АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ

ім. Ф.Г. ЯНОВСЬКОГО

Павленко Олена Борисівна

УДК 612.233-007.271-036.12.613.84)-0393-07-085

Вплив тютюнопаління на стан протеїназ-інгібіторної системи у хворих на
хронічний обструктивний бронхіт та ефективність медикаментозної терапії

14.01.27 – пульмонологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ — 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ
України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Перцева

Тетяна Олексіївна, завідувач кафедри

факультетської терапії та ендокринології

Дніпропетровської державної медичної

академії МОЗ України.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук,
професор Дзюблик

Олександр Ярославович, завідувач

відділення технологій лікування неспецифічних

захворювань легень Інституту фтизіатрії

і
пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України.

доктор медичних наук, професор Петренко

Василь Іванович, завідувач кафедри

фтизіатрії з курсом пульмонології

Національного медичного університету

ім. О.О.
Богомольця МОЗ України.

Провідна установа: Кримський республіканський НДІ фізичних
методів лікування та медичної кліматології ім. І.М. Сєченова МОЗ
України.

Захист дисертації відбудеться “ 26 ”квітня 2004 р. об 11 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26. 552.01 при Інституті
фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (03680, м.
Київ, вул. М. Амосова, 10).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фтизіатрії і
пульмонології

ім. Ф.Г. Яновського ( м. Київ, вул. М. Амосова, 10).

Автореферат розісланий “ 26 ” березня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради
Бегоулева Ж. Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хронічні обструктивні захворювання легень (ХОЗЛ)
залишаються однією з найбільш актуальних проблем клінічної медицини. За
даними ВООЗ у світі ця патологія займає 4 місце серед основних причин
смерті. В Україні поширеність хронічного обструктивного бронхіту (ХОБ)
і бронхіальної астми (БА) досягає, в середньому, 13%, що погіршує
загальний стан здоров’я нації в цілому і приносить значні економічні
збитки (Фещенко Ю.І., 1997, 2001; Малая Л.Т. із співавт., 1996).

Незважаючи на фундаментальні дослідження в пульмонології, бажаного
контролю за захворюваністю ХОБ досягти не вдається і кількість хворих
щорічно збільшується, в середньому, на 5%. У зв’язку з цим багато
наукових досліджень присвячено подальшому вивченню даної проблеми
(Фещенко Ю.І., 2002, Яшина Л.О., 2001, Дзюблик О.Я., 2000, Перцева Т.О.,
1999).

Основним фактором ризику розвитку ХОБ є тютюнопаління (Фещенко
Ю.І., 2000, Федосеев Г.Б., 1996). Епідеміологічні дослідження, проведені
в більшості країн світу, виявили значне збільшення числа хворих серед
курців тютюну (Ronald M.A. 1999). За даними ВОЗ у світі більш ніж 1,1
млрд. людей палять і це є найбільш поширеною шкідливою звичкою, яка
приводить до виникнення ХОБ.

За данними літератури розвиток легеневої патології у курців
призводить до швидкого формування дихальної недостатності, емфіземи
легень та інвалідизації хворих (Repin J., 1997). Разом з тим не багато
робіт присвячено вивченню особливостей перебігу хронічної легеневої
патології у курців та не розроблені лікувально-профілактичні
рекомендації для цієї категорії пацієнтів. (Чучалин А.Г., 1999; Repin
J., 1997; Ronald M. A., 2000 ).

Тютюновий дим є пусковим фактором у розвитку хронічного
запалення при ХОБ, ступінь виразності патогенної дії якого залежить
від неповноцінності захисних систем організму (Федосеев Г.Б., 1996).

Однією з основних систем організму, що контролює гомеостаз, є
протеїназ-інгібіторна система, зміни в якій призводять до виникнення
захворювань.

У зв’язку з цим вивчення проблеми впливу тютюнопаління на стан
біохімічних процесів у легеневій тканині, зокрема на стан
протеїназ-інгібіторної системи, буде сприяти подальшому з’ясуванню
патогенезу і розробці тактики лікування хворих на ХОБ.

Одним із підходів до вирішення проблеми підвищення інгібіторного
потенціалу та профілактики ускладненого перебігу ХОБ є використання
антиоксидантів (Aruoma O.I., 1998). Питання антиоксидантної терапії у
комплексному лікуванні хворих на ХОБ неодноразово ставало предметом
пильної уваги клініцистів. Проте роль впливу препаратів з
антиоксидантними властивостями на клінічний перебіг захворювання та
стан протеїназ-інгібіторної системи у хворих на ХОБ до кінця не
вивчена. Тому проведення додаткових досліджень з цієї проблеми є
актуальним завданням, яке допоможе підвищити ефективність лікування
хворих.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
виконана на кафедрі факультетської терапї та ендокринології
Дніпропетровської державної медичної академії як фрагмент планової
науково-дослідної роботи “Вивчення особливостей перебігу захворювань
бронхо-легеневої системи (хронічний бронхіт, бронхіальна астма,
пневмонія) у віковому аспекті і розробка комплексної профілактики і
лікування” (№ держреєістрації 0119U002120, шифр ІН.09.99).

Мета дослідження: удосконалити діагностику хронічного
обструктивного бронхіту і підвищити ефективність лікування хворих з цією
патологією у курців шляхом корекції протеїназ-інгібіторної системи.

Задачі дослідження.

Вивчити стан протеїназ-інгібіторної ситеми у курців тютюну хворих на
ХОБ.

Встановити взаємозв’язки між показниками функції зовнішнього дихання та
параметрами активності протеїназ-інгібіторних ферментів у хворих на
ХОБ.

Вивчити вплив тривалого активного тютюнопаління на клінічний перебіг ХОБ
та активність протеїназ-інгібіторних ферментів.

З’ясувати клінічну ефективність та динаміку активності
протеїназ-інгібіторних ферментів у курців, хворих на ХОБ, в процесі
комплексного лікування із застосуванням ацетилцистеїну.

На основі проведенного дослідження розробити практичні рекомендації щодо
проведення лікування ХОБ у курців з урахуванням стану
протеїназ-інгібіторної системи.

Об’єкт дослідження. Хронічний обструктивний бронхіт у хворих з
активним довготривалим тютюнопалінням.

Предмет дослідження. Особливості перебігу ХОБ у курців, динаміка
показників протеїназ-інгібіторної системи та активності sIgА під впливом
комплексного лікування із застосуванням ацетилцистеїну.

Методи дослідження. Поряд із клінічним обстеженням паціентів
використовувалися наступні інструментальні та біохімічні методи
дослідження:

1.Методи оцінки стану системи органів дихання: спірографічне дослідження
функції зовнішнього дихання, рентгенологічне дослідження.

2.Метод оцінки стану активності протеїназ-інгібіторних ферментів у
бронхоальвеолярній рідині та сироватці крові.

3.Метод оцінки стану активності секреторного иммуноглобуліна А (sIgА) у
бронхоальвеолярній рідині.

Наукова новизна одержаних результатів роботи. Проведена комплексна
оцінка стану активності протеіназ-інгібіторних ферментів у
бронхоальвеолярній рідині і сироватці крові у курців, хворих на ХОБ.

Встановлено, що у курців, хворих на ХОБ спостерігається дисбаланс у
протеїназ-інгібіторній системі, який зумовлений ступінем тяжкості
захворювання та прогресує в залежності від активності ендобронхіта і
стажу тютюнопаління.

Виявлено тісний взаємозв’язок між показниками функції зовнішнього
дихання й активністю протеїназ-інгібіторних ферментів у
бронхоальвеолярній рідині.

Доведено ефективність використання ацетилцистеїна, препарата з
антиоксидантними властивостями, на клінічний перебіг ХОБ та динаміку
активності протеїназ-інгібіторних ферментів у бронхоальвеолярній
рідині.

Розроблено новий спосіб визначення активності
протеїназ–інгібіторних ферментів у бронхоальвеолярній рідині.

Практичне значення одержаних результатів. У результаті проведенного
дослідження у хворих на ХОБ визначена роль змін у протеіназ-інгібіторній
системі в залежності від тяжкості перебігу захворювання і наявності
активного тютюнопаління, що дозволило диференційовано підійти до
призначення антиоксидантной терапії.

Впровадження у практику розробленного методу визначення активності
протеїназ-інгібіторних ферментів у бронхоальвеолярній рідині дозволяє
забеспечити контроль призначення адекватної терапії, що є важливою
умовою ефективності лікування хворих на ХОБ.

Виявлено, що включення в комплексну терапію ХОБ у курців
ацетилцистеїну, препарата з антиоксидантними властивостями, позитивно
впливає на клінічний перебіг захворювання та активність
протеїназ-інгібіторних ферментів у бронхоальвеолярній рідині, що
призводить до подовження періоду ремісії захворювання.

Результати дослідження впроваджені у практику роботи
терапевтичного відділення міської лікарні № 6 м. Дніпропетровська.

Матеріали роботи використовуються в навчальному процесі кафедри
госпітальної терапії № 1 і факультетської терапії та ендокринології
Дніпропетровської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно провела збір і аналіз
науково-патентної інформації з обраної тематики, розробила програму
дослідження, визначила мету і задачі, освоїла методики дослідження,
провела набір і обстеження хворих. Розшифровка даних функціональних
методів дослідження, статистична обробка результатів проведені автором
самостійно. Самостійно написані огляд літератури, аналіз і узагальнення
отриманих результатів, сформульовані висновки, розроблені практичні
рекомендації, оформлені дисертаційна робота та автореферат. Дисертант
підготувала ряд доповідей на наукових конференціях, наукові публікації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної
роботи доповідалися та обговорювалися на конференціях студентів і
молодих вчених Дніпропетровської державної медичної академії (м.
Дніпропетровськ, 2000 р., 2001 р.); V( Російському конгресі “Человек и
лекарство” (м. Москва, 1999 р.); V(( Російському конгресі “Человек и
лекарство” (м. Москва, 2000 р.) 11 Національному конгресі з хвороб
органів дихання (м. Москва, 2001 р.); 11 конгресі Європейського
респіраторного товариства (м. Берлін, 2001 р.); 12 конгресі
Європейського респіраторного товариства (Стокгольм, 2002р.); 13 конгресі
Європейського респіраторного товариства (Відень, 2003р.); засіданнях
кафедри факультетської терапії та ендокринології Дніпропетровської
державної медичної академії (2001, 2002р.).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 10
наукових праць, з них 5 статтей у наукових журналах, рекомендованих ВАК
України, 5 публікацій у вигляді тез доповідей на конференціях.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація написана на 120
сторінках, має 20 таблиць і 6 рисунків. Складається зі вступу,
огляду літератури, розділу “Матеріали і методи дослідження”, трьох
розділів, власних досліджень, обговорення отриманих результатів,
висновків і практичних рекомендацій, списку використаної літератури,
який налічує 120 джерел, у тому числі 43 вітчизняних і 77 закордонних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 164 хворих на хронічний
обструктивний бронхіт (ХОБ) I і II стадії, чоловіки віком від 36 до 59
років (середній вік – 52,1(2,4 роки), з тривалістю захворювання від 9,2
до 15,3 років (в середньому – 11,5(1,2 років).

В залежності від клініко-функціональних особливостей захворювання,
ступеня тяжкості, а також з урахуванням активного тютюнопаління були
виділені наступні клінічні групи:

1– група, що включала 84 хворих на ХОБ, курців тютюну, зі стажем
паління від 20 до 35 років і високим ступенем нікотинової залежності за
опитувачем К.О.Fagerstrom.

(1А підгрупа – 28 хворих з легким перебігом захворювання).

(1Б підгрупа – 56 хворих з средньотяжким перебігом

захворювання).

2– група, що включала 80 хворих на ХОБ, які ніколи не палили

(2А підгрупа – 32 хворих з легким перебігом захворювання).

(2Б підгрупа – 48 хворих з средньотяжким перебігом

захворювання)

3-контрольна група, в яку увійшли 32 чоловіка, які ніколи не палили
та в

результаті проведених клінічних і лабораторних досліджень були визнані

здоровими.

Критерії включення хворих у дослідження:

наявність анамнестичних і клініко-функціональних ознак ХОБ I і II
стадії;

високий ступінь нікотинової залежності за опитувачем K.O. Fagerstroma.

зворотність бронхіальної обструкції – підвищення об’єму форсованного
видиху за першу секунду (ОФВ1) менше, ніж на 15 % в фармакологічній
пробі з ?2 агоністом короткої дії.

Критерії виключення з дослідження:

відмовлення хворого брати участь у дослідженні;

наявність анамнестичних, клінічних ознак патології при яких
протипоказане проведення фібробронхоскопії.

Діагноз ХОБ та його стадії встановлювали на підставі наказу №311
МОЗ України від 30.12.1999 р. про діагностику, клінічну класифікацію і
лікування ХОБ.

Для оцінки стану вентиляційної функції легень у хворих на ХОБ була
проведена спірометрія за допомогою комп’ютерного спірографа фірми “Еrich
Jaeger” (Німеччина), використовувалися стандартні показники функції
зовнішнього дихання (ФЗД), об’єм форсованого видиху за першу секунду –
(ОФВ1), індекс Тиффно (ОФВ1/ ФЖЄЛ), форсована життєва ємність легень
(ФЖЄЛ), максимальна об’ємна швидкість видиху при 75 %, 50 % і 25 %
(МОШ 75, МОШ50, МОШ 25), пікова швидкість видиху (ПШВ).

Для оцінки характеру і розповсюдженості хронічного запального
процесу у хворих на ХОБ була проведена фібробронхоскопія (ФБС).

Для визначення нікотинової залежності у курців використовували
опитувач К.О. Fagerstromа. Активність паління розраховували в одиницях
“пачка-років” тютюнопаління. Хворі на ХОБ 1 групи мали високий ступінь
нікотинової залежності за опитувачем K.O. Fagerstromа, загальна
кількість “пачка-років” тютюнопаління склала від 5 до 30 (в середньому —
25,5±1,2 “пачка-років” тютюнопаління).

В основу методу визначення активності протеїназних ферментів –
трипсина, ?1антитрипсина (?1АТ), ?2макроглобуліна (?2МГ) була покладена
запропонована нами методика “Спосіб біохімічної діагностики стану легень
при бронхолегеневих захворюваннях”. Патент 60059 А України, МПК
А61В5/00/ О.А. Лихолат, О.Б. Павленко (Україна), Український Державний
науково дослідний інститут медико-соціальних проблем інвалідності,
Заяв.№ 2003010443, Заявл. 17.012003р., Опубл. 15.09.2003 Бюл. № 9.

Вивчення активності протеїназ-інгібіторних ферментів у
бронхоальвеолярній рідині проводилося з перерахунком активності
ферментів на загальну кількість білка за методом Лоурі (1961).

Визначення активності секреторного імуноглобуліну А (sIgА)
проводилося за допомогою радіальної імунодифузії у гелі за методикою
Манчині (1970).

Відповідно до поставлених задач дослідження курцям, хворим на ХОБ,
був призначений ацетилцистеїн — препарат з антиоксидантними
властивостями.

В залежності від терапії, пацієнти хворі на ХОБ II стадії
захворювання, були розподілені на дві підгрупи: 1А підгрупа — 24 хворих
на ХОБ, які поряд із традиційною базисною терапією (інгаляційні
бронхолітики і пролонговані метилксантини) приймали ацетилцистеїн (АЦЦ)
по 600 мг/добу; 1Б підгрупа — 20 хворих на ХОБ, які приймали тільки
базисну терапію.

Для порівняння клінічної ефективності терапії використовувалась: бальна
оцінка виразності клінічних симптомів, динаміка показників спірометрії,
активності протеїназ-інгібіторних ферментів і секреторного
імуноглобуліна А (sIg А) у бронхоальвеолярній рідині. Лікування тривало
протягом одного місяця.

Статистична обробка отриманих результатів проводилася на
персональному комп’ютері за допомогою програми “Microsoft Excel 97” і
пакету прикладних програм Statistica (ліцензійний номер
50083-005-4638086-02896) за загальноприйнятими методиками варіаційної
статистики з використанням критерію Ст’юдента і кореляційного аналізу.

Результати досліджень. Аналіз отриманих результатів дозволив
встановити, що у курців тютюну, хворих на ХОБ, спостерігається дисбаланс
у протеїназ-інгібіторній системі, який зумовлений ступенем тяжкості
захворювання та прогресує в залежності від активності ендобронхіта і
стажу тютюнопаління.

У хворих на ХОБ у бронхоальвеолярній рідині виявлявся дисбаланс у
протеїназ-інгібіторній системі з перевагою протеїназного потенціалу. При
легкому перебігу захворювання у курців підвищується рівень активності ТР
в 3,2 рази в порівнянні з групою обстежених здорових осіб, та в 1,5
рази в порівнянні з хворими на ХОБ, які не палять. При зростанні
активності трипсина (ТР) достовірно підвищується рівень інгібіторів
протеїназ ?1антитрипсина (?1АТ) та ?2макроглобуліна (?2МГ). Активність
?1АТ у курців підвищується в 1,7 рази, ?2МГ в 1,2 рази в порівнянні з
показниками групи контролю. У хворих, які не палять, активність ?1АТ і
?2МГ вірогідно не змінюється (р(0,05).

Найбільш значні зміни у стані протеїназ-інгібіторної системи
спостерігались при середньотяжкому перебігу ХОБ. У курців
підвищувалась активність ТР у 4,5 рази в порівнянні з групою
обстежених здорових осіб, та в 1,3 рази в порівнянні з хворими на ХОБ,
які не палять. У відповідь на підвищення активності ТР достовірно
зростали показники активності інгібіторів протеїназ, активність ?1АТ
підвищувалась в 1,9 разів, ?2МГ в 1,4 рази в порівнянні з контрольними
показниками (р<0,05) (табл.1). Таблиця 1 Показники активності протеїназ-інгібіторних ферментів у бронхоальвеолярній рідині в залежності від ступеня тяжкості ХОБ (М±m) Показники Підгрупи хворих 1А 1Б 2А 2Б 3 контроль Трипсин нмоль/(с.л) 1,50±0,21*° 2,12±0,09* 0,91±0,11*? 1,72±0,20* 0,47±0,13 ?1 анти-трипсин нкм/(с.л) 1,43±0,10*° 1,63±0,23* 0,88±0,09*? 1,39±0,14* 0,84±0,10 ?2 макро-глобулін нкм/(с.л) 0,015±0,001* 0,017±0,002* 0,012±0,0012? 0,014±0,001* 0,012±0,0011 Примітки: 1. *р<0,05 достовірне розходження в порівнянні з контрольними показниками. 2. °р<0,05 достовірне розходження при порівнянні 1А-1Б підгрупи. ?р<0,05 достовірне розходження при порівнянні 2А-2Б підгрупи. Аналізуючи отримані дані, можна зробити висновок, що з прогресуванням захворювання, зростанням ступеня тяжкості підвищується активність протеїназ-інгібіторних ферментів і з’являється дисбаланс між протеїназним потенціалом і активністю інгібіторів протеіназ. При дослідженні нас цікавили перенесені захворювання, які могли б спровокувати виникнення ХОБ. 75% хворих у 1 групі і 68% хворих у 2 групі вказали, що в дитинстві перенесли багаторазові респіраторні захворювання, які трактувалися як “рецидивуючий бронхіт”. Велику роль у цьому грає спочатку банальний гострий бронхіт, а потім вже хронічний, який супроводжується кашлевим синдромом, що є тим фоном, який у зрілому віці привертає до виникнення ХОБ. Збираючи анамнез виявлено що у 89% випадків хворі відзначають неодноразово перенесений у минулому грип, у 5% випадків у дитинстві перенесений туберкульоз легень. Тому початок ХОБ на фоні частих простудних захворювань може бути охарактеризований як малосимптомний і непомітний, а в зрілому віці він виявляється прогресуючую задишкою, змінами на спірограмі і веде до формування необоротних змін у легеневій тканині. Дані додаткових методів дослідження хворих ХОБ свідчать, що у більшості пацієнтів, особливо у курців, активність запального процесу зберігається й у фазі ремісії захворювання. Дані зміни по інтенсивності запалення в бронхіальному дереві можна характеризувати як в’ялотекучий, постійно прогресуючий процес. У хворих ХОБ визначення фази “ремісія” може бути виправданим тільки з погляду її клінічної характеристики. Таким чином проаналізовані клінічні, перкуторні, аускультативні та рентгенологічні зміни входять до поняття хронічного неспецефічного захворювання легень, як комплекс запальних, пневмосклеротичних та емфизематозних процессів. Причиною яких є хронічне тютюнопаління - тривале подразнення тютюновим димом бронхолегеневих шляхів. Дослідження клінічного перебігу ХОБ показують, що курці відносяться до групи часто хворіючих осіб, у порівнянні з некурцями. У даної категорії хворих має місце більш затяжний перебіг загострень захворювання, яке може приводити до швидкого прогресування необоротних змін у легеневій тканині. У початкових стадіях захворювання має місце малосимптомний, торпідний перебіг і несе у собі загрозу розвитку повільно прогресуючої респіраторної недостатності. Виявлено прямий високо вірогідний кореляційний зв'язок між активністю ТР і ?1АТ (r=0,72). З урахуванням виявленої залежності був розрахований коефіцієнт ТР/?1АТ. На основі проведеного аналізу особливостей клінічного перебігу хвороби, показників функції зовнішнього дихання та величин активності ?1АТ, ТР і ?2МГ, а також коефіцієнта ТР/?1АТ виявлено, що величина ТР/?1АТ має велику інформативність і вірогідність стосовно перебігу захворювання. Встановлено, що в 3 групі коефіцієнт ТР/?1АТ коливався від 0,43 до 0,72. Максимальні значення ТР/?1АТ зареєстровані у курців, хворих на ХОБ, з середньотяжким перебігом захворювання, мінімальні значення виявлені у некурців з легким перебігом ХОБ. При проведенні фібробронхоскопії у хворих на ХОБ виявлена різна розповсюдженість та ступінь активності ендобронхіта. Ступінь активності ендобронхіта не завжди точно відбиває динаміку клінічних проявів захворювання, тобто фазу ремісії чи загострення хвороби. Принципове значення для діагностики має визначення тієї границі, коли в умовах патології протеїнази з факторів регуляції гомеостазу в бронхоальвеолярній рідині перетворюються у фактори, які шкодять організму, тобто в патогенні фактори. У зв'язку з цим аналіз протеїназ-інгібіторної системи, зокрема коефіцієнта відношення ТР/?1АТ і ступеня активності ?2МГ у бронхоальвеолярній рідині, був показовим для індивідуального підходу до лікування ХОБ. Так, у групах обстеження при величинах коефіцієнта ТР/?1АТ у границях від 0,74 до 1,30 у 92% випадків нами спостерігався сприятливий клінічний перебіг ХОБ. Це були хворі переважно 2 групи, некурці в період ремісії захворювання, з мінімальною активністю ендобронхіта і стабільними показниками ФЗД. При цьому активність ?2МГ у бронхоальвеолярній рідині не відрізнялась від контрольних значень. При величині коефіцієнта ТР/?1АТ у границях від 1,30 до 2,27 у пацієнтів частіше виявлявся катарально-гнійний ендобронхіт, зростали клінічні симптоми захворювання, помірно знижувалися вентиляційні показники функції зовнішнього дихання. При цьому компенсаторно підвищувалась активність ?2МГ у 2,0 рази в порівнянні з контрольною групою. Переважно це були хворі 1 групи, курці з індексом тютюнопаління 20 і більше “пачка-років”. l ~ – c 2 b d f h j l n p r t v x z | ~ – ? E E h j ? ? ????????1АТ у межах від 2,27 і вище, не залежно від фактора паління та стадії ХОБ, мав місце ускладнений перебіг ХОБ у вигляді гнійного ендобронхіта. При цьому різко знижувалися показники функції зовнішнього дихання, клінічно наростав запальний синдром. В бронхоальвеолярній рідині зростали показники активності ?2МГ більш ніж у 2,7 рази від контрольних значень. Виявлені зміни активності інгібіторів протеїназ можуть бути пов'язані з недостатньо ефективною мобілізацією захисних механізмів у бронхо-легеневій тканині і не залежать від фактора тютюнопаління та ступеня тяжкості захворювання. Високі показники ?2МГ у бронхоальвеолярній рідині при підвищенні активності запального процесу вказують на те, що при виснаженні ?1АТ даний інгібітор може виконувати основні захисні функції. За результатами дослідження виявлено, що дисбаланс у протеїназ-інгібіторній системі у хворих прогресує в залежності від індексу “пачка-років” тютюнопаління. У паціентів з індексом до 10 “пачка-років” тютюнопаління виявлені мінімальні зміни активності протеїназ-інгібіторних ферментів у бронхоальвеолярній рідині, коефіцієнт ТР/?1АТ у цих хворих становив від 0,65 до 0,83. У паціентів з індексом від 11 до 20 “пачка-років” тютюнопаління виявлено помірний дисбаланс у протеїназ-інгібіторній системі, коефіцієнт ТР/?1АТ у цих хворих склав від 0,83 до 1,25. У хворих з індексом 20 і більше “пачка-років” тютюнопаління виявлена максимальна протеїназна активність ТР на фоні різкого зниження активності ?1АТ, у цих хворих коефіцієнт ТР/?1АТ був більш ніж 1,25. Результати спірометричного дослідження виявили, що показники функції зовнішнього дихання у хворих на ХОБ мають тенденцію до зниження з подовженням стажу тютюнопаління та стажу захворювання. За результатами кореляційного аналізу функції зовнішнього дихання виявлено середньої сили зворотній кореляційний зв’язок між стажем тютюнопаління і показником ОФВ1(r=-0,52). Також у хворих на ХОБ існує взаємозв'язок між активністю протеїназ-інгібіторних ферментів у бронхоальвеолярній рідині і показниками функції зовнішнього дихання. Виявлена пряма середньої сили кореляційна залежність (r=0,65) між активністю ?1АТ і показником ОФВ1, а саме – пригнічення активності ?1АТ приводить до погіршення бронхіальної прохідності і зниженню ОФВ1. Аналізуючи результати активності протеіназ-інгібіторної системи у сироватці крові виявлено, що на фоні вірогідно низьких показників інгібіторів протеїназ ?1АТ і ?2МГ виявляється висока активність ТР. У курців, хворих на ХОБ, у сироватці крові рівень ТР в середньому був вищим за норму у 3,8 рази, у некурців у 4,0 рази. Також в обох групах хворих виявились низькі показники активності ?1АТ та ?2МГ. Активність ?1АТ у курців була нижче за норму в 1,6 рази, у некурців в 1,5 рази (р<0,05). Відсутність достовірних розходжень між показниками активністі ферментів у сироватці крові у курців і некурців дозволяє стверджувати, що вивчення активності протеїназ-інгібіторних ферментів у бронхоальвеолярній лаважній рідині є методично більш коректним, тому що дозволяє оцінити ступінь порушень безпосередньо в зоні запалення, у той час як сироваткові параметри активності протеїназ-інгібіторної системи відображують стан багатьох органів і систем. У хворих на ХОБ в обох групах обстеження виявлене зниження активності sIgА: у курців в 1,6 рази, у некурців в 1,3 рази у порівнянні з контрольними показниками. Різке зниження активності sIg А у хворих на ХОБ вказує на виражене пригнічення механізмів місцевого імунного захисту. З метою підвищення якості лікування ХОБ 24 хворим 1 групи поряд із традиційною базисною терапією на протязі 1 місяця призначали АЦЦ, 20 хворим призначали тільки базисну терапію. В процесі лікування виявлена позитивна динаміка основних клінічних ознак захворювання. Так, у хворих, які приймали АЦЦ через (5,1±0,3) днів після застосування відмічалося послаблення задишки, зменшення в'язкості мокротиння, аускультативно зменьшувалась кількість хрипів у легенях. Середня тривалість кашлю у хворих, які приймали АЦЦ, була значно коротшою. Так, у 83% пацієнтів кашель припинився через (6,4±1,2) днів, на відміну від контрольної групи де у 78% хворих кашель зник лише через (8,7±1,0) днів. Виявлено перевагу комплексного лікування хворих на ХОБ з використанням АЦЦ Позитивна клінічна динаміка у паціентів які приймали АЦЦ відзначалась вже на першому тижні курсового лікування і зберігалась протягом усього періоду дослідження, а найбільш вираженою була наприкінці місяця застосування препарату. У хворих, які приймали АЦЦ, в 1,2 рази виявлено зниження запальної кількості ознак ХОБ, у порівнянні з хворими які приймали тільки базисну терапію. За даними спірографічного дослідження в обох групах обстежених хворих на ХОБ, які приймали призначену терапію, показники бронхіальної прохідності мали тенденцію до поліпшення, але статистичної значимості не досягли. Під впливом АЦЦ виявлена позитивна динаміка активності протеїназ-інгібіторних ферментів у бронхоальвеолярній рідині. До лікування у курців, хворих на ХОБ, середній рівень ТР перевищив контрольні значення у 5,3 рази, ?1АТ у 2,2 рази, ?2МГ у 2,0 рази (р‹0,05). Після проведеного лікування у хворих, які приймали АЦЦ, виявлялось достовірне зниження рівня активності ТР у 2,3 рази, також підвищення активності ?1АТ у 2,0, ?2МГ в 1,8 рази в порівнянні з вихідними даними. Зменшився коефіцієнт відношення ТР/?1АТ: до лікування він був 1,5, після лікування склав 1,0. У хворих, які приймали базісну терапію без АЦЦ, виявлена тільки тенденція до зниження параметрів активності протеїназ-інгібіторних ферментів, і ці зміни не досягли рівня статистичної вагомості (р>0,05).

У курців, хворих на ХОБ, під впливом базисної терапії в
комбінації з АЦЦ відзначалося достовірне зниження протеїназного
потенціалу і нормалізація інгібіторної активності ферментів

Рис.1. Динаміка показників активності протеіназ-інгібіторних
ферментів у бронхоальвеолярній рідині в процесі лікування
ацетилцистеїном.

Примітка. ((р<0,01) вірогідна відмінність при порівнянні показників до і після лікування. Після проведеного курсу лікування у хворих на ХОБ достовірних змін показника активності sIgА у бронхоальвеолярній рідині не виявлено (р>0,05).

Таким чином, проведене дослідження виявило, що для курців тютюну,
які страждають на ХОБ, характерне формування нового, більш високого
рівня протеїназ, що веде до дисбалансу у протеїназ-інгібіторній системі
і може приводити до руйнування легеневої тканини.

Включення в базисну терапію АЦЦ — препарата з антиоксидантними
властивостями — у курців позитивно впливало на клінічний перебіг
захворювання та стан протеїназ-інгібіторних ферментів.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі узагальнені теоретичні та практичні дані
щодо вирішення актуального наукового завдання пульмонології — підвищення
ефективності лікуваня хронічного обструктивного бронхіту у курців тютюну
шляхом індивідуального підходу до терапії з урахуванням стану
протеїназ-інгібіторної системи.

1. Основним фактором ризику розвитку ХОБ є тютюнопаління,
патогенний вплив якого доведено багатьма дослідженнями. Проте
взаємозв’язок між активним тютюнопалінням і станом
протеїназ-інгібіторної системи у хворих на ХОБ практично не вивчено. Не
встановлена ефективність застосування антиоксидантних препаратів у
комплексному лікуванні ХОБ. Все це обумовило необхідність проведення
досліджень у цьому напрямку.

2. У хворих на ХОБ у бронхоальвеолярній рідині виявляється
дисбаланс у пртеїназ-інгібіторній системі з перевагою протеїназного
потенціалу: у курців збільшується активність трипсину у 4,5 рази у
порівнянні з групою обстежених здорових осіб та в 1,3 рази – у
порівняні з хворими на ХОБ, які не палять.

3. Встановлено, що у курців — хворих на ХОБ показник ОФВ1 має
тенденцію до зниження з подовженням стажу тютюнопаління.

4. Виявлена пряма середньої сили кореляційна залежність (r=0,65)
між активністю ?1антитрипсину і показником ОФВ1, а саме –
пригнічення активності

?1 антитрипсину приводить до погіршення бронхіальної прохідності і
зниження ОФВ1.

5. Встановлено, що застосування ацетилцистеїну у комплексному
лікуванні ХОБ у курців у порівнянні з традиційною базисною терапією,
сприяє підвищенню ефективності лікування і виражається у більш швидкій
ліквідації клінічних ознак захворювання, катаральних явищ в легенях, в
середньому, на (5,6(1,1) днів, та зменшенню частоти загострень ХОБ на
протязі року в 1,2 рази.

6. Включення в базисну терапію ацетилцистеїну на протязі місяця
забезпечує зниження рівня трипсину у бронхоальвеолярній рідині у 2,2
рази у порівняні із вихідними даними та нормалізацію показників
активності ?1антитрипсину і ?2макроглобуліну до контрольних значень.

ПРАКТИЧНІ
РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У хворих на ХОБ є доцільним визначення активності
протеїназ-інгібіторних ферментів у бронхоальвеолярній рідині, що
дозволить диференційовано підійти до призначення терапії.

2. Виявлено, що найбільш інформативним показником при оцінці стану
протеїназ-інгібіторної системи у хворих на ХОБ є коефіцієнт відношення
трипсин/?1антитрипсин. У хворих з коефіцієнтом трипсин/?1антитрипсин
більш ніж 0,74 доцільно використання в комплексному лікуванні
антиоксидантів.

3. Рекомендовано включення в терапію ХОБ у курців ацетилцистеїну,
препарату з антиоксидантними властивостями, який позитивно впливає на
кліничний перебіг захворювання, стан протеїназ-інгібіторної системи і
призводить до подовження періоду ремісії ХОБ.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Перцева Т.О., Павленко О.Б. Паління – чинник розвитку хронічних
обструктивних захворювань легень // Укр. пульмонол. журн. — 2001.- №1.
С.68-70.

Здобувачем проведено клінічне обстеження хворих, статистична
обробка матеріалу, аналіз і узагальнення результатів, підготовка статті
до друку.

Перцева Т.О., Конопкіна Л.І., Павленко О.Б. Оніщенко Т.С. Клінічний
досвід застосування комбівенту у хворих на бронхіальну астму та
хронічний обструктивний бронхіт // Медичні перспективи – 1999. ( Т. ІV,
№ 3.–С.31-33.

Здобувачем проведено клінічне обстеження хворих, підготовку статті до
друку.

Павленко О.Б. Стан перикисного окиснення ліпідів та
протеїназ-інгібіторної системи у хворих на хронічний обструктивний
бронхіт // Медичні перспективи. – 2002. –Т.VII, №1.- С. 58-61.

Перцева Т.О., Павленко О.Б., Лихолат О.А. Корекція прушень
протеїназ-інгібіторної системи у хворих на хронічний обструктивний
бронхіт // Медичні перспективи. – 2002. –Т.VIII, №2.- С.58-60.

Здобувачем проведено клінічне обстеження хворих, статистична
обробка матеріалу, аналіз і узагальнення результатів, підготовка статті
до друку.

Перцева Т.О. Павленко О.Б. Ефективність застосування ацетилцистеїну у
лікуванні хронічного обструктивного бронхіту // Укр. мед. часопис .-2002
— №3.- С. 113-116.

Здобувачем проведено клінічне обстеження хворих, статистична
обробка матеріалу, аналіз і узагальнення результатів, підготовка статті
до друку.

Перцева Т.А., Павленко Е.Б., Тельнов В.Л Влияние табакокурения на
функциональные показатели бронхолегочной системы // VIII Рос. нац.
конгресс “Человек и лекарство “.- М., 2001г. — С.146, публ.LI 65.

Здобувачем проведено клінічне обстеження хворих, статистична
обробка матеріалу, аналіз і узагальнення результатів, підготовка тез до
друку.

Павленко Е.Б. Тельнов В.Л. Состояние протеиназ-ингибиторной системы у
курильщиков с хроническим обструктивным бронхитом //VIII Рос. нац.
конгресс “Человек и лекарство “.- М., 2001г,- С.478, публ.LI 61.

Здобувачем проведено клінічне обстеження хворих, статистична
обробка матеріалу, аналіз і узагальнення результатів, підготовка тез.

Перцева Т.О., Богацкая Е.Е., Павленко Е.Б. Клинический опыт применения
комбивента у больных хроническим обструктивным бронхитом //VІ Рос. нац.
конгресс “Человек и лекарство” – М., 1999. – С. 215.

Здобувачем проведено клінічне обстеження хворих, статистична
обробка матеріалу, аналіз і узагальнення результатів, підготовка тез.

Pertseva T.A., Gashinova K.Y. , Pavlenko E.B. Influnce of smoking on a
protein inhibiting system’s condition and airway hypersensitivity to
methacholine //11th ERS Annual congress. Berlin. September 22-26, Eur.
Resp. journal. 2001 –Vol.18, Suppl.67.- P 521.

Здобувачем проведено клінічне обстеження хворих, статистична обробка
матеріалу аналіз і узагальнення результатів, підготовка тез до друку.

Pertseva T.A., Pavlenko E.B. Коnорkіnа L.І. The state of
protein-inhibitory system and free radical POL of bronchoalveolar
lavage in patients with COB //12th ERS Annual congress Stockholm,
September 14– 18, Eur. Resp. journal. 2002: – Vol.20., Suppl.37. –
рubl. № 1758. Р.275.

Здобувачем проведено клінічне обстеження хворих, статистична
обробка матеріалу, аналіз і узагальнення результатів, підготовка тез.

АНОТАЦІЯ

Павленко О.Б. Вплив тютюнопаління на стан протеїназ-інгібіторної системи
у хворих на хронічний обструктивний бронхіт та ефективність
медикаментозної терапії. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук
за спеціальністю – 14.01.27 — пульмонологія. – Інститут фтизіатрії і
пульмонології

ім. Ф. Г. Яновського АМН України, Київ, 2004.

Дисертацію присвячено вирішенню актуальної задачі сучасної
пульмонології – підвищенню ефективності діагностики і лікування
хронічного обструктивного бронхіту (ХОБ) у тютюнопалільників шляхом
індивідуального підходу до терапії з урахуванням стану
протеїназ-інгібіторної системи.

Вивчено вплив активного тютюнопаління на клінічний перебіг ХОБ і
стан протеїназ-інгібіторної системи. У хворих на ХОБ встановлено
взаємозв’язки між активним довготривалим тютюнопалінням, показниками
функції зовнішнього дихання та активністю протеїназ-інгібіторної
системи. Аналіз результатів біохімічного дослідження виявив, що у хворих
на ХОБ у бронхоальвеолярній рідині при прогресуванні захворювання
зростає дисбаланс у протеїназ-інгібіторній системі, з’являється
невідповідність між активністью трипсина та його інгібіторів. Виявлена
залежність показників активності протеїназ-інгібіторних ферментів від
ступеня тяжкості захворювання і активності ендобронхіта.

У хворих на ХОБ виявлено, що пригнічення активності інгібіторів
протеїназ у бронхоальвеолярній рідині супроводжується погіршенням
показників функції зовнішнього дихання.

Вивчено ефективність застосування ацетілцистеїну в комплексному
лікуванні ХОБ у тютюнопалільників. Виявлено, що терапія з використанням
ацетилцистеїну позитивно впливає на кліничний перебіг захворювання і
стан протеїназ-інгібіторної системи.

Розроблено практичні рекомендації щодо призначення
антиоксидантної терапії ацетилцистеїном у хворих на ХОБ з урахуванням
особливостей стану протеїназ-інгібіторої системи.

Ключові слова: хронічний обструктивний бронхіт, тютюнопаління,
протеїназ-інгібіторна система, ацетилцистеїн.

SUMMARY

Pavlenko E.B. Effects of smoking on proteinaze-inhibitory system in
patients with chronic obstructive bronchitis and effectiveness of
medical therapy – Manuscript.

Theses for the degree of candidate of Medical Science in speciality
14.01.27 – Pulmonology. – Institute of Phthisiology and Pulmonology
named after F.G.Yanovskiy, Academy of Medical Science of Ukraine, Kiev,
2004

The dissertation is devoted to the solving of actual problem of modern
pulmonology – to the improvement of the effectiveness of diagnostics and
therapy of chronic obstructive bronchitis (COB) in smokers with the use
of individual approach to the therapy with the taking into account the
state of proteinaze-inhibitory system.

The impact of active smoking on clinical course of COB and state of on
proteinaze-inhibitory system were studied. In COB patients there were
determined the correlation between long-term active smoking, indices of
function of external breathing and the activity of proteinaze-inhibitory
system.

The effectiveness of the acethylcysteine use in complex therapy of COB
in smokers was studied. It was revealed, that therapy with the
application of acethylcysteine have a positive influence on the clinical
course of the disease and proteinaze-inhibitory system.

There were worked out practical recommendations as to the
prescription of the antioxidant therapy with acethylcystein in COB
patients with the consideration of the state of proteinaze-inhibitory
system.

Key words: chronic obstructive bronchitis, smoking,
proteinaze-inhibitory system, acethylcystein.

АННОТАЦИЯ

Павленко Е.Б. Влияние табакокурения на состояние протеиназ-ингибиторной
системы у больных хроническим обструктивным бронхитом и эффективность
медикаментозной терапии – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
по специальности – 14.01.27 – пульмонология.-Институт фтизиатрии и
пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, Киев, 2004.

Диссертация посвящена решению актуальной задачи современной
пульмонологии – повышению эффективности диагностики и лечения
хронического обструктивного бронхита (ХОБ) у курильщиков путем
индивидуального подхода к терапии с учетом состояния
протеиназ-ингибиторной системы.

В исследование было включено 164 больных ХОБ, которые в зависимости от
клинико-функциональных особенностей заболевания, степени тяжести, а
также с учетом активного табакокурения были разделены на следующие
клинические группы: 1 группа — 84 больных хроническим обструктивным
бронхитом, курильщики, с длительным стажем курения и высокой степенью
никотиновой зависимости по опроснику К.О. Fagerstrom; 2 группа — 80
больных хроническим обструктивным бронхитом, не курильщики; 3 группа
состояла из 32 человек, которые никогда не курили и в результате
проведенных клинических и лабораторных исследований были признаны
практически здоровыми.

В работе изучено влияние активного табакокурения на клиническое
течение ХОБ и состояние протеиназ-ингибиторной системы. Выявлены
взаимосвязи между длительностью табакокурения, показателями функции
внешнего дыхания и активностью протеиназ-ингибиторной системы.

В результатах клинического исследования отмечено, что в группах
больных по мере прогрессирования заболевания и нарастания индекса
“пачка-лет” курения увеличивается количество основных клинических
проявлений ХОБ, таких как кашель, мокрота, одышка. Показано, что у
больных ХОБ в начальной стадии заболевания имеет место малосимптомное
течение болезни. При увеличении стажа заболевания и курения у пациентов
наростает частота и длительность обострений ХОБ.

При спирографии в обеих группах больных выявлены достоверные
отклонения значений функции внешнего дыхания от контрольных значений, но
самыми значительными они были в группе у курильщиков со среднетяжелым
течением заболевания. По мере прогрессирования болезни утрачивается
обратимый компонент бронхообструкции. В работе показано, что у
курильщиков, страдающих ХОБ, признаки эмфиземы легких появляются раньше
по сравнению с не курильщиками и нарастают параллельно степени тяжести
заболевания.

У больных ХОБ выявлен дисбаланс в протеиназ-ингибиторной системе с
преобладанием протеиназного потенциала в бронхоальвеолярной лаважной
жидкости. Данные изменения зависят от степени тяжести заболевания,
активности эндобронхита и индекса “пачка лет” курения. Дисбаланс в
протеиназ-ингибиторной системе приводит к деструкции легочной ткани и
прогрессированию заболевания. Выявлена прямая сильная корреляционная
связь между активностью трипсина и ?1антитрипсином. С учетом данной
зависимости был вычислен коэффициент отношения трипсин/?1антитрипсин.
Степень активности эндобронхита при фибробронхоскопическом исследовании
у больных ХОБ не всегда точно отражает фазу ремисии или обострения
заболевания, в связи с этим анализ активности протеиназ-ингибиторных
ферментов, в частности коэффициента трипсин/?1антитрипсин, является
показательным для индивидуального подхода к лечению больных ХОБ.
Максимальные значения данного коэффициента выявлены у курильщиков с
высокой степенью активности эндобронхита – гнойным эндобронхитом,
минимальные значения выявлены у не курящих больных с низкой степенью
активности – катаральным эндобронхитом. При высокой степени активности
воспалительного процесса в бронхиальном дереве выявлена высокая
активность ?2макроглобулина. Это указывает на то, что при истощении
?1антитрипсина, данный ингибитор может выполнять основные защитные
функции.

В исследовании выявлена зависимость активности
протеиназ-ингибиторных ферментов от показателей функции внешнего
дыхания. При анализе спирографических данных отмечена прямая средней
силы корреляционная зависимость между активностью ?1антитрипсина и
показателем ОФВ1.

Снижение активности ?1антитрипсина в бронхоальвеолярной лаважной
жидкости сопровождается ухудшением бронхиальной проходимости и снижением
показателя ОФВ1. При этом происходит нарастание основных клинических
симптомов заболевания, таких как кашель, одышка, увеличивается
количество мокроты.

Отсутствие достоверных различий между активностью
протеиназ-ингибиторных ферментов в сыворотке крови у курильщиков и не
курящих больных ХОБ, позволяет утверждать, что изучение
бронхоальвеолярного лаважа является методически более корректным, так
как оценивает степень нарушений непосредственно в зоне воспаления.

У больных ХОБ в бронхоальвеолярной лаважной жидкости выявлено
резкое снижение активности секреторного иммуноглобулина А (sIgА), при
этом у курильщиков по сравнению с не курильщиками данные изменения более
выражены.

Оптимизация лечения у курильщиков, страдающих ХОБ, была достигнута
включением в базисную терапию ацетилцистеина, препарата с
антиоксидантными свойствами. Доказано положительное влияние
ацетилцистеина на динамику клинических симптомов заболевания, показатели
функции внешнего дыхания. Установлена регрессия признаков воспаления
дыхательных путей на фоне улучшения показателей активности
протеиназ-ингибиторных ферментов в бронхоальвеолярной жидкости. У
больных ХОБ после приема ацетилцистеина наблюдалась тенденция к
повышению показателей функции внешнего дыхания.

Разработаны практические рекомендации для врачей по назначению
ацетилцистеина, препарата с антиоксидантными свойствами, с учетом
состояния активности протеиназ-ингибиторной системы.

В результате исследования выявлено неблагоприятное влияние
активного табакокурения на течение ХОБ. Использование разработанных
практических рекомендаций будет способствовать выбору оптимальных
средств лечения ХОБ.

Ключевые слова: хронический обструктивний бронхит, курение,
протеиназ-ингибиторная система, ацетилцистеин.

PAGE 2

PAGE 1

(

(

Похожие записи