Реферат на тему:

Фармакологічні властивості препарату Глутаргін

На основі даних про молекулярні механізми патогенезу обмінних та
тканинних порушень при отруєннях та виходячи з широковідомої ролі
аргінін}’ та глутамінової кислоти в фармакологічній корекції цих
порушень в ДНЦЛЗ розроблено препарат антитоксичної та гепатопротекторної
дії на основі солі аргінінх та глутамату, який отримав назву Глутаргін.

В патогенезі багатьох видів гострих та хронічних отруєнь важливе
значення має порушення детоксікаційної функції печінки, спрямованої .
перш за все. на утилізацію ендогенного аміаку. В нормі аміак включається
в орнітиновий цикл мочевиноутворення, кінцевим продуктом якого є
мочевина. Аміак, який не включився в цикл мочевини захоплюється
невеликою популяцією перивенозних гепатоцитів. в яких з різних аміно- і
кетокислот (глутамат. аспартат. альфа-кетоглутарат та ін.) та аміаку під
впливом глутаматсинтетази утворюється глутамін. Ці два шляхи утилізації
аміаку запобігають надходженню його в системний кровоток. При пошуку
нових лікарських антитоксичних засобів найбільш перспективним напрямком
вважається використання біологічно активних сполук, які приймають участь
в природних процесах детоксикації ксенобіотиків та регуляції
фізіологічних функцій організму при отруєннях. Клінічний досвід
засвідчує, що неможливо назвати один специфічний засіб для лікування
токсичних уражень печінки.

Кожний з існуючих гспатопротскторних засобів впливає, в основному, на
окремі ланки патологічного процесу.

З врахуванням амонієвотсннтеорії застосовують препарати, дія яких
спрямована на послаблення токсичного впливу аміаку, або підсилення
метаболізму та утилізації аміаку. Здійснення останнього можливо
декільками механізмами: на шляху синтезу цитруліна. Стимуляцією
карбомоілфос-фатсинтетази (першого ферменту циклу мочевини) орнітином на
етапі синтезу аргінін-сукцинату або на етапі синтезу глутаміну. Відомо,
що знешкодження аміаку в циклі синтезу мочевини потребує його
конденсації з іоном бікарбонату, що утворює карбамоілфосфат. Але при
зміщенні рН в кислу сторону підвищується потреба в бікарбонатному іоні,
як важливому компоненті буферної системи крові, який зв’язує надлишкову
кількість іонів водню з утворенням слабо дисоційованої карбонатної
(вугільної) кислоти. Це є однією з причин зниження мочевиноутворення при
ацидозі. На фоні пригнічення уреогенезу зростає роль глутамінсинтетазної
реакції нейтралізації аміаку. Для підвищення потужності цієї реакції
необхідно додаткове надходження субстрату — глютамінової кислоти.
L-аргініну L-глутамат, внаслідок субстратної індукції, активує
глутамінсинтетазну реакцію і зв’язує аміак в нетоксичний глутамін.
Глутамін з кров’ю надходить в нирки і є основним постачальником NH4 для
процесу амоніогенезу. Завдяки підвищенню амоніогенезу з організму
виводиться надлишок Н+ іонів і нормалізується кислотно-лужний стан
крові. Одночасно, L-аргініну L-глутамат стимулює знешкодження аміаку в
циклі синтезу мочевини. Окрім цього, L-аргініну L-глутамат, який містить
глутамат, може стримувати розвиток аміак-індукованого лактат-ацидозу.
Відомо, що глутамінова кислота сприяє збільшенню концентрації
а-кетоглутарату з наступним накопиченням в тканинах щавелевої кислоти,
що створює умови для залучення в цикл Кребса молочної кислоти та інших
недокислених продуктів. Очевидно, що реалізація аміакнейтралізуючих
ефектів L-аргініну L-глутамату в умовах ацидозу сприяє збереженню
кислотно-лужного (КЛС) гомеостазу організму.

Результати зарубіжних досліджень засвідчують позитивні ефекти при
гіперамоніємії амінокислотних препаратів, які обов’язково містять в
своєму складі напівзамінювану амінокислоту аргінін або проміжні продукти
її синтезу—орнітин та цитрулін. Названі амінокислоти, як і глутамінова,
приймають безпосередню участь в знешкодженні аміаку в циклі уреогенезу
(орнітіновий цикл). За кордоном відома більшість препаратів, які
сприяють утилізації аміаку, містять аргінін (або продукти його обміну)
синтез якого може блокуватися при захворюваннях печінки та інших
органів, в зв’язку з чим він є обов’язковим компонентом інфузійних
розчинів для парентерального живлення. В останній час виявлено, що
L-аргінін являється ендогенним джерелом N0 (оксид азоту), який є між- та
внутрішньоклітинним вторинним месенджером і регулює різні функцій
організму. Відомо також, що під впливом аргініну зменшується перекисне
окислення ліпідів та проявляється захисна дія при гіпероксії. Він
викликає структурні перебудови мембран, знижує в’язкість зон
білково-ліпідного контакту і підвищує активність мембрано-зв’язаного
ферменту мікросомальної системи печінки— цитохрому Р-450; активуючи
глутаматдекарбоксилазу підтримує цим рівень ГАМК, який є одним з тестів
ступеня гіпероксії. Фармакологічні ефекти аргініну включають як пряму
дію на активність ряду ферментів (Na, К-АТФ-ази, каталази,
ацетил-глутаматсинтетази), гормонів (соматотропногб.інсуліну) так і
вплив на метаболізм продуктів перетворення аргініну в оргіназній реакції
— мочевину та орнітин.

Механізм гіпоамоніємічної дії суміші аргініну гідрохлориду та
глутамінової кислоти і L-аргініну L-глутамата схожі. Однак, на фоні
МН4СІ-індукованого зниження лужного резерву крові, надходження в
організм аргініну гідрохлорида, який є носієм хлору і маючи
кислоутворюючі властивості може поглибити патологію та спровокувати
розвиток гіперхлоремічного ацидозу. Це може бути причиною посилення
конкурентних взаємовідносин між циклом мочєвиноутворення і буферними
системами крові в відношенні до бікарбонатних іонів, що знизить
ефективність застосування цієї суміші при порушеннях КЛС. Створений на
їх основі Глутаргін корегує порушений при отруєннях обмін
внутрішньоклітинних регуляторів. покращує енергозабезпечення гепатоцитів
і стабілізує їх клітинні мембрани, нормалізує обмін білків, вуглеводів і
жирів та проявляє антиоксидантні, антигіпероксичні і гіпоамоніємічні
властивості.

Основні патогенетичні механізми гострих токсичних уражень
печінки

Детоксикаційна система печінки виконує
біотрансформацію в основному середньомолекулярних ксенобіотиків та
ендогенних токсинів з гідрофобними властивостями шляхом включення їх в
окислювальні, відновлювальні, гідролітичні та інші реакції, які
каталізуються відповідними ферментними системами. Оскільки детоксикація
відбувається в біомембранах. обов’язковою умовою її ефективності є їх
цілісність. Метаболічна адаптація є головним механізмом детоксикації. В
основі токсичного дисгомеостазу лежать порушення молекулярних механізмів
функціонування біохімічних систем (рецепторів, ферментів, біомембран),
що визначає одну з головних особливостей патогенез}’ гострих
екзотоксикозів. Досягнення останніх років в галузі біохімічної
токсикології дозволили дійти важливого висновку, що в основі розвитку
молекулярної патології клітин при дії на живі організми різноманітних по
хімічній структурі ксенобіотиків лежить утворення вільних радикалів
різної молекулярної природи. До найбільш важливих біохімічних механізмів
утворення вільних радикалів в умовах інтоксикації різними ксенобіотиками
відносяться реакції їх біотрансформації, які протікають з участю
цитохром Р-450-залежних монооксигеназ гепатоцитів та клітин деяких інших
тканин. До числа ксенобіотиків. здатних утворювати в якості метаболітів
високотоксичні вільні радикали, які викликають некрозодистрофічні
ушкодження клітин печінки, міокарду, головного мозку, нирок, легень та
ін., відносяться деякі лікарські засоби , що широко
застосовуються (галоман, метоксіфлуран, енфлуран, барбітурати,
парацетамол. фурассмід, циклофосфамід та ін.) та особливо хлор- і
фосфорорганічні сполуки, токсини блідої поганки, важкі метали.
Встановлено також, що активність утворення цитотоксичних та
канцерогенних метаболітів в печінці різко посилюється в умовах індукції
мікросомальних монооксигеназ фенобарбіталом. В умовах отруєнь
ксенобіотиками важливе місце посідають реакції перекісного окислення
ліпідів, які найбільш інтенсивно здійснюються в мембранах
ендоплазматичного ретикулюму та мітохондріях печінки. Ушкодження
ліпідного матриксу біомембран супроводжується модифікацією його
фізико-хімічних властивостей та порушенням біофізичних властивостей
мембранних білків, що в свою чергу, призводить до значних змін
ферментативних та іон-транспортуючих властивостей мембран , найбільш
критичним серед яких є порушення мембранного транспорту кальцію.

Клініцисти виділяють два основних патогенетичних механізми
токсичного ураження печінки та нирок: специфічний, пов’язаний з
порушенням їх видільної знешкоджуючої функції та неспецифічний, який
залежить від участі цих органів в підтримці гомеостазу.

Ряд хімічних препаратів, тваринних та рослинних отрут токсично діють на
паренхіму печінки і нирок ( вибіркова токсичність), а неспецифічні
токсичні ураження розвиваються вторинно, часто внаслідок порушень
регіонального кровотоку з ішемією в органах при екзотоксичному шоку та
токсико-гіпоксичних комах. В таких випадках багато хімічних препаратів
(барбітурати, аміназін, нейролептики та інші нейротропні речовини)
набувають нетипові для них гепато- та нефротоксичні властивості, що
призводить до розвитку білкової та жирової дистрофій, некробіозу клітин
печінки на тлі надмірної ферментної індукції внутрішньоклітинних оксидаз
змішаної функції. Речовини з високою жиророзчинністю дають
гепатотоксичний ефект, а з високою водорозчинністю — нефротоксичний
ефект.

Найбільш важкі ураження печінки, нирок, шлунково-кишкового тракту
спостерігаються у потерпілих, які вживали отруйні гриби. особливо бліду
поганку. Дія гспатонефротоксичних грибів, які містять аманітини та
фаллоідини (циклопептиди) переважно спрямована на фосфодіестеразні
зв»язки і розщеплення молекул РНК. ушкодження мембрани клітин та
ендоплазматичного ретикулюму, пригнічення окислювшіьного фосфорилювання,
синтезу глікогену, зниження рівню АТФ-ази. Фаллотоксини діють через 6-8
годин і ушкоджують тільки гепатоцити при умові попереднього значного
ураження слизової кишечника. Аманітини добре всмоктуються з кишечника,
діють через 24-48 год і навіть пізніше, але їх токсичність вища в 15-20
разів. Найбільша концентрація аматоксину визначається в сечі і близько
80% аматоксинів, що всмокталися з кишечника, виділяється з сечею. 10% —
з калом. Токсини блідої поганки з печінки виділяються жовчю в кишечник,
а потім знову всмоктуються в кров і визначаються в ній до 36 годин з
моменту отруєння, а в сечі — до 96 год.

При гострих отруєннях гемолітичними речовинами в патогенезі ушкоджень
печінки та нирок беруть участь специфічні і неспецифічні механізми.

Використання вчення про гомеостаз в якості загальної концепції хімічної
травми дозволяє з одних позицій розглядати специфічне та неспецифічне,
вибіркове та загальне в механізмах дії токсичних речовин. Що стосується
фармакологічних засобів, то при такому підході вони виступають в якості
коректорів гомеостатичних процесів та передбачається можливість і
необхідність поєднувати речовини медіаторної та метаболічної
спрямованості в комплексній корекції цих станів.

Методичні підходи до застосування препарату Глутаргін при гострій
токсичній гепатопатії

Препарат Глутаргін застосовувався при токсичній гепатопатії середнього
та важкого ступеню в токсикогснній та соматогенній стадіях гострих
отруєнь. Основною причиною токсичної гепатопатії були тяжкі отруєння
нейротропними речовинами, переважно пригнічуючими ЦНС, та грибами, в
тому числі блідою поганкою. На основі клініко-лабораторних даних
оцінювали ступінь гепатопатії. виходячи з чого визначався режим
дозування препарату в комплексі інтенсивної терапії.

При збереженій сечовидільній та концентраційній функції нирок спочатку
проводили корекцію водно-електролітного та кислотно-лужного стану,
порушення яких, як правило, супроводжує гострі важкі отруєння.

При екзотоксичному шоку (ЕШ )та токсикоіпоксичних комах спочатку
досягали відновлення ефективної гемоциркуляції (САТ> 80 мм. рт. ст.
а ЦВТ 5-10 мм. рт.ст.) та мозкового перфузійного тиску (МПТ
65-70 мм.рт.ст.) з наступною за показаннями) оксигенацією. в тому
числі ентеральною, і профілактикою реперфузійних ускладнень.
Виведення з ЕШ слугувало показанням для проведення одного з доступних та
ефективних методів детоксикації , призначення при відповідних отруєннях
препаратів- антагоністів та антидотів. Після ефективної
базисної терапії розпочинали метаболічну корекцію, в якій
одне з головних місць посідає Глутаргін. Така послідовність помітно
підвищує його ефективність. Режим дозування залежав від ступеня
гепатопатії. Так. при середній важкості уражень печінки та
токсикогіпоксичній комі 1-2 ступеню 4% розчин глутаргіну призначався
довенно, крапельне по 50 мл (2 г) в 150 мл 0.9% розчину натрія хлориду з
швидкістю 60-80 крапель на хвилину. При важкій гепатопатії
(прекома, кома) та значному ураженні ЦНС добову дозу
глутаргіну підвищували до 6-8г (150-200 мл) за рахунок 3-х разової
інфузії розчину на протязі 5 діб — в окремих випадках 7-12 діб.

Після покращення клініко-лабораторних показників перебігу захворювання
та необхідності, призначається вживання таблеток (по 0,75 г) 3 рази на
добу на протязі 10-15 діб.

Враховуючи біохімічні механізми дії глутаргіну та особливості клінічного
перебігу отруєнь збудливими нейротропними речовинами в період гострого
інтоксикаційного психозу він не призначався до корекції цих порушень.
Відносним протипоказанням є також порушення азотвидільної функції нирок,
лихоманка, гострий алкогольний психоз, коматозний стан з судомами
невстановленої етнології, поєднане застосування з нейрометаболічними
стимуляторами ноотропами).

Апробований підхід до застосування глутаргіну в комплексі інтенсивної
терапії гострої токсичної гепатопатії більш ніж у 250 хворих показав
високу його ефективність і не виявив побічної дії.

Ефективність глутаргіну при гострій токсичній
гепатопатії, обумовленої отруєнням грибами

Збереження природних систем детоксикації організму є одним з
найважливіших механізмів хімічної резистентності і головною умовою
успіху лікування гострих отруєнь. Токсичні ураження печінки та нирок
становлять велику небезпеку при отруєннях грибами, особливо у випадках
отруєнь блідою поганкою. В перші години після отруєнь дикоростучими
грибами, за винятком нейротропних, виявляється схожість скарг та
клінічних проявів. Особливості клініки, що дають змогу судити про вид
отрути проявляються на 2-3 добу після отруєння, але прогноз захворювання
вирішується вже в токсикогенну стадію і залежить від своєчасного та
ефективного лікування. На жаль, необхідно визнати, що летальність,
пов’язана з токсичною гепатопатією (ТГП) при отруєннях грибами,
залишається надто високою. Враховуючи фармакологічні власти вості
глутаргіну. ми вирішили оцінити вплив його на результати лікування
хворих з отруєннями грибами, ускладненими токсичною гепатопатією.
Дослідження проведені в умовах токсикологічного центру на базі 2-ї
клінічної лікарні м.Харкова. Проведено порівняльний аналіз результатів
IT 78 хворих з тяжким отруєнням грибами з ТГП. Хворі розділені на 2
групи. До 1 гр. (40 пацієнтів) віднесені хворі, яким застосовували
глутаргін в комплексі IT. До 2 гр. (38) увійшли хворі, яким проводилось
лікування відповідно розробленого стандартного протоколу IT при тяжких
отруєннях грибами. В групи досліджуваних не входили хворі, які мали
тяжку патологію серцево-легеневої та ЦНС. різницю за віком та статтю між
групами (табл. І ). Всі хворі надходили в відділення в перші 12-24
години з моменту вживання отруйних грибів з розгорнутою клінічною
картиною та ТГП в залежності від ступеню якої за вище наведеною схемою
застосовувався глутаргін. Лабораторне в динаміці досліджували показники
цитолізу ( АлТ. АсТ ). білірубін, протромбін, рівень сечовини та
креатініну в 1, 2. 3. 5 добу. При надходженні хворих з отруєнням грибами
з гепато- та нефротоксичною дією стан їх погіршувався токсичною
енцефалопатією з порушенням регулюючої функції ЦНС.

Використання глутаргіну призвело до низьких позитивних зрушень в
клінічному перебігу захворювання. Було помічено . що у хворих, яким його
застосовували з моменту надходження до відділення, навіть при значних
ураженнях печінки з ТЕ, швидше нормалізувались клінічні та лабораторні
показники. В порівнянні з контрольною групою достовірно скорочувався час
компенсації порушених функцій печінки. ЦНС. динаміки жовтяниці,
спостерігалася менша кількість клінічних проявів гіпокоагуляції та
геморагічного синдрому в досліджуваній групі, тривалість лікування в
відділенні реанімації.

В 1 групі померло 3 чоловіка з 40, в контрольній-7 з 38. Відносно
динаміки лабораторних показників в 1 групі помітно менш інтенсивне
зростання АлТ та АсТ. білірубіну в порівнянні з контрольною
групою. Зниження протромбіну також більш значне в 2 групі як і
кількість клінічних проявів порушень гемокоагуляції.

Таким чином, отримані результати та оцінка перебігу тяжких отруєнь
грибами з ТГП свідчать, що застосування глутаргіну є патогенетичне
обгрунтованим та клінічне ефективним. Своєчасне зменшення цитолітичних
процесів в печінці та відновлення регулюючої функції ЦНС забезпечує
більш сприятливий перебіг ендотоксикозу та зменшує летальність.

Дана методика використовувалась у лікуванні слідуючи хворих:

Тепчук І.В., історія хвороби № 5925, діагноз: Алкогольний делірій.

Дижук В.В. історія хвороби № 6476, діагноз: Алкогольна інтоксикація.
Порушення психіки та поведінки внаслідок вживання алкоголю.

Відмінено позитивні результати.

В обговоренні приймали участь: Оршак І.В., Дмитрик В.М.

ПЕРЕЛІК РЕКОМЕНДОВАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1.Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острьіе отравления: Руководство для
врачей, 2-е изд. переработ.и доп.-М.:Медицина. 2000.-444с.

2.Бойчук Б.Р. Інформаційно-пошукова система діагностики отруєнь грибами.
//Біль.знеболювання і інтенсивна терапія. 2000.-№l»-C.126.

3.Семенюк Ю.С. Мельничук А.В., Семснчук К.П. Отруєння блідою
поганкою — шляхи реального прогресу. //Біль,
знеболювання і інтенсивна терапія. 2001.-№2(д).-С.66-70.

4.Губский Ю.И. Токсическая гибель клетки: свободно радикшіьнос
поврсждение ДНК й апоптоз. // Лікування та діагностика.
2001.№4.-С.8-13.

5.Ленинджер А. Основи биохимии.Т. 2.-М.: Мир, 1985. 283 с.

6.Горчакова Н.А. Фармакология глутаминовой кислот ьі й ее соединений .
//Фармакол. итоксикол. -1990.-№ 25.-С. 10.

7.L-Аргинин — зндогенньїй источник оксида азота в тканях животньїх in
vivo /Ванин А.Ф., Кубрина Л.Н., Маленкова И.В. й др.
//Биохимия.-1991.-Т. 56 вьш.5.-С.935-939.

8S.Stoll В., McNclly S.. Buscher H.P., Haussinger D. // Hepatology-.
1991.-V. 13. P. 247-253.

9.Enzymatic formation of nitrogen oxides from L-argmin in bovin brain
cytosol

10. Schmidt H.H.. Wilk P.. Evers B. ct al. //Biochcm. And Biophys.
Common. — 1989.-V. 165, N l.-P. 284-291.

Похожие записи