ІНСТИТУТ ПЕДIАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГIНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМIЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ЄФІМЕНКО ОЛЬГА ОЛЕКСІЇВНА

УДК 618.173:618.19:612.621.31-08

Обгрунтування принципів лікування клімактеричного синдрому у жінок з
дисгормональними захворюваннями молочних залоз

14.01.01 — акушерство та гiнекологiя

автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН
України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Татарчук Тетяна Феофанівна,

Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, завідуюча
відділення ендокринної гінекології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор,

Воробйова Люся Іванівна,

Інститут онкології АМН України,

керівник відділу онкогінекології (Київ)

Доктор медичних наук, професор,

Член-кореспондент АМН України

Венцківський Борис Михайлович

Національного медичного Університету ім.О.О.Богомольця МОЗ України
(Київ)

завідувач кафедрою акушерства та гінекології №1

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім.
П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології № 1

Захист відбудеться “07” червня 2004 р. о 15.00 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на
здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”,
“Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та
гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул.Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту педіатрії,
акушерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул.Мануїльського,
8).

Автореферат розісланий “ 04 ” травня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради
Л.В.Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи. За даними численних авторів, у 40-80% жінок
клімактеричного віку спостерігаються тяжкі порушення стану здоров’я,
обумовлені зниженням або ж повним виключенням функції яєчників, що часто
призводить до зменшення продуктивності праці та соціальної дезадаптації
жінок у віці їх потенційно найбільшої громадської активності
(В.П.Сметник, В.І.Кулаков, 2001, W.Barry G. 1999, M.P.Warren, R.H.Ramos,
2000). Саме тому питання профілактики та лікування патології
клімактеричного періоду з кожним роком стає більш актуальним.

Загальновідомо, що саме пери- та рання постменопауза є періодом найбільш
виражених клінічних проявів клімактеричного синдрому (КС) з
нейровегетативними та психопатологічними розладами, які потребують
вчасної адекватної терапії, що полягає насамперед в корекції
гормонального гомеостазу.

В той же час дисгормональні розлади, що викликають прояви
клімактеричного синдрому призводять також до порушень циклічності
фізіологічних процесів в усіх тканинах репродуктивної системи, які є
органами мішенями статевих стероїдів, в тому числі в молочних залозах,
внаслідок чого збільшується ризик розвитку дисгормональних захворювань.

Висока частота дисгормональних захворювань молочних залоз (ДЗМЗ) в пери-
та ранній постменопаузі і потенційний ризик їх злоякісної трансформації
зумовлюють значну актуальність вивчення особливостей перебігу
клімактеричного періоду у даного контингенту жінок, і, зокрема розробки
диференційованих методів лікування у них клімактеричного синдрому.

Незважаючи на широке впровадження геропротекторних програм із
застосуванням як негормональних методів, так і особливо замісної
гормональної терапії (ЗГТ), яка вважається «золотим стандартом» в
лікуванні клімактеричного синдрому, ще й на сьогодні немає чітких
рекомендацій та схем лікування клімактеричних порушень у жінок з
дисгормональними захворюваннями молочних залоз.

Зв’язок з науковими програмами, планами, темами. Дослідження виконано
згідно з планом науково-дослідної роботи, що проводиться у відділенні
ендокринної гінекології ІПАГ АМНУ і є фрагментом НДР “Удосконалити
методи профілактики та лікування дисгормональних захворювань матки і
молочної залози у жінок перехідного віку та в різні фази клімактеричного
періоду” (№ державної реєстрації 01.02U001068).

Мета роботи — зменшення тяжкості та вираженості клінічних проявів
клімактеричного синдрому у жінок з дисгоромональними захворюваннями
молочних залоз шляхом розробки принципів його лікування на основі
встановлення взаємозв’язку особливостей гормонального та імунного
гомеостазу, стану центральної та вегетативної нервової системи і
молочних залоз.

Задачі дослідження

Встановити частоту та дослідити структуру ДЗМЗ у жінок в пери- та ранній
постменопаузі в залежності від наявності клімактеричного синдрому

Вивчити особливості клінічного перебігу клімактеричного синдрому у
жінок з дисгормональними захворюваннями молочних залоз в пери- та
ранній постменопаузі.

Визначити особливості функціонального стану центральної та вегетативної
нервової системи у пацієнток з ДЗМЗ в пери- і ранній постменопаузі в
залежності від наявності клімактеричного синдрому.

Встановити особливості гормонального гомеостазу у жінок з
клімактеричним синдромом та з різними формами ДЗМЗ.

Вивчити особливості імунологічного статусу та дослідити вміст
аутоантитіл до Топо-1 ізомерази та шаперонів і їх зв’язок з гормональним
гомеостазом у жінок з різними формами ДЗМЗ.

Розробити диференційовані методи лікування клімактеричних порушень у
жінок з ДЗМЗ в пери- та ранній постменопаузи і провести їх клінічну
апробацію

Об’єкт дослідження – КС у жінок в пери- та ранній
постменопаузі з ДЗМЗ

Предмет дослідження – клінічні прояви (психоемоційні та вегетосудинні
порушення), гормональний та імунний гомеостаз, стан центральної та
вегетативної нервової системи.

Методи дослідження – клінічні, гормональні, інструментальні,
імунологічні, математично-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше доведено взаємообтяжуючий
вплив клімактеричного синдрому і дисгормональних захворювань молочних
залоз у жінок в пери- та ранній постменопаузі.

Вперше встановлено, що одним із стресогенних чинників в генезі розвитку
КС у жінок з ДЗМЗ є онкофобія на тлі дефіциту адекватної інформації про
стан молочних залоз і можливих прогнозів розвитку патології та
обґрунтована доцільність проведення психопрофілактичних засобів та
застосування препаратів нейротропної і седативної дії.

Доведена ефективність та безпечність застосування фітоестрогенів,
комбінованих естроген-гестагенних препаратів з гестагенами селективної
дії та тканиноспецифічної терапії в лікуванні клімактеричного синдрому у
жінок з ДЗМЗ.

Практичне значення отриманих результатів. Встановлено, що для пацієнток
з ДЗМЗ притаманний більш тяжкий перебіг КС, що відповідно обтяжує
клінічні прогнози відносно морфофунціонального стану молочних залоз і
потребує вчасної адекватної терапії клімактеричних розладів у згаданого
контингенту жінок.

Доведено значення стресорного фактору в ґенезі розвитку як
клімактеричних розладів так і ДЗМЗ у пацієнток в пери- та ранній
постменопаузі . Патогенетично обґрунтовано доцільність та розроблено
методи психопрофілактичної та медикаментозної корекції стресіндукованих
розладів і проведено їх впровадження в клінічну практику.

Розроблено принципи та методи гормональної корекції клімактеричного
синдрому у жінок з ДЗМЗ, що мають високу клінічну ефективність і значно
знижують рівень психологічної дезадаптації.

Впровадження. Основні положення дисертації викладені в методичних
рекомендаціях “Дисгормональні гіперплазії молочних залоз (мастопатії):
комплексна терапія з використанням системної ензимотерапії” та проведено
їх впровадження в клінічну практику Бершадської Центральної районної
лікарні Вінницької обл., Вінницький обласній лікарні, гінекологічного
відділення клінічної лікарні №9 м.Києва, Донецького регіонального центру
по охороні материнства та дитинства, Комунального міського клінічного
пологового будинку м.Тернопіль, Донецької залізничної клінічної лікарні.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведений
інформаційно-патентний пошук і аналіз наукової літератури за темою
роботи. Проведено аналіз та узагальнення сучасного стану досліджуваної
проблеми, самостійно виконанні основні дослідження, клініко-параклінічне
обстеження, проаналізовані особливості гормональних, психопатологічних,
вегетативних порушень у пацієнток з КС на тлі ДЗМЗ. Узагальнено,
проаналізовано та викладено отримані результати, сформульовано висновки,
обґрунтовано практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідались та
обговорювались на наукових конференціях Інституту педіатрії, акушерства
та гінекології АМН України (2001, 2002), IV українській
науково-практичній конференції “Остеопороз: епідеміологія, клініка,
діагностика, профілактика та лікування (Київ, 2001), ХІ з’їзді
акушерів-гінекологів України (Київ, 2001), Первом Российском конгрессе
по менопаузе (Москва, 2001), 8th World Congress of Gynecological
Endocrinology (Florence, Italy, 2000), Congress of Gynecological
Endocrinology (Florence, Italy, 2002).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 11 наукових праць, у тому
числі: 1 розділ у монографії, 8 – статей у фахових виданнях; 2 – тези
наукових конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 179 сторінках та
складається з наступних розділів: вступ, огляд літератури, матеріали та
методи досліджень, чотири розділи власних досліджень, аналіз та
узагальнення отриманих результатів, висновки та практичні рекомендації.
Роботу ілюстровано 44 таблицями та 19 рисунками, що займають 9 сторінок.
Список використаної літератури налічує 305 джерел, що займає 30
сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт та методи дослідження. Для вирішення задач дослідження на
першому етапі було обстежено 950 жінок віком 45-55 років. У 500 з них
були виявлені клінічні прояви КС, а у 450 жінок — симптомів КС не
відмічалось.

Для встановлення частоти та структури ДЗМЗ обстеження молочної залози
проводилось з застосуванням модифікованого алгоритму, запропонованого
американським онкологічним товариством, який включав:

клінічне обстеження молочних залоз;

білатеральна мамографія – (проводилась у відділенні патології молочної
залози Інституту онкології АМНУ);

при наявності об’ємних утворень — тонкоголкова аспіраційна біопсія під
контролем УЗД з послідуючою цитологією. УЗД молочної залози проводилось
на апараті ANSER-485 з застосуванням лінійного датчика 7,5 МГц.
Інтерпретація результатів тонкоголкової аспираційної біопсії проводилась
патоморфологом та визначалось 5 основних цитологічних категорій.

На ІІ етапі дослідження було сформовано 4 групи пацієнток: І група – 132
пацієнтки з КС на тлі ДЗМЗ; ІІ група – 77 пацієнток з КС без ДЗМЗ; ІІІ
група – 72 пацієнтки з ДЗМЗ без клімактеричного синдрому та IV група –
64 здорові жінки.

Оцінка клінічних особливостей перебігу КС проводилась з вирахуванням
індексу Г.Куппермана та МПІ в модифікації Е.В.Уварової та В.П.Сметник
(1997).

Ступінь психологічної дезадаптації оцінювали шляхом визначення рівня
реактивної та особистої тривожності-занепокоєння — за шкалою
Ч.Д.Спилбергера-Ханіна (1998).

Для дослідження уваги та сенсомоторних реакцій застосувалася коректурна
проба та пошук чисел за таблицями Шульте.

Оцінка больового синдрому при масталгії проводилась за Мак-Гілловським
опитувальником.

Аналіз функціонального стану ВНС здійснювався за допомогою системи
експрес-аналізу варіабельності ритму серця «Кардіо-Спектр» шляхом
обчислення статистичних і спектральних показників та за шкалами
об’єктивної та суб’єктивної оцінки дистонії.

Стан гормонального гомеостазу оцінювали шляхом визначення сироваткового
вмісту гонадотропінів, пролактину та статевих стероїдних гормонів і
кортизолу.

Для вивчення визначення стану системного імунітету було досліджено
популяційний склад та рівень експресії активаційних молекул лімфоцитами
периферичної крові, що визначалось за допомогою моноклональних антитіл
(Cаltag, США) методом двокольорової проточної цитометрії на приборі
FACScan (“Becton Diskinson”, США). Продукцію цитокінів визначали шляхом
дослідження спонтанного синтезу інтерлейкінів (ІЛ) – ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-12.
Для визначення вмісту цитокінів в супернатантах використовували
імуноферментні тест-системи фірми Diaclonе (Франція). Імунореактивність
сироваток проти топо-І ізомерази та шаперону Hsp60 визначалась методом
імуноферментного твердофазного аналізу (ELISA).

Всі отримані цифрові дані опрацьовувалися з використанням сучасних
методів варіаційної статистики (M.P. Messey, Стентон Гланц, 1999) за
допомогою програми Exell Microsoft Office та Біостат із застосуванням
для абсолютних чисел критерію Ст’юдента з поправкою Бонфероні для
порівняння трьох та більше груп, а для відносних – методу кутового
перетворення Фішера.

Результати особистих досліджень та їх обговорення. На першому етапі
дослідження згідно результатам обстеження встановлено, що у жінок з КС в
пери- та ранній постменопаузі частота ДЗМЗ складає 83,6%, що істотно
перевищує даний показник (52,88%) у осіб відповідного віку без КС
(рис.1, 2). При цьому в обох групах незалежно від наявності КС частіше
відмічаються дифузні дисгормональні гіперплазії з переважанням
фіброзного компоненту. Що стосується вузлових форм ДЗМЗ, то у жінок з
КС вони також відмічаються частіше (20,65%) ніж у жінок без КС — 12,6%
(р<0,05). При цьому у жінок з клімактеричним синдромом у структурі ДЗМЗ переважають кісти (15,3%), тоді як у групі без клімактеричних розладів – фіброаденоми (14,6%). В результаті клінічного обстеження жінок досліджуваних груп виявлено, що перебіг клімактеричного періоду у пацієнток з ДЗМЗ як в пери-, так і в ранній постменопаузі супроводжується більш частим розвитком КС, ніж в групі без ДЗМЗ (рис.3). При цьому слід відмітити, що наряду з більш тяжкими клінічними проявами для пацієнток з ДЗМЗ притаманні переважання психоемоційної складової. Так, МПІ тяжкого ступеня відносно психопатологічних розладів в І групі складав 32,36%, тоді як в ІІ – 12,73% (р<0,05). Для пацієнток І групи притаманна і більш висока частота масталгії в порівнянні з іншими групами, а також більша інтенсивність больового синдрому особливо що стосується показника індексу дескрипторів (рис.4, 5), що свідчить про негативний вплив КС на перебіг ДЗМЗ. Подібна якісна характеристика больових відчуттів з вираженої емоційною складовою більш характерна для пацієнток у стані психофізичної дезадаптації (Лобода М.В. та співавт., 2004). Таким чином, виявлені особливості клінічного перебігу як КС, так і ДЗМЗ у жінок з цією патологією (І група) вказують на взаємообтяжуючий вплив цих патологічних станів. Більша вираженість психопатологічних розладів у пацієнток І групи і переважання психоемоційної складової в структурі клінічних проявів КС у жінок з ДЗМЗ спонукало до проведення подальшого дослідження особливостей стану центральної та вегетативної нервової систем та виявлення особистісних характеристик і визначення стресогенних чинників. Як показали результати дослідження, серед пацієнток з ДЗМЗ незалежно від наявності КС переважають жінки з сенсетивним типом акцентуації особистості (41,6% в І групі та 30,32% - в ІІІ), заниженою самооцінкою, що особливо стосується шкали настрою, оптимізму відносно майбутнього, та впевненості в собі, та високим рівнем особистої та реактивної тривожності. Для деталізації стресогенних чинників у даного контингенту пацієнток було проведено анкетування з визначенням найбільш турбуючих питань щодо стану здоров’я та функціональних змін, пов’язаних з клімактеричним періодом. Важливо відмітити, що у 88,75% пацієнток І групи і у 75,85% - ІІІ групи на першому місці було питання щодо онкологічних аспектів стосовно МЗ, тоді як у жінок ІІ групи тільки в 24,53% пацієнток визначалися онкофобії, а в IV групі – 18,33 % (р1-2, 1-3, 1-4, 3-2, 3-4 <0,05). При дослідженні стану ВНС виявлено активацію симпатичної сегментарної складової у жінок з КС. При цьому в групах пацієнток з ДЗМЗ виявлено досить високий відсоток жінок з переважанням парасимпатичної складової, що може вказувати на виснаження адаптаційного потенціалу. Результати гормонального дослідження показали, що для жінок з клімактеричним синдромом характерно зниження рівня статевих та підвищення вмісту гонадоторопних гормонів в сироватці крові, яке поглиблюється в постменопаузальному періоді. У жінок з ДЗМЗ виявлено підвищення вмісту пролактину (24,6+0,9 в І групі та 21,8+1,1 мМЕ/л в ІІІ групі) і кортизолу (відповідно 690,3+29,7нмоль/л та 650,4+11,3 нмоль/л), що можна розглядати як результат стресорного напруження, клінічним еквівалентом якого є занижена самооцінка, підвищена тривожність, зниження ступеню психологічної адаптації на тлі істеричного та сенситивного типу акцентуації. Аналіз факторів системного імунітету у жінок досліджуваних груп показав, що на тлі зниження вмісту естрогенів і в більшій мірі гестагенів, у пацієнток з ДЗМЗ в пери- і ранній постменопаузі виявляються ознаки аутоімунного процесу, на що вказує більш висока концентрація ІЛ-12 (312,3?28,4пг/мл в І групі в порівнянні з 218,5?33,77 пг/мл у пацієнток ІІ групи з відсутністю патології МЗ та 35,2?2,67 пг/мл – у IV групі) та зниження функціонального резерву моноцитів за даними НСТ-тесту. Про активацію аутоімунних процесів у жінок І групи свідчить більш високий рівень аутоантитілогенезу проти обох груп антигенів (клітинних ферментів фолдингу ДНК та білків – топоізомерази та HSP-60), які вважаються маркерами пухлинного росту (L.L.Sidorik et al., 2001). Виходячи із виявлених особливостей розвитку КС у жінок з ДЗМЗ та з урахуванням морфофункціонального стану МЗ, розроблено та апробовано диференційоване лікування клімактеричних розладів різних ступенів вираженості. Базова терапія (БТ) включала, визначені існуючими нормативними документами для лікування КС, препарати естроген-рецептор-модулюючої дії, зокрема “Клімадинон” для жінок з легким та середнім перебігом КС (схема А-2), комбінований естроген-гестагенний препарат “Фемостон” для лікування тяжкого ступеня вираженості КС в перименопаузі (схема Б-2) та препарат тканиноспецифічної терапії “Лівіал” для жінок в постменопаузі (схема В-2). В якості базової терапії застосовувався також препарат “Мастодинон Н” (по 30 крапель 2 рази на добу), позитивний вплив якого на морфофункціональний стан молочних залоз доведено рядом досліджень (Е.І.Марова і співав., 2000; J.Russo et al, 1999). Враховуючи виявлені особливості клінічного перебігу та вираженість стресорного напруження і активність аутоімунного процесу у жінок з КС на тлі ДЗМЗ, ми вважали за доцільне доповнити БТ засобами, направленими на стабілізацію психоемоційного стану пацієнток та препаратами системної ензимотерапії. До вдосконаленого комплексу лікування поряд з БТ (Клімадинон по 1 таблетці 3 рази на добу, Фемостон по 1 табл. на добу, Лівіал по 1 табл. на добу та Мастодинон Н по 30 крапель 2 рази на добу) надходив розроблений нами курс занять з психопрофілактики з наданням інформації про перебіг ДЗМЗ у жінок в клімактеричному періоді та сучасні поняття відносно онкоризику, препарат “Ноофен” по 1 таблетці 3 рази на добу протягом 1,5 місяців, та препарат системної ензимотерапії “Вобе-Мугос” по 1 таблетці 3 рази на добу протягом 1,5 місяців (відповідно схеми А-1, Б-1, В-1). Для перевірки ефективності розроблених диференційованих лікувальних комплексів було обстежено 132 жінки з клімактеричним синдромом на тлі ДЗМЗ. За методом рандомізації пацієнтки були розподілені на 2 групи, з яких 72 жінок (основна група) отримували запропоноване вдосконалене лікування (БТ з застосуванням комплексу психопрофілактики, препаратів психотропної дії та системної ензимотерапії) та 60 жінок (група порівняння) отримували тільки базисну терапію. Пацієнтки з кожної групи були розподілені на підгрупи відповідно до ступеня тяжкості КС та лікувальних схем, що призначалися. Підгрупи були порівняні за віком, індексом маси тіла, тривалістю менопаузального періоду та ступенем тяжкості клінічних проявів КС на момент початку лікування. Аналіз ефективності терапії проводився відповідно до кожної підгрупи. ( V oe - ^ – h ’ O hi hi hi hi ph hi hi hi hi hi ( hi hi hi hi hi hi hi hi hi hi ??????????а групи порівняння з легким та середнім перебігом КС, яким було призначено А-1 та А-2 комплекси, склали підгрупи А-1 та А-2 (відповідно, 25 та 21 пацієнток). Хворі з тяжким перебігом КС в перименопаузі основної групи увійшли до підгрупи Б-1 (28 пацієнток) та в постменопаузі до підгрупи В-1 (19 жінок). Пацієнтки групи порівняння відповідно склали Б-2 ( 22 пацієнтки) та В-2 підгрупи (17 пацієнток). Всім жінкам проводилось клінічне обстеження з обчисленням ІК та МПІ відносно вегето-судинних та психоемоційних зрушень. Для порівняльної оцінки клінічної ефективності різних методів лікування використовували інтегральний показник патології (ІПП). У частини жінок як в пери- так і в ранній постменопаузі досліджували ендокринний стан, та стан центральної і вегетативної нервової системи. Клінічні прояви КС визначали через 1 та 3 місяці терапії, а дослідження стану молочних залоз через 1, 3, 6 та 12 місяців. В результаті проведених досліджень підтверджена висока ефективність БТ в лікуванні КС. Так у жінок в пери- та ранній постменопаузі вже через місяць після застосування як негормонального лікувального комплексу, так і особливо ЗГТ, клімактеричний синдром набув більш легкого перебігу. Про це свідчило вірогідне зниження (майже вдвічі) питомої ваги жінок з тяжким ступенем КС у жінок в підгрупах Б-1 та Б-2, В-1 та В-2, а через 3 місяці вірогідно зменшилась питома вага жінок з середнім ступенем КС як в основних, так і в підгрупах порівняння. Кількість жінок, в яких зникли прояви КС після 3-х місячного курсу лікування, склала 75% в основній групі та 56,61% в групі порівняння (табл.1). В той же час застосування комплексної терапії забезпечує більш швидкий темп редукції патологічної симптоматики КС (рис.7), що надзвичайно важливо для жінок з проявами психопатологічної дезадаптації. Найвищий темп зворотнього розвитку клінічної симптоматики спостерігався при застосуванні Фемостону в перименопаузі на тлі удосконаленого комплексу, що свідчить про важливість своєчасного лікування клімактеричних розладів в перименопаузі. Висока ефективність замісної гормональної терапії підтверджується також динамікою показників тривожності. Так, значення критеріїв як особистісної, так і реактивної тривожності як в І, так і в ІІ групі наприкінці 3 місяця лікування відповідали низькому рівню. Застосування комплексної терапії виявило також більш суттєве зниження вираженості масталгії як відносно показника обраних дескрипторів, так і показника рангового індексу болі. Слід відмітити, що застосування ЗГТ в даному комплексному лікуванні не спричинило негативного впливу на сонографічні показники та мамографічну щільність МЗ. При цьому відмічена позитивна сонографічна динаміка стану МЗ (зменшення кількості кістозних утворень та зменшення середнього диаметру кіст) при застосуванні комплексу що включав Клімадинон в якості фітоестрогену (рис.8, 9), а також в постменопаузі на тлі застосування тканиноспецифічної терапії. Застосування Лівіалу протягом року обумовило також зниження показників мамографічної щільності (табл.2). Вказана динаміка сонографічних та мамографічних показників свідчить про безпечність застосування комплексної терапії відносно МЗ у жінок в пері-та ранній постменопаузі. Таким чином, результати апробації запропонованих принципів та методів лікування КС у пацієнток в пери- та ранній постменопаузі підтверджують їх ефективність, патогенетичну обґрунтованість та безпечність у відношенні до морфо-функціонального стану МЗ та доцільність застосування у клінічній практиці. ВИСНОВКИ У дисертації наведено теоретичне обгрунтування та нове вирішення актуальної наукової задачі – зниження частоти та ступеня вираженості клімактеричного синдрому у жінок з дисгормональними захворюваннями молочних залоз та впровадження диференційованих комплексів його лікування на основі дослідження взаємозв”язків особливостей гормонального та імунного гомеостазу, стану центральної та вегетативної нервової системи і молочної залози. У жінок з клімактеричним синдромом в пери- та ранній постменопаузі частота дисгормональних захворювань молочних залоз складає 83,6%, що істотно перевищує даний показник (52,88%, р<0,05) у осіб відповідного віку без клімактеричного синдрому. При цьому в обох групах частіше відмічаються дифузні дисгормональні гіперплазії з переважанням фіброзного компоненту. Вузлові форми дисгормональних захворювань молочних залоз у жінок з клімактеричним синдромом відмічаються у 20,65% пацієнток, що суттєво перевищує даний показник у жінок без клімактеричного синдрому (12,6%), однак у першому випадку в структурі дисгормональних захворювань молочних залоз переважають кісти (15,3%), тоді як у жінок без клімактеричних розладів – фіброаденоми (14,6%). Перебіг клімактеричного періоду у жінок з дисгормональними захворюваннями молочних залоз супроводжується більш частим (83,32%) ніж у здорових жінок (62,14%) розвитком клімактеричного синдрому, і характеризується переважанням психоемоційної складової і тяжчими клінічними проявами (середній ІК=26,8?1,2 в І групі при 15,1?0,9 в ІІ групі) та більшою вираженістю масталгії, що вказує на взаємообтяжуваючий вплив цих станів. Серед пацієнток з дисгормональними захворюваннями молочних залоз, особливо при наявності клімактеричного синдрому, переважають жінки з сенситивним типом акцентуації особистості (41,60% та 30,32%), яким притаманна висока ступінь іпохондричності та реактивної і особистісної тривожності. Істероїдний тип акцентуації особистості більш характерний для пацієнток з клімактеричним синдромом (24,34% в І групі і 38,96% в ІІ групі). Для жінок з клімактеричним синдромом властива десинхронізація регуляції вегетативної нервової системи з переважанням активності симпато-адреналового відділу, що відображає напруження стресреалізуючих систем на тлі хронічного стресу. При цьому в групах пацієнток з дисгормональними захворюваннями молочних залоз досить високий відсоток жінок (31,6% та 29,8%) з переважанням парасимпатичної складової, що може розглядатись як одна з ознак виснаження адаптаційного потенціалу. Гормональний статус жінок з клімактеричним синдромом характеризується зниженням рівня статевих та підвищенням гонадоторопних гормонів, яке поглиблюється в постменопаузальному періоді. Підвищення вмісту пролактину (24,6?0,9 в І групі при 7,3?1,1 мМЕ/л в ІV групі) і кортизолу (690,3?29,7нмоль/л в І групі при 430,1?11,3 нмоль/л – в ІV групі) у жінок з дисгормональними захворюваннями молочних залоз можна розглядати як результат стресорного напруження, клінічним еквівалентом якого є занижена самооцінка, підвищена тривожність, зниження ступеню психологічної адаптації у даного контингенту пацієнток на тлі істеричного та сенситивного типу акцентуації. На тлі зниження вмісту естрогенів і в більшій мірі гестагенів, у пацієнток з дисгормональними захворюваннями молочних залоз в пери- і ранній постменопаузі виявляються ознаки аутоімунного процесу, на що вказує висока концентрація ІЛ-12 ((312,3?28,4) пг/мл – в І групі в порівнянні з (218,5?33,77) пг/мл у пацієнток ІІ групи та (35,2?2,67) пг/мл – в IV групі), зниження функціонального резерву моноцитів за даними НСТ-тесту, а також високий рівень аутоантитілогенезу проти Топо-1 ізомерази та HSP-60, що розглядаються як маркери аутоімунних процесів та активності пухлинного росту. Диференційоване комплексне лікування клімактеричного синдрому у пацієнток з дисгормональними захворюваннями молочних залоз з застосуванням як фітоестрогенів (при легкому ступеню вираженості клімактеричного синдрому), так і комбінованих естроген-гестагених препаратів в комплексі з психостабілізуючою терапією та агоністами допамінових рецепторів, ефективно забезпечує редукцію клінічної симптоматики, не спричиняючи при цьому негативного впливу на стан молочних залоз та показники мамографічної щільності. Застосування тканиноспецифічної терапії в ранній постменопаузі у пацієнток з клімактеричним синдромом на тлі дисгормональних захворювань молочних залоз зменшує частоту та тяжкість клінічних проявів клімактеричного синдрому, вираженість мастодінії та масталгії і знижує мамографічну щільність. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ Враховуючи більш важкий перебіг КС у жінок з ДЗМЗ як в пери-, так і, особливо, в ранній постменопаузі, пацієнтки відповідного віку потребують вчасного комплексного лікування, починаючи з перименопаузального періоду. Зважаючи на значення стресогенного чинника в розвитку КС при ДЗМЗ жінки з даною патологією на тлі застосування психостабілізуючих засобів потребують психологічної допомоги та надання адекватної інформації про стан та прогнози, щодо патології молочної залози. З огляду на високий клінічний ефект та безпечність по відношенню до морфо-функціонального стану молочних залоз з метою лікування КС в перименопузі рекомендується застосування гестаген-естрогених комбінованих препаратів, що містять селективні гестагени, а в постменопаузі – тканинноспецифічної терапії. СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ Дисгормональные заболевания молочных желез в практике гинеколога-эндокринолога // Эндокринная гинекология /Под ред.Т.Ф.Татарчук, Я.П.Сольского.- К.: “Заповіт”, 2003.- С.147-181 (особисто автором проводився огляд та переклад літературних джерел, підготовка до друку). Диференційовані підходи до лікування клімактеричного синдрому у жінок з дисгормональними захворюваннями молочної залози // Здоровье женщины.- 2001.- № 2(6).- С.21-27 (співавт.: Т.Ф.Татарчук, О.В.Бурлака, Н.В.Рось). Автором особисто проведено обробку отриманих результатів. Опыт применения Мастодинона Н для профилактики мастодинии при ЗГТ // Здоровье женщины.- 2001.- № 3(7).- С.5-9 (співавт.: Т.Ф.Татарчук, Н.В.Косей). Автором особисто проведено забір матеріалу та проведено обробку отриманих результатів. Фитоэстрогены в лечении ранних климактерических нарушений // Здоровье женщины.- 2001.- №4(8).- С.23-26. (співав.: Т.Ф.Татарчук, Н.В.Косей, Т.И.Кваша, В.С.Сольский). Автором була подана ідея написання статті. Заместительная гормональная терапия климактерических нарушений - оценка онкориска // Репродуктивное здоровье женщины.- 1(10).- 2002.- С.64-68. (співав.: Т.Ф.Татарчук, Е.В.Бурлака, Т.А.Попова) Автором особисто проведено огляд літературних джерел. Тканеспецифическая терапия в лечении климактерических нарушений у женщин с дисгормональными заболеваниями молочных желез // Здоровье женщины №1(13), часть 2.- 2003.- С.32-37. (співавт.: Т.Ф.Татарчук, Н.В.Косей). Автором особисто проведено обробку отриманих результатів. Негормональная терапия перименопаузальных расстройств у женщин с дисгормональными заболеваниями молочной железы // Репродуктивное здоровье женщины.- №2 (14).- 2003.- С.56-58. (співавт.: Т.Ф.Татарчук, Н.В.Косей) Автором особисто проведено огляд літературних джерел. Новые возможности терапии климактерических нарушений в постменопаузе (результаты многоцентрового исследования) // Здоровье женщины.- №4 (16).- 2003.- С.92-98. (співавт.: Т.Ф.Татарчук, З.М.Дубоссарская, В.В.Каминский, В.П.Квашенко, В.И.Пирогова, В.Н.Кущ, Г.Ф.Рощина). Автором особисто проведено обробку отриманих результатів. Chaperon Hsp-60 as autoantigen in development of dyshormonal breast diseases //Экспериментальная онкология.-2002.-№24.-Р.112-115.(співав.: O.G.Vigontina, L.F.Yakovenko, T.F.Tatarchuk et al.) Автором особисто проведено забір матеріалу. Hormone replacement therapy in women with dyshormonal mammary breast // Climacteric.- Vol.5, Supp.1.- 2002.- P.59. (співавт.: T.Tatarchuk, N.Ross). Автором особисто подано ідею написання тез. Peculiarities of dyshormonal mammary breast diseases (DMBD) in perimenopausal women // Climacteric.- Vol.5, Supp.1.- 2002.- P.60. (співавт.: T.Tatarchuk, N.Kosey). Автором особисто проведено забір матеріалу. АНОТАЦІЯ Єфіменко О.О. Обґрунтування принципів лікування клімактеричного синдрому у жінок з дисгормональними захворюваннями молочних залоз. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01. – акушерство і гінекологія. – І ПАГ АМНУ, Київ, 2005. Робота присвячена питанням діагностики та лікування КС у жінок з ДЗМЗ. Встановлено, що у жінок з клімактеричним синдромом в пери- та ранній постменопаузі частота ДЗМЗ значно перевищує цей показник у жінок без наявності КС відповідного віку і складає 83,6%. При цьому в структурі ДЗМЗ у пацієнток відповідного віку значно частіше відмічаються дифузніі форми з переважанням фіброзного компоненту. Визначено, що перебіг КС у жінок з ДЗМЗ характеризується більш важчими клінічними проявами і переважанням психоемоційної складової, що вказує на взаємообтяжуючий вплив цих станів. Показана роль психологічної дезадаптації та особистісних характеристик пацієнток в розвитку КС та ДЗМЗ у жінок в перименопаузальному віці. Виявлено, що, поряд із психопатологічними розладами, в структурі клінічних проявів КС у пацієнток згаданої вікової групи відмічається десинхронізація регуляції ВНС з переважанням активності симпато-адреналового відділу. В основі розвитку КС у жінок клімактеричного віку з ДЗМЗ лежить дисфункція гіпофізарно-гонадної системи, яка проявляється збільшенням концентрації гонадотропних гормонів та зниженням вмісту жіночих статевих стероїдів у сироватці крові на тлі розладів регіонарної геодинаміки та активації аутоімунних процесів Доведена доцільність та визначена ефективність використання психопрофілактичних засобів та препаратів психотропної дії у лікуванні КС у пацієнток з ДЗМЗ пери- та раннього постменопаузального віку поряд з застосуванням фітоестрогенів, препаратів замісної гормональної терапії та тканиноспецифічної терапії. Ключові слова: клімактеричний синдром , жінки пери- та раннього постменопаузального віку, психологічна дезадаптація, дисгормональні захворювання молочних залоз, вегетативний тонус, гормональний гомеостаз, замісна гормональна терапія. АННОТАЦИЯ Ефименко О.А. Обоснование принципов лечения климактерического синдрома у женщин с дисгоромональными заболеваниями молочных желез. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01. – акушерство и гинекология. –И ПАГ АМНУ. Киев, 2005. Работа посвящена вопросам диагностики и лечения климактерического синдрома у женщин с дисгормональными заболеваниями молочных желез. Факторами риска развития КС у женщин климактерического возраста с ДЗМЖ являются: сенсетивный тип акцентуации личности; наличие психотравмирующей ситуации и влияние вредных факторов окружающей среды; работа с высокой степенью интеллектуальной дифференциации; малоподвижный образ жизни и нерациональное питание; наличие в анамнезе гинекологических и екстрагенитальных заболеваний, особенно воспалительных процессов в гениталиях и инфекций. Установлено, что частота ДЗМЖ у женщин пери- и раннего постменопаузального возраста при наличии климактерического синдрома составляет 83,6%., что значительно превышает данный показатель у женщин без наличия климактерических жалоб. Частота развития КС у женщин с дисгормональными заболеваниями молочных желез значительно превышает соответствующий показатель у пациенток без патологии молочной железы соответствующей возрастной категории. При этом течение КС у женщин с ДЗМЖ характеризуется более тяжелыми клиническими проявлениями и превалированием психоэмоциональных расстройств, что свидетельствует о взаимоотягощающем влиянии этих состояний. Гормональной характеристикой КС у рассматриваемой категории женщин является увеличение концентрации гонадотропных гормонов и снижением содержания половых стероидов в сыворотке крови. Более детальный анализ гормонального гомеостаза у пациенток с КС на фоне ДЗМЖ выявил повышенный уровень пролактина и кортизола, что можно рассматривать как результат стрессорного напряжения клиническим эквивалентом которого является заниженная самооценка, повышенная тревожность и снижение степени психологической адаптации у данного контингента пациенток на фоне истеричного и сенситивного типа акцентуации. На фоне снижения уровня эстрогенов и в большей степени гестагенов у пациенток с КС на фоне ДЗМЖ в пери-и ранней постменопаузе определяютс признаки аутоиммунного процесса на что указывают высокая концентрация ИЛ-12 (312,3+28,4 пг/мл), снижение функционального резерва моноцитов на данным НСТ-теста, а также высокий уровень аутоантителобразования против Топо-1 изомеразы и HSP-60, рассматриваемые как маркеры аутоиммунных процессов и активности опухолевого роста. Снижение степени психологической адаптации и повышенная тревожность, выявленные у пациенток позднего репродуктивного возраста с ПМС, указывают на повышенную истощаемость психических процессов и выраженность астении у большинства (65,98%) из них. Результаты исследования состояния ВНС у данного контингента пациенток выявили десинхронизацию регуляции ВНС с превалированием активности симпато-адреналового отдела, что отображает напряжение стрессреализирующих систем на фоне хронического стресса. Патогенетически обосновано, разработано и апробировано комплексное лечение КС у пациенток с ДЗМЖ в пери-и ранней постменопаузе на основе фитоэстрогенов, препаратов заместительной гормональной терапии и тканнеспецифической терапии. Доказана целесообразность и определена эффективность использования психопрофилактических методов и препаратов психотропного действия в лечении данной категории пациенток. Ключевые слова: климактерический синдром, дисгормональные заболевания молочной железы, психологическая дезадаптация, вегетативный тонус, гормональный гомеостаз, заместительная гормональная терапия, тканеспецифическая терапия. SUMMARY Efimenko O.E. Substantiation of climacteric syndrome treatment in women with dyshormonal diseases of mammary glands. – Manuscript. Dissertation for the scientific degree of Candidate of Medical Science on the specialty 14.01.01. – Obstetrics and gynecology. Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 2005. The dissertation is dedicated to diagnostics and treatment of climacteric syndrome in women with (DDMG). The work has revealed that DDMG appear in 83,6% women and frequency of dyshormonal diseases of mammary glands in perimenopausal women and climacteric syndrome is higher than in women of similar age without climacteric syndrome. Diffuse forms of DDMG with fibrosis are more often in these patients. Women with climacteric syndrome suffer from heavy DDMG forms, including psycho-emotional component of dyshormonal diseases of mammary glands. It was showed the importance of psychological desadaptation, personal features and desynchronization of vegetative nervous system regulation of climacteric syndrome and dyshormonal diseases of mammary glands development in perimenopausal women. Dysfunction of hypophysis-ovarian system in women with climacteric syndrome and dyshormonal diseases of mammary glands appears in elevated gonadotropins content and lowered sex steroid content, regional haemodynamics disorders and active autoimmune processes. The rationality both of psychoprophylactics, nootrope drugs and phytoestrogens, tissue-specific remedies, hormone replacement therapy was proved in women with climacteric syndrome and dyshormonal diseases of mammary glands. Key words: climacteric syndrome, perimenopausal women, women at early menopause, psychological desadaptation, dyshormonal diseases of mammary glands, vegetative tonus, hormonal homeostasis, hormone replacement therapy. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ БТ – базова терапія ДЗМЗ – дисгормональні захворювання молочних залоз ЗГТ – замісна гормональна терапія ІЛ – інтерлейкін КС – клімактеричний синдром ЛГ – лютеїнізуючий гормон МЗ – молочна залоза ФСГ – фолікулостимулюючий гормон УЗД – ультразвукова діагностика

Похожие записи