МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. М. ГОРЬКОГО

НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ МЕДИЧНИХ ПРОБЛЕМ СІМ’Ї

Євтерєва Інна Олексіївна

УДК 618.3:616.379-008.64-07-084-085

Удосконалення комплексної терапії та профілактика ускладнень вагітності
при цукровому діабеті типу 1

14.01.01 – акушерство та гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Запорізькій медичній академії післядипломної освіти

МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

ЛУЦЕНКО НАТАЛІЯ СТЕПАНІВНА

Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства і гінекології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

ДЬОМІНА ТЕТЯНА МИКОЛАЇВНА

Донецький державний медичний університет ім. М. Горького

МОЗ України,

професор кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФПО

доктор медичних наук, професор

КОЛОМІЙЦЕВА АНТОНІНА ГЕОРГІЇВНА

Інститут педіатрії, акушерства і гінекології МОЗ України,

завідувач відділенням патології вагітності та пологів

Провідна установа:

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,

кафедра акушерства, гінекології та перинатології ФПО

Захист дисертації відбудеться „ 19 ” січня 2005 р. о 14 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.03 при НДІ медичних
проблем сім’ї Донецького державного медичного університету ім. М.
Горького МОЗ України (83114, м. Донецьк, пр. Панфілова, 3).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Донецького державного
медичного університету ім. М. Горького МОЗ України

(83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16).

Автореферат розісланий „ 16 ” грудня 200 4 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент
О.М. Рогова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Соціально-економічна напруженість сучасного життя,
складні екологічні умови ведуть до збільшення кількості вагітних з
екстрагенітальною патологією, рівень якої збільшився за останні роки в
Україні в 4 рази (Б.М. Венцківський, 2003; Г.К. Степанківська, 1994).
Особливе місце серед екстрагенітальних захворювань посідає цукровий
діабет (ЦД), який, існуючи як хронічне прогресуюче захворювання, в
теперішній час отримав розмах епідемії, вразивши 175 млн. мешканців
планети (Н.Д. Тронько, 2002). Значна поширеність захворювання та
подальше зростання його частоти, рання інвалідизація та висока
смертність хворих вивели цукровий діабет у перші ряди
пріоритетних напрямів національної системи охорони здоров’я

(М.І. Солонець, 1998).

У проблемі ЦД особливе місце відводять діабету у вагітних жінок. За
даними ВООЗ, поширеність діабету серед жінок дітородного віку становить
0,3 %. Вагітність у хворих з передгестаційним діабетом складає – 0,2–0,3
% від усіх вагітностей (В.С. Вернігородський, 2003; М.Ф. Федорова, 2002;
М.І. Солонець, 1998). Оскільки жінки в репродуктивному віці страждають
переважно ЦД типу 1 (М.І. Балаболкін, 2000; О.С. Єфимов, 2000), то серед
вагітних із передгестаційним діабетом вони складають майже 90 %.

ЦД і вагітність – сполучення вкрай небезпечне як для матері, так і для
плода

(В.С. Вернігородський, 2003; М.Ф. Федорова, 2002; А.Н. Іванян, Л.В.
Козлова, Г.Д. Бельская, 1997; І.І. Євсюкова, Н.Г. Кошелева, 1996).
Особливо це стосується діабету типу 1 (аутоімунного), який виникає
переважно в дитячому та юнацькому віці, характеризується тяжкими
порушеннями вуглеводного, ліпідного, білкового обміну, розвитком
окислювального стресу, мікроангіопатій та хронічної гіпоксії (В.К.
Чайка, В.І. Луцик, 2000; М.І. Балаболкін, О.М. Клєбанова, 2000). ЦД
призводить до розвитку таких важких ускладнень під час вагітності, як
невиношування, плацентарна недостатність (ПН), прееклампсія,
багатоводдя, запальні захворювання урогенітального тракту, погіршення
перебігу нефро- та ретинопатій (В.С. Вернігородський, 2003; М. Ф.
Федорова, 2002; А.Н. Іванян, Л.В. Козлова, Г.Д.
Бельская, 1997; І.І. Євсюкова,

Н.Г. Кошелева, 1996; М.І. Солонець, 1998; М.Ф. Федорова). Значні і
перинатальні втрати під час вагітності та пологів у жінок, хворих на
цукровий діабет. Показники перинатальної смертності (ПС) при цій
патології сягають 350‰ (М.І. Солонець, 1998).

Незважаючи на те, що проблема цукрового діабету та вагітності привертає
увагу багатьох фахівців, у ній є ще багато “білих” плям.

Останнім часом вирішальна роль у виникненні прееклампсії та ПН
відводиться дисфункції ендотелію (ДЕ) (Є.М. Шифман, 2003; О.М. Аржанова,
Н.Г. Кошелева, 2002), тому значний інтерес представляє вивчення ролі
факторів ендотеліальної дисфункції (ендотеліну-1 (Е-1), оксиду азоту
(NO), фактора Віллєбрандта (ФВ)) у патогенезі цих ускладнень вагітності
при ЦД типу 1 та можливості прогнозування їх розвитку.

З’ясувалося, що С-пептид стимулює активність Na+Са+-залежної АТФ-ази і
ендотеліальної NO-синтетази (R. Rigler, A. Pramanik, 1999). Також
показано, що секреція С-пептиду супроводжується збільшенням кров’яного
тиску в м’язах і шкірі, зниженням фільтрації гломерулоцитів, зниженням
екскреції альбуміну і поліпшенням нервових функцій у пацієнтів з
цукровим діабетом типу 1, у яких спостерігався дефіцит
С-пептиду (А.Я. Циганенко, 2002;

М.І. Балаболкин, 1998). Існує можливість, що спільне переміщення
інсуліну і С-пептиду у кровообігу може запобігати розвиток або
сповільнювати прогресування деяких ускладнень вагітності при ЦД типу 1.

Відомо, що мікроелементи мають велике значення у біохімічних процесах,
які відбуваються в організмі людини (О.В. Щербак, 2002; А.В. Скальний,
2001; А.П. Авцин, 1991). Дефіцит деяких з них має місце при ЦД (О.В.
Щербак, 2002; А.В. Скальний, 2001). Ще у 60-х–70-х роках ХХ сторіччя
були розпочаті спроби вивчення ролі мікроелементів у патогенезі ЦД,
однак вони виявилися фрагментарними і не відображали повного зв’язку з
акушерськими ускладненнями.

Незважаючи на велику кількість досліджень присвячених діагностиці,
лікуванню та профілактиці ускладнень вагітності при ЦД,
частота їх залишається досить високою

(В.С. Вернігородський, 2003; М.Ф. Федорова, 2002; А.А. Іванян, 1997;
І.І. Євсюкова, 1996), а результати вагітності та пологів часто
несприятливими (В.І. Краснопольський, 2002). Методи медикаментозної
корекції, які існують, не забезпечують радикальних результатів, що
зумовлює пошук нових способів вирішення даної проблеми.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
виконувалася в рамках Державної програми „Цукровий діабет” (Наказ
Президента України від 21.05.1999 р. № 545/99) та є фрагментом
науково-дослідної роботи „Можливості корекції адаптаційних порушень при
патологічному перебігу вагітності”, номер державної реєстрації
0104U000562, яка виконується на кафедрі акушерства і гінекології
Запорізької медичної академії післядипломної освіти. Дисертант є
співвиконавцем теми.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є зниження частоти розвитку
ускладнень вагітності, перинатальної захворюваності та смертності у
вагітних з ЦД типу 1 шляхом удосконалення лікувально-профілактичних
заходів на підставі вивчення функціонального стану ендотелію,
гормонального гомеостазу та рівня забезпеченості мікроелементами.

Задачі дослідження:

1. Уточнити частоту ускладнень вагітності й пологів у вагітних з ЦД типу
1 в умовах Запорізького регіону і виявити предиктори акушерської
патології.

2. Вивчити рівень маркерів ендотеліальної дисфункції (Е-1, ФВ й оксиду
азоту) в крові при фізіологічній вагітності та у вагітних з ЦД типу 1.

3. Дослідити стан гормонального гомеостазу (С-пептиду, інсуліну,
кортизолу) у вагітних з ЦД типу 1.

4. Вивчити рівень забезпеченості мікроелементами (цинк, марганець, хром,
олово, мідь) вагітних з ЦД типу 1.

5. Оцінити виразність гіперглікемії у вагітних з цукровим діабетом типу
1 за даними вмісту глікозильованого гемоглобіну (Hb Alc) та визначити
можливість його використання для контролю ефективності лікування.

6. Вивчити стани внутрішньоутробного плода у вагітних із ЦД типу 1 за
даними доплерометрії у системі мати-плацента-плід та обґрунтувати строки
початку терапії гемодинамічних порушень.

7. Розробити та впровадити комплекс лікувально-профілактичних заходів,
спрямованих на зменшення частоти розвитку ускладнень вагітності у хворих
на ЦД типу 1, перинатальної смертності та неонатальної захворюваності.

8. Оцінити клінічну ефективність розробленого комплексу
лікувально-профілактичних заходів.

Об’єкт дослідження – цукровий діабет типу 1 та вагітність.

Предмет дослідження – ускладнення вагітності (плацентарна недостатність,
прееклампсія), стан внутрішньоутробного плода, стан гормонального
гомеостазу

(С-пептид, інсулін, кортизол) забезпеченість мікроелементами (цинк,
мідь, хром, марганець, олово), рівень маркерів ендотеліальної дисфункції
(Е-1, оксид азоту, ФВ).

Методи дослідження – клініко-статистичні, інструментальні, біохімічні
методи оцінки стану метаболізму, радіоімунологічні методи, доплерометрія
для оцінки стану гемодинаміки у системі мати-плацента-плід, біофізичний
профіль плода, методи математичної статистики.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше вивчено роль факторів
ендотеліальної дисфункції (ендотеліну-1, фактора Віллєбрандта та оксиду
азоту) у розвитку прееклампсії та ПН у вагітних з ЦД типу 1. Розроблено
критерії доклінічної діагностики прееклампсії у вагітних з ЦД типу 1 за
даними вмісту в крові факторів ДЕ. Показано роль дефіциту С-пептиду та
деяких мікроелементів (марганцю, цинку, хрому) в прогресуванні судинних
ускладнень у вагітних з ЦД типу 1 та розвитку в них прееклампсії і ПН.
Розроблено комплекс лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на
зменшення частоти прееклампсії та ПН у вагітних з ЦД типу 1, який
включає в себе ангіопротектор, низькомолекулярний гепарин та
гепатопротектор з властивостями ендогенного донатора оксиду азоту.
Використання розробленого комплексу лікувально-профілактичних заходів
під час вагітності у хворих на ЦД типу 1 привело до вірогідного
зменшення частоти розвитку ускладнень вагітності й сприяло зменшенню
перинатальної смертності та захворюваності серед новонароджених.

Практичне значення отриманих результатів. Автором розроблено і
впроваджено у практику пологодопоміжних закладів патогенетично
обґрунтований метод профілактики та лікування ускладнень вагітності при
цукровому діабеті типу 1 (ПН, прееклампсія). Він включає в себе
досягнення стійкої компенсації цукрового діабету впродовж всієї
вагітності за допомогою сумісного використання дієтотерапії та
інсулінотерапії у базис-болюсному режимі з використанням тільки людських
генно-інженерно синтезованих інсулінів. При цьому контроль за перебігом
ЦД здійснюється як за рівнем глікемії, яка визначається 8 раз на добу
двічі на тиждень, а в разі субкомпенсації або декомпенсації цукрового
діабету – частіше, так і обов’язково за рівнем HbAlc, який визначається
1 раз на 6 тижнів, оскільки під час вагітності термін життя еритроцитів
скорочується до 45–60 діб. З метою профілактики та підвищення
ефективності лікування прееклампсії і ПН у вагітних із ЦД типу 1
рекомендується включати до комплексу профілактичних і лікувальних
заходів глутаргін по 500 мг 2 рази на день протягом 14 днів, фраксипарин
по 0,3 підшкірно 1 раз на добу протягом 7-10 днів й ендотелон по 150 мг
2 рази на добу протягом 21 дня в строки 14-20, 24-28 й 32-36 тижнів
вагітності.

Результати дослідження впроваджено у практику роботи відділень патології
вагітності та пологових відділень пологових будинків м. Запоріжжя
(клінічні пологові будинки № 3, 5, міські пологові будинки № 4, 9).

Результати досліджень включені до циклу лекцій науково-педагогічного
процесу кафедри акушерства та гінекології Запорізької медичної академії
післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом проведене комплексне обстеження
89 вагітних з цукровим діабетом типу 1 у терміни гестації 5-38 тижнів та
30 здорових вагітних, які знаходились під наглядом в обласному
акушерському ендокринологічному центрі, розташованому на базі клінічного
пологового будинку № 3 м. Запоріжжя протягом 1998-2004 років. Вивчено
вміст мікроелементів (цинку, міді, марганцю, хрому та олова), факторів
ендотеліальної дисфункції (ендотеліну-1, ФВ, продуктів метаболізму
оксиду азоту) та рівень гормонів підшлункової залози (інсуліну,
С-пептиду) й кортизолу у всіх обстежених вагітних залежно від терміну
гестації та ускладнень основного захворювання і вагітності.

Автор самостійно розробила методику прогнозування розвитку ускладнень
вагітності при цукровому діабеті залежно від рівня ендотеліну-1 та
фактора Віллєбрандта у сироватці крові вагітних та методику використання
глутаргіну для профілактики та лікування ускладнень вагітності при ЦД.

Автором самостійно проведено аналіз отриманих результатів та їх
статистична обробка.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи було
викладено на засіданнях Запорізької обласної ради з пологодопомоги
(2001-2002 рр.); науково-практичній конференції “Актуальні питання
сучасного акушерства” (м. Тернопіль, 3-4 квітня 2003 р.); науковій
конференції молодих вчених Запорізького державного інституту
удосконалення лікарів в 2002 р. та в 2003 р.; науково-практичній
конференції „Фармакологічна опіка в акушерстві та перинатології” (м.
Харків, 20-21 жовтня 2003 року); науково-практичній конференції „Сучасні
аспекти фетоплацентарної недостатності” (м. Запоріжжя, 22 квітня 2004).

Публікації. Результати дисертаційної роботи опубліковані у 6 статтях в
наукових фахових журналах, з яких 5 – у виданнях, затверджених ВАК
України, 2 методичних рекомендаціях, у матеріалах і тезах наукових
конференцій – 6.

Обсяг і структура дисертації. Дисертацію викладено на 156 сторінках
друкованого тексту. Робота містить вступ, огляд літератури, 5 розділів
власних досліджень і обговорення результатів, висновків, практичних
рекомендацій та списку використаних літературних джерел: 144 вітчизняних
та 72 – іноземних (обсягом 24 сторінки). Робота ілюстрована 21 таблицею,
19 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Матеріал для дослідження зібраний в
обласному акушерському ендокринологічному центрі, розташованому на базі
клінічного пологового будинку № 3 м. Запоріжжя протягом 1998–2004 років.
Всього обстежено 119 вагітних, з яких 89 хворих на ЦД типу 1 та 30
здорових вагітних. Хворих на ЦД було розподілено на 3 групи: І групу
склали 32 вагітні, хворі на ЦД, які потрапили до спеціалізованого
акушерського стаціонару в різні строки гестації, під час вагітності їм
не проводилися лікувально-профілактичні заходи щодо розвитку ускладнень
вагітності.

До ІІ групи було віднесено 27 вагітних, хворих на цукровий діабет типу
1, при лікуванні яких використовувався удосконалений комплекс
лікувально-профілактичних заходів.

ІІІ групу склали 30 вагітних з цукровим діабетом типу 1, які отримували
лікування за традиційною схемою, прийнятою у клініці.

30 соматично здорових вагітних жінок склали ІV групу (контрольну).

Також було проаналізовано 4700 історій пологів з архівного матеріалу
клінічних пологових будинків № 3 та 5 м. Запоріжжя за період з 1998 по
2003 роки.

У роботі застосовані клінічні, інструментальні, біохімічні методи оцінки
стану метаболізму, радіоімунологічні методи, доплерометрія для оцінки
стану гемодинаміки у системі мати-плацента-плід, біофізичний профіль
плода, методи математичної статистики.

При клінічному дослідженні вивчено соматичний, гінекологічний,
акушерський та інфекційний анамнез жінок, а також їх віковий склад та
соціальний стан.

Всім вагітним жінкам проведено загальне клініко-лабораторне обстеження,
обстеження на наявність ТОRCH-інфекцій, бактеріоскопічне та
бактеріологічне обстеження сечі.

Глюкозу крові визначали глюкозооксидазним методом 8 разів на добу: перед
введенням інсуліну та через 2 години після основних прийомів їжі, а
також перед сном та о 3-4 годині ранку.

Контроль за ступенем компенсації цукрового діабету під час вагітності
здійснювався за рівнем вмісту у крові глікозильованого гемоглобіну
(HbAlc) як специфічного та достовірного показника глікемічного статусу.
Його концентрація пропорційна виразності та тривалості гіперглікемії та
характеризує компенсацію діабету протягом 120 діб (строк життя
еритроцита). Оскільки у вагітних тривалість життя еритроцитів
фізіологічно скорочується до 40-60 діб, за даними деяких авторів (В.А.
Аметов, 1998), тому концентрацію глікозильованого гемоглобіну (HbAlc)
під час вагітності вивчали кожні 1,5 місяця імуноферментним методом за
допомогою стандартних наборів виробництва Росії.

Склад мікроелементів (цинк, мідь, марганець, хром, олово) у плазмі крові
та в еритроцитах визначали на атомно-адсорбційнному спектрофотометрі
„Сатурн 3П-1” з електротермічним комплексом „Графіт-2” після попередньої
пробопідготовки.

Концентрацію ендотеліну-1 у плазмі крові визначали імуноферментним
методом із застосуванням стандартних лабораторно-діагностичних наборів
„Endothelin” (Biomedica) BI-200 52. Вимірювали оптичну щільність на
ридері при 450 нм. За даними оптичної щільності стандартних зразків
обчислювали концентрацію ендотеліну-1 в дослідних зразках у фмоль/мл з
наступним перерахуванням у пг/мл.

Безпосереднє визначення вмісту оксиду азоту (NO) у клінічних умовах
неможливо та іноді проводиться лише в модельних експериментах на
культурах ендотеліальних клітин. Для вивчення вмісту оксиду азоту у
людини користуються низкою методичних прийомів – оскільки в тканинах і
крові окис азоту метаболізується до кінцевих, стійких продуктів, таких
як нітрат іон (NO3-) і нітрит іон (NO2-), вміст цих речовин у сироватці
крові буде прямо пропорційний продукції в організмі оксиду азоту.
Визначення кінцевих метаболітів оксиду азоту проводили на підставі
оригінальної методики, розробленої на кафедрі госпітальної терапії № 2
Запорізького державного медичного університету (Патент України 41003 А
МПК 7 G01N33/48, 33/52 Спосіб визначення оксиду азоту / Полівода С.Н.,
Черепок О.О., Войтович О.В. (Україна). — № 2000127587; Заяв. 27.12.2000;
Опубл. 15.08.2001. Бюл. №7) Вміст кінцевих метаболітів оксиду азоту у
крові виражали у мкмоль/л.

Активність фактора Віллєбрандта у периферичній крові визначали за
ристоміцин-індукованою агрегацією формалізованих тромбоцитів
мікрометодом, розробленим у лабораторії кафедри госпітальної терапії № 2
Запорізького державного медичного університету (Патент України 35204 А
МПК 6 G01N33/00. Спосіб визначення активності фактора Віллєбрандта) та
виражали у %.

Визначення концентрації гормонів інсуліну та кортизолу у сироватці крові
проводили методом імуноферментного аналізу за допомогою діагностичних
наборів виробництва Республіки Бєларусь. Кількість кортизолу визначали у
нмоль/л, а інсуліну – у пмоль/л.

Вміст С-пептиду у сироватці крові проводили методом імуноферментного
аналізу за допомогою діагностичних наборів фірми Immunotech (Чехія).
Кількість

С-пептиду визначали у пмоль/л.

Функціональні методи оцінки стану внутрішньоутробного плода включали в
себе проведення вивчення кровообігу в артеріях маткових, плодових та
плацентарних за допомогою ефекту Доплера, починаючи з 20 тижнів
вагітності на ехографічній кольоровій приставці “PUSH” до біомонітору
„ALOKA SSD — 2000”. Ступінь порушення кровообігу у системі
мати-плацента-плід визначали за даними систоло-діастолічного
співвідношення по таблицях, розроблених О.С. Стрижаковим (1991 р.).
Також проводили ультразвукову фетометрію, оцінку зрілості плаценти,
кількості навколоплідних вод апаратами „ALOKA SSD — 2000” фірми
“Toshiba” (Японія) за допомогою трансабдомінального сканування датчиками
на 5,0 МГц и 3,5 МГц за методикою M. Hamori et al. (1988).

Вагітні, хворі на ЦД типу 1, згідно із стандартами ведення, неодноразово
були консультовані ендокринологом, офтальмологом, невропатологом,
ангіохірургом.

Усі цифрові дані обробляли методами варіаційної статистики з обчисленням
середньої арифметичної (М), середньоквадратичного відхилення (?),
похибки середньої арифметичної (m), імовірності різниці (р). Остання між
двома середніми при малих вибірках визначалася за таблицею Ст?юдента.
Для уявлення про наявність і характер взаємозв’язку між досліджуваними
показниками використовувався метод кореляційного аналізу з обчисленням
коефіцієнта кореляції (r) та вивченням його вірогідності. При визначенні
ступеня ймовірності допускалася точність р < 0,05. Результати дослідження та їх обговорення. Відповідно до поставлених задач було проаналізовано архівний матеріал клінічних пологових будинків № 3 та 5 м. Запоріжжя за період з 1998 по 2003 роки. За даними клініко-статистичного аналізу встановлено, що перебіг вагітності у жінок, хворих на цукровий діабет типу 1, супроводжується розвитком акушерських ускладнень: загрозою переривання вагітності (33,4 %), прееклампсією (50,2%), плацентарною недостатністю (74,3%), багатоводдям (53,7%), хронічною внутрішньоутробною гіпоксією плода (67,3 %), діабетичною фетопатією (99,1 %), що призводить до високої перинатальної смертності (330‰). У нашому дослідженні середній вік жінок в I групі склав 21,7 ± 2,3 роки, в II групі 22,4±2,1 роки, в III групі – 21,8 ± 2,0. Першовагітних було 13 (40,6%) у І групі, в ІІ групі – 10 (37,0 %), 11 (36,7%) – в ІІІ групі та 11 (36,7 %) у ІV групі, повторно вагітних було 19 (59,4 %) в І групі, 17 (63,0 %) – в ІІ групі, та по 19 (63,3 %) в ІІІ та ІV контрольній групі. У вагітних I групи середня тривалість захворювання на цукровий діабет типу 1 склала – 7,3 ± 1,4 роки, в II групі ? 7,7± 1,1, в III – 7,8 ± 1,3 роки. Причому, чим більшою була тривалість захворювання, тим більше вираженими були ангіопатії у вагітних жінок. Діабетична ангіоретинопатія мала місце у 84,4 % (27) жінок в I групі, у 88,9% (24) вагітних в II групі й у 73,3% (22) – в III; діабетична нефропатія – у 43,7 % (14) I групи, в 40,7% (11) пацієнток II групи й у 43,3% (13) в III групі, діабетична полінейропатія – у 28,1 % (9) вагітних в I групі, у 25,9 % (7) вагітних II групи й в 26,7% (8) пацієнток в III групі, діабетична ангіопатія нижніх кінцівок – у 40,6 % (13) вагітних в I групі, у 40,7% (11) пацієнток II групи й у 43,3% (13) – в III групі, діабетична енцефалопатія – у 18,8 % (6) жінок в I групі, у 14,8% (4) – в II групі й у 16,7 % (5) – в III групі, хронічним пієлонефритом страждали 37,5 % (12) вагітних I групи, 33,3 % (9) – в II групі й 36,7% (11) – в III групі. Перебіг даної вагітності ускладнився загрозою переривання вагітності в різні терміни у 34,4 (11) пацієнток I групи, 33,3% (9) — II групи й в 33,3% (10) ? у III групі, ранній токсикоз легкого ступеня відзначався лише у 9,4 % (3) вагітних I групи, у 7,4% (2) ? в II групі й у 13,3% (4) ? в III групі. Перебіг ІІ й ІІІ триместрів вагітності у 53,1 % (17) вагітних в I групі та у 50% (15) вагітних III групи ускладнилися прееклампсією, яка відрізнялася раннім початком в 20-24 тижні вагітності, сполученням 2-х і більше симптомів (моносимптомних форм не спостерігалося), резистентністю до проведеної терапії. Причому однаково часто зустрічалися прееклампсія середнього й важкого ступеня 12,5 % та 13,3% (по 4 випадки) і легкого ступеня ? 21,9 % та 23,3% (7). Таким чином, групи за віком, перебігом ЦД і його ускладненнями, перебігом вагітності були репрезентативними. Необхідно підкреслити, що першою й неодмінною умовою профілактики ускладнень вагітності при цукровому діабеті є максимальна компенсація порушень обміну речовин у матері. Нам вдалося виявити деякі патогенетичні предиктори розвитку ускладнень вагітності на тлі ЦД типу 1. Встановлено, що розвитку прееклампсії та ПН у вагітних з ЦД типу 1 сприяє наявність ендотеліальної дисфункції, яка прогресує по мірі зростання терміну гестації. Як маркери дисфункції ендотелію нами були використані ендотелін-1, фактор Віллєбрандта та оксид азоту. У жінок із ЦД типу 1 концентрація ендотеліну-1 під час вагітності у сироватці крові виявилася вірогідно вищою, ніж у здорових вагітних. Вона становила в I триместрі 10,26±1,41 нг/мл, що на 87,2 % (р < 0,05) більше, ніж у здорових вагітних (5,48±1,18 нг/мл), в II триместрі концентрація ендотеліну-1 була на 140,4 % (р < 0,05) більше, ніж у здорових вагітних, склавши 13,8 ± 1,27 нг/мл. В III триместрі вагітності відзначалось збільшення концентрації ендотеліну-1 у сироватці крові вагітних жінок із цукровим діабетом типу 1 у порівнянні з II триместром в 1,2 рази. Вона склала 16,13 ± 1,02 нг/мл, що на 174,32 % (р < 0,05) більше, ніж у здорових вагітних. Було виявлено позитивний кореляційний зв'язок між вмістом ендотеліну-1 та рівнем глікемії (r = + 0,53, р < 0,05). Тобто, чим більш вираженою була гіперглікемія, тим вищим був вміст ендотеліну-1 в крові. Ось чому саме під час декомпенсації ЦД виникають та прогресують ускладнення вагітності, такі як прееклампсія та ПН. З огляду на збільшення концентрації вазоконстрикторів у сироватці крові вагітних із ЦД типу 1 в динаміці вагітності, було проведене визначення вмісту вазодилятаторів, зокрема, оксиду азоту. В I триместрі вагітності у жінок із цукровим діабетом типу 1 відзначався вірогідно більше низький вміст у крові кінцевих метаболітів оксиду азоту в порівнянні із здоровими вагітними (р < 0,05): 17,60±2,01 мкмоль/л проти 25,18±4,02 мкмоль/л. В II триместрі відзначалося подальше зниження концентрації кінцевих метаболітів оксиду азоту до 14,89±1,62 мкмоль/л, що на 23,0 % менше, ніж у здорових вагітних. В III триместрі концентрація кінцевих метаболітів окису азоту в крові склала 11,45±1,12 мкмоль/л у вагітних із ЦД типу 1, що на 37,5 % менше, ніж у здорових вагітних (р < 0,05). Концентрація ендотеліну-1 у сироватці крові вагітних із цукровим діабетом обернено пропорційна вмісту кінцевих метаболітів оксиду азоту. Підвищення концентрації ендотеліну-1 супроводжувалося зниженням вмісту кінцевих метаболітів оксиду азоту в сироватці крові. Нами встановлені кореляційні зв'язки між цими факторами у вагітних із ЦД. В I триместрі вагітності коефіцієнт кореляції був r = - 0,321, р < 0,05; в II триместрі вагітності він становив r = - 0,345, р < 0,05; й у III триместрі, відповідно, r = - 0,352, р < 0,05. Концентрація фактора Віллєбрандта у вагітних жінок із ЦД типу 1 була вірогідно вищою, ніж у здорових вагітних (р < 0,05). Так, в I триместрі концентрація ФВ в сироватці крові практично не відрізнялася від показника у здорових вагітних, склавши 104,20 ± 13,4 % і 96,7 ± 4,08 % відповідно (р > 0,05). В II триместрі концентрація ФВ складала 121,48 ±
14,43 % у вагітних із цукровим діабетом, що на 19,9 % більше, ніж у
здорових вагітних, в III триместрі вона досягла 151,18 ± 6,87 %, що
вірогідно вище ніж в контролі (р < 0,05). Ретроспективний аналіз вмісту факторів ДЕ (Е-1 й ФВ) у сироватці крові вагітних із ЦД типу 1 показав, що розвитку прееклампсії вже с І триместру передувала вірогідно більш висока їх концентрація, порівняно з вагітними, у яких в майбутньому не розвилася прееклампсія (таб.1). Збільшення концентрації ендотеліну-1 в крові більше 11,6 нг/мл в I триместрі вагітності та більше 16,7 нг/мл в II триместрі та концентрації фактора Віллєбрандта більше 132,1 % в II триместрі свідчать про високий ризик розвитку прееклампсії в майбутньому. Отже, у вагітних жінок із ЦД типу 1 має місце дисфункція ендотелію, яка прогресує по мірі збільшення строку гестації і виступає пусковим механізмом у розвитку таких ускладнень вагітності, як прееклампсія та ПН. Таблиця 1 Вміст факторів ендотеліальної дисфункції у вагітних з цукровим діабетом типу 1 в залежності від наявності ознак прееклампсії (М ± m) Групи вагітних, кількість (n) Триместр вагітності I II III Е-1, пг/мл Продук-ти метаболізму NO, мкмоль/л ФВ,% Е-1, пг/мл Продук-ти метаболізму NO, мкмоль/л ФВ,% Е-1, пг/мл Продук-ти метаболізму NO, мкмоль/л ФВ,% Здорові вагітні, n=30 5,48± 1,18 25,18± 4,02 96,7± 4,08 5,72± 1,21 23,3± 1,42 101,32± 3,75 5,88± 1,16 18,32± 1,38 102,41± 2,45 Вагітні із ЦД без прееклампсії, n=35 6,09± 0,87 22,85± 3,71 98,51± 2,14 9,45± 3,25* 18,34± 2,11 106,66± 4,15 13,45± 4,82* 11,93± 4,32* 145,89± 3,92 Вагітні із ЦД з прееклампсією, n=22 11,66± 4,02* ** 14,01± 2,46* ** 118,48± 1,30* 16,73± 3,49* ** 12,56± 4,43* ** 131,18± 3,54* ** 19,46± 2,60* ** 8,8± 2,53* ** 151,96± 7,74 * - вірогідність відмінностей показників із групою здорових вагітних, при р < 0,05 ** - вірогідність відмінностей показників із групою вагітних із ЦД типу 1 без прееклампсії, при р < 0,05 Вивчення функціонального стану інсулярного апарату підшлункової залози показало, що у вагітних із ЦД типу 1 концентрація базального С-пептиду в сироватці крові була вірогідно нижчою, ніж у здорових вагітних. F H L ? A v x V | H J L N P R ???????R T V   c ¤ ¦ ? A B D F H J L N P R T t x ¦ ? R T V V | 1/4 o 4?7yyyyyyyyyyyyoooaaUUUUUUUU ?????th???? ?????????? ?????????????? ???????th???????В I триместрі концентрація С-пептиду натщесерце у вагітних жінок із ЦД типу 1 виявилася в 2,4 рази менше, ніж у здорових вагітних (р < 0,05), склавши 154,7 ± 34,3 пмоль/л. В II триместрі у жінок тієї ж групи базальний рівень С-пептиду склав 159,4 ± 31,7 пмоль/л, що було в 2,2 рази менше, ніж у здорових вагітних (р < 0,05). В III триместрі у вагітних, хворих на ЦД типу 1 вміст С-пептиду натщесерце становив 164,3± 24,6 пмоль/л, що виявилося вірогідно нижче, ніж у здорових вагітних в 4,3 рази (р < 0,05). Вірогідна різниця у вмісті базального С-пептиду в сироватці крові вагітних із ЦД типу 1 залежно від ступеня тяжкості діабету була відзначена тільки в I триместрі. З огляду на біологічну роль С-пептиду, як стимулятору активності Na-K+-залежної АТФ-ази й ендотеліальної NO-синтетази (R. Rigler, 1999), можна припустити, що дефіцит С-пептиду збільшує наявну недостатність оксиду азоту у вагітних жінок із ЦД типу 1 та сприяє прогресуванню ДЕ в них. Відомо, що підвищення потреби в інсуліні при ЦД під час вагітності пов'язано з дією контрінсулярних гормонів, що виробляються фетоплацентарним комплексом. Серед них велика роль відводиться кортизолу. Він впливає на всі види обміну речовин, має виражену діабетогенну дію, виступає як стимулятор синтезу та секреції ендотеліну-1. У вагітних із ЦД типу 1 нами було виявлено високий рівень кортизолу в крові – на 47,5 % більше, ніж у здорових вагітних в I триместрі (р < 0,05), на 49,0 % більше – в II триместрі вагітності (р < 0,05) і на 10,2 % більше – в III триместрі. Високий вміст кортизолу у вагітних, хворих на ЦД типу 1, з одного боку, сприяє підвищенню потреби в інсуліні, а з іншого – призводить до зростання концентрації ендотеліну-1 та проявів дисфункції ендотелію. Коефіцієнт кореляції між рівнем кортизолу та ендотеліну-1 становить r = + 0,42 (р< 0,05). Одним з основних ланцюгів регуляції вуглеводного обміну є нормальне функціонування обміну мікроелементів. Результати вивчення рівнів мікроелементів в крові вагітних, хворих на ЦД типу 1, показали, що в них є дефіцит цинку, марганцю, хрому та надлишок міді та олова. При вагітності у жінок із ЦД типу 1 нами було виявлено дефіцит мікроелементів: цинку — в 1,7 рази менше в порівнянні зі здоровими вагітними в I триместрі вагітності (р < 0,05), в 1,5 рази менше в II триместрі (р < 0,05) й в 1,3 рази менше в III триместрі (р < 0,05); марганцю — відповідно менше в 1,6 рази в I триместрі (р < 0,05), в 3,8 рази — в II триместрі (р < 0,05) й в 1,8 рази — в III триместрі (р < 0,05) і хрому, відповідно, в 1,7 рази менше, ніж у здорових вагітних в I триместрі (р < 0,05), в 1,8 рази — в II триместрі (р < 0,05) й в 2,2 рази — в III триместрі (р< 0,05), які відіграють важливу роль у процесах вуглеводного обміну. Це приводить до погіршення перебігу цукрового діабету. Оскільки цинк, марганець та хром входять до складу металопротеїназ, котрі забезпечують цілість судин, то дефіцит цих мікроелементів погіршує стан судинної стінки й створює умови для прогресування ангіопатій та розвитку ускладнень вагітності. Доплерометричне дослідження стану кровообігу у вагітних із ЦД показало, що в терміні 24-25 тижнів у 91,3 % пацієнток вже існують гемодинамічні порушення: у 28,2 % мали місце ізольовані порушення кровообігу в маткових артеріях (I А ступеня), у 31,5 % жінок був порушений тільки плодовий кровообіг (I В ступінь), а у 32,3 % пацієнток відзначалися порушення й матково-плацентарного й плодового кровообігу (II ступінь). Це свідчить про необхідність раннього початку патогенетичної терапії ПН у вагітних із ЦД типу 1, починаючи з 13-14 тижнів вагітності. Патогенез прееклампсії та ПН у вагітних з ЦД типу 1, з урахуванням виявлених в процесі дослідження предикторів, представлений на рис. 1. Рис.1. Патогенез ускладнень вагітності при цукровому діабеті типу 1. З урахуванням виявлених патогенетичних механізмів розвитку прееклампсії та ПН при ЦД типу 1 було розроблено комплекс лікувально-профілактичних заходів: - досягнення стійкої компенсації цукрового діабету на етапі планування вагітності та протягом всього гестаційного періоду завдяки сполученню раціональної дієтотерапії з інсулінотерапією в базис-болюсному режимі з використанням тільки людських інсулінів з широким застосуванням засобів індивідуального контролю рівня глікемії протягом доби; - нормалізація порушень обміну мікроелементів шляхом їх екзогенного введення у складі полівітамінних препаратів дозволить досягнути нормоглікемії та стабілізувати проникливість судинної стінки; - зменшенню проявів дисфункції ендотелію сприяє сполучене призначення ряду лікарських засобів – ангіопротектора ендотелону, низькомолекулярного гепарину та донатора оксиду азоту – глутаргіну. Ендотелон має виражену ангіопротекторну активність; збільшує периферичну капілярну і кон'юнктивальну стійкість у осіб з підвищеною ламкістю судин; зменшує проникність капілярів. Ендотелон застосовували з метою профілактики розвитку ПН та прееклампсії у вагітних жінок з ЦД, починаючи з 14 тижнів вагітності по 150 мг (одній таблетці) два рази на день, ранком і ввечері протягом 21 дня з перервою в 21 день постійно протягом усього терміну гестації. З огляду на патогенез прееклампсії та ПН при ЦД типу 1 обов'язковим є включення в комплекс профілактичних заходів низькомолекулярного гепарину. Його застосування призводить до зменшення концентрації в крові фактора Віллєбрандта та тромбіну, як стимулятору синтезу та секреції ендотеліну-1, дозволяє значно покращити стан судинного ендотелію. Низькомолекулярний гепарин (фраксипарин) призначали курсами в критичні терміни вагітності у 14-20, 24-28 і 32-36 тижнів вагітності по 0,3 підшкірно протягом 10-14 днів під контролем кількості тромбоцитів у периферичній крові. Патогенетично обгрунтованим стало включення до комплексу лікувально-профілактичних заходів гепатопротектора та ендогенного донатора оксиду азоту – глутаргіну, бо у вагітних з цукровим діабетом типу 1 було виявлено значний дефіцит оксиду азоту. Використання глутаргіну в профілактиці розвитку ПН та прееклампсії є перспективним з огляду на патогенетичні механізми розвитку цих ускладнень вагітності. Глутаргін призначали у терміни вагітності 14-20, 24-28 і 32-36 тижнів по 500-750 мг 3 рази на добу протягом 14 діб. А при наявності клінічних ознак прееклампсії та ПН глутаргін включали до комплексу лікувальних заходів, його призначали по 5 мл 40% розчину 1-2 рази на добу внутрішньовенно, крапельно протягом 5-7 діб. Ускладнень після застосування розробленого комплексу терапії нами виявлено не було. В першу чергу, нормалізації функції ендотелію сприяло досягнення стійкої компенсації ЦД під час вагітності, оскільки вдалося значно послабити стимулюючу дію гіперглікемії на синтез та секрецію ендотеліну-1. Оцінка рівня глікемії під час вагітності була проведена за даними вмісту у крові Hb Alc, рівень якого визначався кожні 45 діб, оскільки термін життя еритроцитів у вагітних скорочується до 45-60 діб. Дослідження концентрації глікозильованого гемоглобіну в крові вагітних із ЦД в залежності від виду терапії показало, що зниження рівня глікозильованого гемоглобіну до 7,1 % під час вагітності у хворих на ЦД типу 1 супроводжується вірогідним зменшенням імовірності розвитку акушерських ускладнень, оскільки послаблюється стимулюючий вплив гіперглікемії на синтез та секрецію ендотеліну-1. Під впливом профілактичних заходів відбулося вірогідне зниження у сироватці крові концентрації вазоконстриктора ендотеліну-1 та фактора Віллєбрандта і підвищення вмісту оксиду азоту як ендогенного вазодилятатора (таб. 2.). Таблиця 2. Вміст маркерів ендотеліальної дисфункції залежно від типу проведеної терапії у вагітних із ЦД типу 1, у яких перебіг вагітності не ускладнився прееклампсією Групи вагітних, кількість (n) Триместр вагітності II III Е-1, пг/мл Продукти метаболізму NO, мкмоль/л ФВ, % Е-1, пг/мл Продукти метаболізму NO, мкмоль/л ФВ, % II група, n=20 До лікування 9,45±3,25 18,34±2,11 106,66± 4,15 13,45± 2,82 13,45± 4,82 145,89± 3,92 Після лікування 6,22±2,35* ** 21,03±2,17 103,55± 4,04 7,82±2,01* 19,34±2,13* 106,26± 3,72* III група, n=15 До лікування 9,98±3,32 18,28±2,14 105,88± 3,96 14,28±2,1 13,66±4,67 143,42± 4,07 Після лікування 8,75±2,82 18,97±2,16 104,72± 3,78 11,35± 2,11 14,42±2,14 129,34± 4,22 IV група, n=30 5,72±1,21 23,2±1,42 101,32± 3,75 5,88±1,16 18,32±1,38 102,41± 2,45 *- вірогідність відмінностей показників з групою здорових вагітних при р < 0,05 **- вірогідність відмінностей показників з групою порівняння при р < 0,05 При проведенні доплерометрії кровообігу в строки 34-35 тижнів було встановлено, що у вагітних з ЦД типу 1 під впливом розробленого комплексу патогенетичної терапії зменшилася частота прогресування гемодинамічних порушень у системі мати-плацента-плід з 60% до 33,3% (р < 0,05), збільшився відсоток вагітних без гемодинамічних порушень з 10% до 18,5%. У 48,2 % пацієнток із цукровим діабетом, що одержували новий комплекс патогенетичної терапії, зупинилося прогресування гемодинамічних порушень, виявлених у 27-28 тижнів вагітності, і взагалі не відзначалося критичних порушень кровообігу в системі мати-плацента-плід. Проведені нами дослідження продемонстрували високу ефективність розробленого комплексу патогенетичної терапії: відбулося зменшення частоти розвитку прееклампсії з 50% до 26% (р < 0,05), плацентарної недостатності з 72,2% до 47,7% (р < 0,05), хронічної внутрішньоутробної гіпоксії плоду з 66,7% до 33,3 % (р < 0,05), що пояснюється сприятливим впливом лікування на функцію ендотелію. Все це в комплексі дозволило пролонгувати вагітність у жінок, хворих на ЦД до досягнення плодом біологічної зрілості й тим самим суттєво покращити наслідки вагітності для плода. Середній термін розродження склав 37,2 ± 0,3 тижня. Відсоток кесаревих розтинів знизився з 70,4 % до 54,2 %, а перинатальна смертність знизилася з 330 ‰ до 188,2 ‰ (р < 0,05) . Таким чином, удосконалений комплекс лікувально-профілактичних заходів має високу клінічну ефективність і може бути рекомендованим для застосування в практиці акушерів-гінекологів та ендокринологів. ВИСНОВКИ У дисертаційній роботі представлене теоретичне узагальнення й вирішене актуальне наукове завдання – уточнені деякі патогенетичні механізми розвитку прееклампсії та плацентарної недостатності при цукровому діабеті типу 1 і на цій основі розроблено комплекс заходів, спрямованих на поліпшення результатів профілактики й лікування акушерських ускладнень. 1. Частота зустрічальності ЦД типу 1 у вагітних Запорізького регіону за даними клініко-статистичного аналізу становить 0,32 %, перебіг вагітності у них супроводжується розвитком акушерських ускладнень: загрозою переривання вагітності (у 33,4 %), прееклампсією (у 50,2%), плацентарною недостатністю (у 74,3%), багатоводдям (у 53,7%), хронічною внутрішньоутробною гіпоксією плода (у 67,3 %), діабетичною фетопатією (у 99,1 %), що приводять до високої перинатальної смертності (330‰) й неонатальної захворюваності. 2. У жінок, які хворі на ЦД типу 1, вагітність із ранніх термінів перебігає на тлі дисфункції ендотелію, яка проявляється високим вмістом у плазмі крові вазоконстриктора ендотеліну-1, дефіцитом вазодилятатора – оксиду азоту та високою концентрацією ФВ. Показники вмісту ендотеліну-1 і фактора Віллєбрандта в сироватці крові повинні бути використані як предиктори розвитку прееклампсії у вагітних жінок, що страждають на цукровий діабет типу 1, починаючи з I триместру вагітності. Збільшення концентрації ендотеліну-1 у крові більше 11,6 ± 0,88 пг/мл в I триместрі вагітності й більше 16,7 ± 1,01 пг/мл в II триместрі, а також вмісту фактора Віллєбрандта більше 132,1 ± 3,54 % в II триместрі вагітності свідчать про високий ризик розвитку прееклампсії. 3. Під час вагітності у жінок, хворих на цукровий діабет типу 1, відзначається низький рівень С-пептиду, порівняно із здоровими вагітними, як стимулятора активності Na+K+АТФази та NO-синтетази і створює передумови для прогресування діабетичних ангіопатій під час вагітності й розвитку ускладнень вагітності, в основі яких лежать мікроциркуляторні порушення. 4. Високий рівень кортизолу в крові у вагітних із цукровим діабетом типу 1 (на 47,5 % більше, ніж у здорових вагітних в I триместрі (р < 0,05), на 49,0 % більше в II триместрі вагітності (р < 0,05)) стимулює синтез та секрецію ендотеліну-1, що призводить до прогресування дисфункції ендотелію. 5. Під час вагітності у жінок із цукровим діабетом типу 1 існує дефіцит мікроелементів: цинку (в 1,7 рази менше в порівнянні зі здоровими вагітними в I триместрі вагітності (р < 0,05), в 1,5 рази менше в II триместрі (р < 0,05) й в 1,3 рази менше в III триместрі (р < 0,05)), марганцю (відповідно менше в 1,6 рази в I триместрі (р < 0,05), в 3,8 рази – в II триместрі (р < 0,05) й в 1,8 рази – в III триместрі (р < 0,05)) і хрому (відповідно, в 1,7 рази менше, ніж у здорових вагітних в I триместрі (р < 0,05), в 1,8 рази – в II триместрі (р < 0,05) й в 2,2 рази – в III триместрі (р< 0,05)). Дефіцит цих мікроелементів сприяє посиленню проникності судин, погіршує прояви ендотеліальної дисфункції й створює умови для розвитку ускладнень вагітності. 6. Глікозильований гемоглобін є специфічним та достовірним показником глікемічного статусу у вагітних із цукровим діабетом при умові його визначення 1 раз на 45 діб. Зниження рівня глікозильованого гемоглобіну до 7,1 % під час вагітності у хворих на цукровий діабет типу 1 супроводжується достовірним зменшенням імовірності розвитку акушерських ускладнень, оскільки гіперглікемія, підвищуючи вміст ендотеліну-1 в крові, сприяє прогресуванню дисфункції ендотелію. 7. Доплерометричне дослідження стану кровообігу у вагітних із ЦД показало, що в терміні 24-25 тижнів у 91,3 % пацієнток вже існували гемодинамічні порушення: у 28,2 % мали місце ізольовані зміни кровообігу в маткових артеріях, у 31,5 % жінок був порушений тільки плодовий кровообіг, а у 32,3 % пацієнток відзначалися порушення й матково-плацентарного й плодового кровообігу, що свідчить про необхідність раннього початку патогенетичної терапії ПН у вагітних із ЦД типу 1 з 13-14 тижнів вагітності. 8. Застосування комплексу лікувально-профілактичних заходів, розробленого з урахуванням виявлених механізмів розвитку ускладнень вагітності у жінок, хворих на ЦД типу 1, привело до вірогідного зниження частоти виникнення прееклампсії (з 50% до 26%), ПН (з 72,2% до 47,7%), хронічної внутрішньоутробної гіпоксії плода (з 66,7 до 33,3 %), дозволило пролонгувати вагітність до 37,2 ± 0,3 тижнів, зменшити відсоток кесаревих розтинів з 70,4% до 54,2%, і знизити перинатальну смертність при цій патології із 330 ‰ до 188,2 ‰. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. Глікозильований гемоглобін (НbAlc) повинен використовуватися у вагітних жінок із цукровим діабетом як специфічний й достовірний маркер глікемічного статусу з частотою визначення 1 раз на 45 діб. 2. З метою профілактики, підвищення ефективності лікування прееклампсії і ПН у вагітних із ЦД типу 1 рекомендується, по-перше, досягнення стійкої компенсації діабету на етапі планування вагітності та протягом усього гестаційного періоду завдяки сполученню раціональної дієтотерапії з інсулінотерапією в базис-болюсному режимі з використанням тільки людських інсулінів та широким застосуванням засобів індивідуального контролю рівня глікемії протягом доби. 3. З огляду на наявність дефіциту ряду мікроелементів у вагітних із ЦД типу 1 (цинку, хрому й марганцю) необхідно обов'язкове додаткове введення цих мікроелементів під час вагітності в складі полівітамінних комплексів для досягнення стійкої компенсації ЦД й зменшення проявів ендотеліальної дисфункції. 4. Включення до комплексу профілактичних і лікувальних заходів глутаргіну по 500 мг 2 рази на день протягом 14 днів, фраксипарину по 0,3 підшкірно 1 раз на добу протягом 10-14 днів й ендотелону по 150 мг 2 рази на добу протягом 21 дня в строки 14-20, 24-28 й 32-36 тижнів вагітності дозволить значно покращити результати вагітності та пологів. СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Луценко Н.С., Гераскіна Л.Р., Євтерєва І.О. Клінічна оцінка фетоплацентарної недостатності при ускладненому перебігу вагітності // Вісник наукових досліджень. – 2003. – №1. – С. 74-77. (Провела дослідження, проаналізувала отримані дані, сформулювала висновки, підготувала до друку) Луценко Н.С., Евтерева И.А., Гераскина Л.Р. Возможности коррекции фетоплацентарной недостаточности у женщин группы высокого риска в условиях женской консультации: Зб. наук. пр. Асоціації акушерів-гінекологів України. – К.: Інтермед, 2003. – С.178-182. (Провела дослідження, проаналізувала отримані дані, сформулювала висновки, підготувала до друку) Луценко Н.С., Гераскіна Л.Р., Євтерєва І.О., Островський А.Й. Застосування Ремерону для лікування тривожно-депресивних станів при ускладненому перебігу вагітності // Клінічна фармація. – 2003. – Т.7, №3. — С. 96-97. (Провела дослідження, проаналізувала отримані дані, сформулювала висновки, підготувала до друку) Евтерева И.А. Фетоплацентарная недостаточность у беременных с сахарным диабетом // Интегративная медицина и здравоохранение. – Запорожье: Дикое Поле, 2001. – С.98-101. (Виконано особисто). Евтерева И.А. Глутаргин – новые возможности в лечении осложнений беременности при сахарном диабете // Актуальні питання медичної науки та практики: Збірник наукових праць (Випуск 65). – Запоріжжя: Дике поле, 2004. – С. 91-96. (Виконано особисто) Луценко Н.С., Євтерєва І.О., Івахненко Н.Т., Шикаєва Ф.В. Цукровий діабет та вагітність: сучасні можливості корекції ускладнень (Методичні рекомендації). – Запоріжжя, 2004. – 17 с. (Розробила комплекс лікувально-профілактичних заходів, підготувала до друку) Луценко Н.С., Туманова Л.Е., Евтерева И.А., Гераскина Л.Р., Потебня В.Ю. Пиелонефрит и беременность (Методические рекомендации). – К., 2003. – 21 с. (Написала три розділи, підготувала до друку) Евтерева И.А. Особенности течения беременности и исход родов у беременных с сахарным диабетом в условиях крупного промышленного центра // Сборник научных трудов Запорожского государственного института усовершенствования врачей. – Запорожье: Дикое Поле, 2002. – С.97-99. (Виконано особисто) Луценко Н.С., Евтерева И.А. Об опыте применения криоконсервированной ткани плаценты у беременных с сахарным диабетом // Сучасні аспекти репродуктології, перинатальної медицини та кріобіології. – Харків: Торнадо, 2003. – С. 143-147. (Провела дослідження, проаналізувала отримані дані, сформулювала висновки, підготувала до друку) Евтерева И.А. Профилактика инфекции мочевыводящих путей у беременных с сахарным диабетом // Актуальні питання медичної науки та практики: Збірник наукових праць Запорізького державного інституту удосконалення лікарів (Випуск 64, книга 1). – Запоріжжя: Дике поле, 2003. – С.230-231. (Виконано особисто) Евтерева И. Антенатальная диагностика диабетической фетопатии // Матеріали 7-го Міжнародного медичного конгресу студентів і молодих учених (21-23 травня 2003 року). – Тернопіль: Україна. – С.88. (Виконано особисто) I.A.Evtereva. Tо a question of decreasing perinatal death rate during pregnancy with sugar diabetes // Материалы 2-го Международного конгресса студентов и молодых ученых. – Пливен: Болгария, 15-17 мая 2003 года. (Виконано особисто) Луценко Н.С., Євтерєва І.О. Характеристика функціонального стану бета-клітин підшлункової залози у вагітних з цукровим діабетом типу 1 // Вісник наукових досліджень. – 2004. – № 2. – С.94-97. (Провела дослідження, проаналізувала отримані дані, сформулювала висновки, підготувала до друку) Луценко Н.С., Евтерева И.А., Ивахненко Н.Т., Ганжий И.Ю., Шикаева Ф.В. Современные методы профилактики преэклампсии у беременных с сахарным диабетом: Зб. наук. пр. Асоціації акушерів-гінекологів України. – К.: Інтермед, 2004. – С.555-559. (Провела дослідження, проаналізувала отримані дані, сформулювала висновки, підготувала до друку) АНОТАЦІЯ Євтерєва І.О. Удосконалення комплексної терапії та профілактика ускладнень вагітності при цукровому діабеті типу 1. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство і гінекологія. – НДІ медичних проблем сім?ї Донецького державного медичного університету ім. М. Горького, Донецьк, 2004. Дисертацію присвячено питанням профілактики та лікування ускладнень вагітності при цукровому діабеті типу 1. Виявлені деякі патогенетичні механізми розвитку ускладнень вагітності при цукровому діабеті: дисфункція ендотелію, дефіцит С-пептиду, як ангіопротектора, та мікроелементів (марганцю, цинку, хрому), які входять до складу металопротеїназ та забезпечують цілісність ендотелію судин. З урахуванням виявлених патогенетичних механізмів розвитку прееклампсії та плацентарної недостатності у вагітних з цукровим діабетом типу 1 було розроблено комплекс лікувально-профілактичних заходів. Результати проведених досліджень свідчать про високу клінічну ефективність розроблених заходів, які привели до зменшення частоти розвитку ускладнень, стабілізації перебігу цукрового діабету під час вагітності, покращенню функціонального стану ендотелію та результатів пологів для вагітної та плода. Ключові слова: цукровий діабет, вагітність, прееклампсія, плацентарна недостатність, ендотеліальна дисфункція, лікування. АННОТАЦИЯ Евтерева И.А. Усовершенствование комплексной терапии и профилактика осложнений беременности при сахарном диабете типа 1. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – НИИ медицинских проблем семьи Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького, Донецк, 2004. Диссертация посвящена изучению патогенетических механизмов развития преэклампсии и плацентарной недостаточности у беременных, страдающих сахарным диабетом типа 1, и разработке комплекса профилактических и лечебных мероприятий. Проведенные клинические, биохимические, радиоиммунологические исследования свидетельствует о том, что беременность у больных сахарным диабетом типа 1 протекает на фоне дисфункции эндотелия. Она усугубляется по мере увеличения срока гестации (достоверное нарастание концентрации вазоконстриктора эндотелина-1 и фактора Виллебрандта и выраженный дефицит оксида азота как вазодилятатора) и лежит в основе развития таких осложнений беременности, как преэклампсия и плацентарная недостаточность. Значительное снижение концентрации в крови беременных с сахарным диабетом С-пептида, обладающего свойствами ангиопротектора, создает предпосылки для прогрессирования микроангиопатий и развития осложнений беременности, в основе которых лежит патология сосудов микроциркуляторного русла. В ходе проведенных исследований у беременных с сахарным диабетом был выявлен дефицит в крови таких микроэлементов, как цинк, марганец, хром и избыток олова. Им принадлежит важная роль в процессах регуляции углеводного обмена. Кроме того, цинк, марганец и хром входят в состав металлопротеиназ, обеспечивающих целостность сосудистой стенки. Поэтому недостаток исследованных микроэлементов, с одной стороны, способствует развитию декомпенсации основного заболевания, а с другой стороны, усугубляет проявления эндотелиальной дисфункции. С учетом выявленных патогенетических механизмов развития преэклампсии и плацентарной недостаточности у беременных с сахарным диабетом типа 1 был разработан комплекс профилактических и лечебных мероприятий, предполагающий стойкую компенсацию сахарного диабета и нормализацию метаболических процессов на этапе предгравидарной подготовки и на протяжении всей беременности, а также применение медикаментозного комплекса, включающего в себя поливитаминный препарат с микроэлементами, ангиопротектор, низкомолекулярный гепарин и гепатопротектор со свойствами эндогенного донатора оксида азота. Его назначали, начиная с 13-14 недель беременности и в дальнейшем в сроки 14-20, 24-28, 32-36 недель. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о высокой эффективности разработанного комплекса лечебно-профилактических мероприятий. Так, под влиянием профилактических мероприятий происходило достоверное снижение в сыворотке крови концентрации вазоконстриктора эндотелина-1 и фактора Виллебрандта и повышение содержания оксида азота как эндогенного вазодилятатора. Кроме уменьшения количества акушерских осложнений, имело место улучшение течения сахарного диабета, которое подтверждено достоверным снижением концентрации гликозилированного гемоглобина. Концентрация его составила 6,76 ± 0,5 % в II и III триместрах, что свидетельствует о хорошей компенсации сахарного диабета во время беременности. При проведении допплерометрии кровотока в сроки 34-35 недель было установлено, что у беременных с сахарным диабетом типа 1 под влиянием разработанного комплекса патогенетической терапии уменьшилась частота прогрессирования гемодинамических нарушений в системе мать-плацента-плод с 60% до 33,3% (р < 0,05), увеличился процент беременных без гемодинамических нарушений с 10% до 18,5%. У 48,2 % пациенток с сахарным диабетом, которые получали новый комплекс патогенетической терапии, остановилось прогрессирование гемодинамических нарушений, выявленных в 27-28 недель беременности, и вообще не отмечалось критических нарушений кровообращения в системе мать-плацента-плод. Все это в комплексе позволило пролонгировать беременность у женщин, больных сахарным диабетом типа 1, до достижения плодом биологической зрелости и тем самым существенно улучшить исходы беременности для плода. Проведенные нами исследования продемонстрировали высокую эффективность нового комплекса патогенетической терапии: отмечалось уменьшение частоты развития преэклампсии с 50% до 26% (р < 0,05), плацентарной недостаточности с 72,2% до 47,7% (р < 0,05), хронической внутриутробной гипоксии плода с 66,7% до 33,3 % (р < 0,05), что объясняется благотворным влиянием лечения на функцию эндотелия.Средний срок родоразрешения составил 37,2±0,3 недели. Процент кесаревых сечений снизился с 70,4 % до 54,2 %, а перинатальна смертность – с 330 ‰ до 188,2 ‰ (р < 0,05). Таким образом, разработанный комплекс терапии осложнений беременности (преэклампсии и плацентарной недостаточности) с учетом выявленных патогенетических механизмов их развития показал высокую клиническую эффективность и может быть рекомендованным для применения в практике акушеров-гинекологов и эндокринологов. Ключевые слова: беременность, сахарный диабет, преэклампсия, плацентарная недостаточность, эндотелиальная дисфункция, лечение. SUMMARY Evtereva I.A. Improvement of complex therapy and preventive maintenance of complications of pregnancy at a diabetes type 1. – Manuscript. Dissertation for search sciеntific degree of candidate of medical science by speciality, 14.01.01 – obstetrics and gynecology. – Scientific-research institute of family medical care problems Donesk State Medical University named by Gorky, Donesk, 2004. The dissertation is devoted to questions of preventive maintenance and treatment of complications of pregnancy at a diabetes of type 1. Some pathogenetic mechanisms of development of complications of pregnancy are revealed at a diabetes: dysfunction of endoteliy, deficiency of C-peptide, as the defender of vessels and microcells (manganese, zinc, chrome) which are part of metalproteinases and provide integrity endoteliy vessels. With the account pathogenetic mechanisms of development gestosis and fetoplacental insufficiency at pregnant women with a diabetes of type 1 the complex of preventive and medical actions has been developed. Results of the carried out researches have confirmed stabilization of current of a diabetes testify to high clinical efficiency of the developed actions which have led to reduction of frequency of development of complications of pregnancy, during pregnancy, to improvement of a functional condition of endoteliy and outcomes of pregnancy for the pregnant woman and a fetus. Key words: pregnancy, diabetes mellitus, preeclampsia, fetoplacental insufficiency, dysfunction of endoteliy, treatment. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ Нblc – глікозильований гемоглобін ДЕ – дисфункція ендотелію Е-1 – ендотелін-1 ПН – плацентарна недостатність ФВ – фактор Віллєбрандта ЦД – цукровий діабет Вагітність у хворих на цукровий діабет типу 1

Похожие записи