.

Епідемія SARS: відоме і невідоме (реферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
460 3662
Скачать документ

Реферат на тему:

Епідемія SARS: відоме і невідоме

Наприкінці листопада 2002 року в провінції Гвандунг (південний Китай)
було зареєстровано кілька випадків захворювання на тяжку, нетипову за
перебігом пневмонію невідомого походження. Згодом про подібні випадки
надійшли повідомлення з інших регіонів Китаю: Шанксі, Хубей, Внутрішня
Монголія тощо. Кількість хворих невпинно зростала. Наприкінці грудня
2002 року інфікований медичний працівник із Гвандунга зупинився у готелі
Гонк-Конга, де заразив близько 16 осіб, що проживали на одному з ним
поверсі. Саме з цього, як стверджують експерти Всесвітньої Організації
Охорони Здоров’я (ВООЗ), і почалося міжнародне поширення атипової
пневмонії, або як тепер її називають SARS (Sever Acute Respiratory
Syndrome — тяжкий гострий респіраторний синдром) [24]. Після повернення
на батьківщину (в Канаду, Сингапур, В’єтнам та на Тайвань) інфіковані
мешканці гонк-конзького готелю стали джерелами поширення SARS у цих
регіонах. До кінця лютого 2003 року SARS у Китаї набув масштабів
епідемії. У березні цього ж року загрозливе епідемічне становище виникло
в Канаді, Сингапурі та В’єтнамі. Список країн, в яких були зареєстровані
випадки SARS, поповнився США, Австралією, Філіпінами, Німеччиною та
деякими іншими країнами, після чого ВООЗ вперше у своїй історії
оголосила Всесвітнє Попередження про небезпечне інфекційне захворювання.
Пік епідемії припав на період з 23 квітня по 8 травня 2003 року,
протягом якого загальна кількість хворих на SARS у світі зросла з 4000
до 7000 випадків [24]. Зменшення темпів поширення захворювання почалося
наприкінці травня як наслідок скоординованих протиепідеміологічних
заходів, запроваджених ВООЗ та урядами країн, де були зареєстровані
випадки SARS. Часом офіційного завершення епідемії SARS у світі
вважається липень 2003 року, коли Торонто і Тайвань останніми були
викреслені ВООЗ зі списку регіонів зі складним епідемічним становищем.

За час епідемії до ВООЗ надійшли повідомлення про понад 8400 випадків
захворювання та понад 800 спричинених SARS летальних випадків із більше,
ніж 30 країн світу. Для визначення причин SARS ще у березні 2003 року
ВООЗ була створена міжнародна віртуальна сітка, до якої увійшло близько
10 провідних лабораторій світу. Безпрецедентна співпраця та обмін
інформацією між ними дозволили швидко досягти успіху.

Новий коронавірус, виділений та описаний лабораторіями США, Канади,
Німеччини та Гонк-Конга, був визнаний ВООЗ причиною SARS і отримав назву
SARS-СоV (SARS-coronavirus) [11, 17]. З огляду на викликану цим вірусом
агресивну і тяжку інфекцію та високу смертність від неї, SARS-СоV став
важливим об’єктом досліджень для вчених різних галузей медичної науки ще
під час епідемії і продовжує залишатися ним зараз.

Рис. 1 Схематичне зображення будови віріона SARS-CoV

Походження та загальна характеристика нового вірусу

SARS-CoV властиві всі типові ознаки вірусів, що належать до ряду
Nidovirales, родини Coronaviridae, роду Coronavirus [10]. На сьогодні
відомо три групи коронавірусів. До груп 1 і 2 належать віруси ссавців,
до групи 3 — віруси птахів. Коронавіруси кожної групи поділяються на
види (штами) за відмінностями в антигенних співвідношеннях, за
організацією геному та хазяїном (видом тварин, представники якого можуть
бути інфіковані вірусом). У більшості випадків кожному штаму
коронавірусів властивий лише один певний хазяїн, залежно від цього штам
і отримує свою назву, наприклад: вірус інфекційного перитоніту котів,
вірус гемаглютинуючого енцефаломієліту свиней, вірус трансмісивного
гастроентериту свиней, вірус гепатиту мишей, коров’ячий коронавірус,
вірус інфекційного бронхіту птахів тощо. Відомо два штами коронавірусів,
що вражають людину, викликаючи симптоми легкої та середньої застуди
(15–30 % від усіх легких форм захворювань верхніх дихальних шляхів).

Нещодавні дослідження засвідчили, що як і всі коронавіруси, SARS-CoV
являє собою великі віріони округлої форми, розміром близько 100 нм [21]
(рис. 1). В дослідженні структури геному та білкової структури SARS-CoV
широко застосовувалися прогресивні електронно-інформативні методи. Це
власне і дозволило швидко ідентифікувати причинний агент SARS як новий
коронавірус і точно спрогнозувати його будову ще під час епідемії.
Встановлено, що близько двох третин вірусного геному займає так званий
реплікаційний ген, що кодує дві поліпротеїнові молекули. Решта геному
(1/3 від загального його об’єму) містить як розшифровані гени, так і
відкриті рамки зчитування невідомої функції. Rota та співавт. також
спрогнозували конформації структурних білків SARS-CoV, що кодуються як
відомими генами, так і, можливо, відкритими рамками зчитування невідомої
функції.

Вітчизняними вченими Інституту молекулярної біології та генетики (Київ)
було спрогнозовано конформацію та функції неінформативних ділянок геному
SARS-CoV. Для цього використовувався метод, який на основі відомої
нуклеотидної послідовності може побудувати її енергетично найбільш
вірогідну конформацію [1].

Незважаючи на велику морфологічну схожість з іншими коронавірусами,
біохімічно та генетично SARS-CoV подібний до них лише частково (рис. 2).
На підставі порівняльних досліджень, проведених різними авторами, кожен
ген SARS-CoV лише на 30–70 % ідентичний відповідному гену інших відомих
коронавірусів, а деякі властиві їм нуклеотидні послідовності (гени)
взагалі відсутні в геномі SARS-CoV. Здатність швидко відтворюватись у
культурі клітин епітелію нирок зеленої мавпи є однією з відмінностей
SARS-CoV від інших відомих коронавірусів, темпи відтворення яких є
набагато нижчими.

Таким чином було встановлено, що SARS-CoV є абсолютно новим, патогенним
для людини штамом, який не міг виникнути в результаті простої
рекомбінації генотипів вже існуючих штамів коронавірусів і тому повинен
вважатися першим представником 4-ї групи роду Coronavirus [1, 12, 20].
Однак, враховуючи найбільшу подібність геному SARS-CoV до генетичних
послідовностей вірусу гепатиту мишей та коронавірусу бика, деякі автори
вважають, що SARS-CoV є новим штамом 2-ї групи коронавірусів [2]. Також
немає єдиної думки і щодо походження SARS-CoV як нового коронавірусу, що
здатний вражати людину. Сироватки людей, одержані до початку спалаху
SARS, не містили антитіл до SARS-CoV [16]. Результати досліджень,
проведених співробітниками Гонк-Конзького університету в сільських
районах Гвандунга, свідчать, що в сироватці диких тварин цього регіону
(гімалайська пальмова куниця, єнотова собака, китайський хорьковий
борсук) присутні антитіла до SARS-CoV. Більше того, з деяких зразків
сироваток цих тварин було виділено віріони, геномна структура яких, за
винятком невеликої додаткової нуклеотидної послідовності, виявилася
повністю ідентичною до геномної структури SARS-CoV. Сироватка цих тварин
інгібувала ріст у культурі клітин віріонів SARS-CoV, виділених від
хворих. Водночас реконвалесцентна людська сироватка інгібувала ріст
коронавірусів, виділених від тварини. Всі три види тварин традиційно
використовуються в китайській народній медицині та кухні як делікатеси і
вільно продаються на ринках південного Китаю [12, 13, 23]. Спроби
виявити подібні до SARS-CoV коронавіруси та антитіла до них у домашніх
тварин провінції (свиней та курей), які раніше ставали джерелами
епідемій грипу та інших інфекційних вірусних захворюваннь, не зазнали
успіху.

З огляду на результати проведених досліджень, велика кількість авторів
погоджується з тим, що SARS-CoV за певних обставин перейшов до людини
від дикої тварини, проте єдиної думки щодо походження SARS-CoV як нового
штаму немає. Вченими Колорадського університету в Денвері та
Університету Південної Каліфорнії в Лос-Анжелесі запропоновано три
гіпотези, які пояснюють еволюцію SARS-CoV:

SARS-CoV, невідомий дотепер, століттями циркулював у дикій природі
південного Китаю;

нешкідливий вірус диких тварин нещодавно міг зазнати мутацій, які
зробили його патогенним для людини, здатним викликати симптоми SARS;

SARS-CoV виник в результаті рекомбінації геномів двох відомих штамів
коронавірусів у клітинах організму дикої тварини. Тепер, коли структуру
геному SARS-CoV повністю з’ясовано, третя гіпотеза здається найменш
імовірною [22].

Визначення шляхів можливої циркуляції SARS-CoV в дикій природі та
відповідь на питання про походження SARS-CoV потребують подальших, більш
глибоких досліджень. Вирішення цих проблем дасть змогу попередити в
майбутньому нові зараження людини від диких тварин як SARSом, так і,
можливо, більш небезпечними інфекційними вірусними захворюваннями.

Епідеміологія SARS

За повідомленнями ВООЗ, основним джерелом поширення SARS у людській
популяції є хвора людина. Інфікування відбувається повітряно-крапельним
шляхом лише при близькому спілкуванні з хворим, під час якого аерозольні
крапельки виділень його носоглотки можуть потрапити в дихальні шляхи
здорової людини. Доказів того, що зараження може відбуватися випадково,
як, наприклад, при інфікуванні грипом, виявлено не було. До того ж,
більша частина випадків SARS була зареєстрована у медичних працівників,
які лікували хворих на SARS та у членів їх сімей, а також у членів сімей
самих хворих, тобто інфікування відбувалося між близько контактуючими
людьми [2, 8]. Крім повітряно-крапельного, існує фекально-оральний шлях
передачі збудника SARS, оскільки в ряді досліджень віріони SARS-CoV було
виділено із фекалій хворих людей.

Інкубаційний період SARS становить від 2 до 7 діб, проте офіційно
затверджений ВООЗ інкубаційний період, протягом якого особам з підозрою
на SARS необхідно перебувати у карантині, — 10 діб [5].Поряд зі
звичайними випадковими інфікуваннями, у SARS були відмічені так звані
“суперінфікування”, за яких один хворий заражав до кількох сотень
здорових людей. Найбільш яскравим прикладом суперінфекції було зараження
321 особи у гонк-конзьких апартаментах Амой-Гарденс, коли в результаті
несправності каналізаційної системи вода, забруднена фекаліями хворого
на SARS мешканця, потрапила у систему водопостачання ванних кімнат
мешканців апартаментів на одному зі стояків. Ще один випадок
суперінфікування відбувся у Сингапурі, коли близько 100 осіб були
заражені п’ятьма хворими за подібних до гонк-конзьких обставин [9].
Звичайне інфікування та суперінфікування відбуваються двома різними
шляхами можливої передачі SARS, а саме повітряно-крапельним та
фекально-оральним відповідно. З огляду на здатність SARS до
суперінфекцій, що передаються фекально-оральним шляхом, епідеміологія
цього захворювання у бідних країнах з низьким рівнем санітарії може
набути дуже серйозних масштабів [22].

До заходів контролю, що головним чином і були причиною обмеження
поширення та подолання епідемії SARS у світі, належать: швидке виявлення
хворих та їх госпіталізація (в середньому протягом 1–2 діб після появи
симптомів); ізоляція осіб з підозрою на SARS і спостереження за особами,
які контактували з хворим на SARS; добровільний карантин на близьке
спілкування у популяції.

Патогенез, патологічна анатомія і клінічна картина SARS

Велике значення в патогенезі SARS відіграє запальна реакція в нижніх
відділах дихальних шляхів та в паренхімі легень. У ході запалення
некротизуються клітини респіраторного епітелію альвеол, різко
зменшується або взагалі припиняється газообмін через альвеоло-капілярну
мембрану, що викликає гіпоксемію та гіперкапнію. В ушкодженні та
руйнуванні епітеліоцитів при SARS-інфекції, крім некрозу, може мати
значення апоптоз, оскільки доведена його наявність у клітинах,
інфікованих вірусом перитоніту котів, гепатиту мишей та гастроентериту
свиней. Два останні віруси мають найбільшу серед коронавірусів
спорідненість із SARS-CoV [10].

Результати аутопсій пацієнтів, які померли від SARS, показали, що
легеневе вірусне ушкодження включає локалізовані кровотечі та некрози,
десквамативний легеневий альвеоліт та бронхіт, проліферацію та
десквамацію альвеолярних епітеліоцитів, ексудацію білків, моноцитів,
лімфоцитів та плазмоцитів у альвеоли, формування гіалінової мембрани та
вірусні включення в альвеолярних епітеліоцитах (рис. 3). Також були
відмічені масивні осередки некрозу селезінкової тканини та локальний
некроз лімфовузлів. Крім того, було відмічено, що для патології SARS
характерним є системний васкуліт, який включає набряки, локальні
фібриноїдні некрози та інфільтрацію моноцитів, лімфоцитів і плазмоцитів
у стінку судин серця, легень, печінки, нирок, наднирників та строми
скелетних м’язів. У дрібних судинах був відмічений тромбоз.
Спостерігалися системні токсичні зміни, що включали дегенерацію та
некроз паренхіматозних клітин легень, печінки, нирок, серця та
наднирників. Електронна мікроскопія виявила у легеневій тканині
скупчення вірусних часток, схожих на коронавіруси.

Таким чином, SARS є системним захворюванням, що вражає велику кількість
органів. Основними мішенями SARS є легені, органи імуногенезу і
кровотворення та системні дрібні судини, а дифузне ушкодження альвеол з
формуванням гіалінової мембрани, респіраторний дистрес-синдром та
пригнічена імунна функція є основними причинами смерті при SARS [7].
Однак за даними інших авторів, основна причина смерті при SARS
залишається невідомою [22].

Досвід та дослідження клініцистів Госпіталю ім. Принца Уельського
(Гонк-Конг) та West Park Healthcare Center (Торонто) свідчать, що
клінічна картина SARS може значно змінюватися та залежить від таких
об’єктивних факторів, як вік, фізичний стан та супутні хронічні
захворювання пацієнта. У більшості випадків захворювання
характеризувалося високою температурою (понад 38 °С). Лихоманка може
супроводжуватися ознобом (65 % відомих випадків), міалгією (50 %),
головним болем (50 %), ринітом (24 %), ларингофарингітом (23 %), нудотою
(22 %), блювотою (14 %) та діареєю (27 %). Спостерігалися характерні
зміни клітинного та біохімічного складу крові, а саме: падіння рівня
гемоглобіну, підвищення рівнів лактатдегідрогенази, печінкових
трансаміназ та креатинфосфокінази, порушення електролітного балансу,
лімфоцитопенія, нейтрофілія, тромбоцитопенія. Смертність серед хворих на
SARS віком молодше 60 років за різними даними становила від 10 до 15 %,
а серед хворих віком понад 60 років — близько 50 % [3, 5, 8].

Лабораторна діагностика та доступна терапія SARS

На сьогоднішній день у світі не існує достатньо надійних, точних і
дешевих лабораторних тестів, на основі результатів яких можна
здійснювати ранню діагностику SARS [24]. У ході епідемії широкого
застосування набули такі тести, як полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР),
яка за наявності відповідних праймерів може виявляти присутність геному
SARS-CoV у зразках мокроти, сироватці та фекаліях, а також
ензимозв’язуючий імуносорбентний аналіз (ELISA — enzyme-linked
immunosorbent assay), що дозволяє виявляти антитіла до SARS-CoV у
сироватці крові [3, 16, 22].

Протоколи лікування, що найчастіше використовувались у клініці протягом
нещодавньої епідемії, включали комбінації кортикостероїдів
(гідрокортизон, метилпреднізолон), антибіотиків широкого спектра дії
(левофлоксацин, цефтріаксон) та противірусних препаратів (осельтамівір,
рибавірин). Крім того, широко застосовувалося підтримуюче
внутрішньовенне живлення, яке поновлювало баланс води та електролітів у
крові. У тяжких випадках респіраторного дистрес-синдрому хворі
потребували інтубації та механічної вентиляції легень.

Серед усіх препаратів, що використовувались у терапії SARS, найбільший
резонанс та дискусії викликав рибавірин, ефективність та доцільність
його використання. Рибавірин являє собою антивіріотик широкого спектра
дії. Доведена його здатність інгібувати розмноження в культурі клітин
вірусів грипу та парагрипу, респіраторного синцитіального вірусу.
Механізм дії рибавірину полягає у припиненні реплікації геномів РНК- та
ДНК-вмісних вірусів через інгібування ферменту
інозинмонофосфатдегідрогенази, необхідного для синтезу
гуанозинтрифосфату в клітині, що в кінцевому рахунку призводить до
летального мутагенезу геномної РНК вірусу [18]. Проте значні побічні дії
рибавірину (індукція анемії, супресія активності кісткового мозку,
порушення балансу електролітів у крові тощо) стали підставою для появи
сумнівів щодо доцільності застосування цього препарату у терапії SARS
[3, 12]. Результати досліджень, проведених in vitro вченими
Національного інституту інфекційних захворювань в Токіо, свідчать, що
рибавірин не пригнічує ріст віріонів SARS-CoV у культурі клітин. За
рекомендацією Центру контролю та попередження інфекційних захворювань
(США) рибавірин було вилучено з медикаментозних протоколів, затверджених
для терапії хворих на SARS у США [22]. Проте, незважаючи на ці
повідомлення, на сьогодні не має офіційно визнаної більш специфічної та
ефективної альтернативи для терапії SARS, ніж комбінація рибавірину,
метилпреднізолону та антибіотиків шорокого спектра дії.

Пошук та розробка вакцин і препаратів для ефективної профілактики та
специфічної терапії SARS

Терапія SARS, як і більшості вірусних інфекцій, є симптоматичною. На
сьогоднішній день немає специфічних противірусних препаратів для
ефективної терапії SARS-CoV, а розробка таких препаратів, з огляду на
можливі рецидиви епідемії, є однією з ключових проблем сучасної
фармакології та фармації. Основним підходом до розробки анти-SARS-CoV
препаратів є застосування так званого випадкового скринінгу, за
допомогою якого було протестовано понад 300 000 речовин. У результаті
цих досліджень найбільш ефективною в боротьбі з SARS речовиною було
визнано гліциризин, отриманий із коренів лакриці. Гліциризин є відносно
нетоксичною речовиною, що пройшла всі етапи доклінічних і клінічних
випробовувань та була ліцензована як засіб для лікування гепатиту С.
Експериментальні дослідження показали, що цей препарат є ефективним
проти SARS лише у дуже високих дозах, які неможливо та недоцільно
застосовувати у клініці. Зважаючи на це, група дослідників із
Франкфуртського університету (Німеччина), співпрацюючи з фармацевтичними
хіміками Московського інституту органічної хімії Російської Академії
Наук, синтезували серію споріднених з гліциризином речовин, модифікації
в структурі яких були зроблені з метою збільшення активності кожної з
цих речовин порівняно з гліциризином, а отже і зменшення її ефективної
дози до величини, придатної для застосування у клініці. Дослідження
активності цих речовин in vitro, результатом яких може стати створення
ефективного в терапії SARS препарату, тривають [6, 22].

Для пошуку та розробки ефективних анти-SARS препаратів також
використовуються електронно-інформативні методи. Дослідники Любекського
університету (Німеччина), співпрацюючи з вченими Шанхайського інституту
лікарських речовин Китайської Академії Наук, досягли найбільшого успіху
в цій сфері. Вони показали, що речовина AG7088, яка на сьогодні пройшла
всі етапи клінічних випробувань і ліцензована як засіб для лікування
застуди, викликаної риновірусами, може стати ефективним лікарським
анти-SARS засобом [2, 14, 15].

Іспанські дослідники довели, що препарати пентоксифіліну, що добре
зарекомендували себе в терапії ВІЛ і мають протизапальну, противірусну,
імуномодулюючу та бронходилататорну дію, є активними і проти SARS-CoV
[4].

Серйозною проблемою, що постала зараз перед дослідниками, які
розробляють препарати проти SARS, є продовження експериментальних
досліджень противірусної дії різноманітних речовин на моделях тварин. На
сьогодні відомий лише один чутливий до SARS вид тварин — Macaca
fascicularis, яка не зовсім підходить для широкомасштабних досліджень.
Саме тому активно ведеться пошук зручної невеликої тваринної моделі для
досліджень [22].

Найбільш ефективним засобом профілактики SARS може стати вакцина.
Створення вакцини проти SARS було одним із ключових питань, що
розглядалися на Міжнародній Конференції по SARS, що відбулася 17–18
червня 2003 року в Куала-Лумпурі (Малайзія). На конференції було
намічено кілька основних напрямків розробки вакцини. Найпростішим
підходом, що використовується італійськими розробниками вакцин, є
стимуляція імунітету за допомогою повністю інактивованих (вбитих)
віріонів SARS-CoV. Однак цей підхід має велику кількість недоліків.
Зокрема, при виготовленні вакцини неможливо гарантувати, що всі віріони
в ній є інактивованими і в той же час зберігають здатність стимулювати
імунну систему [17].

Іншим підходом є створення вакцин, що містять живі ослаблені
(атенуйовані) віріони SARS-CoV, які можуть виживати в організмі
достатньо довго для того, щоб стимулювати імунну систему, не викликаючи
при цьому захворювання. Створення такої вакцини є більш складним
процесом, однак індукований нею імунітет набагато стійкіший, ніж у
попередньому випадку. Недоліком цих вакцин є відсутність повних гарантій
їх безпечності, оскільки ослаблений вірус у будь-який час може мутувати
у вірулентний штам і викликати маніфестну інфекцію [16].

Більшість вчених сходиться на думці, що найкращим підходом у розробці
вакцини є попереднє генетичне модифікування вірусного геному. В ході
цього модифікування з геному видаляються гени, які не є обов’язковими
для вірусного виживання, однак необхідні для зумовлення ним
захворювання. Видалення таких генів робить майже неможливим для віріонів
знову мутувати в небезпечні форми, однак все ж залишається ймовірність
їх рекомбінування з іншими коронавірусами, що може призвести до
відновлення вірулентності цих штамів. Проте існують підходи, що повністю
виключають можливість маніфестної інфекції в результаті дії вакцини.
Зокрема, в геном нешкідливих для людини вірусів генно-інженерними
методами вносяться геномні послідовності SARS-CoV. Ефективність цього
підходу було доведено на прикладі вакцин, створених для профілактики
бронхіту курей коронавірусної етіології. Ще більш простою і безпечною
альтернативою є субодинична вакцина, яка містить очищені вірусні білки
(переважно S-глікопротеїн), що стимулюють імунну систему, однак такий
підхід мав лише обмежений успіх при використанні вакцин проти тваринних
коронавірусів [22].

Підсумовуючи наведені дані, слід зазначити, що небезпечні інфекційні
захворювання супроводжували людство протягом усього часу його існування.
У різні історичні періоди під час епідемій чуми, віспи, холери, малярії
гинули сотні тисяч людей. З розвитком медицини людині вдалося подолати
деякі інфекції і значно обмежити поширення решти. В новітній час
з’явилися ще більш небезпечні інфекційні захворювання. Пандемії грипу,
спалахи лихоманки Ебола та СНІДу забрали в XX і на початку XXI століття
мільйони людських життів. Епідемія SARS, яка нещодавно охопила Азію та
Північну Америку, стала своєрідною перевіркою сучасної медицини, в
результаті чого була виявлена невідповідність між фундаментальною та
прикладною її ланками. Однак світова медична спільнота показала
здатність до ефективної співпраці, наслідком якої стало швидке виділення
та ідентифікація нового коронавірусу як причинного агента SARS і
розшифрування його геному. Перед клінічною медициною постав ряд
труднощів, а саме: відсутність специфічних ефективних противірусних
препаратів, непристосованість до одночасного лікування великої кількості
контагіозних інфекційних хворих, відсутність методів ранньої
лабораторної діагностики. Тільки мобілізація всіх досягнень сучасної
медичної науки і техніки, а також консолідація зусиль провідних
вірусологів.

Література

[1] Зарудная М. И., Потягайло А. Л., Говорун Д. Н. Консервативные
структурные мотивы в 3′-нетранслируемой области геномной РНК вируса
SARS-CoV// Біополімери і клітина. – 2003. – Т. 19, № 3. – С. 298–303.

[2] Anand K., Ziebuhr J., Wadhwani P. et al. Coronavirus main proteinase
(3CLpro) structure: basis for design of anti-SARS drugs// Science. –
2003. – In press (Publ. online 13 May 2003; 10.1126/scince.1085658.).

[3] Avendano M., Derkach P., Swan S. Clinical course and management of
SARS in health care workers in Toronto: a case series// CMAJ – 2003. –
(Publ. online May 2003. – CMAJ. – Vol. 168, № 13. – P. 1649–1660).

[4] Bermejo, Martin J. F., Jimenez J. L. et al. Pentoxifylline and
severe acute respiratory syndrome (SARS): a drug to be considered// Med
Sci. Monit. – 2003. – Vol. 9, № 6. – P. SR29–34.

[5] Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Preliminary
clinical description of severe acute respiratory syndrome //
http://www.cdc.gov/mmwr. (accessed 21 March 2003).

[6] Cinatl J., Morgenstern B., Bauer G. et al. Glycyrrhizin, an active
component of liquorice roots, and replication of SARS-associated
coronavirus// Lancet. – 2003. – Vol. 361, № 9374. – P. 2045–2046.

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Ответить

Курсовые, Дипломы, Рефераты на заказ в кратчайшие сроки
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020