МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМ. С.І.ГЕОРГІЄВСЬКОГО

ДЯДИК ОЛЕНА ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК:616.611-002+616.5-002.525.2]-036-091

Вовчаковий гломерулонефрит: патоморфологія, лікувальний патоморфоз,
прогнозування перебігу

14.03.02 – патологічна анатомія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Сімферополь – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецьком державному медичному університеті
ім. М. Горького МОЗ України.

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

Василенко Інна Василівна, Донецький державний

медичний університет ім. М.Горького МОЗ України,

завідувач кафедри патологічної анатомії.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Туманський Валерій Олексійович,

Запорізький державний медичний університет

МОЗ України, завідувач кафедри патологічної анатомії,

судової медицини з основами права;

доктор медичних наук, професор

Садчиков Віктор Дмитрович, Харківська медична

академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри
патологічної анатомії;

доктор медичних наук, професор

Сорокіна Ірина Вікторівна, Харківський держаний медичний університет МОЗ
України, професор кафедри

патологічної анатомії.

Провідна установа: Львівський державний медичний університет

ім. Данила Галицького, кафедра патологічної анатомії

з курсом судово-медичної експертизи.

Захист дисертації відбудеться “15” лютого 2006 р. о 13.00 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.02 при Кримському
державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України
(95006, м. Сімферополь, бул. Леніна, 5/7).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Кримського державного
медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006,
м. Сімферополь, бул. Леніна, 5/7).

Автореферат розіслано “5” січня 2006 р.

Вчений секретар спеціалізованої

Вченої ради Д 52.600.02, к.мед.н., доцент

М.Ю.Новіков

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Системний червоний вовчак (СЧВ) є одним з найбільш
тяжких і частих системних захворювань сполучної тканини. Його
поширеність варіює – від 12,5 випадків на 100.000 населення в Англії до
39 і 40 випадків на 100.000 населення в Швеції та США відповідно.
Відмічається суттєве підвищення розповсюдженості СЧВ за останні чотири
десятиліття (А.И.Дядык, 2002; G.B.Appel et al., 2004).

Вовчаковий гломерулонефрит (ВГН) є одним із найбільш частих і серйозних
проявів СЧВ, який часто зумовлює особливості перебігу захворювання,
характер проводжуваної терапії та прогноз (А.И.Дядык, А.Э.Багрий,2003;
И.Е.Тареева, 2000; G.B.Appel et al., 2004; J.J.Weening et al., 2004).
Частота розвитку ВГН, за даними різних авторів, широко варіює, що можна
пояснити відсутністю уніфікованих підходів до діагностичних тестів, а
також вивченням неоднорідних груп хворих. Клінічні прояви ВГН, що
визначаються на підставі дослідження сечі та функціонального стану
нирок, становлять 35 – 90 % хворих на СЧВ. У той же час, у випадку
поглибленого прижиттєвого морфологічного дослідження нирок (ПМДН), яке
включає світлову, імунофлюоресцентну та електронну мікроскопію (СМ, ІФМ
і ЕМ відповідно), наявність різних патологічних змін у ниркових
структурах спостерігається практично в 100% випадків (G.B.Appel et al.,
2004; J.S.Cameron, 1999, G.Hill et al., 2001, 2002).

Упровадження в клінічну практику черезшкірної біопсії нирок суттєво
розширило наше уявлення про патогенез і морфологічні особливості
паренхіматозних захворюваннь нирок. ПМДН сьогодні розглядається як
важливий компонент діагностики та прогнозу гломерулонефритів, а також
вибору оптимальних лікувальних режимів. ПМДН залишається дотепер золотим
діагностичним стандартом у нефрології (А.И.Дядык и др., 2004; Л.А.Пиріг,
2004; E. Alexopoulos, 2001; H.Schmid et al., 2004).

ПМДН, яке значуще розширило уявлення про характер морфологічних змін у
нирках при ВГН, відводилось і продовжує відводитись важливе місце у
веденні хворих на СЧВ із клінічними ознаками ураження нирок. Така
позиція ґрунтується на цілій низці аргументів:

– жоден із клініко-лабораторних показників або їх різні комбінації не
дозволяє встановити морфологічний клас ВГН, а також наявність,
поширеність і тяжкість тубуло-інтерстиціальних та інтраренальних
судинних змін;

– ПМДН належить важливе місце у виборі лікувальної тактики, оцінюванні
характеру перебігу ВГН та його наслідків;

– розроблено постійно вдосконалювані індекси активності та хронічності
(ІА та ІХ відповідно), що базуються на напівкількісній оцінці різних
морфологічних параметрів і, на думку багатьох спеціалістів, грають
важливу роль як у виборі лікувальної тактики, так і в оцінюванні
прогнозу ВГН.

Разом з тим багато питань, що виникають під час ПМДН, потребують
подальшого вивчення та уточнення. Інтерпретація ниркових біоптатів
найчастіше супроводжується великими труднощами та вимагає поряд із СМ
застосування ІФМ та ЕМ. Невиправдано мало уваги приділяється вивченню
тубуло-інтерстиціальних та інтраренальных судинних змін за різних
морфологічних класів ВГН, а результати проведених досліджень досить
суперечливі. Використовувані у ряді ревматологічних і нефрологічних
центрів ІА та ІХ потребують удосконалення, оскільки не завжди дозволяють
реально прогнозувати ефективність патогенетичної терапії, перебіг і
наслідки ВГН. Замало уваги приділяється питанням лікувального
патоморфозу у хворих на ВГН. Потребують уточнення показання до
проведення повторного ПМДН і вивчення його ролі в визначенні тактики
ведення хворого на ВГН, прогнозуванні його перебігу і наслідків. Досить
рідко застосовують метод лектинної гістохімії для вивчення ниркових
біоптатів хворих на ВГН. Існують поодинокі спроби побудови математичних
моделей прогнозування ефективності патогенетичної терапії ВГН, його
перебігу та наслідків, які були б зручні для застосування в клінічній
практиці. Окремі дослідження присвячені особливостям морфологічних змін
у нирках хворих із наявністю антифосфоліпідних антитіл (АФАт) у крові,
їх впливу на характер перебігу та наслідків ВГН, а також вивченню
ниркової гемодинаміки при ВГН. Недостатньо розглянуто морфологічні та
клінічні фактори ризику несприятливого перебігу ВГН у вагітних, а наявні
з цієї проблеми дані є суперечливими.

Таким чином, нами вважається цілком обґрунтованим проведення наукових
досліджень, спрямованих на з’ясування перелічених маловивчених і
складних питань. Їх успішне вирішення дозволить суттєво поліпшити як
якість морфологічної оцінки ниркових біоптатів хворих на ВГН, так і
характер перебігу ВГН, його наслідків, а також прогнозування
патогенетичної терапії.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Дисертаційна
робота виконувалася в межах науково-дослідної роботи кафедр патологічної
анатомії і терапії факультету післядипломної освіти Донецького
державного медичного університету їм. М.Горького МОЗ України “Вивчити
стан нирок і серцево-судинної системи у хворих на первинний
гломерулонефрит і системний червоний вовчак та обґрунтувати особливості
патогенетичної і симптоматичної терапії” (№ держреєстрації 0100U000007 —
01.2000-12.2004). У рамках цієї теми автором особисто вивчено
морфологічні особливості ВГН.

Мета дослідження: розробка і обґрунтування патоморфологічної діагностики
та критеріїв прогнозування перебігу і наслідків вовчакового
гломерулонефриту, а також ефективності його патогенетичної терапії на
основі комплексного дослідження біоптатів нирок і клініко-лабораторних
параметрів.

Завдання дослідження:

1. На основі проведення прижиттєвого морфологічного дослідження нирок у
пацієнтів, хворих на ВГН, вивчити патоморфологічні особливості
гломерулярних, тубуло-інтерстиціальних та інтраренальних судинних змін
за даними світлової, імунофлюоресцентної і електронної мікроскопії та
лектинної гістохімії.

2. Розробити та обґрунтувати визначення індексів активності та
хронічності вовчакового гломерулонефриту на підставі напівкількісної
оцінки “активних” і “хронічних” (“неактивних”) гломерулярних,
тубуло-інтерстиціальних та інтраренальних судинних змін.

3. За допомогою методу лектинної гістохімії у хворих на ВГН оцінити
особливості вуглеводних детермінантів у різних ниркових структурах і
зіставити їх з даними світлової, імунофлюоресцентної мікроскопії та
клініко-лабораторними параметрами.

4. Вивчити особливості морфологічних змін у нирках, асоційованих з
наявністю антифосфоліпідних антитіл у крові хворих на ВГН.

5. Провести зіставлення морфологічних змін із деякими
клініко-лабораторними показниками хворих на ВГН, а саме: рівнями
протеїнурії, гематурії, креатиніну крові, гемоглобіну, систолічного і
діастолічного артеріального тиску, а також параметрами ниркової
гемодинаміки.

6. Дослідити особливості лікувального патоморфозу ВГН залежно від
ефективності патогенетичної терапії за даними повторного прижиттєвого
морфологічного дослідження нирок.

7. Розробити та обґрунтувати критерії прогнозування ефективності
патогенетичної терапії і прогнозування наслідків вовчакового
гломерулонефриту на підставі проведення клініко-морфологічних
зіставлень, даних проспективного спостереження за хворими з
використанням методів математичного моделювання.

8. Вивчити характер перебігу вовчакового гломерулонефриту при
вагітності, визначити чинники ризику клінічного погіршення перебігу
вовчакового гломерулонефриту при гестації.

Об’єкт дослідження: вовчаковий гломерулонефрит у хворих на системний
червоний вовчак.

Предмет дослідження: морфологічні зміни в нирках хворих на II, III, IV і
V класи ВГН (зокрема лікувальний патоморфоз) і клініко-лабораторні
параметри, ефективність патогенетичної терапії, особливості перебігу і
наслідків ВГН.

Методи дослідження: морфологічні – вивчення біопсійного матеріалу нирок
з допомогою гістологічних і гістохімічних методів (світлова,
імунофлюоресцентна та електронна мікроскопія, лектинна гістохімія);
загальноклінічні та лабораторні дослідження – артеріальний тиск, добові
втрати білка з сечею, рівні гематурії, рівні еритроцитів крові та
гемоглобіну, плазмові значення креатиніну і сечовини, антифосфоліпідні
антитіла до кардіоліпіну класу IgG; параметри ниркової гемодинаміки –
клубочкова фільтрація, нирковий плазмотік, фільтраційна фракція;
математичні –стандартні методи описової статистики і методи
математичного моделювання.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше розроблено та обґрунтовано
нові підходи до напівкількісного оцінювання ступеня морфологічних змін
при ВГН з визначенням індексів активності та хронічності. Удосконалено
параметри, що характеризують “активні” та “хронічні” зміни
гломерулярних, тубуло-інтерстиціальних і інтраренальних судинних
структур, які входять до індексів активності та хронічності. Доповнено
методи морфологічної діагностики вивчення ниркових біоптатів при ВГН,
вперше показано можливість методу лектинної гістохімії у визначенні в
різних ниркових структурах характеру змін вуглеводних детермінантів, які
віддзеркалюють наявність і ступінь “активних” і “хронічних” змін в них.
Уперше продемонстровано особливості морфологічної картини нирок,
асоційовані з присутністю антифосфоліпідних антитіл у крові; показано
несприятливий характер перебігу ВГН за їх наявності. Уперше виявлено
особливості лікувального патоморфозу за даними повторного прижиттєвого
морфологічного дослідження нирок, залежні від ефективності проведеної
патогенетичної терапії; визначено морфологічні критерії ефективності
лікування. Уперше розроблено та обґрунтовано концепції прогнозування
ефективності патогенетичної терапії, характеру перебігу та наслідків
ВГН. Уперше показано, що рівні індексу активності, встановлювані на
підставі первинного прижиттєвого морфологічного дослідження нирок, не
можуть служити критерієм віддаленого прогнозу ВГН. Уперше визначені та
обґрунтовані чинники ризику розвитку погіршення перебігу ВГН у період
вагітності.

Практична значущість одержаних результатів. Проведені дослідження довели
необхідність прижиттєвого морфологічного дослідження нирки для
прогнозування ефективності патогенетичної терапії ВГН, а також характеру
його перебігу та наслідків. Розроблено нові підходи до напівкількісного
оцінювання ступеня “активності” та “хронічності” змін у різних ниркових
структурах хворих на ВГН із визначенням індексів активності та
хронічності, що дозволяє прогнозувати перебіг та наслідки ВГН, а також
ефективність патогенетичної терапії. Створено оригінальні моделі
(дискримінантні багатовимірні лінійні та нейромережні ймовірнісні) для
прогнозування перебігу та наслідків ВГН, а також прогнозування
ефективності патогенетичної терапії, прості й зручні для практичного
використовування. Показана наявність морфологічних особливостей і
несприятливий характер перебігу ВГН, асоційований з присутністю
антифосфоліпідних антитіл у крові, що пояснює необхідність корекції
терапії з використанням антитромбоцитарних та/або антикоагулянтних
препаратів. Визначені та обґрунтовані чинники ризику клінічного
погіршення ВГН при вагітності.

Результати дисертації впроваджені та використовуються в навчальному
процесі під час читання лекцій та проведення практичних занять на
кафедрах патологічної анатомії, пропедевтики внутрішніх хвороб,
госпітальної терапії, внутрішніх хвороб та загальної практики – сімейної
медицини факультету післядипломної освіти, акушерства-гінекології і
перинатології з курсом дитячої гінекології факультету післядипломної
освіти, кафедрі акушерства та гінекології № 1, у відділі патоморфології
Центральної науково-дослідної лабораторії Донецького державного
медичного університету ім. М.Горького МОЗ України, на кафедрах
госпітальної терапії № 1 Національного медичного університету імені
О.О.Богомольця МОЗ України, військової терапії Військо-медичного
інституту Української військово-медичної академії Міністерства оборони
України, кафедрі пропедевтики внутрішніх хвороб № 2 Харківського
державного медичного університету МОЗ України. Отримані дані впроваджені
в практику роботи патологоанатомічного і нефрологічного відділень
Донецького обласного клінічного територіального медичного об’єднання (м.
Донецьк), лабораторії цитоморфології діагностичної служби Донецького
обласного клінічного територіального медичного об’єднання (м. Донецьк),
патологоанатомічного і нефрологічного відділень Центральної міської
клінічної лікарні № 1 (м. Донецьк), ревматологічного відділення міської
лікарні № 5 (м. Донецьк), відділення патології вагітності № 1 Донецького
регіонального центру охорони материнства і дитинства, відділення
патології вагітності Центральної міської лікарні № 24 (м. Донецьк),
відділу нефрології та діалізу Інституту нефрології Академії медичних
наук України (м. Київ), нефрологічного відділення Головного військового
клінічного госпіталю Міністерства оборони України (м. Київ),
нефрологічного відділення Обласного наукового центру нефрології та
урології (м. Харків), нефрологічного відділення міської лікарні № 26 (м.
Харків), відділення нефрології Інституту терапії ім. Л.Т.Малої Академії
медичних наук України (м. Харків), що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим
дослідженням автора. Концепція дослідження та організація його
проведення належить здобувачеві. Автором самостійно розроблено основні
теоретичні та практичні положення дисертації, проведено
патентно-інформаційний пошук, аналіз літератури з даної теми. Здобувачем
самостійно і в повному обсязі здійснено відбір хворих на СЧВ із
клінічними проявами ВГН, оцінювання і трактування ПМДН із проведенням
світлової, імунофлюоресцентної, електронної мікроскопії та лектинної
гістохімії, проведено фотодокументування та обробку. Автором особисто
виконані статистична обробка, систематизація і науковий аналіз одержаних
даних. Автором самостійно написано та проілюстровано всі розділи
дисертації, сформульовано її основні положення, висновки і надано
практичні рекомендації. Авторські права дисертанта захищені 3 патентами
України на винахід.

У наукових роботах, опублікованих здобувачем у співавторстві, його
частина є визначальною і полягає у визначенні цілей і завдань роботи,
проведенні всіх морфологічних досліджень, статистичній обробці та
аналізі отриманих даних, формулюванні висновків. Автором не були
використані результати та ідеї співавторів публікацій.

Матеріали кандидатської дисертації автора при написанні докторської
роботи не використовувалися.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладені
на XXXV Конгресі європейської ниркової асоціації (Риміні, Італія, 1998);
XXXVI щорічному Конгресі ERA/EDTA (Мадрид, Іспанія, 1999); XIII
Всеукраїнській конференції нефрологів “Хронічна ниркова недостатність”
(Харків, 1999); XXXVII щорічному Конгресі ERA/EDTA (Ніцца, Франція,
2000); ІІІ Національному конгресі ревматологів України (Дніпропетровськ,
2001); VII з’їзді патологів України (Івано-Франківськ, 2003); XV з’їзді
терапевтів України (Київ, 2004); науково-практичній конференції
“Актуальні питання діагностики, лікування та профілактики системних
захворювань сполучної тканини” (Донецьк, 2004), II з’їзді нефрологів
України (Харків, 2005), на засіданнях Донецької асоціації патологів
(Донецьк, березень 2002 та червень 2004).

Публікації. За матеріалами дисертації надруковано 45 робіт, а саме: 30
статей у журналах і збірниках, з них 29 робіт надруковано у виданнях,
рекомендованих ВАК України (зокрема 12 самостійних), 2 розділи в
монографіях, 10 тез у збірниках матеріалів конгресів і конференцій, а
також одержано 3 патенти України на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертацію викладено на 321 сторінці
друкованого тексту. Робота складається зі вступу, огляду літератури,
методів дослідження, 3-х розділів власних досліджень, аналізу та
узагальнення дослідження, висновків та практичних рекомендацій. Робота
містить 23 таблиці та 151 рисунок (ілюстративний матеріал становить ___
сторінок). Список використаних джерел літератури – 78 робіт кирилицею і
228 – латиницею, у цілому – 31 сторінка.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Під нашим наглядом знаходилися 124
хворих на СЧВ з клінічними проявами ВГН, серед яких були 99 жінок (79,8
%) і 25 чоловіків (20,2 %) у віці від 16 до 58 років. Термін
спостереження за хворими коливався від 6 місяців до 22,4 року (середні
строки становили 9,8 ± 5,7 року). За час спостереження сталося 17
летальних кінців (13 жінок і 4 чоловіки), 12 з яких були обумовлені
термінальною стадією ниркової недостатності.

Діагноз СЧВ встановлювався на підставі наявності не менше чотирьох
критеріїв, запропонованих Американською ревматологічною асоціацією 1982
р., доповнених 1997 р. Американською колегією ревматологів [16, 177,
288]. Клінічні ознаки ВГН включали наявність не менше ніж у двох
аналізах сечі протеїнурії, що перевищує 0,5 г/л та/або гематурії (не
меншої за 5 змінених еритроцитів у полі зору). У всіх хворих у динаміці
вивчалися: АТ, добові втрати білка з сечею, ступінь гематурії, рівні
еритроцитів крові та гемоглобіну, а також плазмові значення креатиніну і
сечовини. Величину протеїнурії визначали як мінімальну, помірну і значну
за добовою екскрецією білка з сечею до 1,0 г, від 1,0 до 3,0 г і таку,
що перевищувала 3,0 г відповідно. Гематурію оцінювали в пробі
Нечипоренка і визначали за кількістю еритроцитів до 10х106/л – як
мінімальну; за кількістю еритроцитів від 10х106/л до 100х106/л – як
помірну; і за кількістю еритроцитів, що перевищувала 100х106/л,– як
значну.

У 64 хворих проведено дослідження крові на наявність антифосфоліпідних
антитіл (АФАт); визначалися антитіла до кардіоліпіну класу IgG з
допомогою наборів фірми «ICN». Клінічно АФС діагностувався на підставі
Інтернаціонального консенсусу класифікаційних критеріїв АФС.

Параметри ниркової гемодинаміки, що включали клубочкову фільтрацію,
нирковий плазмотік і фільтраційну фракцію, вивчали до і після проведення
імунодепресивної терапії у 32 хворих.

Черезшкірна біопсія нирок проводилася за стандартною методикою із
застосуванням голок “Unicut” (17-gauqe) фірми “Angiomed” (Німеччина) під
контролем ультрасонографічного сканера AJ-5200 фірми “Dornier”
(Німеччина). При відборі хворих на біопсію нирки для зменшення ризику
ускладнень виключалися випадки із загальноприйнятими протипоказаннями до
її проведення. Біоптати нирок вивчалися з допомогою СМ, ІФМ і ЕМ.

Після оцінювання клініко-лабораторних показників і морфологічної картини
нирок усім хворим призначалася імунодепресивна терапія, до якої входили
глюкокортикоїди та препарати цитотоксичної дії (циклофосфан та/або
азатіоприн). Дозування глюкокортикоїдів і цитостатиків, тривалість їх
застосування та методи введення встановлювалися на підставі оцінювання
клініко-лабораторних параметрів і морфологічної картини нирок окремого
хворого.

Клінічна ефективність проведеної терапії оцінювалася через 4-7 місяців
як:

1 – повна ремісія – при протеїнурії, що не перевищувала 0,1 г/доб; за
відсутності гематурії або наявності одиничних еритроцитів у полі зору;
АТ, що не перевищував 130/80 мм рт.ст.; і при рівнях сироваткового
креатиніну 0,11 — 0,12 ммоль/л і менших;

2 – часткова ремісія – при рівнях протеїнурії, що не перевищувала 1,0
г/доб або при їх зниженні в 2 рази і більше порівняно з вихідними
величинами; рівнях гематурії не вищих від 10.000 в 1 мл або їх зниженні
в 2 рази і більше порівняно з вихідними; значеннях АТ, не більших за
130/80 мм рт.ст., і рівнях креатиніну сироватки не вищих від 0,11-0,12
ммоль/л;

3 – відсутність ефекту – за відсутності динаміки названих і вказаних
клініко-лабораторних показників;

4 – погіршення клінічної картини ВГН – при збільшенні значень креатиніну
сироватки на 30 % і більше порівняно з початковими, зростанні рівнів
протеїнурії, гематурії і підвищенні АТ (“нефритичне погіршення”); або
при збільшенні протеїнурії до 2 г/доб або подвоєнні її за фонових рівнів
3,0-3,5 г/доб без зміни рівнів креатиніну сироватки і підвищення АТ
(“протеїнуричне погіршення”).

Поряд із загальноприйнятої інтерпретацією ниркових біоптатів,
морфологічні зміни (за даними СМ) оцінювали напівкількісно з
використанням індексів активності та хронічності (ІА та ІХ відповідно)
на підставі запропонованих нами, деталізованих та доповнених параметрів,
спроможних характеризувати як гломерулярні, так і тубуло-інтерстиціальні
та інтраренальні судинні зміни (патент 68322 А, Україна, 7 А 61/B 10/00
№200312113261 “Спосіб прогнозування перебігу вовчакового
гломерулонефриту”), що показано в таблиці 1.

Таблиця

Характеристика індексів активності та хронічності (патент “Спосіб
прогнозування перебігу вовчакового гломерулонефриту”)

ПОКАЗНИК Кількість балів

ОЗНАКИ АКТИВНОСТІ

Гломерулярні зміни:

1 Клітинна проліферація: вогнищева, дифузна, (слабка, помірна, виражена)
0-3

2 Поліморфно-ядерні лейкоцити 0-3

3 Каріорексис (каріолізис) 0-3

4 Гематоксилінові тільця 0-3

5 Потовщення гломерулярної базальної мембрани (вогнищеве, дифузне,
„дротяні петлі”) 0-3

6 Гіалінові тромби 0-1

7 Фібринові тромби 0-1

8 Фібриноїдний некроз 0-3 x 2

9 Екстракапілярний компонент:

а) клітинні півмісяці

b) фібрин у просвіті капсули Боумена

с) тенденція до проліферації епітелію капсули

0-3 x 2

0-3

0-1

10 Зникнення глікозаміногліканів з капілярних петель клубочка (з
одиничних петель, частини або всіх петель) 0-3

Тубулярні зміни:

1 Дистрофія епітелію (в одиничних канальцях, у групах канальців, у
багатьох канальцях) 0-3

Продовж. табл.

2 Некроз клітин епітелію (одиничних клітин, груп, багатьох клітин) 0-3

3 Циліндри в просвіті канальців (одиничних, груп, багатьох канальців)
0-3

Інтерстиціальні зміни:

1 Гостре запалення, набряк 0-3

Судинні зміни:

1 Некротизуючий артериїт 0-3

2 Фібриноїд у стінці судин 0-1

3 Клітинні інфільтрати в стінці судин 0-3

4 Забарвлення глікозаміногліканів (слабке, помірне, виражене) 0-3

УСЬОГО МАКСИМАЛЬНО БАЛІВ: 58

ОЗНАКИ ХРОНІЧНОСТІ:

Гломерулярні зміни:

1 Склероз (сегментарний, мезангіальний, глобальний) 0-3

2 Фіброзні півмісяці 0-3

3 Збільшення мезангіального матриксу 0-3

4 Зрощення капілярів клубочка з капсулою Боумена (точкові, до Ѕ
діаметра, по всій окружності) 0-3

Тубулярні зміни:

1 Субатрофія (в одиничних канальцях, у дрібних групах і в багатьох
канальцях) 0-3

2 Атрофія канальців (у одиничних канальцях, у групах, у багатьох
канальцях) і потовщення тубулярной базальної мембрани 0-3

Інтерстиціальні зміни:

1 Фіброз: дрібновогнищевий, великовогнищевий, змішаний 0-3

Судинні зміни:

1 Склероз судин 0-3

УСЬОГО МАКСИМАЛЬНО БАЛІВ: 24

Використовувані нами гломерулярні, тубуло-інтерстиціальні та судинні
зміни, як “активні”, так і “хронічні”, оцінювали залежно від їх
наявності, ступеня і поширеності від 0 до 3 балів: 0 балів – відсутність
відповідних змін; 1, 2 і 3 бали – залучення до патологічного процесу 25
%, 25 — 50 % і більше 50 % різних ниркових структур відповідно та/або
ступінь параметра – слабкий, помірний і виражений, згідно з
візуально-аналоговою шкалою.

Оцінка таких гломерулярних змін, як фібриноїдний некроз та
екстракапілярний компонент у вигляді клітинних півмісяців, подвоювалася
через їх високу значущість. Максимально можливі рівні ІА – 58 балів, а
ІХ – 24 бали (див. табл.1).

Відповідно до критеріїв експертів ВООЗ (1995), Інтернаціональної
асоціації нефрологів та Інтернаціональної асоціації морфологів (2003),
серед досліджених нами 124 хворих в 11 випадках (8,9 %) діагностовано
мезангіальний проліферативний ВГН (II клас), у 26 (20,9 %) – фокальний
ВГН (III клас); у 66 випадках (52,8 %) – дифузний ВГН (IV клас) і в 21
(17,4 %) спостереженні – мембранозний ВГН (V клас).

Усім 124 пацієнтам при першому надходженні до клініки проводилося ПМДН.
31 з них за медичними показаннями здійснювалося повторне ПМДН через 6-8
місяців після проведення курсу імунодепресивної терапії. Крім того, у 33
хворих вивчено характер перебігу ВГН при вагітності.В усіх біоптатах
нирок було показано не менше 8-10 клубочків, що відповідало
загальноприйнятим рекомендаціям, які регламентують необхідність
наявності в нирковому біоптаті як мінімум указаної кількості клубочків.
Зрізи завтовшки 3-4 мікрони, які надалі вивчалися з допомогою СМ,
одержували на ротаційному мікротомі “МПС-2”, “Microm HM 335 E”. При
цьому використовувався світлооптичний мікроскоп “Olуmpus BX 40” з
цифровою камерою “Olуmpus C3030-ADU” і С200о ZOOM і програмним
забезпеченням “Olympus DP-Soft”. Після проведення відповідної обробки
зрізи забарвлювалися гематоксиліном і еозином, за ван Гізоном,
Конго-ротом, альціановим синім за pH 2,5 і 1,0; ставилася PAS-реакція,
проводилася імпрегнація зрізів сріблом за Джонсом-Моурі [49, 77, 95].
Крім того, здійснювалося забарвлювання за методом PTAH – Phosphotungstic
Acid-Hematoxilin (Маллорі з модифікацією) для виявлення на
світлооптичному рівні ІК, їх локалізації і розмірів

До 59 хворих було застосовано лектинну гістохімію як високоселективний
метод, що дозволяє оцінити зміну складу і властивостей глюкокон’югатів
клітин і тканин залежно від характеру і ступеня патологічного процесу, а
також ідентифікувати і визначати локалізацію окремих вуглеводних
детермінантів. Для розшифровки вуглеводних детермінантів проводилося
забарвлення ниркових структур з використанням панелі із кон’югованих
пероксидазою хрону 8 лектинів, що включали: лектин зародків пшениці
(WGA), специфічний до глюкозаміну і меншою мірою до сіалових кислот;
лектин бузини чорної (SNA), специфічний до сіалових кислот і
галактозаміну; лектин арахісу (PNA), специфічний до D-галактози,
галактозаміну; лектин сочевиці (LCA), специфічний до манози, глюкози,
глюкозаміну; лектин білочної залози виноградного слимака (HPA),
специфічний до галактозаміну, глюкозаміну; лектин омели білої (VAL),
специфічний до галактози; лектин сої (SBA), специфічний до D-галактози,
галактозаміну; лектин бобовнику анагіролисного (LAL), специфічний до
L-фукози. Хромогеном був 3,3`-діамінобензидин.

У 65 випадках проведено ІФМ із застосуванням антитільних сироваток DAKO
(A/S Denmark) до IgA (F204), IgG (F202), IgM (F203), C1q complement
(F254), C3 complement/FITC (F 201), фібриногену (F111). Препарати
вивчалися і фотографувалися в поляризаційному мікроскопі “Leitz Laborlux
S”, “МІН-1” з використанням водної імерсії. Специфічне свічення
оцінювали як фонове, слабке, помірне та виражене.

Електронну мікроскопію проведено 47 хворим на ВГН відповідно до
загальноприйнятих рекомендацій. Вивчення і фотографування зрізів
здійснювалось на електронних мікроскопах “JEM-100B” і “JEM-100C”.

Для об’єктивізації, зіставлення і подальшої статистичної обробки
отриманих результатів нами створено комп’ютерний банк даних усіх 124
хворих. Для кількісного аналізу отриманих під час дослідження
результатів використано як методи статистичного аналізу, так і методи
математичного (нейромережного) моделювання. Розрахунки здійснювали з
використанням ліцензійних пакетів статистичного аналізу – “Statistica
5.5” (StatSoft), “MedStat” (Альфа); математичні моделі створювалися та
аналізувалися в пакеті нейромережного моделювання “Statistica Neural
Networks 4.0” (StatSoft) на IBM PC/AT. Для адекватного вираження
числових даних заздалегідь проводили перевірку розподілу на
нормальність. У разі, коли розподіл не відрізнявся від нормального, для
подання даних обчислювали значення середнього арифметичного (М),
стандартної помилки середнього (m), стандартного відхилення (у). Під час
аналізу якісних параметрів для опису вживали показник частоти
зустрічності окремої ознаки в досліджуваній вибірці, який обчислювався у
відсотках. Для виявлення зв’язків між ознаками застосовували методи
кореляційного аналізу. Для порівняння показників різних виборок
використовували стандартні статистичні критерії перевірки гіпотез. При
порівнюванні частоти зустрічності якісних ознак для двох виборок
застосовували метод кутового перетворення Фішера. При порівнюванні трьох
і більше виборок між собою використовували методи множинних порівнянь –
критерій Крускала-Уолліса; для парного порівнювання – критерій Дана. У
разі порівняння якісних ознак уживали критерій ч2.

Для проведення попереднього аналізу результатів дослідження в
багатовимірному просторі ознак, що описують кожен об’єкт, застосовували
методи кластерного аналізу з використанням методу побудови
самоорганізувальних карт (нейронні мережі Кохонена). Для встановлення
зв’язків між клінічними, морфологічними ознаками, з одного боку, та
ефективністю патогенетичної терапії і прогнозування перебігу ВГН, з
іншого, були залучені методи побудови математичних моделей – методи
дискримінантного аналізу. Для оптимізації порогу використовували методи
побудови “операційних кривих” – ROC процедури. Для оцінки якості
прогнозування моделі застосовували стандартні критерії: чутливість (f)
моделі та її специфічність (h) (при цьому обчислювали інтервальні оцінки
вказаних параметрів). Для перевірки адекватності моделі використовували
метод випадкового (генератор випадкових чисел) розбиття аналізованих
даних на дві множини: навчальну і тестову. При виділенні набору
найзначущих змінних застосовували метод “генетичного алгоритму”

Результати досліджень та їх обговорення. До групи обстежених нами 124
хворих увійшли представники чотирьох морфологічних класів ВГН – II, III,
IV и V, розподіл по яких, виходячи з критеріїв експертів ВООЗ (1995) та
експертів Інтернаціональних асоціацій нефрологів і морфологів (2003),
проводився виключно за результами дослідження гломерулярних змін. Слід
зазначити, що гломерулярні ушкодження характеризувалися широким
спектром: від мінімальних при II класі, до тяжких – при III, IV і V
класах. Крім того, якщо морфологічні зміни при III і IV класах
відрізнялися принципово за питомою вагою залучених до патологічного
процесу клубочків (менше 50 % і більше 50 % відповідно), то морфологічні
параметри V класу мали свої особливості.

Так, для мезангіального проліферативного ВГН (II клас) характерні
“чисті” мезангіальні зміни, що включали вогнищеву (81,8 %) або дифузну
проліферацію МК, нерівномірну в межах одного клубочка і різного ступеня
в різних клубочках, помірне розширення мезангіальної зони і незначне
збільшення мезангіального матриксу (ММ). При забарвлюванні за методом
PTAH у вогнищах проліферації МК виявлялися дрібні депозити. Периферійні
капілярні петлі клубочків були тонкими. При ІФМ у зоні мезангіуму
спостерігалися незначні гранулярні відкладення депозитів IgG і фракції
комплементу (С3) із слабкою або помірною інтенсивністю свічення. При ЕМ
відзначалися дрібні електроннощільні депозити в мезангіумі, проліферація
МК і помірна активація подоцитів, що характеризувалися гіпертрофією та
набуханням ядра, дисперсним розподілом хроматину в ньому, збільшенням
профілів ендоплазматичного ретикулуму, появою вільних рибосом і полісом.

Гломерулярні зміни при фокальному ВГН (III клас) і дифузному ВГН (IV
клас) не мали істотних відмінностей і включали наявність залучених до
патологічного процесу клубочків, сегментарної і дифузної проліферації МК
та ендотеліальних клітин (ЕК) (від слабкої до вираженої), звуження
просвіту капілярів. У хворих як на III, так і на IV клас спостерігалися
зрощення периферійних капілярних петель із капсулою Боумена у вигляді
точкових та/або лінійних синехій. У 73,0 % випадків III класу і в 83,3 %
– IV класу переважали “активні” зміни, що включали сегментарне
відкладення фібрину і наявність поліморфно-ядерних лейкоцитів (ПЯЛ) у
клубочках, каріорексис, гіалінові та фібринові тромби, гематоксилінові
тільця, потовщення капілярних стінок у вигляді “дротяних петель”,
субендотеліальні імунні депозити, що виявлялися при забарвленні за
методом РТАН, клітинні півмісяці різної розповсюдженості, фібрин у
просвіті капсули Боумена.

У 27,0 % спостережень фокального ВГН і в 16,7 % – дифузного ВГН
переважали “хронічні” (“неактивні”) гломерулярні зміни, що включали
сегментарні або дифузні склеротичні зміни в клубочках, сегментарне
потовщення гломерулярної базальної мембрани (ГБМ), виражене збільшення
ММ, множинні лінійні та інколи точкові зрощення периферійних капілярних
петель із капсулою Боумена, потовщення і розщеплювання БМ капсули
Боумена в основному в місцях зрощень, а також наявність у частині
випадків фіброзних півмісяців.

При проведенні ІФМ у 15 хворих на фокальний ВГН і у 37 осіб з дифузним
ВГН у всіх випадках субендотеліально уздовж ГБМ відзначалося дифузне або
вогнищеве гранулярне свічення різної інтенсивності депозитів IgG, С3,
С1q, а в деяких спостереженнях – IgM і IgA. У зоні мезангіуму в
більшості пацієнтів також виявлялися в різних поєднаннях та різної
інтенсивності свічення депозитів IgG, IgM, IgA, С3 і С1q. Свічення
фібриногену від слабкого до помірного мало місце в гломерулярних
вогнищах некрозу, клітинних півмісяцях і зонах гломерулосклерозу.

При ЕМ, проведеній 10 хворим на фокальний і 25 – на дифузний ВГН,
виявлені зміни характеризувалися нерівномірною проліферацією, набуханням
МК і ЕК, інфільтрацією капілярів ПЯЛ, розширенням мезангіальної зони,
збільшенням ММ, наявністю великих електроннощільних субендотеліальних
депозитів; у ряді випадків депозити знаходилися в зоні мезангіуму.
Відзначалося злиття малих відростків подоцитів (МВП) з оголенням ГБМ. У
всіх випадках мала місце виражена активація подоцитів з ушкодженням їх,з
наявністю жирових, білкових вакуоль, вторинних лізосом та мікровілезної
трансформації цитоплазми.

У всіх хворих на мембранозний ВГН (V клас) спостерігалося нерівномірне
дифузне потовщення ГБМ, яка у разі імпрегнації зрізів сріблом за
Джонсом-Моурі характеризувалася наявністю субепітеліальних депозитів у
вигляді “шипиків”, у 28,6 % виявлялась також слабка сегментарна
проліферація МК. У 28,6 % пацієнтів переважали “активні”, а у 71,4 % –
“хронічні” гломерулярні зміни.

В усіх 9 спостереженнях мембранозного ВГН при ІФМ спостерігалося
субепітеліальне (епімембранозне) інтенсивне гранулярне і лінійне
свічення депозитів IgG у різних поєднаннях з С1q і С3, а також IgM і
IgA. У 6 осіб також мало місце неінтенсивне гранулярне свічення в
мезангіумі депозитів IgG.

Для всіх 8 хворих цього класу, яким проведено ЕМ, характерним було
дифузне потовщення ГБМ з великими субепітеліальними електроннощільними
депозитами. У 7 випадках спостерігалося глобальне, інколи сегментарне
злиття МВП та оголення ГБМ; у всіх випадках виявлялися ознаки значущої
активації подоцитів і в частині спостережень – ознаки їх ушкодження.

Зважаючи на важливу роль особливостей тубуло-інтерстиціальних та
інтраренальних судинних уражень в характері перебігу ВГН і його
прогнозі, у всіх 124 хворих на ВГН нами проведено поглиблене вивчення
стану тубуло-інтерстиціального апарату та судин нирок із використанням
СМ, ІФМ, ЕМ і лектинної гістохімії.

За всіх морфологічних класів ВГН мали місце ті або інші
тубуло-інтерстиціальні та інтраренальні судинні зміни, тяжкість і
поширеність яких відрізнялися широкою варіабельністю.

Тубуло-інтерстиціальні та інтраренальні судинні зміни були мінімальними
без ознак “хронізації” за мезангіального проліферативного ВГН (II клас).
У той же час, при III і IV класах ВГН (відповідно фокальному і
дифузному) виявлялися суттєві зміни тубуло-інтерстиціального апарату та
інтраренальних судин. Причому особливості і тяжкість їх ураження істотно
залежали від ступеня активності гломерулярних змін.

Так, у 73,0 % хворих на фокальний ВГН, 83,3 % – на дифузний ВГН та 28,6
% – на мембранозний ВГН, де переважали “активні” гломерулярні зміни,
було виявлено істотні зміни в тубулярних структурах, інтерстиції та
інтраренальних судинах. У канальцях мали місце тяжкі, поширені
дистрофічні зміни (гіаліново-краплинна та/або вакуольна, та/або балонна
дистрофія), некроз великих груп клітин епітелію; гіалінові циліндри,
білкові маси, злущені епітеліальні клітини і макрофаги в просвіті
канальців. У всіх випадках відмічалися зміни ЩО у вигляді
дрібновогнищевої та/або великовогнищевої, а на окремих ділянках і повної
її відсутності. У тубулярній (БМ) виявлялися депозити при забарвленні
РТАН. В інтерстиції спостерігалися великі лімфо-гістіоцитарні
інфільтрати, локалізовані переважно перигломерулярно, між ушкодженими
канальцями, і периваскулярно, з великою кількістю плазматичних клітин,
еозинофілів, гістіоцитів, ПЯЛ, каріорексисом клітин інфільтрату.
Приблизно у третини хворих виявлено “пінисті” клітини, які з’являлися у
разі значної протеїнурії. У всіх цих хворих у судинах дрібного і
середнього калібру відзначалося плазматичне просякнення, фібриноїдне
набухання і поширені зони фібриноїдного некрозу, проліферація ендотелію,
тромботична мікроангіопатія, а також великі лімфо-гістіоцитарні з
наявністю плазматичних клітин інфільтрати, які обумовлювали істотне
зменшення їх просвіту.

У 27,0 % хворих на фокальний ВГН, 16,7 % пацієнтів з дифузним ВГН та
71,4 % – з мембранозним ВГН, у яких переважали “хронічні” гломерулярні
зміни, “активні” ознаки ушкодження епітелію канальців були мало
виражені. Відмічалося вогнищеве потовщення ТБМ з наявністю депозитів у
ній. У стромі виявлялися одиничні інфільтрати (переважно лімфоцитарні),
периваскулярний, перигломерулярний і перитубулярний фіброз. В
обговорюваних хворих у судинах переважали фіброз і гіаліноз, були менш
значущі проліферація ендотелію, поширеність і ступінь фібриноїдного
набухання і фібриноїдного некрозу.

При ІФМ мало місце неінтенсивне гранулярне свічення депозитів IgG, C1q і
C3 в інтерстиції, а в ТБМ неінтенсивне гранулярне свічення депозитів
IgG, а також фібриногену.

При електронно-мікроскопічному дослідженні спостерігалися
електроннощільні депозити вздовж потовщеної ТБМ та інфільтрати навколо
ТБМ атрофічних канальців. У частини хворих виявлялися депозити в стінках
дрібних артерій.

При аналізі особливості забарвлення ниркових структур із різними
лектинами нами встановлено, що при “активних” змінах за всіх класів ВГН
відмічалися: у мезангіумі зниження спорідненості до вуглеводних
детермінантів при забарвленні з лектинами зародків пшениці (WGA),
сочевиці (LCA) і бобовнику анагіролисного (LAL); вуглеводні детермінанти
слабкого ступеня інтенсивності забарвлення в подоцитах з лектинами
зародків пшениці (WGA), бобовника анагіролисного (LAL), виноградного
слимака (HPA) або відсутність його з лектином кори бузини чорної (SNA);
зниження інтенсивності та/або зникнення забарвлення вуглеводних
специфічностей у вигляді двоконтурності БМ капілярів з лектинами
зародків пшениці (WGA), сочевиці (LCA), виноградного слимака (HPA) і
бобовнику анагіролисного (LAL). Зміни забарвлення вуглеводних
специфічностей у мезангіумі, у ГБМ та подоцитах були особливо виражені
між II класом і III, IV і V класами ВГН. Слабке забарвлювання
вуглеводних детермінантів або його повне зникнення в подоцитах з
лектином кори бузини чорної (SNA), очевидно, пояснюється порушенням
синтезу сіалової кислоти, зменшенням її вмісту або повним зникненням у
разі тяжких ушкоджень подоцитів.

У епітелії звитих канальців у пацієнтів з III, IV і V класами ВГН
виявлено зменшення кількості вуглеводних детермінантів, аж до повного їх
зникнення, яке відзначалося при використовуванні лектинів зародків
пшениці (WGA), сочевиці (LCA), виноградного слимака (HPA) і бобовнику
анагіролисного (LAL); у ЩО прямих і звитих канальців – при забарвлюванні
з лектинами зародків пшениці (WGA), сочевиці (LCA), бобовнику
анагіролисного (LAL), арахісу (PNA); у ендотелії судин дрібного і
середнього калібру – з лектинами зародків пшениці (WGA), сочевиці (LCA)
і бобовнику анагіролисного (LAL).

При “хронічних” змінах, що відмічалися у пацієнтів з III, IV і V класами
ВГН, у зонах сегментарного та/або глобального гломерулосклерозу, в
півмісяцях, що склерозуються, у місцях зрощень периферійних капілярних
петель із капсулою Боумена, у вогнищах склерозу строми, у ТБМ атрофічних
канальців відзначалися вуглеводні специфічності при забарвлюванні з
лектинами омели (VAL), сої (SBA) та арахісу (PNA), що свідчить про появу
та/або накопичення у вищеперелічених структурах галактозаміну і
D-галактози.

Результати наших досліджень показують, що виявлення спорідненості до
певних вуглеводних детермінантів у ниркових структурах дозволяє говорити
про “активність” і “хронічність” змін при ВГН. Застосування лектинної
гістохімії може служити одним із методів оцінювання “активності” ВГН
та/або “хронічності” процесу разом з традиційними критеріями, які
базуються на даних СМ, ІФМ та ЕМ.

Відповідно до наших пропозицій, у всіх обстежених 124 хворих на ВГН
розраховано ІА і ІХ. Середні значення ІА і ІХ при II класі ВГН були
істотно нижчими за такі у хворих на III, IV і V класи ВГН. Крім того, у
5-ти пацієнтів II класу ВГН були відсутніми параметри, які
характеризують хронічні зміни.

Індивідуальні значення ІА і ІХ в III, IV і V класах ВГН
характеризувалися суттєвими відмінностями. Так, у хворих на III, IV і V
класи ВГН спостерігалися вагомі індивідуальні відмінності в тяжкості
“активних” змін, що відбивалося в коливаннях ІА від 11 до 37 балів, від
15 до 36 балів і від 12 до 27 балів відповідно. Як й у випадку з ІА,
тяжкість індивідуальних “хронічних” змін також істотно варіювала, про що
свідчать значні коливання ІХ від 2 до 11 балів, від 3 до 11 балів і від
4 до 13 балів відповідно в III, IV і V класах ВГН.

Наявність різних морфологічних класів ВГН, хронічний характер його
перебігу, нерідко супроводжуються епізодами загострень, часткових або
повних клінічних ремісій, що обумовлює широкий спектр змін у сечі. У
всіх 124 хворих нами вивчено особливості сечового синдрому, а також такі
клініко-лабораторні показники, як гемоглобін, креатинін крові,
систолічний і діастолічний АТ. Рівні протеїнурії, креатиніну сироватки
крові, систолічного і діастолічного АТ у хворих на II клас ВГН були
статистично значуще нижчі, ніж у пацієнтів з III, IV і V класами ВГН (р
< 0,01). У той же час, обговорювані параметри у хворих на III, IV і V класи ВГН мало відрізнялися один від одного (р > 0,05). Середні значення
гематурії у пацієнтів з II і V класами виявилися значуще нижчими за такі
у хворих на III і IV класи (р < 0,01). Рівні протеїнурії та/або гематурії характеризувалися суттєвими коливаннями не тільки в різних хворих (в межах одного морфологічного класу), але й у одного й того ж хворого на різних стадіях перебігу ВГН. Поглиблене вивчення в динаміці сечового синдрому грає важливу роль як у діагностуванні ВГН, оцінці його тяжкості, характеру перебігу та прогнозу, так й у виборі оптимального лікувального режиму та в оцінювані його ефективності. При проведенні зіставлення ряду клініко-морфологічних параметрів нами встановлений прямий кореляційний зв'язок тяжкості протеїнурії зі ступенем (вираженістю) та поширеністю гломерулярної проліферації, потовщенням периферійних капілярних петель, наявністю фібриноїдного некрозу, а також з наявністю субендотеліальних і субепітеліальних депозитів IgG, IgA, IgM, C3, C1q, відкладанням фібриногену у вогнищах некрозу, активацією подоцитів, злиттям МВП та оголенням ГБМ, з поширеністю та ступенем дистрофічних змін і некрозом клітин епітелію канальців, ушкодженням ЩО, наявністю депозитів у ТБМ, “пінистих” клітин у клітинних інфільтратах строми та клітинних інфільтратів у стінці судин. Визначення вуглеводних специфічностей у подоцитах при забарвлюванні з лектином кори бузини чорної (SNA) корелювало у зворотній залежності від рівнів протеїнурії. Виявлено прямий кореляційний зв'язок тяжкості гематурії зі ступенем гломерулярної клітинної проліферації, наявністю фібриноїдного некрозу капілярних петель, потовщенням ГБМ і збільшенням ММ. Встановлено прямий кореляційний зв'язок стабільного підвищення діастолічного АТ та рівнів креатиніну сироватки крові з наявністю гломерулосклерозу, фіброзних півмісяців, збільшенням ММ, наявністю “дротяних петель”, депозитів фібриногену в зонах гломерулосклерозу, а також з поширеністю та ступенем атрофії епітелію канальців і клітинною інфільтрацією строми, фіброзом строми і склерозом судин. Нами визначено зміни в подоцитах а саме: активація (збільшення ядер, дисперсність хроматину в них, збільшення кількості рибосом і полісом, накопичення вуглеводних специфічностей); їх ушкодження (поява фаголізосом, білкових та жирових вакуоль) і розвиток компенсаторних процесів у вигляді мікровілезної трансформації цитоплазми, а також вогнищеве та/або дифузне зникнення вуглеводних специфічностей із подоцитів. Відмічено злиття МВП та оголення ГБМ за всіх морфологічних класів ВГН. Ступінь вищеперелічених змін широко варіює при різній тяжкості протеїнурії. Встановлено наявність кореляційних зв'язків між рівнями протеїнурії і злиттям МВП (с= 0,371), а також оголенням ГБМ (с= 0,331) (р < 0,05). Після досягнення повної клінічної ремісії (при ефективності патогенетичної терапії, що супроводжувалося розвитком клінічної ремісії) мала місце оборотність змін – відновлення МВП і структури ГБМ. Виявлені нами зміни подоцитів при ВГН, тяжкість яких корелювала з рівнями протеїнурії, можуть служити одним з маркерів активності і тяжкості ВГН. Нами також проведено кореляційний аналіз ряду клінічних параметрів з ІА і ІХ. Установлено прямий кореляційний зв'язок ІА із тяжкістю протеїнурії (с = 0,429, р < 0,05), зі ступенем гематурії (с = 0,179, р < 0,05) та з ефективністю патогенетичної терапії (с = 0,650, р < 0,05). Встановлено прямий кореляційний зв'язок ІХ з віком хворих (с = 0,300, р < 0,05), наслідками ВГН (с = 0,180, р < 0,05), рівнями креатиніну сироватки крові (( = 0,241, р < 0,05), а також негативний кореляційний зв'язок ІХ із ефективністю патогенетичної терапії (с = -0,450, р < 0,05). Рівні діастолічного АТ корелювали як ІА (( = 0,208, р < 0,05), так і з ІХ (( = 0,202, р < 0,05), а рівні систолічного АТ корелювали з ІХ (( = 0,283, р < 0,05). У 64 хворих на ВГН (увійшли всі морфологічні класи) нами вивчено наявність у сироватці крові антитіл до кардіоліпіну класу IgG, які були виявлені у 38 осіб. У 12 з них в анамнезі були присутні клінічні прояви АФС, що включали артеріальні та/або венозні тромбози, та/або мимовільні аборти. До морфологічних змін у нирках, асоційованих з наявністю АФАт, відносили тромботичну мікроангіопатію, фіброзну інтимальну гіперплазію, організацію/реканалізацію тромбів, артеріальну або артеріолярну фіброзну або фіброклітинну оклюзію; фокальну кортикальну атрофію нирок; і тубулярну тиреоїдизацію в зонах атрофії канальців у корі та мозковому шарі. Морфологічні зміни в нирках, асоційовані з АФАт у крові, в різних сполученнях мали місце у 68,4 % пацієнтів за всіх морфологічних класів ВГН, причому частота цих змін була статистично значуще вищою в осіб з клінічними проявами АФС. Середні значення систолічного і діастолічного АТ, а також креатиніну крові були значно вищими в групі хворих з наявністю ниркових змін, асоційованих з АФАт у крові, ніж у хворих без таких змін. Статистично значущими виявилися також відмінності в рівнях клубочкової фільтрації, ниркового плазмотоку та фільтраційної фракції у хворих зі змінами в нирках, асоційованими з наявністю АФАт у крові, порівняно з хворими без таких змін. 8 H ? 1/4 ? A h h h h h h h h h 8 : < j ? ae J ? „O „^„O „O „ueo^„O „O „^„O ? ?H?J?????TH?a?dAoioioioaoaoaoOI?°?°?Y°Y°Y°Y°Y°Y°Y°Y°Y°Y°Y°?°Y°oOY°Y°?°Y° ?°Y°Y°Y°Y h h h h h h h h h h h ????l `„Ykd• h h h h h h h h h h ими особами та пацієнтами з II класом ВГН. Досягнуте у більшості хворих на III та IV класи ВГН клінічне поліпшення під впливом патогенетичної терапії (нормалізація та зниження АТ; зменшення або зникнення протеїнурії) асоціювалося із значущим збільшенням середніх показників ниркової гемодинаміки. Характер перебігу ВГН при вагітності досліджений нами у 33 жінок у віці від 18 до 37 років (середній вік 24,6 ± 8,2 роки). Загальна кількість вагітностей склала 42 випадки. Середня тривалість СЧВ до вагітності була 5,3 ± 3,9 роки (у середньому 5,3 ± 3,9 роки). У всіх пацієнток в різні терміни (від 3 до 6 місяців) до зачаття, разом з визначенням клініко-лабораторних показників, що включали рівні систолічного і діастолічного АТ, добової протеїнурії, креатиніну, сечовини, гемоглобіну і АФАт у сироватці крові, проводили ПМДН. Характер перебігу ВГН при вагітності істотно різнився залежно від морфологічного класу. Так, у жінок з мезангіальним проліферативним ВГН (II клас) усі вагітності проходили без помітної негативної динаміки клініко-лабораторних показників. У той же час перебіг ВГН при гестації у частини хворих з III, IV і V класами характеризувався значущим погіршенням клініко-лабораторних показників: у III класі – у 57,1 %, в IV класі – у 68,2 % і в V класі – у 60,0 % вагітностей. Незалежно від морфологічного класу ВГН, збільшення ризику погіршення клініко-лабораторних параметрів при вагітності відмічено у пацієнток, в яких до зачаття мали місце стійка артеріальна гіпертензія та/або протеїнурія 1,0 – 1,5 г/доб і більша, та/або перманентне підвищення креатиніну плазми. Одночасно нами не виявлений зв'язок між погіршенням клінічної картини ВГН та рівнями гематурії. До чинників ризику загострення ВГН при гестації слід віднести III, IV і V морфологічні класи ВГН; ІА 24 бали і вищий, ІХ вищий ніж 5 балів; наявність морфологічних змін у нирках, асоційованих із АФАт у крові; а також наявність до вагітності стійкого підвищення АТ, рівнів креатиніну сироватки і перманентної протеїнурії, що перевищує 1,0 -1,5 г/добу. Нами здійснено оцінювання в динаміці морфологічної картини та клінічного перебігу у 31 хворого на ВГН, яким при першому надходженні до клініки було проведено первинне ПМДН. Частині хворим на ВГН було показано повторне МПДН з метою корекції лікувального режиму: – при повній клінічній ремісії та низьких рівнях “активності” – припинення активної патогенетичної терапії (за відсутності екстраренальних проявів СЧВ); – при частковій клінічній ремісії та персистенції ряду активних морфологічних змін – змінення лікувального режиму для досягнення повної клінічної ремісії; – при відсутності клінічного ефекту та збереженні високих рівнів ІА – змінення лікувальної програми. При первинному ПМДН у групах хворих на ВГН з повною або частковою клінічною ремісією, морфологічні показники, які характеризували “активність” ВГН, істотно переважали, а “хронічні” (необоротні) зміни були мало виражені, що відбивали середні значення ІА і ІХ; індекси становили у групі пацієнтів з повною та частковою ремісією відповідно 31,58 ± 2,74 бала та 4,05 ± 1,18 бала. Одночасно в групі хворих з відсутнім клінічним ефектом внаслідок патогенетичної терапії або з погіршенням клінічних і лабораторних показників при її проведенні рівень ІА виявився істотно нижчим, склавши 21,42 ± 4,03 бала, а ІХ – вищим – 5,67 ± 2,27 бала порівняно з групою пацієнтів, у яких спостерігалася ремісія. У пацієнтів з повною або частковою ремісією поряд з суттєвим зниженням (або зникненням) протеїнурії та гематурії, а також нормалізацією рівнів АТ та креатиніну крові відзначалася виразна позитивна динаміка ряду морфологічних змін у нирках. У пацієнтів із позитивним клінічним ефектом патогенетичної терапії середні значення ІА та ІХ після проведення терапії становили порівняно з вихідними – 31,58 ± 2,74 бала та 4,05 ± 1,18 бала проти 13,53 ± 1,84 бала та и 4,58 ± 1,02 бала (рис. 1А та 1Б відповідно). У групі хворих, у яких був відсутній ефект на проводжувану терапію або спостерігалося клінічне погіршення перебігу ВГН, мало місце менш суттєве зниження рівнів ІА (17,5 ± 2,07 бала проти 21,42 ± 4,03 бала) та підвищення значень ІХ (7,67 ± 2,35 бала проти 5,67 ± 2,27 бала), що показано на рис. 2А та 2Б відповідно. Б Рис.1. Динаміка середніх значень ІА (А) і ІХ (Б) до і після терапії у хворих з повною або частковою клінічною ремісією (відмінності статистично значущі, р < 0,05). Указано середнє значення, помилка середнього і довірчий інтервал на рівні p = 0,05. Б Рис. 2. Динаміка середніх значень ІА (А) і ІХ (Б) до і після терапії у хворих з відсутністю клінічного поліпшення (відмінності статистично значущі, р < 0,05). Указано середнє значення, помилка середнього і довірчий інтервал на рівні p = 0,05. Незважаючи на помітні успіхи дослідників, проблема прогнозування ефективності патогенетичної терапії ВГН, його перебігу і наслідків залишається складною і далекою від вирішення. Нами було використано сучасні інноваційні математичні підходи до у поліпшенні прогнозування ефективності патогенетичної терапії ВГН, його перебігу та наслідків – методи аналізу багатовимірних даних, що включали такі етапи: попередній кластерний аналіз одержаного матеріалу з використанням методу самоорганізувальних карт Кохонена; побудова моделей прогнозування лікувального ефекту і віддаленого прогнозу наслідків ВГН з використанням методів нейромережного моделювання; виділення найзначущих ознак з використанням еволюційних алгоритмів, і побудова при цьому моделей прогнозування лікувального ефекту і наслідків ВГН, придатних для практичного застосування. При проведенні кластерного аналізу виявлено найбільш вагомі прогноз позитивні (ступінь гломерулярної клітинної проліферації, дистрофічні зміни епітелію канальців, наявність та поширеність фібриноїдного некрозу) та прогнознегативні (клітинні півмісяці, атрофія епітелію канальців, фіброз строми, фіброз (склероз) судин) морфологічні параметри. Проведений нами кластерний аналіз довів існування зв'язку між морфологічними показниками та ефектом проводжуваної патогенетичної терапії. Отримані дані дали можливість побудувати математичні моделі прогнозування не лише перебігу ВГН і його наслідків а й ефективності патогенетичної терапії на підставі аналізу морфологічних змін. Для прогнозування ефективності патогенетичної терапії ВГН, характеру його перебігу та наслідків залежно від рівнів ІА та ІХ, було обґрунтовано рівні “мінімальної і помірної” та “високої” “активності”, а також “мінімальної і помірної” та “високої” “хронічності”: значення ІА 24 бали і менші та ІА більший за 24 бали слід розглядати відповідно як “мінімальну і помірну” та “високу” “активність”; а значення ІХ 5 балів і менші та ІХ більший за 5 балів – як “мінімальну і помірну” та “високу” “хронічність” відповідно. При прогнозуванні ефективності патогенетичної терапії ВГН у хворих з “мінімальною і помірною” “активністю” (ІА ? 24 балів) імовірність позитивного ефекту патогенетичної терапії невелика; при “високій” “активності” (ІА > 24 балів) істотно вищою є можливість сприятливого
ефекту терапії. У пацієнтів з “мінімальною і помірною” “хронічністю”
(рівні ІХ ? 5 балів) є високою ймовірність позитивного ефекту терапії;
і, навпаки, при “високій” “хронічності” (ІХ > 5 балів) значно
зменшується можливість сприятливого ефекту терапії.

При прогнозуванні перебігу та наслідків ВГН (залежно від рівня ІХ) за
“високої” “хронічності” (ІХ > 5 балів) слід чекати на несприятливий
перебіг ВГН; більш сприятливий прогноз ВГН має за “мінімальних і
помірних” значень “хронічності” (ІХ ?5 балів). Аналіз наших даних
показав, що ІА, який встановлюється на підставі первинного ПМДН (тобто
до проведення патогенетичної терапії) не може служити критерієм
віддаленого прогнозу ВГН.

Для уточнення значущості кожної з морфологічних ознак, належних до ІА і
ІХ, у прогнозуванні ефективності патогенетичної терапії ВГН, характеру
його перебігу та наслідків побудовані два типи багатовимірних
дискримінантних математичних моделей: а) лінійна модель, що
відрізняється простотою інтерпретації одержаних результатів; б)
нейромережна ймовірнісна модель, яка дозволяє враховувати можливі
нелінійні залежності і спроможна не тільки прогнозувати результат, але й
оцінювати достовірність прогнозу.

У багатовимірній лінійній дискримінантній моделі прогнозування перебігу
та наслідків ВГН визначається характер перебігу (негативний – “ниркова
смерть”, позитивний – сприятливий перебіг захворювання); у
багатовимірній лінійній дискримінантній моделі прогнозування ефекту
лікування встановлюється характер прогнозу терапевтичного ефекту
(позитивний – можливе досягнення повної або часткової клінічної ремісії;
або негативний –можливі відсутність ефекту лікування або погіршення
клінічної картини захворювання). У багатовимірній нейромережній
імовірнісній дискримінантній моделі прогнозування окреслюється кількісна
(у відсотках) імовірність отримання того чи іншого перебігу ВГН або того
чи іншого ефекту лікування (позитивного чи негативного). Для
забезпечення більшої надійності прогнозування характеру перебігу та
наслідків ВГН, ефективності його патогенетичної терапії необхідно
об’єднане використовуванням обох моделей.

Як вхідні ознаки для будування моделі прогнозування були вибрані
морфологічні показники, що входять в ІА і ІХ, а також деякі вагомі
клінічні параметри, а саме: тривалість ВГН до початку терапії, рівні
протеїнурії і креатиніну крові, а також значення діастолічного АТ.

Для виявлення найзначущих змінних, що впливають на результати
прогнозування перебігу ВГН та його наслідків, проведено їх відбір з
використанням методу “генетичного алгоритму”.

НА основі 7-ми відібраних найбільш значущих параметрів побудовано
багатовимірну лінійну дискримінантну модель прогнозування перебігу ВГН
та його наслідків з чутливістю f = 86 % і специфічністю – h = 95 %.
Модель описується рівнянням:

Res = 0,103 x X1 + 0,068 x X2 +0,108 x X3 +0,065 x X4 + 0,150 x X5 +

+ 0,075 x X6 +0,012 x X7 – 1,53, (1)

де Res –значення, що прогнозується (при Res ( 0,296 – прогнозується
негативний перебіг, Res < 0,296 –сприятливий перебіг); Х1 – поширеність гломерулярної клітинної проліферації; Х2 – поширеність клітинної інфільтрації строми; Х3 – гломерулосклероз; Х4 – збільшення мезангіального матриксу; Х5 – фіброз (склероз) судин; Х6 – тривалість ВГН до початку терапії; Х7 – рівні діастолічного АТ. На підставі вищенаведених 7-ми значущих змінних побудована багатовимірна нейромережна ймовірнісна дискримінантна модель прогнозування перебігу ВГН та його наслідків з чутливістю f = 90 % та специфічністю – h = 99 %. Розподіл змінних показало порядок їх убування за значущістю впливу на прогноз: тривалість ВГН до початку терапії; фіброз (склероз) судин; поширеність клітинної інфільтрації строми; гломерулосклероз; рівні діастолічного АТ; збільшення мезангіального матриксу; поширеність гломерулярної клітинної проліферації. На основі 7-ми відібраних найбільш значущих параметрів побудовано багатовимірну лінійну дискримінантну модель прогнозування ефективності патогенетичної терапії ВГН з чутливістю f = 95 % і специфічністю – h = 97 %. Модель описується рівнянням: Y = – 0,023 x X1 – 0,094 x X2 – 0,037 x X3 + 0,034 x X4 –0,017 x X5 – 0,033 х x X6 + 0,417 x X7 – 0,26, (2) де Res –значення, що прогнозується (при Res ( 0,5172 – прогнозується негативний ефект терапії, Res < 0,5172 – позитивний ефект) Х1 – ступінь гломерулярної клітинної проліферації; Х2 – “дротяні петлі”; Х3 – клітинні півмісяці; Х4 – характер клітинної інфільтрації строми; Х5 – поширеність клітинної інфільтрації строми; Х6 – клітинні інфільтрати в стінці судин; Х7 – тривалість ВГН до початку терапії. На підставі вищеперелічених 7-ми значущих параметрів побудовано багатовимірну нейромережну ймовірнісну дискримінантну модель прогнозування ефективності терапії з чутливістю f = 98 % та специфічністю – h = 97 %. Розподіл змінних здійснено в порядку їх убування за значущістю впливу на прогнозування ефекту терапії: тривалість ВГН до початку терапії; поширеність клітинної інфільтрації строми; “дротяні петлі”; клітинні півмісяці; характер клітинної інфільтрації строми; клітинні інфільтрати в стінці судин; ступінь гломерулярної клітинної проліферації. ВИСНОВКИ 1. У дисертації подано теоретичне обґрунтування і нове наукове вирішення актуальної проблеми сучасної морфології – на підставі комплексного вивчення ниркових біоптатів і клініко-лабораторних параметрів розроблено патоморфологічні критерії прогнозування перебігу та наслідків ВГН, ефективності його патогенетичної терапії. 2. На підставі даних прижиттєвого морфологічного дослідження нирок з використанням світлової, імунофлюоресцентної та електронної мікроскопії визначено патоморфологічні особливості (гломерулярні, тубуло-інтерстиціальні та судинні) за різних морфологічних класів ВГН. Гломерулярні ураження характеризуються широким спектром, від мінімальних при II класі до тяжких – при III, IV і V класах; зміни при III і IV класах відрізняються принципово за питомою вагою залучених до патологічного процесу клубочків (менше ніж 50% і більше ніж 50 % відповідно), а морфологічні параметри V класу мають свої особливості. За всіх морфологічних класів ВГН наявні тубуло-інтерстиціальні та судинні зміни, тяжкість і поширеність яких відрізняється широкою варіабельністю, проте вони менш значущі при II класі. 3. При світломікроскопічному вивченні гломерулярних, тубуло-інтерстиціальних і судинних “активних” та “хронічних” змін розроблені та обґрунтовані підходи до їх напівкількісного оцінювання з визначенням індексів активності та хронічності. Виявлення спорідненості з певними вуглеводними детермінантами в ниркових структурах свідчить про “активність” та/або “хронічність” процесу при ВГН; застосування лектинної гістохімії служить одним із методів оцінювання “активності” та/або “хронічності” ВГН разом з традиційними критеріями, які базуються на даних світлової, імунофлюоресцентної та електронної мікроскопії. 4. Для II класу ВГН характерні низькі рівні індексів активності і хронічності; при III, IV і V класах ВГН індекси активності та хронічності виявилися значно вищими, ніж за II класу. Спостерігалися істотні індивідуальні відмінності в тяжкості і поширеності “активних” та “хронічних” змін, про що свідчать коливання індексу активності від 11 до 37 балів, від 15 до 36 балів і від 12 до 27 балів при III, IV і V класах ВГН відповідно та індексу хронічності від 2 до 11 балів, від 3 до 11 балів і від 4 до 13 балів відповідно при III, IV і V класах ВГН. 5. За даними клініко-морфологічних зіставлень встановлено: при II класі ВГН середні рівні протеїнурії, креатиніну крові, систолічного та діастолічного артеріального тиску були статистично значуще нижчими за відповідні показники при III, IV і V класах ВГН, а значення клубочкової фільтрації, ниркового плазмотоку і фільтраційної фракції – вищими; не виявлено суттєвих відмінностей у цих показниках між III, IV і V класами ВГН. Середні значення гематурії у хворих з II і V класами були нижчими (р < 0,05), ніж у пацієнтів з III і IV класами ВГН. Виявлено наявність кореляційних зв'язків між: індексом хронічності та віком пацієнтів, наслідками ВГН, рівнями креатиніну крові, показниками систолічного і діастолічного артеріального тиску та ефективністю терапії (с = -0,450); індексом активності і рівнями діастолічного артеріального тиску, тяжкістю протеїнурії, рівнем гематурії і ефективністю патогенетичної терапії (с = 0,650). 6. У 68,4% хворих з антифосфоліпідними антитілами в крові виявлено морфологічні зміни в нирках у різних поєднаннях, які включали: тромботичну мікроангіопатію з фібриновими тромбами в гломерулах та артеріолах; фіброзну інтимальну гіперплазію із зменшенням просвіту судин; організацію та/або реканалізацію тромбів; артеріальну та/або артеріолярну фіброзну або фіброклітинну оклюзію; фокальну кортикальну атрофію; тубулярну тиреоїдизацію. У хворих із наявністю вищезазначених морфологічних змін відмічений несприятливий перебіг ВГН порівняно з хворими без подібних змін. 7. На підставі оцінювання результатів первинного і повторного прижиттєвого морфологічного дослідження нирок виявлено особливості лікувального патоморфозу в хворих на ВГН залежно від ефективності патогенетичної терапії. У групі хворих із повною або частковою клінічною ремісією мало місце істотне зменшення та/або зникнення “активних” змін, що відбивалося статистично значущим зниженням індексу активності; при цьому була відсутньою видима динаміка індексу хронічності. У хворих з відсутністю ефекту терапії або з погіршенням клінічної картини ВГН початкові середні рівні індексу активності були значуще нижчими за такі, ніж у хворих з позитивним ефектом терапії, і мало місце незначне зниження індексу активності після її проведення; початкові рівні індексу хронічності були значуще вищими за такі, ніж у групі хворих з позитивним ефектом терапії, і спостерігалося статистично значуще підвищення середніх рівнів індексу хронічності. 8. Несприятливий характер перебігу ВГН прогнозується при рівнях індексу хронічності вищих за 5 балів; значення індексу активності при цьому можуть варіювати; рівні індексу активності, встановлювані на підставі первинного прижиттєвого морфологічного дослідження нирок (тобто до проведення патогенетичної терапії), не можуть служити критерієм віддаленого прогнозу ВГН. При прогнозуванні перебігу ВГН і його наслідків найзначущими параметрами, розподіленими в порядку убування їх впливу на прогноз були: тривалість ВГН до початку терапії; фіброз (склероз) судин; поширеність клітинної інфільтрації строми; гломерулосклероз; показники діастолічного артеріального тиску; збільшення мезангіального матриксу; поширеність гломерулярної клітинної проліферації. 9. Позитивний ефект проводжуваної терапії прогнозується при рівнях індексу активності більшому за 24 бали та індексу хронічності 5 і менше балів; відсутність терапевтичного ефекту або погіршення клінічної картини ВГН, незважаючи на проведення лікування, прогнозується при значеннях індексу активності 24 бали і менших та/або значеннях індексу хронічності більших за 5 балів. При прогнозуванні ефективності патогенетичної терапії визначені такі найзначущі параметри, розподілені в порядку убування їх впливу на прогноз: тривалість ВГН до початку терапії; поширеність клітинної інфільтрації строми; “дротяні петлі”; клітинні півмісяці; характер клітинної інфільтрації строми; клітинні інфільтрати в стінці судин; ступінь гломерулярної клітинної проліферації. 10. Доведено сприятливий перебіг ВГН (тобто відсутність погіршення клінічної картини) при вагітності у хворих на мезангіальний проліферативний ВГН (II клас); у пацієнтів з III, IV і V класами характер перебігу ВГН при гестації залежав від властивих окремому хворому клініко-морфологічних особливостей. Чинниками ризику розвитку погіршення клінічної картини ВГН з цими морфологічними класами у жінок виявилися: індекс активності 24 бали і вищий та індекс хронічності більший за 5 балів; морфологічні зміни в нирках, асоційовані з антифосфоліпідними антитілами в крові; а також стійке підвищення до вагітності діастолічного артеріального тиску та/або рівнів креатиніну крові, та/або персистуюча протеїнурія, що перевищує 1,0 – 1,5 г/доб. 11. Розроблені критерії прогнозування перебігу і наслідків ВГН та ефективності його патогенетичної терапії дозволили оптимізувати тактику ведення та прогноз хворих на системний червоний вовчак з клінічними проявами ВГН, що знайшло широке застосування в практичній діяльності морфологів, нефрологів і ревматологів. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. Хворим на системний червоний вовчак з клінічними проявами ВГН для визначення його морфологічного класу і виявлення особливостей змін у канальцях, інтерстиції та інтраренальних судинах рекомендується поглиблене дослідження ниркових біоптатів, яке включає світлову, імунофлюоресцентну та електронну мікроскопію, а також лектинну гістохімію. Проведення комплексного оцінювання клінічних, лабораторних і морфологічних параметрів дозволяє своєчасно діагностувати відповідний клас ВГН, виявити особливості залучення до патологічного процесу тубуло-інтерстиціального апарату, що необхідно для прогнозування перебігу ВГН, його наслідків і ефективності патогенетичної терапії. 2. При проведенні прижиттєвого морфологічного дослідження нирок у хворих на ВГН рекомендовано використовування напівкількісного оцінювання ступеня “активних” та “хронічних” змін у різних ниркових структурах, з визначенням рівнів індексу активності та індексу хронічності, що дозволяє прогнозувати ефективність патогенетичної терапії, перебіг і наслідки ВГН. 3. Для прогнозування перебігу ВГН, його наслідків та ефективності патогенетичної терапії залежно від бального підрахунку рівнів індексу активності та індексу хронічності слід вважати рівнями “мінімальної і помірної” “активності” значення індексу активності 24 бали і менші, а “високої” “активності” – більші за 24 бали; “мінімальної і помірної” “хронічності” значення індексу хронічності 5 балів і нижчі; і “високої” “хронічності” – більші за 5 балів. 4. При призначенні патогенетичної терапії хворим з “мінімальними і помірними” рівнями “активності” (індекс активності 24 бали і менший) слід очікувати на відсутність клінічного ефекту. Одночасно в осіб з “високою” “активністю” (індекс активності більший ніж 24 бали) є істотно вищим сприятливий ефект лікування, тобто досягнення повної або часткової клінічної ремісії. 5. За “високих” значень індексу хронічності (5 балів і більших) імовірність сприятливого ефекту терапії не тільки незначна, але й можливе погіршення клінічної картини ВГН. Рівні індексу активності, визначені за даними первинного прижиттєвого морфологічного дослідження нирок, не можуть служити надійним критерієм прогнозування перебігу ВГН і його наслідків. 6. Частині хворих на ВГН показано повторне прижиттєве морфологічне дослідження нирок для коригування лікувального режиму: при повній клінічній ремісії і низьких рівнях “активності” – припинення активної патогенетичної терапії (за відсутності екстраренальних проявів системного червоного вовчаку); при частковій клінічній ремісії і персистенції активних морфологічних змін – змінення лікувального режиму з метою досягнення повної клінічної ремісії; за відсутності клінічного ефекту і збереженні високих рівнів індексу активності – змінення лікувальної програми. 7. Для прогнозування перебігу ВГН, його наслідків та ефективності патогенетичної терапії рекомендовано використання оригінальних багатовимірних дискримінантних лінійних і нейромережних імовірнісних моделей, простих та зручних в практичному застосуванні. Для забезпечення вищої надійності прогнозування показане об’єднане використання обох моделей. 8. Для хворих на ВГН при виявленні морфологічних змін в нирках, асоційованих з наявністю антифосфоліпідних антитіл у крові, з несприятливим клінічним перебігом є необхідність корекції терапії, тобто застосування антитромбоцитарних та/або антикоагулянтних препаратів. 9. Доведено сприятливий перебіг ВГН (тобто відсутність погіршення клінічної картини) при вагітності у хворих на мезангіальний ВГН (II клас). Чинниками ризику загострення ВГН при гестації слід вважати наявність у пацієнток з III, IV, V морфологічними класами ВГН: індексу активності 24 бали і вищого, індексу хронічності більшого за 5 балів; морфологічних змін у нирках, асоційованих з антифосфоліпідними антитілами в крові; а також наявність до вагітності стійкого підвищення артеріального тиску і рівнів креатиніну сироватки крові та перманентної протеїнурії, що перевищує 1,0 -1,5 г/доб. СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА темОЮ дисертацІЇ 1. Василенко И.В., Дядык Е.А. Морфогенез пролиферативных и непролиферативных форм волчаночного гломерулонефрита // Буков. мед. вісн. – 2001. – Т.5, № 1-2. – С.204-206 (Автор забезпечив обґрунтування цілей, задач дослідження, аналіз літературних джерел, морфологічне дослідження матеріалу, аналіз результатів, формулювання висновків). 2. Дядык Е.А. Клинико-морфологические особенности пролиферативных форм волчаночного гломерулонефрита // Арх. клин. и эксперим. медицины. – 2001. – Т.10, № 1. – С.30-32. 3. Дядык А.И., Багрий А.Э., Дядык Е.А., Василенко И.В., Яровая Н.Ф., Галаева Я.Ю., Метляева О.А. Особенности течения пролиферативных и непролиферативных форм волчаночного гломерулонефрита у беременных // Медико-соц. пробл. семьи. – 2002. – Т.7, № 3-4. – С.38-41 (Автор забезпечив аналіз літературних джерел, морфологічне дослідження матеріалу, обробку та обговорення результатів). 4. Дядык Е.А. Методические возможности визуализации депозитов иммуноглобулинов в структурах почки при волчаночном гломерулонефрите // Вісн. пробл. біології і медицини. – 2003. – № 1. – С.74-76. 5. Дядык Е.А. Углеводные детерминанты в клубочковых структурах при пролиферативных формах волчаночного гломерулонефрита // Вестн. неотлож. и восстанов. медицины. – 2003. – Т.4, № 2. – С.279-283. 6. Дядик О.О. Використання лектинної гістохімії в комплексній оцінці морфологічної картини вовчакового гломерулонефриту // Галиц. лікар. вісн. – 2003. – Т.10, № 4. – С.37-39. 7. Дядик О.О. Характеристика морфогенезу вовчакового гломерулонефриту // Галиц. лікар. вісн. – 2003. – Т.10, № 4. – С.40-41. 8. Дядык А.И., Дядык Е.А., Василенко И.В.. Ракитская И.В. Почечная гемодинамика при различных морфологических формах волчаночного гломерулонефрита // Тавр. медико - биол.вестн. – 2004. – Т.7, № 2. – С.54-56 (Автор провів відбір матеріалу до морфологічного дослідження, його проведення, обговорення результатів, статистичну обробку матеріалу, формулювання висновків). 9. Василенко И.В., Дядык А.И., Дядык Е.А., Шпилевая Н.И., Галаева Я.Ю., Ракитская И.В. Характер изменений подоцитов у больных волчаночным гломерулонефритом // Арх. клин. и эксперим. медицины. – 2004. – Т.13, № 1-2. – С.30-33 (Автор забезпечив аналіз літературних джерел, морфологічне дослідження матеріалу, обговорення результатів, статистичну обробку матеріалу). 10. Дядык Е.А. Характер гломерулярных поражений при различных морфологических формах волчаночного гломерулонефрита // Вестн. неотлож. и восстанов. медицины. – 2004. – Т.5, № 1. – С.116-119. 11. Дядык Е.А. Особенности тубулоинтерстициального аппарата при различных морфологических классах волчаночного гломерулонефрита // Вестн. неотлож. и восстанов. медицины. – 2004. – Т.5, № 2. – С.318-321. 12. Дядык Е.А., Хоменко М.В., Ракитская И.В. Характеристика мочевого синдрома при различных морфологических классах волчаночного гломерулонефрита // Вестн. неотлож. и восстанов. медицины. – 2004. – Т.5, №3. – С.533-538 (Автор забезпечив постановку завдань дослідження, обґрунтування актуальності роботи, формулювання висновків, аналіз літературних джерел, морфологічне дослідження матеріалу, обговорення результатів). 13. Дядык А.И., Багрий А.Э., Дядык Е.А., Ракитская И.В. Характеристика клинических проявлений и морфологической картины почек у больных с системной красной волчанкой и наличием антифосфолипидных антител в крови // Укр. ревматол. журн. – 2004. – № 3. – С.17-20 (Автор забезпечив постановку завдань, морфологічне дослідження матеріалу, аналіз та обговорення результатів, формулювання висновків). 14. Дядик О.О. Можливості застосування лектинної гістохімії при вивченні морфологічних особливостей вовчакового гломерулонефриту // Галиц. лікар. вісн. – 2004. – № 2. – С.34-39. 15. Дядык Е.А. Интерпретация почечных биоптатов у больных системной красной волчанкой с клиническими проявлениями волчаночного гломерулонефрита // Укр. журн. нефрології та діалізу. – 2004. – № 2. – С.10-13. 16. Дядык А.И., Дядык Е.А., Хоменко М.В., Яровая Н.Ф., Ракитская И.В., Паниотов П.Л., Зуауи Мохамед Хельми, Хедхили Валид. Роль повторных биопсий почек в ведении больных волчаночным гломерулонефритом // Укр. журн. нефрології та діалізу. – 2004. – № 3. – С.14-17 (Автор провів аналіз літературних джерел, морфологічну обробку матеріал та його аналіз, обговорення одержаних результатів, формулювання висновків). 17. Дядык А.И., Василенко И.В., Дядык Е.А., Хоменко М.В., Яровая Н.Ф., Ракитская И.В., Паниотов П.Л., Зуауи Мохаммед Хельми, Хедхили Валид. Место морфологических показателей, характеризующих активные и хронические поражения почечных структур, в выработке лечебных режимов при волчаночном гломерулонефрите и в прогнозировании его течения // Запорож. мед. журн. – 2005. – № 1 (28). – С.8-12 (Автор забезпечив аналіз літературних джерел, обґрунтував її морфологічне дослідження, його узагальнення, аналіз та обговорення одержаних результатів, формулюваня висновків). 18. Дядык А.И., Василенко И.В., Багрий А.Э., Дядык Е.А., Лях Ю.Е., Гурьянов В.Г., Ракитская И.В. Роль морфологических индексов “активности” и “хроничности” волчаночного гломерулонефрита в прогнозировании характера течения и эффективности патогенетической терапии // Укр. журн. нефрології та діалізу. – 2005. – № 1. – C.7-10 (Автор запропонував ідею статті, обґрунтував її актуальність, забезпечив аналіз літературних джерел, виконав морфологічне дослідження матеріалу та його аналіз, обробку результатів, сформулював висновки). 19. Дядык А.И., Василенко И.В., Багрий А.Э., Дядык Е.А., Лях Ю.Е., Гурьянов В.Г., Хоменко М.В., Паниотов П.Л., Ракитская И.В., Зуауи Мохаммед Хельми, Хедхили Валид. Пути оптимизации прогнозирования эффективности патогенетической терапии волчаночного гломерулонефрита и характера его течения // Вестн. неотлож. и восстанов. медицины. – 2005. – Т.6, № 1. – С.12-16 (Автор запропонував ідею статті, обґрунтував її актуальність, забезпечив аналіз літературних джерел, виконав морфологічне дослідження матеріалу, обробку результатів, сформулював висновки). 20. Дядик О.О. Порівняльна оцінка морфологічної картини вовчакового гломерулонефриту залежно від наявності антифосфоліпідних антитіл у крові // Мед.перспективи. – 2005. – Т.10, № 1. – С.84-87. 21. Дядык А.И., Багрий А.Э., Дядык Е.А., Василенко И.В., Яровая Н.Ф., Галаева Я.Ю., Дубровская Н.С. Прогноз-негативные факторы течения волчаночного гломерулонефрита при беременности // Медико-соц. пробл. семьи. – 2004. – Т.9, № 4. – С.38-43 (Автор розробив ідею статті, обґрунтував її актуальність, виконав аналіз літературних джерел, морфологічне дослідження матеріалу та обробку результатів, та формулював висновків). 22. Дядик О.І., Багрій А.Е., Ярова Н.Ф., Дядик О.О., Метляєва О.А. Особливості перебігу вовчакового гломерулонефриту у вагітних // Актуальні проблеми нефрології: Зб. наук.праць. –К., 2000. – Вип.4. – С.91-95 (Автор забезпечив обґрунтування актуальності роботи, аналіз літературних джерел, морфологічне дослідження матеріалу, узагальнення результатів, формулювання висновків). 23. Дядик О.О. Клініко-морфологічна характеристика проліферативних форм вовчакового гломерулонефриту // Актуальні проблеми нефрології: Зб. наук.праць. – К., 2000. – Вип.4. – С.96-100. 24. Дядик О.І., Багрій А.Є., Ярова Н.Ф., Хоменко Н.В., Дядик О.О., Метляєва О.А., Багрій І.Г., Галаєва Я.Ю. Взаємовідносини гестації та вовчакового гломерулонефриту // Актуальні проблеми нефрології: Зб. наук.праць. – К., 2001. – Вип.6. – C.167-169 (Автор обґрунтував актуальності роботи, аналіз літературних джерел, морфологічне дослідження матеріалу, аналіз та узагальнення результатів, формулювання висновків). 25. Дядик О.О. Особливості морфогенезу вовчакового гломерулонефриту // Актуальні проблеми нефрології: Зб. наук.праць. –К., 2001. – Вип.6. – C.172-175. 26. Дядик О.О., Дядик І.О. Морфологічна характеристика первинного і вовчакового мембранозного гломерулонефриту // Актуальні проблеми нефрології: Зб. наук.праць. –К., 2001. – Вип.6 – C.175-177 (Автор забезпечив обґрунтування актуальності роботи, аналіз літературних джерел, морфологічний аналіз матеріалу та отриманих результатів, формулювання висновків). 27. Дядик О.І., Багрій А.Е., Василенко І.В., Дядик О.О., Ярова Н.Ф., Хоменко М.В., Паніотов П.Л., Суліман М.Д., Суровцева Н.Л. Морфологічні ознаки активності вовчакового гломерулонефриту // Актуальні проблеми нефрології: Зб. наук.праць. –К., 2003. – Вип.9. – С.70-73. (Автор забезпечив обґрунтування актуальності роботи, морфологічне дослідження матеріалу, обговорення результатів, формулювання висновків). 28. Дядик О.І., Багрій А.Е., Ярова Н.Ф., Дядик О.О., Хоменко М.В., Ракітська І.В., Маловічко І.С., Щукіна О.В., Паніотов П.Л., Суліман М.Д., Суровцева Н.Л. Прогнознегативні фактори при вовчаковому гломерулонефриті // Актуальні проблеми нефрології: Зб. наук.праць. –К., 2003. – Вип.9. – С.73-76 (Автор забезпечив обґрунтування актуальності роботи, морфологічне дослідження матеріалу, обговорення результатів, формулювання висновків). 29. Дядык Е.А., Ракитская И.В. Оценка результатов патогенетической терапии волчаночного гломерулонефрита // Питання експериментальної та клінічної медицини: Зб. ст. – Донецьк, 2003. – Т.1, Вип. 7. – С.204-208 (Автор забезпечив ідею роботи, обґрунтування актуальності, морфологічне дослідження матеріалу, обговорення результатів, формулювання висновків). 30. Дядик О.О., Василенко І.В., Дядик О.І., Ракітська І.В., Гайдуков В.О. Пат. 68322А Україна, 7 А 61 В 10/00 №20031213261. Спосіб прогнозування перебігу вовчакового гломерулонефриту. – Заявл. 31.12.2003; Опубл. 15.07.2004. Бюл. № 7 (Автор запропонував розробку концепції корисної моделі, обґрунтування актуальності роботи, формулювання опису винаходу). 31. Дядик О.О., Ракитська І. В., Лях Ю. E., Гур`янов В.Г., Дядик І.О., Зуауі Мохаммед Хельмі. Пат. 8946 Україна, 7 А 61 В 8/12 №u200504618. Спосіб прогнозування терапевтичного ефекту при лікуванні хворих на вовчаковий гломерулонефрит. – Заявл. 17.05.2005; Опубл. 15.08.2005. Бюл. № 8 (Автор розробив концепцію корисної моделі, обґрунтування актуальності, вибір параметрів, формулювання опису винаходу). 32. Дядик О.О., Ракитська І. В., Лях Ю. E., Гур`янов В.Г., Хедхілі Валід. Пат. 8947 Україна, 7 А 61 В 8/12 №u200504619. Спосіб прогнозування характеру перебігу гломерулонефриту у хворих на системний червоний вовчак. – Заявл. 17.05.2005; Опубл. 15.08.2005. Бюл. № 8 (Автор розробив концепцію корисної моделі, обґрунтування актуальності, вибір параметрів, формулювання опису винаходу). 33. Дядык А.И., Колесник Н.А., Василенко И.В., Дядык Е.А., Яровая Н.Ф., Хоменко М.В., Лапчинская И.И., Ракитская И.В. Поражение органов и систем при СКВ. 6. Почки // Системная красная волчанка / А.И.Дядык, А.Э.Багрий. – Донецк, 2003. – Гл.6.– С.210-267 (Автор забезпечив морфологічне дослідження матеріалу, клініко-морфологічні зіставлення, вибір літературних джерел, підготовка глави до друку). 34. Дядык А.И., Лапчинская И.И., Багрий А.Э., Дядык Е.А., Колесник И.Н. Гломерулонефрит, обусловленный СКВ (люпус-нефрит) // Поражения почек, обусловленные ревматическими заболеваниями / Под ред. Н.А.Колесника. – Киев, 2004. – Разд.2, гл.4. – С.41-63 (Автор забезпечив морфологічне дослідження матеріалу, клініко-морфологічні зіставлення, вибір літературних джерел, підготовка глави до друку). 35. Галкин Д.Ю., Дядык Е.А. Случай распространенного мезентериального васкулита при системной красной волчанке // Врачеб. практика. – 2003. – № 4. – С.106-109 (Автор розробив ідею статті, сформулював цілі та обґрунтував актуальність, забезпечив морфологічне дослідження матеріалу, обговорення результатів, сформулював висновки). 36. Dyadyk O., Vasilenko I., Bagriy A., Yarovaya N., Stulikova E., Dyadyk E., Dyadyk I. Survival rate in patients with III-IV classes of lupus nеphritis (LN)// Abstr. XXXV Congr. of the ERA/EDTA, Rimini, Italy, June 6-9, 1998. – Rimini, 1998. – Р.103 (Автор забезпечив морфологічне дослідження матеріалу, клініко-морфологічні зіставлення, відбір літературних джерел, підготував до друку). 37. Dyadyk O.I., Dyadyk E.A., Bagriy A.E., Yarovaya N.F., Tsyba I.N., Paniotov P.L., Zubov A.D. Long-term follow-up of patients with lupus nephritis treated with prednisolone, azathioprine and cyclophosphamide // Abstr. ERA/EDTA Annu. Congr., Madrid, Spain, 5-8 Sept., 1999. – Madrid, 1999. – P.A81 (Автор забезпечив морфологічне дослідження матеріалу, клініко-морфологічні зіставлення, взяв участь в обробці й обговоренні одержаних результатів). 38. Дядык О.І., Дядык О.О., Ярова Н.Ф., Багрій А.Е., Шпильова Н.І., Суліман М.Д. Застосування інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту у хворих на вогнищевий та дифузний проліферативний вовчаковий гломерулонефрит з хронічною нирковою недостатністю // Матеріали 13-ї Всеукр. конф. нефрологів “Хронічна ниркова недостатність”, Харків, 5-6 жовт. 1999 р. – Харків, 1999. – С.122-126 (Автор розробив ідею роботи, морфологічне дослідження матеріалу, клініко-морфлогічні зіставлення, аналіз результатів, формулювання висновків, підготував до друку). 39. Dyadyk A.I., Bagriy A.E., Vasilenko I.V., Dyadyk E.A., Yarovaya N.F., Roshin I.V., Malovichko I.S., Stulikova E.L. Results of long-term follow-up of patients with proliferative lupus nephrites // Abstr. XXXVII Congr. ERA/EDTA. 1-st Congr. сombined with Europ. Kidney Research Assoc. – Nice, France, Sept. 17-20, 2000. – Nice, 2000. – P.114 (Автор забезпечив морфологічне дослідження, клініко-морфологічні зіставлення, обробку одержаних результатів, формулювання висновків). 40. Багрій А.Е., Хоменко М.В., Дядик О.О., Дядик І.О., Мєтляєва О.А., Багрій І.Г. Перебіг гестації та стан нирок у вагітних з системним червоним вовчаком: Тези наук. доп. ІІІ нац. конгр. ревматологів України, Дніпропетровськ, 23-26 жовт. 2001р. // Укр. ревматол. журн. – 2001, Дод. – С.39 (Автор забезпечив морфологічне дослідження матеріалу, клініко-морфологічні зіставлення, аналіз одержаних результатів, формулювання висновків). 41. Дядик О.О. Особливості морфологічної характеристики гломерулонефриту у хворих на системний червоний вовчак: Тези наук. доп. ІІІ нац. конгр. ревматологів України, Дніпропетровськ, 23-26 жовт. 2001р. // Укр. ревматол. журн. – 2001, Дод. – С.41. 42. Дядык А.И., Паниотов П.Л., Дядык Е.А., Василенко И.В., Шпилевая Н.И., Яровая Н.Ф., Хоменко М.В. Прогнозирование течения заболевания и эффективности терапии у пациентов с волчаночным мембранозным гломерулонефритом // Матеріали XV з'їзду терапевтів України: Тези наук. доп., Київ., 21-23 квіт. 2004 р. – К.,2004. – С.43 (Автор забезпечив відбір та морфологічне дослідження матеріалу, клініко-морфологічні зіставлення, обговорення одержаних результатів, формулювання висновків, підготовку до друку). 43. Ракитская И.В., Дядык Е.А., Василенко И.В., Яровая Н.Ф., Хоменко М.В., Паниотов П.Л., Сулиман М.Д.. Шпилевая Н.И. Факторы, определяющие прогноз заболевания у больных системной красной волчанкой // Матеріали XV з'їзду терапевтів України: Тези наук. доп., Київ, 21-23 квіт. 2004 р. – К., 2004. – С.82 (Автор забезпечив обґрунтування актуальності роботи, відбір морфологічних параметрві, та морфологічне дослідження, узагальнення даних, формулювання висновків, підготовку до друку). 44. Дядык Е.А., Дядык И.А. Характеристика гломерулярных поражений при различных морфологических формах волчаночного гломерулонефрита // Наук.-практ.-конф. “Актуальні питання діагностики, лікування та профілактики системних захворювань сполучної тканини”: Тези доп., Донецьк, 25-26 листоп. 2004р. – Донецьк, 2004. – С.45-47 (Автор забезпечив ідею та обґрунтування актуальності роботи постановку завдань, морфологічний аналіз матеріалу, обговорення отриманих результатів, формулювання висновків, підготовку до друку). 45. Дядык Е.А., Василенко И.В., Багрий А.Э., Яровая Н.Ф., Хоменко М.В., Щукина Е.В., Ракитская И.В. Возможности морфологической оценки волчаночного гломерулонефрита в прогнозировании его течения и эффективности патогенетической терапии: Тези доп. ІІ Нац. з’їзду нефрологів України., Харків, 22-24 верес. 2005 р. // Укр. журн. нефрології та діалізу. – 2005. – № 3 (6) Додаток. – С.17 (Автор забезпечив ідею та обґрунтування актуальності роботи, постановку завдань, морфологічний аналіз матеріалу, обговорення отриманих результатів, формулювання висновків, застосував математичне моделювання для обробки результатів, забезпечив підготовку до друку). Анотація Дядик О.О. Вовчаковий гломерулонефрит: патоморфологія, лікувальний патоморфоз, прогнозування перебігу. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.03.02 – патологічна анатомія. – Кримський державний медичний університет ім. С.І.Георгієвського МОЗ України, Сімферополь, 2005. Дисертація присвячена вивченню особливостей вовчакового гломерулонефриту за даними прижиттєвого морфологічного дослідження нирки і клініко-лабораторних параметрів, розробці та обґрунтуванню критеріїв патоморфологічної діагностики. На підставі розроблених критеріїв „активності” і „хронічності” за обов’язкової оцінки гломерулярних і тубуло-інтерстиціальних змін можливо прогнозування перебігу, а також ефективності патогенетичної терапії вовчакового гломерулонефриту. Вперше доведеноо, що лектинна гістохімія віддзеркалює наявність і ступінь “активних” і “хронічних” змін у нирках. Доведено, що рівні індексу активності, отримані при першій біопсії нирки, не можуть бути критерієм віддаленого прогнозу вовчакового гломерулонефриту. Найбільш значущими параметрами прогнозування перебігу вовчакового гломерулонефриту та його наслідків є: тривалість вовчакового гломерулонефриту до початку терапії, фіброз (склероз) судин, поширеність клітинної інфільтрації строми, гломерулосклероз; показники діастолічного артеріального тиску; збільшення мезангіального матриксу; поширеність гломерулярної клітинної проліферації. При прогнозуванні ефективності патогенетичної терапії вовчакового гломерулонефриту визначені такі вагомі параметри: тривалість вовчакового гломерулонефриту до початку терапії, поширеність клітинної інфільтрації строми, “дротяні петлі”; клітинні півмісяці; характер клітинної інфільтрації строми; клітинні інфільтрати у стінці судин; ступінь гломерулярної клітинної проліферації. Ключові слова: вовчаковий гломерулонефрит, прижиттєве морфологічне дослідження нирок, діагностика, прогнозування. Аннотация Дядык Е.А.. – Волчаночный гломерулонефрит: патоморфология, лечебный патоморфоз, прогнозирование течения. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.03.02 –патологическая анатомия. – Крымский государственный медицинский университет им. С. И. Георгиевского МЗ Украины, Симферополь, 2005. Диссертация посвящена изучению патоморфологических особенностей (гломерулярных, тубуло-интерстициальных и сосудистых) при различных морфологических классах волчаночного гломерулонефрита на основании прижизненного морфологического исследования почек с использованием световой, иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии и клинико-лабораторных параметров, а также разработаны и обоснованы критерии патоморфологической диагностики ВГН. Установлено, что гломерулярные поражения характеризуются широким спектром, от минимальных при II классе, до тяжелых – при III, IV и V классах ВГН. При всех морфологических классах ВГН имеют место тубуло-интерстициальные и сосудистые изменения, тяжесть и распространенность которых отличается широкой вариабельностью, но менее выражены при II классе. При светомикроскопическом изучении гломерулярных, тубуло-интерстициальных и сосудистых “активных” и “хронических” изменений впервые разработаны и обоснованы новые подходы к их полуколичественной оценке с определением индексов активности и хроничности. Показано, что применение лектинной гистохимии служит одним из методов оценки “активности” и/или “хроничности” ВГН. На основании оценки результатов первоначального и повторного прижизненного морфологического исследования почек установлены особенности лечебного патоморфоза у больных ВГН в зависимости от эффективности патогенетической терапии. В группе больных с полной или частичной клинической ремиссией имело место существенное уменьшение и/или исчезновение “активных” изменений, что отражается статистически значимым снижением индекса активности; при этом отсутствовала видимая динамика индекса хроничности. У больных с отсутствием эффекта терапии или с ухудшением клинической картины ВГН исходные средние уровни индекса активности, оказались значимо ниже таковых, чем у больных с хорошим эффектом терапии, и имело место незначительное снижение индекса активности после ее проведения; исходные уровни индекса хроничности оказались значимо выше таковых, чем в группе больных с хорошим эффектом терапии, и наблюдалось статистически значимое повышение средних уровней индекса хроничности. Неблагоприятный характер течения ВГН прогнозируется при уровнях индекса хроничности выше 5 баллов; значения индекса активности при этом могут быть вариабельны. Уровни индекса активности, устанавливаемые на основании первоначального прижизненного морфологического исследования почек, не могут служить критерием отдаленного прогноза ВГН. При прогнозировании течения ВГН и его исхода наиболее значимыми параметрами являются: длительность ВГН до начала терапии; фиброз (склероз) сосудов; распространенность клеточной инфильтрации стромы; гломерулосклероз; показатели диастолического артериального давления; увеличение мезангиального матрикса; распространенность гломерулярной клеточной пролиферации. Положительный эффект проводимой терапии прогнозируется при уровнях индекса активности более 24 баллов и индекса хроничности 5 и менее баллов; отсутствие терапевтического эффекта или ухудшение клинической картины ВГН, несмотря на проводимое лечение,прогнозируется при значениях индекса активности 24 балла и менее и/или индекса хроничности более 5 баллов. При прогнозировании эффективности патогенетической терапии определены следующие наиболее значимые параметры: длительность ВГН до начала терапии; распространенность клеточной инфильтрации стромы; “проволочные петли”; клеточные полулуния; характер клеточной инфильтрации стромы; клеточные инфильтраты в стенке сосудов; выраженность гломерулярной клеточной пролиферации. Разработанные критерии прогнозирования течения и исхода ВГН и эффективности его патогенетической терапии позволили оптимизировать тактику ведения и прогноз больных системной красной волчанкой с клиническими проявлениями ВГН, что нашло широкое применение в практической деятельности морфологов, нефрологов и ревматологов. Ключевые слова: волчаночный гломерулонефрит, прижизненное морфологическое исследование почек, диагностика, прогнозирование. ANNOTATION E.A. Dyadyk – Lupus Glomerulonephritis: Pathomorphology, Treatment-Induced Pathomorphism, Disease Prognosis. – Manuscript. Dissertation for the academic degree of Doctor of Medical Science in Human Pathology – 14.03.02. – S.I. Georgievsky Crimean State Medical University under the Ministry of Healthcare of Ukraine, Symferopol, 2005. The dissertation examines distinctive features of lupus glomerulonephritis based on the biopsy of kidneys, clinical signs and laboratory data. The dissertation establishes and justifies criteria for pathomorphological diagnostics. The criteria of “activity” and “chronicity” established in the present dissertation make it possible to predict course and outcome of lupus glomerulonephritis, as well as the efficacy of pathogenic treatment. The dissertation for the first time demonstrates the potential of lectin histochemistry that reflect the presence and severity of “active” and “chronic” changes. The dissertation for the first time demonstrates that activity index detected during the first kidney biopsy cannot serve as a criterion for the long-term prognosis of lupus glomerulonephritis. The most significant parameters in the prognosis of the course and outcome of lupus glomerulonephritis listed in the order of decreasing significance are: duration of lupus glomerulonephritis before treatment; vascular fibrosis (sclerosis); extent of stromal cellular infiltration; glomerulosclerosis; diastolic blood pressure; mesangial matrix increase; extent of glomerular cell proliferation. The following parameters have been identified as being the most important in the prognosis of the efficacy of pathogenic therapy (listed in the order of decreasing importance): duration of lupus glomerulonephritis before treatment; extent of stromal cellular infiltration; “wire loops”; cellular crescents; pattern of stromal cellular infiltration; cellular infiltration of vascular walls; extent of glomerular cell proliferation. Key words: lupus glomerulonephritis, kidney biopsy, diagnostic, prognosis. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ АТ – артеріальний тиск АФАт – антифосфоліпідні антитіла АФС – антифосфоліпідний синдром БМ – базальна мембрана ВГН – вовчаковий гломерулонефрит ГАГ – глікозаміноглікани ГБМ – гломерулярна базальна мембрана ЕК – ендотеліальні клітини ЕМ – електронна мікроскопія ІА – індекс активності ІК – імунні комплекси ІФМ – імунофлюоресцентна мікроскопія ІХ – індекс хронічності МВП – малі відростки подоцитів МК – мезангіальні клітини ММ – мезангіальний матрикс ПМДН – прижиттєве морфологічне дослідження нирок ПЯЛ – поліморфно-ядерні лейкоцити СМ – світлова мікроскопія СЧВ – системний червоний вовчак ТБМ – тубулярна базальна мембрана ЩО – щіткова облямівка PAS-реакція – periodic acid-Schiff РТАН – Phosphotungstic Acid-Hematoxilin Після лікування До лікування Після лікування До лікування Після лікування До лікування Після лікування До лікування

Похожие записи