Формування системи державного контролю та провадження моніторингу
вагітних групи ризику

Для досягнення поставленої мети, визначення ключових параметрів для
запровадження системи безперервного моніторингу автором використані
загальнонаукові методи пізнання явищ і процесів, а також такі методи
дослідження як аналіз та узагальнення теоретичних джерел наукової
літератури, прийоми аналізу та синтезу. Інформаційною базою дослідження
стали періодичні вітчизняні та зарубіжні видання, монографії, збірники
та результати власних досліджень. Група, що досліджувалася, складалася з
135 породіль, що родорозрішувалися протягом квітня-червня 2009 р. на
базі Київського обласного центру охорони здоров’я матері і дитини
(КОЦОЗМіД). Вибірка породіль складена за ймовірнісним принципом, що
дозволяє вважати її репрезентативною відносно Київського регіону (мін.
вік становив 17 років, максимальний – 40 років, середній – 27,51 ± 6,08
р.). Розрахунок вибіркової помилки при екстраполяції результатів
дослідження обчислено за формулою вибіркового обстеження (1):

(1)

 = 0,5, оскільки дисперсія у таких випадках досягає максимуму.

Статистичну обробку результатів проведено з використанням програмного
пакету Statistiсa 8.0 („StatSoft, Inc.”, США). До проведення
статистичного аналізу кількісних показників встановлювали розподіл у
варіаційному ряді за допомогою тесту Колмогорова-Смірнова. Для між
групових порівнянь використано непараметричний критерій ?2 Пірсона,
двосторонній точний критерій Фішера та Крускала-Уолліса з урахуванням
умов та обмежень їх застосування. За критичний рівень значимості всіх
статистичних критеріїв прийнято РF0,05 (з урахуванням поправки
жорсткості Йейтса). Розрахунок вірогідності виникнення певної патології
проводився шляхом оцінки «відношення шансів» (eng.: Odds Ratio, ОR) з
наведенням 95%-довірчого інтервалу (95% CI) за Фішером при використанні
програмного забезпечення WinPEPI ver. 9.7 (PEPI-for-Windows).

 

Результати дослідження та їх обговорення. Розробці проблематики,
пов’язаної з формалізацією системних досліджень чинників і шляхів
виникнення патології вагітних та вроджених вад плоду, присвячено чимало
наукових праць. Однак, переважна більшість науковців необґрунтовано
розглядають механізми виникнення акушерських ускладнень та вроджених вад
розвитку плоду ізольовано одне від одного, не враховуючи, тим самим,
систему прямих та опосередкованих патогенетичних зв’язків, які виникають
між явищами на різних їх стадіях розвитку. Це не лише перешкоджає
аналізу, систематизації результатів множинних розробок [10] та обумовлює
не відтворюваність досліджень, а сприяє виникненню сповнених протиріч
численних гіпотез, унеможливлює об’єктивність оцінок при провадженні
моніторингу чи контролю за ключовими показниками. Крім того, нечіткість
дефініційного оформлення унеможливлює цілісне сприйняття окремих
процесів, що, на наш погляд, не повинні штучно розмежовуватись.

За усталеними поняттями, виникнення патології вагітних визначається як
така спрямованість процесів на клітинному та над клітинному рівнях, що
зумовлюють порушення процесів детоксикації, мікроциркуляції, розвиток
тромбофілії та імунологічного дисбалансу. Аналогічно, виникнення
вроджених вад плоду – як порушення експресії генів та функцій окремих
білків під впливом тератогенних та/чи фітотоксичних факторів із
наступним порушенням диференціювання клітин, роз’єднанням регуляції
клітинного циклу та апоптозу. У такому випадку вирішальним критерієм
функціональної результативності механізму виникнення акушерської
патології та вроджених вад розвитку плоду є рівень вираженості клінічних
проявів, а відтак, особливої уваги вимагає вирішення питання оцінювання
та динаміки змін під впливом різного роду провокуючих факторів. Слід
зазначити, що існує ще один критерій оцінювання – це можливість
подолання/упередження розвитку відповідних провокуючим факторам
клінічних проявів [11]. Саме з цих позицій вкрай важливо зосередити
увагу на дослідженні чинників розвитку гіпергомоцистеїнемії як одного з
визначальних чинників акушерської та перинатальної патології. Адже
вчасна діагностика і модуляція цього стану дозволить провести достатньо
просту профілактику патології вагітних і плода.

Відомо, що однією з провідних причин підвищення рівня гомоцистеїну є
порушення метаболізму фолієвої кислоти [3], яка широко застосовується
для профілактики вроджених вад розвитку плоду. Таке порушення
спостерігається за наявності у особи мутантних алелей гена
метилентетрагідрофолатредуктази (MTHFR) за 677 та 1298 сайтами [12; 13].
Поширеність поліморфізмів С677Т та А1298С серед населення у світі, в
т.ч. в Україні, почала вивчатися не так давно і на сьогодні на Україні
досліджено в Харківському, Київському регіонах та частково у Західному.
Це не дозволяє скласти цілісну картину в межах держави, оскільки можлива
суттєва міжрегіональна різниця в структурі генофонду населення. Зв’язок
вказаних поліморфізмів з акушерською та перинатальної патологією
вивчений недостатньо. Це пов’язано з тим фактом, що поліморфізм простих
нуклеотидів не є виключними детермінантами розвитку патології. Їх
клінічне значення, в першу чергу, визначається особливостями харчового
статусу, способом життя населення, що проживає на території з певними
географічними та соціально-економічними умовами [14]. Сукупність
вищевказаного може обумовлювати варіації їх клінічних проявів в різних
регіонах та вікових групах вагітних. При проведенні дослідження у
породіль Київського регіону, що були включені у дослідження, було
визначено генотип за 677 та 1298 сайтами гена MTHFR (табл.1). Наведені
дані дають змогу розрахувати частоту нормальних та патологічних алелів у
вибірці: частота нормального («дикого») 677 С-алелю склала 75,56%,
мутантного Т-алелю – 24,44%. Частота нормального («дикого») А-алелю за
1298 сайтом склала 66,67%, мутантного С-алелю – 33,33%. Проведені
дослідження дозволили встановити частоту поширення алельних варіантів
гена MTHFR серед породіль Київського регіону з помилкою вибіркової долі
0,084 (або 8,4 %). Тобто, з рівнем значимості PF0,05 істинна популяційна
частота поширення досліджуваних поліморфізмів у когорті жінок, які
відповідають критеріям відбору, не буде відрізнятись від розрахункової
більш як на 8,4 %. Приведені у табл. 1 результати свідчать про
відсутність гетерозиготного носійства мутації за одним з сайтів
одночасно з гомозиготним носійством мутації за іншим (тобто, 677 СТ та
1298 СС, або 677 ТТ та 1298 АС одночасно), а також одночасного
гомозиготного носійства мутації за обома сайтами (тобто, 677 ТТ та 1298
СС одночасно) (табл. 2), що узгоджується з результатами, представленими
в літературі [15; 16].

Таблиця 1

Аналіз показників поширення поліморфізмів С677Т та А1298С серед породіль
Київського регіону

Сайт, генотип Поширеність поліморфізмів

абс. Відн., %

677 сайт    

СС 81 60,00

СТ 42 31,11

ТТ 12 8,89

Всього 135 100,00

СТ+ТТ 54 40,9%

1298-сайт    

АА 58 42,96

АС 64 47,41

СС 13 9,63

Всього 135 100,00

АС+СС 77 57,04%

В попередній публікації [17] нами показано, що близькість знаходження
поліморфних сайтів унеможливлює розходження даних локусів в процесі
рекомбінації хромосом. Відтак, мутантні алелі за 677 та 1298 сайтами, що
виникли незалежно одне від одного не можуть бути присутніми одночасно на
одній хромосомі.

Таблиця 2

Комбінації генотипів за С677Т та А1298С у досліджуваних породіль

Сайт, осіб 1298 сайт Всього, осіб

677 сайт АА АС СС

СС 30 38 13 81

СТ 16 26 — 42

ТТ 12 — — 12

Всього, осіб 58 64 13 135

При оцінці вагомості зв’язку носійства поліморфізмів гена MTHFR з
патологією вагітних та плоду коло досліджуваної акушерської патології
включало фетоплацентарну недостатність, гістологічну структуру плаценти,
загрозу переривання вагітності незалежно від її терміну, відшарування
плаценти, недоношену вагітність, характер перебігу пологів, термін
пологів, а також викидні та мертвонародження в анамнезі; характеристики
плоду: зріст та маса, оцінка стану новонародженого за шкалою Апгар (на І
хв. життя), наявність дистрес-синдрому та станів, пов’язаних з затримкою
росту та недостатньою трофікою плоду.

gdP?hkd¶

????????????g??

gdP?fkd

12,41; для 677 ТТ-генотипу OR=10,57; 95% CI = 2,11?50,92). Щодо
перинатальної патології, то статистично значимих клінічних асоціацій з
С677Т поліморфізмом не виявлено. Проведений аналіз також показав
відсутність зв’язку носійства А1298С поліморфізму гена MTHFR з
акушерською та перинатальною патологією.

Таблиця 3

Вплив поліморфізмів MTHFR на виникнення патології вагітних

Генотип за 677 сайтом Ускладнення вагітності, осіб Вірогідність різниці

Так Ні

Загроза переривання вагітності

СС 19 62 Р~0¤

СТ 23 19

ТТ 9 3

СТ + ТТ 32 22 ?2=17,67, Р~0; з поправкою Йейтса ?2=16,18, Р~0*

Гестоз другої половини вагітності

СС 7 74 Р=0,001¤

СТ 11 31

ТТ 6 6

СТ + ТТ 17 37 ?2=11,56, Р=0,001; з поправкою Йейтса ?2=10,05, Р=0,002*

¤ — Дані наведено при розрахунках за точним двостороннім критерієм
Фішера.

* — Дані наведено у порівнянні з носіями нормального генотипу за
досліджуваним локусом.

Отримані результати узгоджуються з [18], де показано, що ризик розвитку
спонтанних абортів за носійства 677 ТТ-генотипу складає OR=5.0; 95%
CI=1,2/20,9, а 1298 СС-генотипу – OR=5,5; 95% CI=1,1/26,6. Сучасна
наукова література містить протилежні результати дослідження щодо
клінічної асоціації С677Т поліморфізму та розвитку прееклампсії. Так,
[19] наголошує на тому, що носійство С677Т мутації сприяє підвищенню
ризику розвитку зазначеного патологічного стану. Існує й інший погляд,
зокрема [20], що спростовує існування такого зв’язку. Базуючись на
наведених викладках та властивостях поліморфізмів, автори не схильні
вважати ці протиріччя суперечностями, вважають, що клінічна значимість
поліморфізмів гена MTHFR може варіювати в залежності від етнічної
приналежності конкретної особи. Не менш важливим ускладненням
вагітності, що вимагає термінової інтенсифікації та корекції лікувальної
тактики, є відшарування плаценти. В проведеному дослідженні було
зафіксовано лише 2 випадки даного ускладнення у осіб з генотипом 677 ТТ
та 1298 АА, що недостатньо для оцінки відношення шансів розвитку
зазначеної патології. Тому цей аспект залишається відкритим для
подальшого дослідження. Уявляється показовим посилання на дослідження
[21; 22], які також ілюструють значні етнічні розбіжності між клінічною
значимістю поліморфізмів С677Т та А1298С.

Власні дані не дозволяють підтвердити результати досліджень [7], що
відзначав зв’язок гіпергомоцистеїнемії з внутрішньоутробною гіпоксією
(дистресом) плоду, його низькою вагою та зниженим функціональним
резервом життєзабезпечуючих систем органів. Однак, заслуговує на увагу
той факт, що цитоване дослідження було присвячене вивченню клінічних
ефектів саме гіпергомоцистеїнемії, що є невід’ємною ланкою патогенезу
низки патологічних станів. Але цей стан є поліетіологічним й може
розвиватися через безліч причин, причому поліморфізм гена MTHFR є
важливою, проте не обов’язковою та не визначальною його компонентою.
Тому підтвердження чи спростування можливих ефектів алельних варіантів
гена у відношенні стану плоду може мати місце за інших конкретних умов,
що спостерігались в дослідженні [7]. В наших спостереженнях поліморфізм
гена MTHFR не був достовірно пов’язаний з перинатальною патологією
плоду. Однак, враховуючи генетичну унікальність кожної популяції та
умови її життя, це не виключає можливості отримання відмінних
результатів в інших регіонах України або при іншому підході до
формування вибірки, проте з обов’язковим обґрунтуванням кількісної та
якісної репрезентативності вибірки.

З огляду на обґрунтовану необхідність індивідуального підходу до
планування профілактичних заходів в залежності від генотипу конкретної
особи за 677 та 1298 сайтами гена MTHFR, уявлялось доцільним визначити
критерії, за якими визначатиметься група ризику жінок щодо розвитку
ускладнень вагітності та перинатальної патології плоду. При їх відборі
керувалися результатами власного дослідження, а також даними сучасної
наукової літератури. Пропонується до групи ризику виникнення
MTHFR-асоційованої акушерської та перинатальної патології включати
категорії жінок, що за соматичною, акушерською, перинатальною патологією
мали: 1) схильність до гомоцистеїн-асоційованої серцево-судинної,
ниркової чи неврологічної патології, підтверджене підвищення рівня
гомоцистеїну в плазмі крові; 2) проблеми, пов’язані з жіночим фактором
безпліддя, чи вагітність котрих в анамнезі протікала з такими
ускладненнями як загроза переривання вагітності, відшарування плаценти,
гестоз другої половини вагітності, недоношена вагітність; 3) плід з
вродженими вадами (розщеплення губи та/чи піднебіння) чи патологією
нервової трубки (аненцефалія, спинномозкова кила).

Наведеним вище групам рекомендовано дослідження по визначенню носійства
С677Т та А1298С поліморфізмів гена MTHFR, що дасть змогу диференційовано
підійти до питання профілактики патології вагітних та плоду. Оскільки
первинною ланкою патогенезу в більшості випадків є гіпергомоцистеїнемія
в організмі саме матері, а не плоду (який отримує по алелю з
материнського та батьківського геному), то за відсутності вираженого
прояву зазначених вище патологічних станів необхідність для
генотипування партнера за С667Т та А1298С поліморфізмами відсутня.
Зважаючи на наведені викладки, автором попередньо запропоновано схему
проведення лікувально-профілактичних заходів [23], що складена на основі
власних спостережень, а також проаналізованих даних літератури. Також
уявляється доцільним запровадження загальнодержавної системи
контролювання на засадах реалізації інформаційного моніторингу жінок
високого ризику розвитку патології вагітності і плода, що представлена
на рис. 1 та в рамках якої має функціонувати система профілактики
патологія вагітних і плода. Запорукою успіху функціонування будь-якого
процесу є його замкнутість на себе з постійним зворотнім зв’язком та
відповідною корекцією. Відтак, система моніторингу вагітних жінок групи
ризику обов’язково має враховувати систему зворотних зв’язків з метою
постійної перманентної верифікації загальної схеми на основі клінічного
спостереження.

Рис. 1. Схема контролювання основних параметрів на засадах реалізації
інформаційного моніторингу жінок групи ризику розвитку патології
вагітних і плода.

 

Пропонована у схема за умов її запровадження може бути дієвим
інструментом підвищення якості життя та здоров’я нації й сприяти
зменшенню державних та приватних фінансових витрат на лікування
відповідних ускладнень. У підсумку вважаємо за необхідне підкреслити, що
кожна популяція є унікальною за частотою мутантних і поліморфних алелів
та середовищем існування, а оскільки останнє переважно й визначає
клінічні асоціації та патології, це необхідно враховувати при
провадженні профілактичних заходів. Відтак, не можна екстраполювати
результати дослідження поширеності поліморфізмів та їх клінічної
значимості в одному регіоні на інший без проведення додаткових
досліджень.

 

Висновок. Таким чином, визначено поширеність та зв’язок поліморфних
варіантів гена метилентетрагідрофолатредуктази з розвитком патології
вагітних і плода, що дозволило визначити групи ризику жінок відносно
розвитку акушерської патології в залежності від особливостей генотипу
пацієнтки. Зазначене стало основною для розроблення замкнутої схеми
контролювання основних параметрів на засадах реалізації безперервного
інформаційного моніторингу. Її запровадження дозволить вчасно проводити
адекватну профілактику акушерської патології й дозволить не лише
уникнути розвитку критичних для матері та плоду станів, що
потребуватимуть застосування інтенсивних лікувальних заходів та
передчасного родорозрішення, а й знизити рівень перинатальної патології
та частоту вроджених аномалій. Це сприятиме зменшенню державних та
приватних фінансових витрат на лікування відповідних ускладнень й буде
дієвим інструментом підвищення якості життя та здоров’я нації.

література

1. Микитенко В.В. Методичні підходи до моніторингу основних компонент
соціальної безпеки держави / Микитенко В. В., Микитенко Д. О. / Під заг.
ред. Л. І. Ільчука. – К.: Видавництво «Салютіс», 2007. – 89 [С. 5].

2. The World Health Report 2002. Reducing Risks, Promoting Healthy Life.
– Geneva: WHO, 2002. – 157 [Р. 99] р.

3. Medina M. Roles of homocysteine in cell metabolism: old and new
functions. / M. Medina, J.Uradiales, M. Amores-Sauches // European
Journal of Biochemistry. – 2001. – Vol. 268, № 14. – P. 3871–3882.

4. Maternal MTHFR polymorphism and risk of spontaneous abortion ./ M. d.
R. Rodrigues-Guillen, L. Torres-Sanches, J. Chen [еt al. ] // Salud
Publica de Mexico. – 2009. – Vol. 51, № 1. – P. 19–25.

5. Plasma total homocysteine, pregnancy complications, and adverse
pregnancy outcomes: the Hordaland Homocysteine Study / S. E. Vollset, H.
Refsum, L. M. Irgens [et al.] // American Journal of Clinical Nutrition
. – 2000. – Vol. 71. – P. 962–968.

6. Wilkins-Haug L. Inherited thrombophilia and adverse pregnancy
out-comes: What the evidence shows.  / L. Wilkins-Haug // OBG
Management. – 2003. – April Issue. – P. 34 – 48.

Похожие записи