інститут урології амн україни

Нікітюк Ігор Миколайович

УДК: 616.643 — 002:616.9 — 07 — 085

Розробка метода місцевого лікування хворих на бактеріальний та
трихомонадний уретрит

14.01.06 урологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Запорізькій медичній академії післядипломної освіти
МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Люлько Олексій Олексійович

Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України,
завідувач кафедри урології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Лісовий Володимир Миколайович

Харківський державний медичний університет МОЗ України, ректор,
завідувач кафедри урології та андрології

доктор медичних наук, професор

Пєпєнін Володимир Розумникович

Луганський державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри
урології

Провідна установа: Одеський державний медичний університет МОЗ

України, кафедра урології та нефрології,

м. Одеса

Захист відбудеться «21» березня 2006 р. о 1300 годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 26.615.01 при Інституті урології АМН
України за адресою: 04053, м.Київ, вул. Ю. Коцюбинського, 9-а

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту урології АМН
України за адресою: 04053, м.Київ, вул. Ю. Коцюбинського, 9-а

Автореферат розісланий «17» лютого 2006 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Старцева Л.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Уретрит є одним із найпоширеніших запальних
захворювань сечостатевої системи. Етіологія уретритів достатньо
різноманітна. Більшість уретритів викликаються збудниками, що
передаються статевим шляхом. Такими інфекційними агентами можуть бути
гонококи, хламідії, уреаплазми, гарднерели, трихомонади, віруси,
бактерії, гриби роду Candida та інші [Возіанов О.Ф., Люлько О.В., 2001].
Частіше інших серед негонококових уретритів зустрічаються хламідійні,
трихомонадні та бактеріальні уретрити. В епідеміологічному плані слід
відмітити, що з’явилась велика кількість робіт, присвячених етіологічної
ролі умовно-патогенних мікроорганізмів [Бухарін О.В. та соавт., 2000].

Звертає на себе увагу і той факт, що у структурі захворюваності на
уретрити переважну більшість пацієнтів складають чоловіки молодого,
тобто репродуктивного віку [Тиктинський О.Л., Михайліченко В.В., 1999].
Саме захворювання веде до зниження працездатності, стосується питань
моралі та сімейних стосунків. Крім цього, тривалий перебіг хвороби при
відсутності лікування або його неадекватності може призвести до таких
ускладнень, як простатит, везикуліт, стриктура уретри, орхоепідидиміт,
порушення репродуктивної функції [Юнда І.Ф., 1989].

На сьогоднішній день лікарі, що займаються лікуванням хворих уретритами,
мають в арсеналі досить широкий вибір лікарських та немедикаментозних
засобів. Незважаючи на це, результати лікування залишають бажати
кращого. Частота невдач лікування при різних формах уретритів досягає
15-40 відсотків [Ільїн І.І., 1991]. Труднощі, що виникають при лікуванні
хворих на уретрит, обумовлені різноманіттям причин. Так, значно
ускладнює діагностику та лікування те, що різні за своїми
характеристиками збудники уретритів, переважно зустрічаються у
різноманітних асоціаціях. Крім того, відмічається збільшення частоти
випадків латентного перебігу захворювання, коли відсутні клінічні
прояви, що обумовлює несвоєчасне звернення хворого до лікаря.

Зважаючи на те, що основою етіотропної терапії уретритів є антимікробні
препарати різних груп, великого значення набуває факт зростання
резистентності патогенної флори до даних лікарських засобів [Сидоренко
С.В., 1998]. Це вимагає використання їх у максимальних добових дозах,
тривалими курсами і призводе до посилення токсичності, збільшення
кількості алергічних реакцій, зниження імунітету [Мавров Г.І., 1996].
Пероральний та парентеральний прийом антибактеріальних препаратів не
завжди дозволяє створити достатню концентрацію антимікробних засобів у
вогнищі запалення завдяки особливостям кровопостачання уретри, а
традиційні методи місцевого лікування (інстиляції та зрошення уретри
розчинами антибіотиків і антисептиків) за рахунок короткочасності
впливу. До недоліків вказаних методів місцевого лікування варто віднести
місцеву подразнюючу дію, ризик травматизації слизової при використанні
катетера для введення розчинів, а також можливість висхідного
розповсюдження інфекції.

Приймаючи до уваги той факт, що такі широко розповсюджені форми
уретритів як бактеріальний та трихомонадний, характеризуються локальним
ураженням сечостатевої системи, у першу чергу сечівника, особливого
значення набуває удосконалення методів місцевого лікування. Такий
напрямок вирішення проблем, пов’язаний з лікування хворих на
бактеріальний та трихомонадний уретрит, дозволяє максимально
локалізувати медикаментозний вплив на вогнище запалення та запобігти
побічних дій та ускладнень, пов’язаних з парентеральним та пероральним
прийомом антибактеріальних та трихомонадних препаратів, що відповідає
сучасним поглядам на медикаментозну терапію.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота є фрагментом науково-дослідної теми кафедри урології Запорізької
медичної академії післядипломної освіти «Особливості діагностики та
лікування хронічного рецидивуючого уретропростатиту», затвердженої МОЗ
України, номер державної реєстрації – 0104U000563.

Мета дослідження. Підвищення ефективності та скорочення термінів
лікування хворих на бактеріальний та трихомонадний уретрит шляхом
наукового обґрунтування та впровадження в клінічну практику методу
місцевого лікування з використанням антисептика з широким спектром
антимікробної дії.

Завдання дослідження, обумовлені поставленою метою, передбачали:

Провести порівняльну оцінку антимікробної активності антисептиків
полігексаметиленгуанідину фосфату, хлоргексидину біглюконату,
мірамістину, діоксидину та димексиду на бактерії у дослідженнях in
vitro.

Вивчити спектр мікроорганізмів збудників бактеріальних уретритів та їх
чутливість до антибактеріальних препаратів широкого спектру дії.

Вивчити антимікробну активність полігексаметиленгуанідину фосфату у
дослідженнях in vitro по відношенню до клінічних штамів збудників
бактеріальних уретритів та трихомонад.

Розробити склад місцевої лікарської форми (уретральних паличок) з
полігексаметиленгуанідину фосфатом та вивчити його фармакокінетику при
їх місцевому використанні.

Визначити клінічну ефективність застосування створених уретральних
паличок у хворих на бактеріальний та трихомонадний уретрит у порівнянні
з пероральним прийомом антимікробних препаратів.

Провести оцінку імунологічних показників у хворих на бактеріальний
уретрит до і після лікування за розробленою методикою та при
пероральному прийомі антимікробних препаратів.

Об’єкт дослідження: хворі на бактеріальний та трихомонадний уретрит.

Предмет дослідження: Загальне та місцеве етіотропне лікування хворих на
бактеріальний та трихомонадний уретрит.

Методи дослідження: загально-лабораторні, мікробіологічні, цитологічні,
фізико-хімічні, імунологічні, статистичні

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі вивчення
бактеріальної флори уретри у хворих на бактеріальний уретрит визначено,
що серед збудників захворювання поширена антибіотикорезистентність, крім
того вони зустрічаються переважно в асоціаціях, що створює значні
труднощі у підборі адекватної етіотропної терапії та обумовлює
недостатню ефективність призначення антимікробних засобів у вигляді
монотерапії.

Вперше науково обґрунтована можливість самостійного місцевого
застосування антисептичного препарату з широким спектром антимікробної
дії при лікуванні хворих на бактеріальний та трихомонадний уретрит.

Обгрунтовано оптимальний спосіб використання антисептика при лікуванні
бактеріального та трихомонадного уретриту у формі уретральних паличок,
який дозволяє підтримувати високу антимікробну концентрацію препарату у
порожнині уретри протягом тривалого часу.

Вперше доведено, що використання гідрофільної
(проксанол-пропіленглікольової) основи у складі уретральних паличок
забезпечує у 4 рази довшу експозицію антисептика у порожнині уретри у
порівнянні з жировою основою.

Вперше клінічно доведено, що розроблений новий спосіб лікування дозволяє
підвищити ефективність терапії хворих на бактеріальний та трихомонадний
уретрит.

Практичне значення одержаних результатів. Вивчена антимікробна
активність полігексаметиленгуанідину фосфату по відношенню до клінічних
штамів збудників бактеріального уретриту та визначена мінімальна
пригнічуюча концентрація полігексаметиленгуанідину фосфату по відношенню
до клінічних штамів трихомонад.

Розроблені уретральні палички з антисептиком полігексаметиленгуанідину
фосфатом для лікування хворих на бактеріальний та трихомонадний уретрит.

Запропонована схема лікування хворих на бактеріальний та трихомонадний
уретрит з використанням розроблених уретральних паличок.

Доведена клінічна ефективність розробленого методу лікування у 95 %
хворих на бактеріальний та у 92 % хворих на трихомонадний уретрит.

Розроблений метод лікування бактеріального та трихомонадного уретриту
дозволяє уникнути побічних ефектів, які виникають при пероральному та
парентеральному прийомі антимікробних препаратів.

Особистий внесок здобувача. Ідея дисертаційної роботи запропонована
керівником. Пошукувач опрацював і спільно з науковим керівником
запропонував методологічну основу роботи, адекватну меті і завданням
дисертації.

Відбір хворих, обстеження, лікування та первинна оцінка результатів
здійснювались дисертантом особисто. Самостійно виконано
патентно-інформацій-ний пошук, огляд літератури і аналіз здобутих даних.
Мікробіологічні та імунологічні дослідження виконано спільно з фахівцями
відповідного профілю.

Здобувачем спільно з співробітниками кафедри фармакокінетики та
технології ліків Запорізького державного медичного університету
проведено фармакологічні дослідження та виготовлення м’яких лікарських
форм.

Спільно з науковим керівником запропонована методика лікування
неспецифічного та трихомонадного уретриту з використанням уретральних
паличок з полігексаметиленгуанідину фосфатом. Аналіз та інтерпретація
одержаних результатів, формування наукових положень та висновків
проводились спільно з науковим керівником.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації
доповідалися та обговорювалися на:

— спільних засіданнях осередків Асоціації урологів Запорізької та
Дніпропетровської областей (м. Кривий Ріг, 2000 р.; м. Бердянськ, 2002
р.);

— 63-65 підсумковій науково-практичній конференції (м. Запоріжжя,
2002, 2003, 2004 рр.).

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 6 наукових праць,
5 із них — в фахових виданнях. Одержано 2 патенти.

Впровадження результатів дослідження. Основні положення дисертації та
одержані результати впроваджені в клінічну практику урологічних
відділень Запорізької, Дніпропетровської обласної клінічної лікарні,
урологічних відділеннях мм. Дніпродзержинська, Бердянська, Нікополя,
Марганцю.

Результати роботи використовуються в науково-дослідницькій і
лікувальній, навчально-педагогічної роботі Запорізької медичної академії
післядипломної освіти, Дніпропетровської медичної академії, Запорізького
медичного університету.

Структура та обсяг дисертаційної роботи. Дисертація викладена
українською мовою на 141 машинописної сторінки і складається із вступу,
5 розділів, заключення, висновків, практичних рекомендацій і списку
літератури, який містить 294 джерела, із яких 132 латиницею. Дисертація
ілюстрована 22 таблицями і 13 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Клінічні та експериментальні
дослідження були проведені на кафедрі урології Запорізької медичної
академії післядипломної освіти, урологічному відділенні Запорізької
обласної клінічної лікарні, кафедрах технології лікарських форм і
мікробіології Запорізького державного медичного університету.

При розробці складу місцевої лікарської форми уретральних паличок
використані наступні лікарські і допоміжні речовини: антисептик
полігексаметиленгуанідину фосфат (ПГМГф), пропиленгликоль,
проксанол-268, масло какао, реактиви та розчинники. За якісними і
кількісними показниками використанні речовини відповідали ДФ (державній
фармакопеї).

Полігексаметиленгуанідину фосфат належить до групи гуанідинових
сполучень і представляє собою високоефективний нетоксичний полімерний
антисептичний препарат. Він володіє високою біоцидною активністю:
антисептичною, противірусною, фунгіцидною, альгіцидною та інші.

В експериментальній частині дослідження з вивчення антимікробної
активності антисептика ПГМГф використані музейні тест-штами
мікроорганізмів (стафілокок золотистий 209Р, антракоїд 96, вульгарний
протей 034005, кишкова паличка 151, синьо-гнійна паличка 9027, ентерокок
фекальний 6783, кандіда 885), а також клінічні штами бактерій, виділених
від хворих на бактеріальний уретрит та клінічні штами трихомонад.

У дослідженні фармакокінетичних можливостей ПГМГф при місцевому
застосуванні використовували уретральні палички, що містять 0,04 г ПГМГф
як на жировій, так і на гідрофільній основі (до 0,5 г). У ході
експерименту через визначені проміжки часу протягом 7 годин здійснювався
забір матеріалу з уретри та проводилося кількісне визначення вмісту
ПГМГф в порожнині уретри методом фотоелектроколометрії.

Враховуючи отриманні позитивні результати дослідження антимікробних і
фармакокінетичних можливостей ПГМГф, на кафедрі технології лікарських
форм Запорізького державного медичного університету були виготовлені для
використання в клінічних дослідженнях уретральні палички.

Склад уретральних паличок для лікування бактеріального та трихомонадного
уретриту:

ПГМГф – 0,004;

Тримекаїн — 0,005;

Гідрофільна основа до 0,5 (суміш пропіленгліколю та проксанолу-268) .

У клінічній частині роботи обстежено і проліковано 69 хворих
бактеріальним уретритом та 48 хворих трихомонадним уретритом у віці від
18 до 58 років. Відбір хворих проводився після детального обстеження, у
тому числі з використанням цитологічних, бактеріологічних досліджень
зіскрібків з уретри. Попередньо у всіх хворих виключалася наявність
таких збудників уретритів як гонококи, хламідії, уреаплазми, мікоплазми
та вірус генітального герпесу методом полімеразної ланцюгової реакції.
Наявність до лікування Trichomonas vaginalis встановлювалось за
допомогою мікроскопії мазків відділюваного з уретри, культуральним
методом та методом полімеразної ланцюгової реакції, контрольні
дослідження після курсу терапії проводилось тими ж методами. Оцінюючи
клінічні прояви, особливу увагу приділялося наявності виділень з уретри,
дизурії, суб’єктивних розладів у вигляді сверблячки та печіння по ходу
сечівника. Крім того, на доклінічному етапі у всіх пацієнтів виключали
запальний процес передміхурової залози за результатами аналізу
простатичного соку.

Для порівняльної оцінки результатів лікування по розробленою і
традиційною методиками, усі хворі трихомонадними і бактеріальними
уретритами були розподілені на групи.

В І (контрольну) групу увійшли 28 хворих бактеріальним уретритом, які
одержували одночасно ципрофлоксацин по 500 мг 2 рази на день перорально
іфуразолідон по 0,1г х 3 рази в день, а також інстиляції уретри 1 %
розчином диоксидину 1 раз на добу. Курс лікування 7 днів.

ІІ групу склали 41 хворий бактеріальним уретритом, у яких для лікування
використовували тільки введення уретральних паличок із ПГМГф по одній
двічі на день також протягом 7 діб.

В ІІІ (контрольну) групу увійшли хворі трихомонадним уретритом (22
хворих), яким призначався перорально метронидазол по 500 мг 4 рази на
день протягом 7 днів. Крім того, пацієнтам даної групи призначалися
інстиляції в уретру 0,5% розчину метроджилу два рази на день.

ІV групу склали хворі трихомонадним уретритом (26 чоловіків), які
одержували уретральні палички по одній 2 рази на день протягом 7 днів.

У ході проведеного лікування здійснювалась порівняльна оцінка
результатів терапії між хворими І та ІІ груп, та окремо між хворими ІІІ
та ІV груп. Метою дослідження було визначення ефективності
запропонованого методу лікування з використанням уретральних паличок у
хворих на бактеріальний та трихомонадний уретрит.

Усі пацієнти, що одержували уретральні палички, вводили їх в уретру
самостійно після одноразового інструктажу.

З метою вивчення впливу запропонованого методу лікування на імунологічні
показники, нами проведено дослідження імунограм 38 хворих на
бактеріальний уретрит в наступні строки: до лікування, на 14 та 30 добу
після початку лікування. Вивчали як клітинну так і гуморальну ланки
імунної системи організму. Дослідження клітинної ланки включало в себе
визначення відносної та абсолютної кількостей Т-лімфоцитів і їх
субпопуляцій (Т-загальні, Т-активні, теофілінрезистентні,
теофілінчутливі, Т-ауто) методом розеткоутворення з модифікацією
Фрімеля. Встановлення гуморальної ланки визначали за вмістом
імуноглобулінів А, М, G за методом радіальної імунодіфузії в гелі по
Майчині. Статистичну обробку одержаних результатів проводили за методами
варіаційної статистики з використанням критерію Стґюдента.

Результати власних досліджень. Вважаючи на наявність попередніх даних
про високу антимікробну активність та широкий спектр дії нового
антисептичного препарату ПГМГф, в тому числі по відношенню до
Trichomonas vaginalis, проведено вивчення можливості його використання у
складі місцевої лікарської форми (уретральних паличок) для лікування
хворих на бактеріальний та трихомонадний уретрит. Перед використанням
антисептика ПГМГф в клінічних умовах у хворих на уретрит ми поставили за
мету провести порівняльну оцінку антимікробної активності препарату зі
стандартними розчинами деяких інших антисептиків (хлоргексидину
біглюконат 0,05%, мірамистин 0,01%, діоксидин 1%, дімексид). На початку
дослідження було проведено визначення МПК (мінімальної пригнічуючої
концентрації) полігексаметиленгуанідина фосфату та даних антисептиків
для тест-штамів мікроорганізмів. Для цього використовували метод
серійних розведень (таблиця 1).

Таблиця 1

Мінімальні пригнічуючи концентрації

антисептичних препаратів (мкг/мл)

Назва препарату

Індикаторні тест-штами мікроорганізмів

Staphylococcus

аureus

Enterococcus

faecalis

Bacillus

anthracoides

Escherichia

coli

Proteus

vulgaris

Pseudomonas

aeruginosa

Candida

albicans

Димексид 125 000 125 000 125 000 125 000 125 000 500 000 125 000

Діоксидин 312 312 312 312 625 625 —

Мірамистин 50 50 50 50 100 100 100

Хлоргексидину

біглюконат 31,25 31,25 31,25 31,25 62,5 250 62,5

ПГМГф 0,48 0,48 0,48 0,48 0,48 15,62 0,48

Аналіз отриманих результатів виявив, що найменшу антимікробну активність
має дімексид, його МПК для досліджуваних штамів становить 125000 мкг/мл,
а для псевдомонади 500000 мкг/мл. МПК діоксидину становила 312 мкг/мл
для стафілококу, ентерококу, антракоїду, кишкової палички та 625 мкг/мл
для протея та псевдомонади.

Більшу антимікробну активність виявили хлоргексидина біглюконат,
мірамистин та полігексаметиленгуанідину фосфат. МПК хлоргексидину
біглюконату коливалась від 31,25 мкг/мл (стафілокок, кишкова паличка,
антракоїд, ентерокок) та вище; протей та кандіда – 62,5 мкг/мл,
псевдомонада – 250 мкг/мл. Розчин мірамистину по відношенню до
тест-штамів мікроорганізмів виявив слідуючи показники МПК: стафілокок,
ентерокок, антракоїд, кишкова паличка – 50 мкг/мл; протей, кандіда та
псевдомонада – 100 мкг/мл. Найменші показники МПК були отримані у
полігексаметиленгуанидина фосфату, для всіх використаних тест-штамів
мікроорганізмів – не більше 0,48 мкг/мл, крім псевдомонади, МПК якої
дорівнював 15,62 мкг/мл. Після отримання даних про високу антимікробну
активність ПГМГф, яка значно перевищує активність таких антисептиків як
діоксидин, хлоргексидину біглюконат, мірамистин.

На основі води, пропіленгліколю та проксанолу були виготовлені лікарські
композиції з 0,5 % вмістом ПГМГф. Антимікробну активність вказаних
композицій перевірили методом серійних розведень. По результатам
дослідження встановлена мінімальна пригнічуюча концентрація виготовлених
лікарських композицій. Вона склала для 0,5 % композиції 0,48 мкг/мл для
усіх використаних тест-штамів мікроорганізмів, крім псевдомонади, для
якої МПК становила 15,62 мкг/мл. Тобто, компоненти гідрофільної основи
не впливають на антимікробну активність препарату.

Одночасно для дослідження антимікробної дії ПГМГф на клінічні штами
мікроорганізмів було проведено визначення його мінімальних пригнічуючих
концентрацій по відношенню до бактерій, виділених від 69 хворих на
бактеріальний уретрит. Показники МПК, в залежності від збудника,
коливались від 0,57 до 17,2 мкг/мл.

Крім того, була визначена по зонам затримки росту антимікробна дія
лікарської композиції з 0,5% вмістом полігексаметиленгуанидина фосфату
на клінічні штами бактерій, виділених від хворих на бактеріальний
уретрит. Усі використанні у дослідженні штами виявилися високочутливими
до ПГМГф, зони затримці росту складали від 30 мм та більше.

Для дослідження протистоцидної активності ПГМГф проведено визначення МПК
по відношенню до клінічних штамів Trichomonas vaginalis. МПК препарату
по відношенню до Trichomonas vaginalis складає 12,5 мкг/мл. Тобто
результати проведених мікробіологічних досліджень виявили досить високу
антимікробну та протистоцидну активність нового антисептика ПГМГф.

Після того, як була визначена висока антимікробна активність препарату,
проведено дослідження його фармакокінетичних можливостей при місцевому
застосуванні в уретральних паличках. Для цього проведено визначення
вмісту ПГМГф в порожнині уретри методом фотоелектроколориметрії після
одноразового введення уретральної палички.

Встановлено, що вже через 10 хвилин концентрація ПГМГф у порожнині
уретри при введенні уретральної палички на гідрофільної основі, яка
містить 0,004 г препарату, складає 0,439 мг/мл. Надалі концентрація
препарату зростає протягом 1,5 годин, досягаючи максимуму 3,756 мг/мл.
Поступове збільшення кількості ПГМГф за даний період обумовлено часом
розчинення уретральної палички і поширенням складу по уретрі.Починаючи з
1,5 годин і до 2 годин, вміст знизився більш ніж у півтора разу, після
чого відзначалося рівномірне зниження кількості ПГМГф у порожнині
уретри. Так, через 2 години від початку дослідження вміст склав 2,201
мг/мл, через 3 години 1,681 мг/мл, через 4 години 1,029 мг/мл і через 7
годин 0,67 мг/мл.

Проведено порівняння отриманих даних з результатами дослідження
антимікробної активності ПГМГф in vitro. Виявлено, що використання
уретральної палички на гідрофільної основі, яка містить 0,004 г ПГМГф,
дозволяє протягом тривалого часу (не менш 7 годин) створити достатню
антимікробну та протистоцидну концентрацію ПГМГф в порожнині уретри.

(

*

N

P

?

AE

~ ? ¤ ¦ ae »

oe

o

ooaeaoo?oooooooE3/43/4ooooo

(

*

?

AE

~ ? ae »

oe

o

oeeeeessIee??§???›e

(#iiaUUUUUUUUUUUIA·AA

oooccccccccOOOccEEEEEEE

$Ifa$

a$

a$

®&°)F01/46ooooocc*AAooo?ooooocc

Паралельно нами за аналогічною методикою проведено дослідження
фармакокінетики ПГМГф при використанні його у складі уретральних паличок
на жировій основі (масло какао). Виявилось, що при введенні в уретру
уретральних паличок на жировій основі з вмістом 0,004 г ПГМГф вагою 0,5
г його концентрація через 10 хвилин у порожнині уретри складає 1,25
мг/мл, через 20 хвилин 2,17 мг/мл, на 35 хвилині регіструється
максимальна концентрація 3,431 мг/мл, яка упродовж 15 хвилин зменшується
у 1,5 раза та через 1,5 години після введення не перевищує 0,387 мг/мл.
Тобто, вибрана нами для уретральних паличок гідрофільна основа дозволяє
збільшити експозицію ПГМГф у порожнині уретри у 4 рази довше у
порівнянні з жировою основою.

З метою вивчення складу мікрофлори та її властивостей у хворих на
бактеріальний уретрит проведено обстеження 69 хворих чоловіків. Отримані
данні свідчать, що за частотою висівання на першому місці грампозитивні
коки: гемолітичний стафілокок (33,6%), фекальний ентерокок (21,4%),
епідермальний стафілокок (11,5%). Значно менше зустрічаються
грамнегативні бактерії. Рідше спостерігаються псевдомонада (4,6%) та
клебсіела (4,6%). Виявилося, що тільки в 22 % випадків бактерій
виділених з уретри у хворих, страждаючих на бактеріальний уретрит,
зустрічалися як монокультура. В переважній більшості це були
стафілококи. Основна частина мікроорганізмів знаходилась в асоціаціях з
2-х або 3-х мікроорганізмів. При цьому, в асоціаціях були мікроорганізми
як грампозитивні, так і грамнегативні. В цілому, в 78 % випадків
мікроорганізми зустрічалися в асоціаціях. Із них в 44% випадків в
асоціації по 2 штаму, а в 34 % навіть по 3 штаму. Найбільш часто
асоціації формувалися із штамів гемолітичного стафілококу і фекального
ентерококу. З ними найчастіше асоціювали грампозитивні бактерії.

Кількість колонієутворюючих одиниць (КУО) в 1 мл матеріалу коливалася
залежно від виду мікроорганізму від 104 до 106. У кількості 106 виділяли
тільки кишкову паличку і гемолітичний стафілокок. Інші види виявлялися в
кількості 104-105 КУО в 1 мл.

Проведене дослідження чутливості до антибіотиків показало, що Майже всі
виділені культури в різній мірі мали резистентність до левоміцетину,
ципрофлоксацину, гентаміцину, офлоксацину, еритроміцину, цефтриаксону,
доксациклину. Найбільш широкий спектр дії та відносно невелику кількість
від 21 % до 29 % резистентних штамів виділених збудників виявили
цефтриаксон, офлоксацин та доксациклин. Найменшу активність мав
левоміцетин, майже 90% штамівбули до нього не чутливі. По відношенню до
левоміцетину, цефтриаксону та гентаміцину виявився хоча б один збудник,
усі штами якого були резистентні до препарату. Найбільш стійкими до усіх
використаних антибіотиків виявилися псевдомонада та фекальний ентерокок.
В цілому отримані дані, а саме виділення з уретри широкого спектру
бактерій, переважно в асоціаціях із достатньо високою розповсюдженістю
антибіотикорезистентних форм, в значній мірі пояснюють часті невдачі при
лікуванні бактеріальних уретритів.

У той же час, результати чутливості цих же бактерій до ПГМГф, які були
приведені раніше, не виявили резистентних до нього штамів.

У клінічній частині роботи обстежено 69 хворих на бактеріальний уретрит
та 48 хворих на трихомонадний уретрит. палички з ПГМГф. В клінічному
дослідженні всі хворі на бактеріальний уретрит умовно були розділені на
дві групи. В І (контрольну) групу увійшли 28 пацієнтів, які отримували з
часу встановлення діагнозу ципрофлоксацин, фуразолідон, інстиляції
уретри 1% розчину діоксидину. В ІІ групі (41 чоловік) хворі
використовували тільки уретральні палички. В обох групах лікування
проводили протягом 7 днів.

Ефективність лікування оцінювали по зникненню скарг та симптомів
захворювання, а також дослідженням зіскрібків з уретри. Клінічні прояви
захворювання у хворих обох груп до лікування зустрічались приблизно в
однаковому відсотку випадків: різі при сечовипусканні у 64 % хворих І
групи та у 71 % ІІ групи, дискомфорт в області уретри у 96 % хворих І
групи та у 98 % хворих ІІ групи, виділення з уретри у 86 % хворих І
групи та у 73 % ІІ групи. Проведене лікування як комбіноване, так і з
використанням уретральних паличок, дало позитивний ефект. Однак
виявлено, що зникнення симптоматики відбувалось вірогідно швидше у
хворих ІІ групи. Так, після закінчення курсу лікування тільки 3 (7,3 %)
хворих в ІІ групі відмічали дискомфорт в області уретри та незначні
прозорі виділення вранці. У хворих І групи виділення з уретри
зберігалися у 7 (25 %) хворих, 8 (28,6 %) скаржилися на дискомфорт по
ходу уретри, а 3 (10,7 %) на помірні різі при сечовипусканні. Визначення
активності запального процесу шляхом дослідження зіскрібків з уретри,
також показало, що зменшення кількості лейкоцитів у препараті проходило
достовірно швидше у хворих, які отримували уретральні палички. Після
проведення тижневого курсу лікування кількість хворих І групи, у яких
кількість лейкоцитів була менше 10 у полі зору, складала 54 %, а менше
15 у полі зору – 25 %. У хворих ІІ групи цей відсоток становив
відповідно 58 та 37 %. Крім того, близько 50 % хворих І групи у різній
мірі відмічали побічні дії при пероральному прийомі ципрофлоксацину та
фуразолидону у вигляді болі у шлунку та диспептичних явищ, що однак не
потребувало відміни препаратів. У хворих, які використовували для
лікування уретральні палички будь-яких побічних ефектів не було
виявлено.

З метою виявлення ефективності лікування хворих з трихомонадним
уретритом, використовуючи антисептик ПГМГф в уретральних паличках, нами
обстежено 48 пацієнтів, які були розподілені між ІІІ і ІV групою. У всіх
пацієнтів виявлено трихомонадний уретрит при відсутності іншої
специфічної флори. В ІІІ (контрольну) групу увійшли 22 пацієнти що
одержували метронідазол перорально по 500 мг 4 рази на день протягом 7
днів. Крім того, хворим даної групи призначалися двічі на день
інстиляції в уретру по 5 мл 0,5% розчину метроджилу. У ІV групу увійшли
26 чоловіків, які у вигляді монотерапії отримували уретральні палички з
полігексаметиленгуанідину фосфатом.

При порівняльній оцінці ефективності лікування різними методами хворих
на трихомонадні уретрити у всіх пацієнтів отримано позитивні результати.
Етіологічне одужання після одноразового тижневого курсу лікування
визначено у 81,8 % хворих ІІІ групи та 92,3 % хворих ІV групи. Крім
того, у хворих, які отримували уретральні палички, відмічено вірогідно
швидше зникнення клінічних проявів захворювання і запальних змін у
препаратах зіскрібків з уретри. При аналізі результатів встановлено, що
хворі обох груп мали приблизно однаковий відсоток клінічних проявів до
лікування. Так, до початку терапії відсоток хворих з виділеннями із
уретри був 54,5 % в ІІІ групі та 57,7 % у ІV групі; різі при
сечовипусканні відмічали 31,8 % у ІІІ групі та 23,1 % у ІV групі;
печіння в уретрі та сверблячку 77,3 % та 80,8 % відповідно групам. Після
призначення ліків хворі обох груп відчули помітне покращення. Так, після
проведеного курсу лікування відсоток пацієнтів ІІІ групи із скаргами на
різі при сечовипусканні зменшився більш чім у три рази, а в ІV групі
таких хворих не було взагалі; хворих із скаргами на печію та сверблячку
в області уретри було 45,5 %, а у хворих ІV групи вдвічі менше – 23,1 %.
Відсоток хворих із скаргами на виділення з уретри зменшився в другій
групі до 27,3 %, а в ІV групі до 11,5 %. При підрахунку кількості
лейкоцитів у зіскрібках з уретри після тижневого курсу лікування 45,5%
хворих ІІІ групи мали показники кількості лейкоцитів менше ніж 10 у полі
зору. Таких хворих у ІV групі було на 12,2 % більше і складали 57,7 %.
Хворих із кількістю лейкоцитів до 15 у полі зору в обох групах було
майже однаково, що у відсотковому значенні рівнялись 31,8 % в ІІІ групі
та 30,8 % у ІV групі. Майже у всіххворих ІІІ групи при прийомі
метронідазолу в різній мірі спостерігались побічні явища у вигляді
диспепсії, присмаку у ротовій порожнині, болів у шлунку, яки зникали
після закінчення прийому препарату. У хворих, якім проводилось лікування
уретральними паличками, ніяких побічних дій не виявлено.

Швидше зникнення симптоматики захворювання та запальних змін слизової
уретри у хворих бактеріальним та трихомонадним уретритом, які отримували
уретральні палички, на наш погляд, обумовлено високою антимікробною
активністю ПГМГф, можливістю безпосереднього впливу на слизову уретри та
створенням достатньої терапевтичної концентрації ПГМГф у порожнині
уретри на протязі тривалого часу.

З метою дослідження можливого впливу запропонованого методу лікування на
імунні показники хворих, нами проведено дослідження імунограм хворих на
бактеріальний уретрит в наступні терміни: до лікування, на 14 та 30 добу
після початку терапії. В дослідження було включено 17 пацієнтів І групи
та 21 пацієнт ІІ групи. При обстеженні хворих до лікування не було
виявлено значних змін в імунному стані пацієнтів. Тільки у 17 % хворих І
групи та 19 % хворих ІІ групи відзначено незначне підвищення кількості
лейкоцитів та у 24 і 19 % хворих відповідно групам підвищення кількості
паличкоядерних лейкоцитів. Також у 30 % хворих І групи та 24 % хворих ІІ
групи помірно підвищена кількість теофілінрезистентних лімфоцитів; у 18
% хворих обох груп зменшені показники імуноглобуліну А та близько 16 %
хворих обох груп підвищений рівень імуноглобуліну G.

Проведене лікування хворих різними методами (І та ІІ групи) також не
мало негативного впливу на зміни окремих ланок імунної системи хворих.
Через 14 діб з початку лікування показники загальної кількості
лейкоцитів, показники лейкоформули, загальна кількість Т-лімфоцитів,
Т-активних клітин у хворих І та ІІ груп перебували в межах норми. В цей
період у 18 % пацієнтів І групи та 19 % ІІ групи були помірно
збільшеними показники теофілінрезистентних лімфоцитів. У 24 % хворих І
групи та 14 % хворих ІІ групи збільшені показники IgG. Під кінець
дослідження (через 1 місяць) виявилося, що більшість показників були в
межах норми. Вірогідних змін показників імунограм до і після лікування
виявлено не було. Одиничні відхилення окремих ланок імунної системи мали
невеликий відсоток та незначне відхилення в абсолютних значеннях.

Таким чином, в результаті дослідження розроблено метод місцевого
лікування хворих на бактеріальний та трихомонадний уретрит, який
дозволяє підвищити ефективність їх терапії не викликаючи побічних явищ і
негативних змін в імунологічному стані пацієнтів.

Висновки

У дисертаційній роботі розроблено метод місцевого лікування хворих на
бактеріальний та трихомонадний уретрит який полягає у застосуванні
місцевої лікарської форми — уретральних паличок з антисептичним
препаратом полігексаметиленгуанідина фосфатом. Завдяки цьому вдається
підвищити ефективність лікування хворих на бактеріальний та
трихомонадний уретрит та запобігти можливих побічних явищ та ускладнень,
яки пов’язані з пероральним та парентеральним прийомом антимікробних
препаратів.

Встановлено, що серед збудників бактеріальних уретритів по частоті
виявлення (80 %) переважають грампозитивні коки: епідермальний та
гемолітичний стафілокок, фекальний ентерокок, мікрокок; значно рідше
(20%) зустрічаються грамнегативні бактерії: клебсіела, кишкова паличка
та псевдомонада. Бактерії-збудники більш як у 70% випадків знаходяться в
асоціаціях з 2-3 мікроорганізмів, неоднаково чутливих до антибіотиків
різних груп, що створює певні труднощі у підборі антимікробних засобів.

Виявлена висока антимікробна активність антисептичного препарату
полігексаметіленгуанідину фосфату по відношенню до клінічних штамів
трихомонад та клінічних штамів бактеріальних уретритів (мінімальна
пригнічуюча концентрація складає відповідно 12,5 мкг/мл, та 0, 57 —
17,2 мкг/мл), що обумовлює можливість його ефективного використання для
лікування хворих на бактеріальний та трихомонадний уретрит.

Встановлено, що використання місцевої лікарської форми – уретральної
палички на гіфрофільній (проксанол-пропіленглікольовій) основі, яка
містить 0,004 г полігексаметіленгуанідину фосфату, дає змогу при
одноразовому застосуванні підтримувати в порожнині уретри концентрацію
антисептика, яка перевищує мінімальні пригнічуючі концентрації відносно
збудників бактеріальних уретритів та трихомонад не менше 7 годин.

Клінічно доведено, що тижневий курс лікування з використанням
уретральних паличок з антисептиком полігексаметиленгуанидину фосфатом на
гідрофільній основі двічі на добу виявився достовірно ефективним у 95 %
хворих на бактеріальний уретрит та у 92 % хворих на трихомонадний
уретрит.

Розроблений метод місцевого лікування хворих на бактеріальний та
трихомонадний уретрит, який полягає у застосуванні уретральних паличок
запропонованого складу, достовірно в 1,5 – 2 рази прискорює усунення
клінічних проявів та скорочує строки одужання у порівнянні з
пероральним прийомом антимікробних препаратів.

Застосування розробленого методу місцевого лікування бактеріального та
трихомонадного уретриту не впливає на загальний стан та імунологічні
показники хворих, не викликає побічних ефектів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Перед призначенням монотерапії уретральними паличками запропонованого
складу хворим на бактеріальний та трихомонадний уретрит необхідно
попередньо виключити за допомогою комплексного обстеження наявність
специфічних збудників (гонококи, хламідії, уреаплазми, віруси) та
запальний процес у передміхуровій залозі.

Для лікування бактеріального уретриту доцільно застосування уретральних
паличок з полігексаметиленгуанідину фосфатом двічі на добу протягом не
менш 5 днів; трихомонадного уретриту не менш 7 днів. Загальний курс
лікування до 10 днів.

Особливу перевагу при призначенні розробленого методу місцевого
лікування хворих на бактеріальний та трихомонадний уретрит слід
віддавати хворим з супутньою патологією, яка обмежує пероральний та
парентеральний прийом антимікробних засобів (значна нирково-печінкова
недостатність, поліалергія, захворювання шлунково-кишкового тракту та
інші).

Протипоказанням до використання розроблених уретральних паличок є:
уретрорагія, новоутворення уретри, стриктура уретри, підвищена
чутливість до окремих компонентів даної лікарської форми.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ праць ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Нікітюк І.М. Місцеве використання уретральних паличок при лікуванні
неспецифічних уретритів // Урологія. – 2003. – №2. – С. 61-64.

Нікітюк І.М. Використання уретральних паличок при лікуванні
трихомонадного уретриту // Урологія. – 2003. – №3. – С. 79-83.

Люлько О.О., Нікітюк І.М. Обґрунтування місцевого застосування
уретральних паличок з полігексаметіленгуанідином у лікуванні хворих на
неспецифічний уретрит // Урологія. – 2003. — №4. – С. 51-57.

Здобувачем проведено відбір, обстеження та лікування хворих за допомогою
традиційного та запропонованого методу, первинний аналіз та
інтерпретацію одержаних результатів.

Люлько А.А., Никитюк И.Н., Бурназ А.О. Фармакокинетические возможности
полигексаметиленгуанидина при местном применении уретральных палочек
//Актуальні питання медичної науки та практики: Збірник наукових праць
ЗМАПО. – Запоріжжя, 2004. – С. 16-20.

Здобувач самостійно провів обстеження та відбір чоловіків для проведення
експерименту, а також сам експеримент проведено здобувачем особисто.

Люлько О.О., Нікітюк І.М., Чуб В.В. Оцінка мікробіологічного стану
сечівника та можливості використання полігексаметиленгуанідину фосфату
при неспецифічних уретритах //Урологія. – 2004. — №1. – С. 51-55.

Здобувач самостійно проводив відбір, обстеження та лікування хворих,
приймав безпосередню участь у виконанні мікробіологічних досліджень та
попередній аналіз отриманих результатів.

Малецький М., Нікітюк І. Уретральні палички для лікування неспецифічних
уретритів //VIII Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих учених
України: Тез. докл. (Тернопіль), — Тернопіль, 2004, — С. 191.

Відбір, обстеження, лікування та аналіз отриманих результатів проведено
здобувачем самостійно.

Патент 65423А Україна, А61К9/02. Спосіб лікування неспецифічних
уретритів. — №2003087531 (опубл. 15.03.04; Бюл. №3).

Здобувач приймав участь у відборі, обстеженні та лікуванні хворих,
самостійно провів патентний пошук та підготував матеріали до друку.

Патент 66077А УКРАЇНА, А61К9/02. Уретральні палички для лікування
неспецифічних уретритів. — №2003076866 (опубл. 15.04.04).

Здобувач приймав участь у відборі, обстеженні та лікуванні хворих,
самостійно провів патентний пошук та підготував матеріали до друку.

АНОТАЦІЯ

Нікітюк І.М. Розробка метода місцевого лікуванні хворих на бактеріальний
та трихомонадний уретрит. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за
спеціальністю 14.01.06 – урологія. Інститут урології АМН України, Київ,
2006.

Дисертація присвячена питанням лікування хворих на бактеріальний та
трихомонадний уретрити. Обґрунтована можливість використання уретральних
паличок з полігексаметиленгуанидину фосфатом в лікуванні бактеріальних
та трихомонадних уретритів.

У роботі виконана порівняльна оцінка результатів лікування за
розробленою та традиційними методиками. Проведені дослідження
клініко-імунологічного стану хворих та його аналіз до лікування та після
лікування які виявили перевагу запропонованого методу перед
загальноприйнятим консервативним лікуванням.

Це дозволяє вважати розроблений метод ефективним методом вибору
лікування хворих на бактеріальний та трихомонадний уретрити.

Ключові слова: бактеріальний та трихомонадний уретрит, лікування,
уретральні палички.

АННОТАЦИЯ

Никитюк И.Н. Разработка метода местного лечения больных бактериальным и
трихомонадным уретритом. — Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по
специальности 14.01.06 – урология. Институт урологии АМН Украины, Киев,
2006.

Диссертация посвящена вопросам лечения больных бактериальным и
трихомонадным уретритом.

С целью изучения состава микрофлоры у больных бактериальным уретритом
обследовано 69 больных мужчин. Установлено, что среди возбудителей
бактериальных уретритов по частоте выявления преобладают граммпозитивные
кокки: эпидермальный стафилококк, гемолитический стафилококк, фекальный
энтерококк, микрококк. Значительно реже встречаются граммнегативные
бактерии: клебсиелла, кишечная палочка и псевдомонада. Выявлено, что
возбудители бактериальных уретритов более чем в 70 % случаев находятся в
ассоциациях из 2-3 микроорганизмов, которые обладают различной
чувствительностью к антибиотикам разных групп, что создает определенные
трудности в подборе этиотропной терапии.

Учитывая имеющиеся предварительные данные о высокой антимикробной
активности и широком спектре действия антисептического препарата
полигексаметиленгуанидина фосфата, произведено изучение возможности его
местного использования для лечения бактериальных и трихомонадных
уретритов.

Данные, полученные в ходе исследования, показали высокую антимикробную
активность в отношении тест-штаммов микроорганизмов и возбудителей,
выделенных от больных бактериальными уретритами, а также клинических
штаммов трихомонад. Учитывая полученные позитивные результаты
микробиологических исследований, разработан состав местной лекарственной
формы – уретральных палочек, основным действующим веществом которых
является полигексаметиленгуанидина фосфат.

Изучение фармакокинетических возможностей полигексаметиленгуанидина
фосфата показало, что однократное введение уретральной палочки на
гидрофильной основе, содержащей 0,004 г препарата, дает возможность
поддерживать в полости уретры его концентрацию, превышающую минимальные
подавляющие концентрации относительно возбудителей бактериальных
уретритов и трихомонад не менее 7 часов. Показано, что использование
гидрофильной (проксанол-пропиленгликолиевой) основы в составе
уретральных палочек обеспечивает в 4 раза более продолжительную
экспозицию антисептика в полости уретры по сравнению с традиционно
используемой жировой основой.

Впервые для лечения больных бактериальным и трихомонадным уретритом
разработаны и использованы уретральные палочки на гидрофильной основе,
содержащие 0,004 г антисептика полигексаметиленгуанидина фосфата и
анестетик. В клинической части обследовано и пролечено 69 больных
бактериальным уретритом и 48 больных трихомонадным уретритом в возрасте
от 18 до 58 лет. Проведена сравнительная оценка эффективности лечения
больных бактериальным и трихомонадным уретритом по разработанной
методике и общепринятой, основанной на пероральном приеме антимикробных
препаратов. Доказано, что предложенный метод лечения позволяет в 1,5-2
раза ускорить исчезновение клинических проявлений заболевания и
сократить сроки выздоровления в сравнении с пероральным приемом
антимикробных препаратов. Проведено исследование
клинико-иммунологического состояния и его анализ до и после лечения у
больных бактериальным уретритом. Установлено, что недельный курс лечения
с использованием уретральных палочек разработанного состава дважды в
сутки был достоверно эффективен у 95 % больных бактериальным уретритом и
92 % больных трихомонадным уретритом. Побочных эффектов у больных,
получавших местно уретральные палочки, не выявлено.

В целом, анализ полученных результатов показал, что разработанный новый
метод лечения имеет преимущества перед традиционно используемой
терапией, что позволяет считать его методом выбора в лечении больных
неосложненным бактериальным и трихомонадным уретритом.

Ключевые слова: бактериальный и трихомонадный уретрит, лечение,
уретральные палочки.

ANNOTATION

Nikituk I.N. Development local treatment patients with bacterial and
trichomonadic urethritis. – Manuscript.

The dissertation is presented for getting the scientific degree
Candidate of Medical Sciences on specialty 14.01.06 – urology.
Institute of Urology, AMS of Ukraine, Kyiv, 2006.

The dissertation is dedicated to the questions of increase the
effectivity in the treatment of the patient with bacterial and
thrichomonadic urethritis. New facts that were received about the
possibility of usage urethral sticks with polyhexametylenguanidin
phosphates in the treatment of bacterial and thrichomonadic urethritis.
In the experience was grounded and elaborated the new soft treatment
form.

In the dissertation is present the comparative appraisal of the
traditional and new methods. Investigations of immunological status and
analysis (before and after treatment) were conducted. The new method is
more preferable to the traditional method.

This allow to consider that the new elaborating method is an effective
choice in the treatment of the patients with bacterial and
thrichomonadic urethritis.

Key-words: bacterial and thrichomonadic urethritis, treatment, urethral
sticks.

Похожие записи