Лекція на тему:

Клінічна фармакологія засобів антиангінальної терапії

План:

1. Клінічна фармакологія нітратів.

2. Клінічна фармакологія (-адреноблокаторів.

3. Клінічна фармакологія антагоністів кальцію.

НІТРАТИ

Механізм дії:

1. Вазодилятація вен, артерій, артеріол = гемодинамічне розвантаження
серця

2. Зменшення prelood

3. Зниження кінцевого діастолічного тиску (і об’єму) в лівому шлуночку

4. Зниження напруженості стінки ЛШ і механічного тиску на коронарні
артерії

5. Вплив на коронарний кровоплин: перерозподіл у бік кращого шунтування
субендокардіальних

пластів міокарда

6. NB: У гладком’язевих клітинах судин нітрати, взаємодіючи з
SH-групами (тіоловими сполуками) перетворюються в NO, котрий активізує
циклічний гуанозин-монофосфат (цГМФ), який викликає вазодилятацію.
Здорові ендотеліоцити виділяють так званий ендотеліальний фактор
релаксації (ендогенний NO), саме тому в разі коронарного атеросклерозу
НІТРАТИ є препаратами заступної терапії (донаторами NO, який через цГМФ
справляє вазодилятацію).

НІТРАТИ

iv- інтравенозно:

а) НІТРОГЛІЦЕРИН — 1% 2 мл; 3 амп., 6 мл (60 мг) +

250 мл 0,9% NaCl, з 2(17 кр./хв. (кожні 10 хв. на 1 кр./хв.)

б) ПЕРЛІНГАНІТ — 0,1% 10 мл; 10 амп., 100 мл (100 мг) +

400 мл 0,9% NaCl, з 3(17 кр./хв. (кожні 10 хв. на 2 кр./хв.)

в) ІЗОКЕТ — 0,1% 10 мл; 10 амп., 100 мл (100 мг) +

400 мл 0,9% NaCl, з 3(17 кр./хв.

ро- перорально:

а) НІТРОГЛІЦЕРИН = 60 мг/добу (НІТРОНГ-ФОРТЕ, СУСТАК-ФОРТЕ,

НІТРОГРАНУЛОНГ, СУСТАНІТ, НІТРЕТ)

б) МОНОНІТРАТИ (ізосорбід -2-мононітрат, ізосорбід-5-мононітрат)

= 60-80 мг/добу

в) ДИНІТРАТИ (ізосорбіддинітрат) = 80-160 мг/добу

г) МОЛСИДОМІН (корватон, сіднофарм, корвасол) = 8-24 мг/добу

НІТРАТИ. Побічні ефекти:

— головний біль (дилятація мозкових судин)*,

— запаморочення (унаслідок гіпотензії),

— синдром «динамітного серця» (розвиток стенокардії при неприйманні
нітратів людиною, яка тривало приймала їх або мала контакт у ході
виробничого процесу (у працівників, які зайняті на виробництві
препаратів нітратів це – синдром «вихідного дня»);

— інші ефекти: шум у вухах, нудота, блювання,

приплив крові до обличчя, серцебиття, загострення глаукоми.

* Головний біль є водночас критерієм дії препарату, тому часто кажуть,
що дозу нітратів треба збільшувати до появи головного болю, що є ознакою
достатньої для вазодилятації дози препарату.

НІТРАТИ. Протипокази до прийому нітратів:

непереносимість,

гіпотензія,

крововилив у мозок,

глаукома,

підвищений внутрішньочерепний тиск

Механізм розвитку толерантності до нітратів.

При тривалому застосуванні (> 1-2 діб при безперервній інфузії або через
2-8 тижнів при пероральному прийомі) ефект нітратів падає – розвивається
толерантність. Причиною є синдром метаболічної втоми – зменшення запасів
SH-груп у ГМК судин. Попередити толерантність до нітратів можна,
призначивши хворому інгібітори АПФ групи капотену (каптоприл, 6,25(50
мг/добу) або ацетилцистеїн (1 г/добу).

Блокатори бета-адренергічних рецепторів

(-адреноблокатори володіють чотирма різними особливостями:

1) (-блокуючим ефектом, характерним для всіх бета-блокаторів;

2) (-стимулюючим ефектом, або так званою внутрішньою симпатоміметичною
активністю;

3) мембраностабілізуючим (хініноподібним) ефектом;

4) кардіоселективним ефектом, що проявляється специфічним впливом на
(1-адренорецептори (серця).

(-блокуюча активність – це конкурентний антагонізм до

катехоламінів. Зв’язуючись з (-адренергічним рецептором

(фіксуючись на них), ці препарати перешкоджають взаємодії з

рецепторами норадреналіну та адреналіну.

За хімічною структурою (-блокатори подібні до катехоламінів.

Блокується тільки стимуляція (-рецепторів симпатичною

нервовою системою.

Блокування (-рецептора є зворотнім (конкурентний антагонізм).

Сила і тривалість блокади (-рецепторів залежить від дози

препарату, кількості рецепторів, їх «незайнятості» метаболітами.

ПРЕПАРАТИ ТА ЇХ ДОБОВІ ДОЗИ:

1. СОТАКОР, СОТАЛОЛ, БЕТАКОРДОН = 40 ( 160 мг/добу (2 прийоми)

2. ТИМОЛОЛ (БЛОКАДРЕН) = 20 ( 40 мг/добу (2 прийоми)

3. НОДАЛОЛ (КОРГАРД) = 20 ( 240 мг/добу (2 прийоми)

Внутрішня симпатоміметична активність (ВСМА)

Хоч (-блокатори діють як антагоністи по відношенню до
(-адренорецепторів, деякі з них володіють парадоксальною властивістю в
певній мірі впливати на ті ж рецептори як агоністи (тобто так як і
катехоламіни). В зв’язку з цим такі препарати як окспренолол або
тразикор, алпренолол або аптин, піндолол або віскен, ацетобутолол або
сектраль можуть викликати не брадикардію, а тахікардію, чи не впливати
істотно на частоту серцевих скорочень, особливо при фізичних
навантаженнях і психічному стресі. Вони мають частковий позитивний
інотропний вплив на серце. Як і кардіоселективні (-блокатори (атенолол,
метопролол) не викликають бронхоконстрикції.

ПРЕПАРАТИ ТА ЇХ ДОБОВІ ДОЗИ:

1. ОКСПРЕНОЛОЛ (ТРАЗИКОР) = 20 ( 180 мг/добу (2 прийоми)

2. АЛПРЕНОЛОЛ (АПТИН) = 50 ( 400 мг/добу (2-4 прийоми)

3. ПІНДОЛОЛ (ВІСКЕН) = 10 ( 60 мг/добу (2 прийоми)

4. АЦЕТОБУТАЛОЛ (СЕКТРАЛЬ) = 200 ( 1200 мг/добу (2 прийоми)

5. ТАЛІНОЛОЛ (КОРДАНУМ) = 50 ( 600 мг/добу (2-3 прийоми)

Мембраностабілізуючий ефект

Мембраностабілізуюча (хініноподібна, місцевоанестезуюча) активність або
«неспецифічний депресантний ефект на міокард». Не пов’язаний з
(-адреноблокадою вплив на дифузію іонів натрію і калію через клітинну
мембрану.

ХІНІН:

1.Блокада входу натрію в клітину, особливо в період «овершут»

2.Затримка виходу калію з клітини

3.Видовження рефрактерного періоду

4.Пригнічення спонтанної діастолічної деполяризації і активності
ектопічних вогнищ автоматизму

ПРОПРАНОЛОЛ:

1.Зменшує швидкість підйому потенціалу дії міокардіального волокна

2.Зменшує швидкість входу натрію в клітину в період «овершут»

Трансмембранний потенціал

4 фаза: спонтанна діастолічна деполяризація (діастола)

0 фаза: деполяризація (позитивна частина підйому кривої ТМПД- овершут,
тобто бурхливий вхід натрію в клітину)

1 фаза: ранньої швидкої реполяризації

2 фаза: ранньої повільної реполяризації (плато)

3 фаза: пізньої реполяризації

Мембраностабілізуюча (хініноподібна, місцевоанестезуюча) активність або
«неспецифічний депресантний ефект на міокард». Не пов’язаний з
(-адреноблокадою вплив на дифузію іонів натрію і калію через клітинну
мембрану.

ПРЕПАРАТИ ТА ЇХ ДОБОВІ ДОЗИ:

1. ПРОПРАНОЛОЛ (ОБЗИДАН, АНАПРИЛІН, ІНДЕРАЛ) = 40 ( 240 мг/добу (3-4
прийоми)

2. ОКСПРЕНОЛОЛ (ТРАЗИКОР) = 20 ( 180 мг/добу (2 прийоми)

3. АЛПРЕНОЛОЛ (АПТИН) = 50 ( 400 мг/добу (2-4 прийоми)

4. ПІНДОЛОЛ (ВІСКЕН) = 10 ( 60 мг/добу (2 прийоми)

5. АЦЕТОБУТАЛОЛ (СЕКТРАЛЬ) = 200 ( 1200 мг/добу (2 прийоми)

6. ТАЛІНОЛОЛ (КОРДАНУМ) = 50 ( 600 мг/добу (2-3 прийоми)

7. МЕТОПРОЛОЛ (СПЕСІКОР, БЕТАЛОК, ЛОПРЕСОР) = 50 ( 200 мг/добу (2-3
прийоми)

Кардіоселективність

ЕФЕКТИ, ОБУМОВЛЕНІ (1-БЛОКАДОЮ:

— зменшення частоти і сили серцевих скорочень;

— гальмування проведення імпульсу (від’ємні хроноторпний, інотропний і
дромотропний ефекти)

— стимуляція глікогенолізу в шлуночках серця і в скелетних м’язах;

— гіперліпідемія;

— гіперглікемія (калоригенна дія).

ЕФЕКТИ, ОБУМОВЛЕНІ (2-БЛОКАДОЮ:

— бронхоспазм ;

— підвищення тонусу судин, матки, сфінктерів сечового міхура, циліарних
м’язів очей;

— демаскування цукрового діабету;

— загострення виразкової хвороби, хронічного панкреатиту.

.

?.

AE

?-адренорецепторів серця. Селективність не є синонімом специфічності,
вона втрачається при високих дозах препарату.

Селективність (-адренорецепторів умовна, однак її слід враховувати при
призначенні терапевтичних доз (-адреноблокаторів.

(1-адренорецептори: серце, кишечник, адипоцити

(2-адренорецептори: кровоносні судини, трахея, бронхи,
шлунок, матка, сечовий міхур,

циліарнй м’яз очей

ПРЕПАРАТИ ТА ЇХ ДОБОВІ ДОЗИ:

1. АТЕНОЛОЛ (ТЕНОРМІН) = 25 ( 100 мг/добу (1 прийом)

2. МЕТОПРОЛОЛ (ЛОПРЕСОР, СПЕСІКОР, БЕТАЛОК) = 50 ( 200 мг/добу (2-3
прийоми)

3. БІСОПРОЛОЛ (КОНКОР) = 5 ( 20 мг/добу (1 прийом)

4. АЦЕТОБУТОЛОЛ (СЕКТРАЛЬ) = 200 ( 1200 мг/добу (2 прийоми)

5. ТАЛІНОЛОЛ (КОРДАНУМ) = 50 ( 600 мг/добу (2-3 прийоми)

Класифікаційна схема Прічарда-Фітцжеральда

А.НЕКАРДІОСЕЛЕКТИВНІ:

Клас І — (1,-(2-блокада +, МСА +, ВСМА + ОКСПРЕНОЛОЛ (ТРАЗИКОР)

АЛПРЕНОЛОЛ (АПТИН)

Клас ІІ — (1,-(2-блокада +, МСА +, ВСМА – ПРОПРАНОЛОЛ (ОБЗИДАН,

АНАПРИЛІН, ІНДЕРАЛ)

Клас ІІІ — (1,-(2-блокада +, МСА +, ВСМА + ПІНДОЛОЛ (ВІСКЕН)

В.КАРДІОСЕЛЕКТИВНІ:

Клас ІVа — (1-блокада +, ВСМА – МСА – АТЕНОЛОЛ (ТЕНОРМІН), МСА+
МЕТОПРОЛОЛ (ЛОПРЕСОР, СПЕСІКОР, БЕТАЛОК, БІСОПРОЛОЛ, КОНКОР

Клас IVb — (1-блокада +, МСА +, ВСМА + АЦЕТОБУТОЛОЛ (СЕКТРАЛЬ),
ТАЛІНОЛОЛ (КОРДАНУМ)

С.НЕКАРДІОСЕЛЕКТИВНІ:

Клас V — (1,-(2-блокада +, МСА -, ВСМА – 1. СОТАКОР, СОТАЛОЛ

2.
ТИМОЛОЛ (БЛОКАДРЕН)

3.
НОДАЛОЛ (КОРГАРД)

Антагоністи кальцію («блокатори повільних кальцієвих каналів» або
«блокатори входу іонів кальцію»)

Взаємодія антагоністів кальцію з рецепторами призводить до:

1. Зміни кінетики каналів без зміни кількості функціонуючих каналів
(ВЕРАПАМІЛ)

2. Зменшення кількості функціонуючих каналів без впливу на їх кінетику
(НІФЕДИПІН)

Селективні АК блокують тільки повільні кальцієві канали, це: ВЕРАПАМІЛ,
НІФЕДИПІН, НІКАРДИН, ДИЛТІАЗЕМ

Неселективні АК блокують повільні кальцієві і швидкі натрієві канали
(БЕПРАДИЛ)

Роль іонів кальцію:

а) в стимуляції скорочень міокарду і гладких м’язів судин (тахікардія,
гіпертензія);

б) в позитивному хронотропному ефекті міокарду;

в) в генезі екстрасистолії.

Іонні канали: це макромолекулярні білки, які розсікають мембрану клітин;
складаються в основному з ліпідних біпластів (молекул фосфоліпідів); по
них відбувається рух Са2+ в клітину і назад; вхід іонів у канали
контролюють протеїнові «ворота».

Є два основні види іонних каналів:

а) такі, що відкриваються у фазу деполяризації міофібрили;

б) такі, що регулюються шляхом стимуляції різних рецепторів, зокрема
стимуляція (-рецепторів (катехоламінових) сприяє підвищеному входу Са2+
в клітину.

Особливості кальцієвих каналів:

а) кожний канал пропускає біля 30 000 іонів кальцію за 1 секунду;

б) вони є відносно селективні, бо через деякі з них поступають також
іони натрію, барію, стронцію, водню;

в) діаметр каналів 0,3-0,5 нм;

г) вони активуються повільніше, ніж натрієві канали, їх поріг активації
30–40 мВ (натрієвих 60–70 мВ);

д) деякі з них чутливі до цАМФ;

е) розрізняють L- i T- типи кальцієвих каналів (при артеріальній
гіпертонії переважає L- тип каналів.

Терапевтична цінність антагоністів кальцію:

1. Зменшення енергетичних витрат і потреби міокарду в кисні

2. Покращення доставки до міокарду кисню внаслідок
коронаророзширювальної дії

3. Зниження опору артеріол- антигіпертензивна дія

4. Захист клітин міокарду від «навантаження» Ca2+

5. Пригнічення ектопічних вогнищ автоматизму в міокарді і шляхів
механізму re-entry

6. Приводять до норми геометрію лівого шлуночка і його діастолічну
функцію

7. Гальмують втрати аденозину в ішемізованих кардіоміоцитах

8. Стимулюють синтез ПНУФ – передсердного натрійуретичного фактору, що
сприяє зниженню АТ (АК другого покоління:

амлодипін, фелодипін, ісрадипін, нітрендипін, нікардипін)

Фармакодинаміка:

ВЕРАПАМІЛ: 1. Зменшує частоту серцевих скорочень

2. Знижує Ат

3. Від’ємний дромотропний ефект

4. Збільшує колатеральний кровотік в зону
ішемії

5. Негативний інотропний ефект

НІФЕДИПІН:

І покоління

1. Збільшує частоту серцевих скорочень (рефлекторна тахікардія)

2. Знижує АТ (швидко, короткочасно)

ІІ покоління (амлодипін, фелодипін, ісрадипін, нікардипін,

нітрендипін, німотоп)

1. Знижують судинний опір без зміни ЧСС, ліпідів, РАП

2. Знижують гіпертрофію ЛШ

3. Посилюють натрійурез

ДИЛТІАЗЕМ: Менш виражений негативний інотропний ефект, решта- як у
верапамілу

Ф а р м а к о к і н е т и к а

№ п/п Показник Верапаміл Ніфедипін Дилтіазем

1 Всмоктування (79 % (90 % (90 %

2 Біодоступність 10-35 % 45-62 % 24-90 %

Початок дії

1-2 год. ро

0,5-1 хв. iv 15 хв. ро

2-3 хв. sl 15 хв. ро

Пік дії

3-4 год. ро

2-5 хв. iv 1-2 год. ро

20 хв. sl 30 хв. ро

3 Час піввиведення 3-7 год. 4-5 год. 4-5 год.

4 Зв’язування з білками ( 90 % ( 90 % ( 80 %

5 Екскреція ШКТ,

нирками 25 %

75 % 15 %

85 % 60 %

40 %

6 Взаємодія з дигоксином Так Незначно Немає

7 Затримка натрію і води в організмі (тибіальні набряки) Так Так Так

АНТАГОНІСТИ КАЛЬЦІЮ (АК)

Класифікація ВООЗ

Клас Тип Родоначальник Препарати Добові дози,

мг

А

90-100 % інгібування вхідного струму Са2+ без впливу на вхід Na+ І

Міокардіальні та судинні ефекти ВЕРАПАМІЛ (фенілалкіламіни) Верапаміл,
финоптин, ізоптин,

Галопаміл,

Верапаміл пролонгованої дії 80-480

100-200

120-480

ІІ

Переважно судинні ефекти НІФЕДИПІН (дигідропіридини)

ПЕРШЕ ПОКОЛІННЯ

Ніфедипін, адалат,

Корінфар,

Кордафен,

Кордипін

ДРУГЕ ПОКОЛІННЯ

Нікардипін,

Нітрендипін,

Німодипін

(Німотоп С),

Амлодипін,

ФелодиІсрадипін

30-120

30-120

30-120

30-120

20-30

5-40

90-240-360

2,5-10

5-40

10-20

ІІІ

Міокардіальні та судинні ефекти ДИЛТІАЗЕМ

(бензотіазепіни) Дилтіазем, дильзем, кардізем, кардил,

Дилтіазем пролонгованої дії 90-360

180-360

IV

Переважно судинні ефекти (cerebrum) ФЛУНАРИЗИН

(дифеніл-алкіламіни) Флунаризин, цинаризин 50-100

B

50-70 % інгібування V ПРЕНИЛАЇН

(дифенілалкіл-аміни) Фендилін, прениламін

входу Са2+ без впливу на вхід Na+ VI Інші Кароверин, пергексилін

Клас С: деяке інгібування входу Са2+, яке не є головним в ефекті
препарату – діазепам, папаверин, обзидан, індометацин, барбітурати,
лоперамід.

Відносна селективність деяких антагоністів кальцію:

Селективність судини / міокард

Верапаміл 0,92

Дилтіазем 8,9

Ніфедипін 20

Нітрендипін 80

Фелодипін 103

Нілудипін 800

НІМОТОП С (НІМОДИПІН)

Церебральний ангіопротектор, підвищує перфузію ішемізованих ділянок
мозку, особливо у разі спазму судин головного мозку та ішемічних атак

30 мг 3-4 р./д. ( 60 мг 4 р./д.

90-120 мг/добу ( 240 мг/добу

Через 10 днів ( 90 мг/добу

Iv: 7-10 днів — 2 год. 1 мг (5 мл) ( 2 мг/год. (10 мл) (

ро: 240-360 мг/добу 7-10 днів

Похожие записи