінченнях. Наприклад, новокаїн,
ботулотоксин, а також надлишок Mg2+ або дефіцит Са2+ пригнічують синтез
ацетилхоліну, його вивільнення і надходження до синаптичної щілини,
наслідком чого є зниження тонусу скелетних м’язів. Проте досить активних
і практично значущих препаратів такого типу дії на фармацевтичному ринку
немає.

Найбільшу цінність для анестезіології мають міорелаксанти термінальної,
периферичної дії. За механізмом їх поділяють на антидеполяризуючі
(недеполяризуючі, конкурентноблокуючі) речовини, або па-хікураре, і
деполяризуючі, або лептокураре.

Міорелаксанти не-, або антидеполяризуючої, дії (пахікураре). Через
конформаційну відповідність н-холінорецепторам нервово-м’язових
синапсів, пахікураре конкурують з ацетилхоліном та ионами калію за
зв’язок з рецепторним білком. Однак, позбавлені внутрішньої активності,
тобто здатності збуджувати рецептор, вони блокують (екранують) його,
стабілізують нервово-м’язові закінчення, перешкоджають їх деполяризації,
виникненню потенціалу дії і скороченню м’язових волокон. Ефект
пахікураре можна припинити препаратами калію або антихолін-естеразними
засобами, які сприяють накопиченню медіаторного ацетилхоліну, витісненню
ним пахікураре із зв’язку з н-холінорецепторами і відновленню
фізіологічної функції нервово-м’язових закінчень. Міорелаксанти в
адекватних дозах викликають філогенетично детерміновану послідовність
розслаблення м’язів. Спочатку знижується тонус мімічних, ковтальних,
м’язів шиї, потім розслаблюються м’язи тулуба, нижніх і верхніх
кінцівок. В останню чергу виникає параліч дихальних м’язів грудної
клітки і діафрагми. На цьому етапі, у стадії апное, вимикається
фізіологічний акт дихання, і без штучної вентиляції легень може настати
смерть внаслідок механічної асфіксії. Сильнодіючі міорелаксанти
(пахікураре) може застосовувати тільки фахівець (анестезіолог, хірург),
підготовлений для кваліфікованого проведення інтубації трахеї і штучної
вентиляції легень.

Основним представником міорелаксантів недеполяризуючої дії є
тубокурарин, виділений із стрілової отрути кураре. Як активний компонент
стандартизованого, неогаленового препарату «Інтокострин» він був уперше
використаний для розслаблення скелетних м’язів під час наркозу
циклопропаном у 1942 р. Тубокурарин-хлорид погано абсорбується у
травному каналі, не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр і плаценту.
Введений внутрішньовенно, діє швидко, впродовж кількох хвилин, а
тривалість міорелаксації досягає 20 — 40 хв. Значна частина препарату
біотрансформується у м’язах, 20 — 40 % його виводиться з сечею у
незміненій формі. У кінці першої доби у крові виявляють лише сліди
препарату. Тубокурарин-хлорид застосовується як міорелаксант під час
хірургічних втручань на черевній порожнині, грудній клітці, кінцівках, а
також як допоміжний засіб проти-судомної терапії при психічних
захворюваннях і для зняття м’язового напруження у хворих на правець, при
отруєнні стрихніном. Засоби для інгаляційного наркозу (ефір діетиловий,
пентран), антибіотики-аміноглікозиди, амфотерицин В, поліміксин В,
лінкоміцин, а також хінідин, аймалін, кислота етакринова, фуросемід,
сибазон — підвищують нервово-м’язову блокаду, викликану
тубокураринхлорид ом.

Тубокурарин-хлорид зменшує чутливість .міокарда до пресорних
катехоламінів, вміст яких у крові значно коливається в умовах
інгаляційного наркозу циклопропаном.

Протипоказання: тяжка міастенія, функціональна недостатність нирок,
печінки, дихальної системи; обережно призначають немовлятам і дітям
молодшого віку. Тубокурарин-хлорид у високих дозах за : рахунок блокади
н-холінрецепторів автономних вузлів може викликати артеріальну
гіпотензію, а вивільнений під його впливом гістамін може спричиняти
бронхо-спазм. При випадковій ін’єкції в артерію викликає некроз тканин.
Його можна застосовувати разом з препаратами барбітурової кислоти.

Декураризація проводиться за допомогою антихолінестеразних засобів,
наприклад прозерину. Його вводять, як правило, внутрішньовенно (2 — 3
мг) після попередньої ін’єкції атропіну сульфату для усунення
мускаринових ефектів прозерину. Не слід одночасно вводити повні дози
атропіну сульфату і прозерину, оскільки атропін, перед тим як виявити
холіноблокуючу дію, викликає короткочасне збудження центрів блукаючого
нерва. Цей ефект може суму-ватися з холіноміметичним ефектом прозерину,
внаслідок чого виникає надмірна брадикардія. Враховуючи це, атропіну
сульфат вводять за кілька хвилин перед ін’єкцією прозерину.
Декураризація досягається також внутрішньовенним уведенням 5 — 10 мл 5 —
10 % розчину кальцію хлориду або глюконату та ін’єкцією ефедрину
гідрохлориду. У випадках передозування пахікураре і неповної
декура-ризації прозерином можлива рекурариза-ція — рецидив міорелаксації
навіть через годину після відновлення дихання. У таких випадках
проводять повторну термінову інтенсивну декураризацію.

Ардуан (піпекуронію бромід) застосовують так само, як тубокурарин та
інші міорелаксанти недеполяризуючої дії: внутрішньовенно у дозах 0,02 —
0,08 мг/кг маси тіла. Повна міорелаксація настає, залежно від дози,
через 2 —3 хв і триває 25 —90 хв. Підтримувальні дози — 0,02-0,03 мг/кг.
Не має негативного впливу на серцево-судинну систему. Tt/2 -44 хв.
Виводиться з організму нирками. Ефект ардуану швидко знімається
прозерином.

Подібну до ардуану дію мають панкуроній (павулон), векуроній (норкурон),
атракурій (тракріум) та ін.

Меліктин — третинна основа, алкалоїд дельфінію із родини жовтцевих
(Ra-nunculaceae). Абсорбується у травному каналі й подібно до
тубокурарину блокує нервово-м’язову провідність. Його антагоністами є
антихолінестеразні засоби.

Міорелаксанти деполяризуючої дії (лептокураре) імітують ефекти
ацетилхоліну в зоні нервово-м’язових закінчень. Деполяризуючи
постсинаптичні мембрани нервово-м’язових синапсів, вони сприяють
виникненню потенціалу дії з наступною частковою фібриляцією м’язових
волокон. Проте на відміну від дуже короткотривалої ацетилхолінової
деполяризації деполяризація, викликана лептокураре, має затяжний
характер і нагадує ефект надлишку медіатора. Під впливом лептокураре
затримується відновлення різниці потенціалів з обох боків
постсинаптичних мембран нервово-м’язових закінчень. їхні
н-холінорецептори набувають рефрактер-ності й не реагують скороченням на
нервові імпульси і кванти ацетилхоліну. Безпосередньою причиною тривалої
деполяризації постсинаптичних мембран є зумовлена лептокураре блокада
ацетилхолінес-терази і значне накопичення ацетилхоліну. Певне значення
має також пригнічення лептокураре розпаду макроергічних фосфатних сполук
і розлад енергетичних процесів, які забезпечують біохімічні механізми
скорочення міофібрил.

Лептокураре гідролізуються холінестеразами, їхня дія відносно
короткотривала. Антихолінестеразні засоби, що сприяють накопиченню
ендогенного ацетилхоліну, потенціюють дію лептокураре. Нервово-м’язову
блокаду деполяризуючого типу можна знизити ефедрином, тіаміном або
кокарбоксилазою, які впливають на енергетичний баланс н-холінергічних
синапсів, прискорюють реполяризацію постсинаптичних мембран і
відновлюють їхню чутливість до тонізуючих нервових імпульсів.

Із міорелаксантів деполяризуючої дії найбільш відомий дитилін (лістенон,
суксаметонію хлорид) — хлорид, бромід або йодид дихолінового ефіру
бурштинової кислоти. У травному каналі абсорбується повільно і частково.
Не проникає крізь плаценту. В організмі підлягає ферментному
(псевдохолінестеразою) і лужному гідролізу. Виділяється з сечею у формі
активних і неактивних метаболітів, близько 10 % — у незміненому вигляді.
Ті/2 — 2 — 4 хв.

Відносно мала стійкість дитиліну забезпечує добре контрольовану і легко
керовану міорелаксацію. У випадках тяжкої недостатності печінки або
генетичного дефіциту псевдохолінестерази Т1/2 дитиліну може зрости до
кількох годин. Після внутрішньовенного введення дитиліну в дозі 1 — 1,5
мг/кг повна міорелаксація, якій передує короткочасна фібриляція м’язів
язика, лиця, шиї, кінцівок виникає впродовж 40 — 60 с, а повне
відновлення тонусу і функції м’язів настає через 5 — 10 хв;
міорелаксація виникає через 2 — 3 хв і триває 10 — 30 хв.

Дитилін застосовується при короткочасних діагностичних і хірургічних
процедурах (ендоскопія, інтубація трахеї перед наркозом, репозиція
кісток при переломах, вивихах, кесарів розтин, стоматологічні операції),
а також при протисудомній терапії у психіатричній практиці.
Антихолінестеразні засоби, новокаїн, новокаїнамід, хінідин,
антибіотики-аміноглікозиди, амфоте-рицин В, тіоТЕФ потенціюють дію
дитиліну. Його не застосовують при міастенії, зниженні активності
псевдохолінестерази (захворювання печінки, анемія). Протипоказаннями є
також набряк легень, шок.

Побічна дія: зниження активності сироваткової псевдохолінестерази,
брадикардія (особливо у дітей і підлітків) або тахікардія, аритмія,
підвищення внутріш-ньоочного тиску, алергічні реакції. Іноді через 10—12
год після введення дитиліну може виникнути біль у м ‘язах. Ускладненням
застосування дитиліну може бути подвійна блокада, коли міорелаксація
деполяризуючого типу змінюється розслабленням м’язів конкурентного типу.
Вона виникає після повторного введення малих доз дитиліну. У таких
випадках декура-ризацію проводять прозерином.

Похожие записи