Харківський державний медичний університет

Кудря Олександр Вікторович

УДК 616.611-002-008-036.12-06:[616.153.915+611.018.74;577.17]

Роль порушень ліпідного обміну та ендотеліальної дисфункції у
прогресуванні хронічної ниркової недостатності

14.01.02. – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків — 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ
України

Науковий керівник:

заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор

Семидоцька Жанна Дмитрівна

Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач
кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 2

Офіційні опоненти:

заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор
Власенко Михайло Антонович,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач
кафедри терапії та нефрології

заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор

Синяченко Олег Володимирович

Донецький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри
пропедевтики внутрішніх хвороб

Провідна установа:

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупіка, м. Київ,

кафедра нефрології

Захист дисертації відбудеться 08.10.2004 р.о 14 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при

Харківському державному медичному університеті за адресою:

61022, м. Харків, пр. Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Харківського державного
медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4)

Автореферат розіслано 06.09.2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої ради

кандидат медичних наук, доцент Л.І.
Овчаренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. На сьогодні визнано, що у хворих на хронічний
гломерулонефрит (ХГН) винятково важливе значення мають порушення
ліпідного обміну, на тлі яких в остаточному підсумку розвивається
гломерулосклероз (А.В. Смирнов, 1998; Ф.А. Тугушева, 2001). Крім цього,
порушення ліпідного метаболізму сприяють прискореному розвитку
атеросклеротичних процесів в організмі хворих з хронічною нирковою
недостатністю (А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева, 1999). Таким чином,
дисбаланс в обміні ліпідів прогресує в міру погіршення функції нирок, а
з іншого боку, зниження функції нирок збільшує вже наявні порушення
метаболізму ліпідів (В.М.Ермоленко, Г.А. Яровая, Е.В.Шутов, 2002).

При ретельному дослідженні дисліпопротеїдемія (ДЛП) виявляється
практично у 100% випадків (L.Himmelfarb, 2000). При аналізі
ліпопротеїдного спектра плазми крові у 35-70 % хворих виявляється
підвищена концентрація ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛДНЩ) і
ліпопротеїдів проміжної щільності (ЛПЩ), нормальний рівень ліпопротеїдів
низької щільності (ЛНЩ) і низький вміст ліпопротеїдів високої щільності
(ЛВЩ) (Ж.Д. Семидоцкая, Т.С. Оспанова, 2000). При фенотипуванні
уремічної плазми крові з найбільшою частотою виявляється IV тип
гіперліпопротеїдемії (ГЛП) (за класифікацією Fredrikson’a, 1972), що не
залежить від методів лікування ниркової недостатності.
Дисліпопротеїдемія починає реєструватися при зниженні швидкості
клубочкової фільтрації до 30-40 мл/хв., в міру погіршення функції нирок
відзначається прогресування ДЛП, проте гемодіаліз не ліквідує порушень
ліпідного обміну (А.В. Смирнов, 2002).

Разом з тим, до кінця не з’ясованим залишається питання про вплив ДЛП на
темпи прогресування хронічної ниркової недостатності (ХНН).

Дотепер серед дослідників немає єдиної думки про те, які саме фракції
ліпідів чинять найбільш ушкоджуючу дію на структури нирок та ендотелій
і які з них можуть бути використані як критерії оцінки тяжкості перебігу
ХНН.

За даними літератури відомо, що ендотелін –1 (ЕТ-1) може викликати
констрикцію як аферентної артеріоли, так і еферентної. У першому
випадку відбувається запустіння клубочка і, як наслідок, активізація
фібропластичних процесів. При звуженні еферентної артеріоли виникає
внутрішньоклубочкова гіпертензія (Л.Т. Малая, А.Н. Корж, Л.Б. Балковая,
2000). Механізми дії внутрішньоклубочкової гіпертензії, що призводять до
ушкодження нирок, різноманітні. Гідродинамічне ушкодження стінки
капілярів клубочка, посилення протеїнурії, проходження макромолекул
через мезангій, а також підвищення вмісту ЕТ-1 призводять до активації
макрофагів і моноцитів, експресії широкого спектра цитокінів — факторів
росту. В результаті цього відбувається активація ниркових фібробластів,
фібропластична трансформація диференційованих клітин, нагромадження
компонентів позаклітинного матрикса, тобто розвивається нефросклероз
(Е.Г. Агапов, В.Н. Лучанинова, 2002). Слід враховувати те, що ЕТ-1
являється потужним вазоконстриктором, який здатний значно підвищувати
системний артеріальний тиск, зв’язок якого з прогресуючим зниженням
функції нирок добре вивчений (T.Kurokawa, 2002). Серед дослідників немає
єдиної думки щодо ролі взаємозв’язку між функціональним станом ендотелію
і дисліпідемією у прогресуванні хронічних дифузних захворювань нирок. Не
визначені критерії, які свідчать про тяжкість перебігу ХНН , що не
дозволяє проводити корекцію метаболічних та гемодинамічних порушень у
хворих із хронічною нирковою недостатністю.

Усе викладене вище обумовлює актуальність проблеми та необхідність
проведення відповідних досліджень.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота виконувалась у рамках планової науково-дослідної
роботи кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 2 Харківського
державного медичного університету МОЗ України “Хронічна ниркова
недостатність: особливості перебігу та фактори прогресування” (№
державної реєстрації 0199U001776). Автором опрацьована програма
досліджень ліпідного метаболізму та функції ендотелію у хворих на
хронічний гломерулонефрит, проведено обстеження хворих, аналіз отриманих
даних.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є поліпшення діагностики
порушень ліпідного обміну і ендотеліальної дисфункції у хворих із
хронічною нирковою недостатністю, оптимізація критеріїв прогресування
хронічного гломерулонефриту на підставі дослідження дисліпідемії і
концентрації ендотеліну – 1.

Задачі дослідження:

Вивчити стан ліпідного обміну у хворих на хронічний гломерулонефрит з
різними стадіями ХНН.

Визначити загальну ліпазну активність сироватки крові хворих з різними
стадіями ХНН.

Оцінити функціональний стан ендотелію за результатами визначення вмісту
ендотеліну – 1 у плазмі крові хворих на ХНН.

Встановити кореляційні зв’язки між показниками ліпідного обміну і
ендотеліном – 1 у хворих із різними стадіями ХНН.

Обґрунтувати критерії прогресування ХГН з урахуванням дисліпідемії і
ендотеліальної дисфункції.

Об’єкт дослідження: хворі на ХГН в стадії ХНН, який супроводжується
порушенням екскреторної функції нирок.

Предмет дослідження: стан ліпідного обміну та функції ендотелію.

Методи дослідження: в роботі використані загальноклінічні, біохімічні
(вміст загального холестерину, тригліцеридів, фосфоліпідів,
ліпопротеїдів низької, високої щільності, загальна ліпазна активність
сироватки), імуноферментні (концентрація ендотеліну-1, вміст
апопротеїнів).

Наукова новизна отриманих результатів. На підставі комплексного клініко
– лабораторного обстеження хворих на ХГН в різних стадіях ниркової
недостатності одержала подальший розвиток проблема впливу дисліпідемії і
ендотеліальної дисфункції на темпи прогресування ХНН.

Встановлено, що порушення ліпідного обміну у хворих з ХНН полягають не
тільки у збільшенні концентрації в крові атерогенних ліпідних фракцій,
але й у якісній трансформації ліпопротеїдів, як низькощільних, так і
ліпопротеїдів високої щільності. Якісна трансформація полягає у зміні
співвідношення між апопротеїновою та ліпідною частинами ліпо-протеїдів.
Зазначені порушення розвиваються вже на ранніх стадіях ниркової
недостатності.

Вперше виявлені зміни ліпазної активності крові хворих з ХНН, що
полягають у дворазовому збільшенні ліпазної активності крові в групі
пацієнтів із ХНН II стадії і триразовому – у хворих з термінальною
уремією, що свідчить про якісну перебудову ліпопротеїдних часток і, як
наслідок, зниження чутливості до них ліполітичних ферментів.

Показано, що у хворих з ХНН має місце розвиток ендотеліальної
дисфункції. Концентрація ендотеліну – 1 підвищена у пацієнтів з нирковою
недостатністю I і II стадій і знижена при ХНН III стадії, що свідчить
про зменшення загального пулу ендотеліальних клітин у хворих з
термінальною уремією.

Доведена участь ліпідних фракцій у розвитку ендотеліальної дис-функції
при ХНН, на що вказують позитивні кореляційні зв’язки між концентрацією
ендотеліну – 1 та атерогенними ліпідними фракціями у пацієнтів із ХНН I
і II стадій.

Визначено критерії оцінки тяжкості перебігу хронічної ниркової
недостатності:концентрація апопротеїну В, загальна ліпазна активність
сироватки крові і ступінь підвищення артеріального тиску.

Практичне значення отриманих результатів. На основі досліджень ліпідного
обміну та ендотеліальної функції у хворих з різними стадіями ХНН
розроблено діагностичний алгоритм оцінки тяжкості перебігу ниркової
недостатності, що дасть можливість більш диференційовано проводити
підбір медикаментозної терапії для окремого хворого, враховуючи деякі
клінічні показники (ступінь підвищення артеріального тиску, вміст
гемоглобіну у крові), а також показники, що характеризують стан
ліпідного обміну і ендотеліальної функції (апопротеїн В, загальна
ліпазна активність сироватки крові, холестерин ліпопротеїдів низької
щільності, загальний холестерин, холестерин ліпопротеїдів високої
щільності, ендотелін – 1). Обґрунтована доцільність диференційованого
призначення гіполіпідемічних препаратів з урахуванням типу порушень
обміну ліпідів у кожного окремого хворого. Доведена недоцільність
застосування шаблонних схем корекції дисліпідемій у пацієнтів з ХНН.

Результати досліджень впроваджено в практичну діяльність нефрологічного
відділення та відділення хронічного гемодіалізу Харківського обласного
клінічного центру урології та нефрології, нефрологічного відділення 26
клінічної лікарні м. Харкова, відділу нефрології інституту терапії
ім.Л.Т.Малої АМН України, ЦРЛ м.Валки і м.Лозова Харківської області.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно розроблена програма
досліджень, визначено їх мету та задачі. Особистий внесок автора полягає
в проведенні патентно-інформаційного пошуку, в аналізі літератури,
відборі та обстеженні 100 хворих на ХНН, 15 пацієнтів контрольної групи,
а також визначенні рівня ендотеліну та атерогенних фракцій ліпідів
крові. Автором самостійно розроблена формалізована карта історії
хвороби, сформована та статистично оброблена комп’ютерна база даних,
проведено аналіз отриманих даних, сформульовано основні положення
дисертації, висновки, практичні рекомендації та здійснено впровадження
отриманих результатів у практику. У надрукованих у співавторстві
публікаціях автор забезпечував відбір та обстеження пацієнтів, приймав
участь в проведенні лабораторних досліджень, виконував статистичну
обробку результатів.

Апробація результатів дослідження. Основні положення та результати
дисертаційної роботи були представлені та обговорені на науково –
практичній конференції кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 2
Харківського державного медичного університету і відділень нефрології і
хронічного гемодіалізу, м. Харків, 2002; на конференції молодих вчених
“Медицина третього тисячоліття”, м. Харків, 2003; на міжнародній науково
– практичній конференції “Прогресуючі нефропатії і ремоделювання
серцево-судинної системи – сучасні уявлення про механізми розвитку, нове
в діагностиці, лікуванні та профілактиці», м. Харків, 2003.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових робіт, з
них 5 у наукових виданнях, затверджених ВАК України, 4 – у матеріалах і
тезах конференцій, 1 патент на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Основні матеріали дисертації викладено на
182 сторінках машинописного тексту. Робота складається з вступу, огляду
літератури, результатів досліджень, обговорення отриманих результатів,
висновків, практичних рекомендацій, списка використаних літературних
джерел, який містить 200 найменувань, в тому числі 62 кирилицею і 138
латиницею (що складає 23 сторінки). Робота ілюстрована 30 таблицями, 29
рисунками (що складає 40 сторінок.).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 100 пацієнтів на ХНН I, II, і
III стадій ( 39, 34 і 27 хворих відповідно), серед яких 42 жінки (42%) і
58 чоловіків (58%). Усі хворі перебували на стаціонарному лікуванні у
нефрологічному відділенні Харківського обласного клінічного центру
урології та нефрології. Контрольну групу склали 15 здорових осіб, які
за віком і статтю відповідають групі обстежених пацієнтів. У всіх
обстежених пацієнтів причиною розвитку ниркової недостатності був ХГН.
Діагноз установлювався на підставі типової клінічної картини (наявність
сечового синдрому гломерулярного характеру в сполученні з артеріальною
гіпертензією і набряками), а також на підставі результатів лабораторного
та інструментального досліджень. Для визначення стадії хронічної
ниркової недостатності використана класифікація Ю.Д. Шульги (1973), а
для визначення клінічної форми ХГН – класифікація Є.М.Тарєєва (1972). У
залежності від наявності того чи іншого клінічного синдрому всі пацієнти
з ХНН I стадії були поділені на чотири підгрупи: хворі з нефротичною
формою ХГН, гіпертонічною, змішаною та латентною формами ХГН. Стан
ліпідного обміну та ендотеліальної функції оцінювали за наступними
показниками: вміст загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів (ТГ),
фосфоліпідів (ФЛ) досліджували за допомогою наборів фірми «Lachema»
(Чехія) по доданим інструкціям. ХС ЛПВЩ визначали за допомогою наборів
фірми Olvex Diagnosticum (Росія), ХС ЛПНЩ розраховували по формулі
Фрідвальда (1972), концентрацію АПО-А 1 и АПО-В — за допомогою наборів
фірми НUMAN (Німеччина). Активність ліполітичних ферментів визначали за
допомогою наборів фірми Diasys International (Німеччина). Вміст ЛП (а)
визначали імунотурбідиметричним методом, концентрацію ЕТ -1 —
імуноферментним методом з використанням системи Biotrak фірми Amersham
PB (Великобританія).

Статистична обробка отриманих результатів проведена на РС IBM – Pentium
III c використанням електронних таблиць Microsoft Excel, адаптованих для
медико-біологічних досліджень С.Н. Лапач (2002). Проведено оцінку
характеру розподілу статистичної сукупності всіх досліджуваних
показників, для яких розраховували: середнє арифметичне, медіана, мода,
дисперсія, середнє квадратичне відхилення, довірчий інтервал (для
імовірності безпомилкового прогнозу 95%). Вірогідність розходжень
розглянутих показників оцінювали за допомогою критерію Ст’юдента (t),
Фішера (Ф), Пірсона (Хи?). Взаємозв’язок досліджуваних ознак визначали з
використанням коефіцієнтів кореляції Пірсона (rху) і Спірмена (?ху) з
оцінкою вірогідності останніх. У дослідженнях застосовано математичний
апарат за С. Гланцем (1999). Для оцінки тяжкості перебігу ниркової
недостатності використовували патометричний (інтрапійний) метод, ( Є.В.
Гублер, 1990), що включає визначення діагностичного коефіцієнта
досліджуваної ознаки за формулою n(x) = 5lg P(x/A2)/P(x/A1), де n –
діагностичний критерій (бал), Р — частота конкретної ознаки, х –
імовірність дискретної величини ознаки, А – імовірність стану; а також
визначення загальної інформативності ознаки (показника) за формулою:

I(x) = 0,5 (P2 – P1) 5lg P2/P1, де I – інформативність.

Результати власних досліджень та їх обговорення.

Гіперліпідемії II a, II б і IV типів виявлені у 30 пацієнтів (74%) з
різними формами ХГН, що мають ниркову недостатність I стадії (табл. 1).

Таблиця 1.

Кількість випадків різних типів дисліпідемій у пацієнтів із

ХНН I ст.

Тип

дисліпідемії ХНН I стадії (абс.)

нефротична форма гіпертонічна форма змішана

форма латентна форма

II а тип 4 6 4 1

II б тип 4 — 6 —

IV тип — 4 1 —

Гипоальфахолестеринемія 4 6 6 1

Гіпохолестеринемія — — — —

Зміни концентрації апопротеїнів 3 — 7 1

Зміни ліпазної активності сироватки крові 1 2 3 1

Нормоліпопротеїнемія — 1 1 4

У хворих із ХНН І стадії, що мають нефротичний синдром, з однаковою
частотою виявлена ГЛП ІІа і ІІб типів. При гіпертонічній формі ХГН ГЛП
ІІб типу майже не зустрічається. У пацієнтів із змішаною формою ГЛП ІІб
типу виявляється з найбільшою частотою.

У 4 пацієнтів з латентною формою гломерулонефриту діагностована справжня
нормоліпопротеїдемія, у 2 хворих виявлені незначні порушення ліпідного
метаболізму у вигляді змін концентрації апопротеїнів та ліпазної
активності крові

Зміни основних показників ліпідного обміну у хворих з різними стадіями
ХНН наведені у табл. 2.

Таблиця 2

Показники ліпідного обміну у хворих на хронічний гломерулонефрит

Стадії ХНН ЗХС,

ммоль/л ТГ,

ммоль/л ФЛ,

ммоль/л ХС ЛВЩ,

ммоль/л ХС

ЛНЩ,

ммоль/л ХС ЛДНЩ,

ммоль/л

ХНН І ст.

нефротична форма, n=8 6,05±1,09* 2,68±0,63* 4,27±0,62* 0,9±0,09*
3,88±0,83* 1,27±0,28*

гіпертонічна форма, n=11 5,19±0,32 1,86±0,25* 3,21±0,41 1,05±0,21
3,32±0,27 0,84±0,11

змішана форма, n=12 5,80±0,50* 2,39±0,56* 3,78±0,42 0,97±0,08 3,60±0,40*
1,11±0,25*

латентна форма, n=8 4,51±0,45 1,44±0,18 3,45±0,28 1,01±0,08 2,84±0,40
0,66±0,09

ХНН ІІ ст., n=34 5,0±0,21 2,01±0,12* 3,49±0,17 0,94±0,06* 3,11±0,19
0,89±0,08*

ХНН ІІІ ст., n=27 4,06±0,19 1,57±0,11 3,63±0,20 0,75±0,05* 2,64±0,19
0,71±0,05

контрольна група, n=15 4,20±0,74 1,12±0,08 2,90±0,46 1,32±0,12 2,60±0,42
0,50±0,02

* — відхилення вірогідне (р < 0,05) Найбільш виражена картина ліпідного дисметаболізму відзначена в групах з нефротичною та змішаною формами хронічного гломерулонефриту. Мінімальні зміни ліпідного метаболізму виявлені у хворих з латентним гломерулонефритом. У 9 пацієнтів (26%), з ХНН I стадії були відсутні зміни в ліпідному і ліпопротеїдному спектрах крові і цей стан був розцінений як нормоліпопротеїдемія. Однак, у 3 з них мали місце зміни концентрації апопротеїнів, або ліпазної активності крові. Таким чином, справжня нормоліпопротеїдемія діагностована лише у 6 пацієнтів (15 %). При оцінці отриманих результатів за допомогою інтрапійного аналізу доведено, що в цілому в групі пацієнтів із ХНН I стадії з найбільшою частотою і високим ступенем вірогідності (р < 0,05) виявляються : підвищення концентрації креатиніну та сечовини, а також зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), підвищення артеріального тиску (59 ± 12,4% хворих), підвищення концентрації ЗХС (53,8 ± 8,0% хворих), ТГ і ХС ЛДНЩ (71,8 ± 7,2% хворих), ЛП (а) і АПО В (51,3 ± 8,0% і 56,4 ± 7,9% хворих відповідно). Перелічені ознаки можуть бути використані як критерії оцінки тяжкості перебігу ниркової недостатності, тому що виявляються з високою частотою у хворих на ХНН I стадії. Однак, вірогідність виявлення перших трьох показників у пацієнтів із ХНН I стадії невисока (р>0,05), тому вони
можуть бути використані лише для визначення стадії ХНН.

Виявлені кореляційні зв’язки між показниками ліпідного обміну зокрема,
низькощільними ліпопротеїдами, АПО В і концентраціями креатиніну і
сечовини свідчать про наростання дисліпідемії при погіршенні функції
нирок. Негативний кореляційний зв’язок між ЗХС і рівнем протеїнемії (r =
-0,91) у пацієнтів з нефротичним синдромом свідчить про компенсаторну
реакцію організму на гіпопротеїнемію, тому що ліпідні фракції, які
містять холестерин, виконують транспортну функцію в умовах дефіциту
білків.

Отримані результати дослідження ліпідного метаболізму свідчать про те,
що у хворих на ХНН II стадії мають місце більш виражені порушення
ліпідного обміну, ніж у групі пацієнтів із ХНН I стадії (табл. 2). Так,
порушення ліпідного обміну виявлені у всіх 34 обстежених пацієнтів з ХНН
II стадії. У 9 пацієнтів виявлена ізольована гіпоальфахолестеринемія на
тлі нормальних концентрацій холестерину, тригліцеридів і низькощільних
ліпопротеїдів; ще у 18 хворих гіпоальфахолестеринемія поєднувалась зі
зміненими концентраціями ЗХС, ТГ, ХС ЛНЩ і ХС ЛДНЩ. Троє пацієнтів цієї
групи мали нормальні концентрації ТГ, ХС ЛНЩ і ХС ЛДНЩ, проте у них
виявлені низькі значення апопротеїна В та загального холестерину. У 22
пацієнтів виявлені різного типу гіперліпідемії (за класифікацією
Fredrikson): у 10 хворих ГЛП II а типу, у 8 – II б і у 4 пацієнтів – IV
типу. Крім цього, у 18 з них зареєстровано гіпоальфахолестеринемію, у 12
– зміни концентрації апопротеїнів, у 16 – значне підвищення активності
сироваткових ліпаз.

Встановлено кореляційні зв’язки між концентрацією ЗХС та ХС ЛНЩ
(r=0,82). Ці показники в свою чергу корелюють з рівнем апопротеїну В
(r=0,51 і 0,58 відповідно).

Слід зазначити, що у пацієнтів цієї групи, на відміну від пацієнтів із
ХНН I стадії, не виявлено достовірних кореляційних зв’язків між показ-
никами ліпідного обміну та клінічно — лабораторними показниками, такими
як концентрації креатиніну і сечовини, швидкість клубочкової фільтрації,
рівень протеїнурії, ступінь підвищення артеріального тиску і
протеїнемія. Так, якщо у пацієнтів із ХНН I стадії простежується зв’язок
між типом гіперліпідемії і клінічною формою гломерулонефриту, то у
хворих із ХНН II стадії такий зв’язок відсутній. У основної маси хворих
із ХНН II стадії ниркова недостатність перебігає більш-менш однотипно, з
незначною протеїнурією і підвищеним артеріальним тиском. Незважаючи на
це, порушення ліпідного обміну у цих хворих виявляються від мінімальних
(гіпоальфахолестеринемія) до вираженого ліпідного дисметаболізму
(підвищення концентрації низькощільних ЛП), що поєднуються зі змінами
концентрацій апопротеїнів і ЗЛАСК.

d

?

c

¤

¦

F H ~ ? ‚ 3/4 ”

¬

A

c

¤

¦

? ‚ 3/4 A ,

¬

¤R’^((*uuuuuuuuuuuuuuuuuuoeoTHTHTHo

]TH_ [email protected]

&

dcth`„A

???0????

???????

?????%?

?????%?

?????%?

?????%?

?????%?

?????%?

?????%?

?????%?

B*NHph.нізмі хворого. За даними літератури низькі значення АПО В, також,
як і гіпохолестеринемія, свідчать про несприятливий прогноз для життя і
завжди асоціюються з більш високою смертністю. Гіпоальфахолестеринемія
визначається у всіх 27 пацієнтів, гіпохолестеринемія – у 6 хворих, у 15
пацієнтів знижена концентрація АПО В, змінена активність ліполітичних
ферментів у 23 осіб. При цьому середні значення активності ферментів у
три рази перевищували активність ліпаз у пацієнтів контрольної групи. Як
і у хворих попередньої групи, у хворих з термінальною уремією відсутні
кореляційні зв’язки між показниками ліпідного обміну і клінічними
показниками.

Таким чином, у пацієнтів із ХНН I стадії простежується зв’язок між
клінічною формою ХГН і типом порушення ліпідного обміну. Особливо чітко
цей зв’язок помітний у групі хворих з нефротичним синдромом. При
подальшому погіршенні функції нирок цей зв’язок зникає. Дисліпідемія,
яка має місце у пацієнтів із ХНН II і III стадій, не залежить від
концентрації креатиніну, швидкості клубочкової фільтрації, протеїнурії і
артеріальної гіпертензії. Отже, пусковим механізмом розвитку
дисліпідемії є початкове ушкодження нирок, що підтверджується численними
взаємозв’язками між показниками ліпідного обміну і показниками функції
нирок у хворих на ХНН I стадії. При подальшому прогресуванні
склеротичних процесів у паренхімі нирок порушення ліпідного обміну
зберігаються і лише у пацієнтів з термінальною уремією відбувається
деяке зниження концентрацій атерогенних ліпідних фракцій, що поєднується
з якісною трансформацією ліпопротеїдів.

Найбільш інформативними в плані диференціальної діагностики тяжкості
перебігу ниркової недостатності виявилися два показники: концентрація
апопротеїну В і загальна ліпазна активність сироватки крові (рис.1).
Так, якщо в групі пацієнтів із ХНН I стадії спостерігали підвищені
більше за (M±2m) концентрації АПО В у 56 % хворих, то в групі з
термінальною уремією лише у 3,7 % пацієнтів. Проте, зниження
концентрації АПО В в групі з ХНН III стадії відзначено у 59 % хворих.
Таким чином, концентрація АПО В з дуже високим ступенем
вірогідності (р = 0,0001) може свідчити про тяжкість перебігу ХНН.

* — відхилення вірогідне (р<0,05) Рис 1. Рівень апопротеїнів та загальна ліпазна активність у хворих на хронічний гломерулонефрит Аналогічні результати отримано при аналізі змін ЗЛАСК. Активність сироваткових ліпаз у групі пацієнтів на ХНН I стадії була вищою за (M±2m) лише у 28% хворих, а в групі хворих з термінальною уремією вже у 78% хворих. Таким чином, ЗЛАСК, також, як і концентрація АПО В, з високою вірогідністю (р=0,0001) свідчить про тяжкість перебігу ХНН у хворих на ХГН. Окрім цього, ще декілька показників ліпідного обміну є визначальними щодо тяжкості перебігу ХНН і можуть слугувати прогностичними критеріями. У першу чергу це стосується концентрацій ХС ЛНЩ, ЗХС і ХС ЛВЩ. Серед клінічних факторів, що свідчать про тяжкість перебігу ниркової недостатності, найбільше значення мають рівень гемоглобіну крові і ступінь підвищення артеріального тиску. Статистично значуще підвищення концентрації ЕТ – 1 визначено у пацієнтів з нефротичною і змішаною формами ХГН, а також у групі пацієнтів із ХНН II стадії. Концентрація ЕТ – 1 підвищена й у пацієнтів з гіпертонічною і латентною формами ХГН, а також у групі пацієнтів із ХНН III стадії, однак це підвищення не носить характеру достовірної різниці. У групі пацієнтів з ХНН III стадії середня концентрація ЕТ – 1 вірогідно нижче концентрації ЕТ – 1 у групі пацієнтів із ХНН II стадії (табл.3). Таблиця 3. Концентрація ЕТ – 1 у пацієнтів із ХНН I – III стадій. Стадії ХНН Концентрації ЕТ – 1 пг/мл (М ± м) ХНН I стадії нефротична форма, n=8 49,66 ±2,02* гіпертонічна форма, n=11 37,12 ±3,53 змішана форма, n=12 53,62 ±3,48 * латентна форма, n=8 38,77±2,59 ХНН II стадії, n=34 50,18 ±3,08 * ХНН III стадії, n=27 37,9 ±1,5 Контрольна група, n=15 31,1±2,4 * - відхилення вірогідне (р< 0,05) В усіх групах обстежених пацієнтів виявлені кореляційні зв'язки між концентраціями ендотеліну –1 і атерогенними ліпідними фракціями. Так, у пацієнтів з гіпертонічною формою ХГН встановлена залежність між концентрацією ЕТ - 1 та АПО А-1 (r = - 0,67). У групі пацієнтів з латентною формою ХГН мали місце кореляційні зв’язки між концентрацією ЕТ - 1 і ЗХС (r = 0,57) та ЕТ - 1 і ХС ЛНЩ (r = 0,58). У пацієнтів з нефротичною формою ХГН виявлено негативний кореляційний зв'язок між концентрацією ЕТ - 1 і швидкістю клубочкової фільтрації. Найбільш статистично значущі кореляції відзначені у пацієнтів із ХНН II стадії, що свідчить про агресивний вплив ліпідів на ендотелій. В цій групі обстежених виявлені позитивні кореляційні зв’язки між концентрацією ЕТ - 1 і атерогенними фракціями ліпідів: ЗХС (r = 0,57), ХС ЛНЩ (r = 0,63), ЛП (а) (r = 0,52). Саме у цих пацієнтів мали місце серцево-судинні ускладнення у вигляді гострого порушення мозгового кровообігу та інфаркту міокарда. У 6 пацієнтів (3 з ХНН I стадії і 3 з ХНН II стадії) були зареєстровані позамежні концентрації ЕТ - 1 (99,2 - 226,9 пг/мл). Враховуючи те, що ендотелін є потужним вазоконстриктором, логічно було б очікувати значного підвищення артеріального тиску у цих пацієнтів. Проте, зв'язку між рівнем ЕТ - 1 у плазмі крові і ступенем підвищення артеріального тиску не встановлено. Зокрема, у одного хворого нефротичним синдромом концентрація ЕТ-1 у плазмі крові становила 100,6 пг/мл, а артеріальний тиск не перевищував 120/80мм рт. ст. Наведені в табл. 3 дані свідчать про те, що середні концентрації ЕТ - 1 в групі хворих з ХНН ІІІ стадії вірогідно не відрізняються від контрольних значень, хоча дещо підвищені. Проте, в порівнянні з даними пацієнтів з ХНН ІІ стадії концентрація ЕТ - 1 у них вірогідно нижча (р<0,05). У пацієнтів цієї групи встановлена слабка кореляційна залежність між концентрацією ЕТ - 1 і ХС ЛНЩ (r = 0,4). Концентрація ендотеліну – 1 була вищою за (М ± 2m) у 82% хворих із ХНН I стадії і у 55% хворих з термінальною уремією. Притому, частота зустрічаємості таких змін у загальній популяції хворих з нирковою недостатністю може спостерігатися з високою вірогідністю (р = 0,05). Тобто, ця ознака вірогідно буде супутньою хронічній нирковій недостатності у 76% - 88,2% хворих із ХНН I стадії і 46% - 65,2% хворих із ХНН III ст. Можна прогнозувати, що більш ніж у половини пацієнтів з термінальною уремією слід очікувати нормальну або нижче контрольних значень концентрацію ЕТ - 1. Така лабільність концентрації ЕТ - 1 у пацієнтів з різними стадіями ниркової недостатності може бути використана з високою вірогідністю як критерій оцінки тяжкості перебігу ХНН. Таким чином, ендотеліальна дисфункція розвивається за умов поєднаного впливу атерогенних фракцій ліпідів на ендотелій та недостатності антиатерогенної фракції ЛВЩ. Зазначені зміни виявляються у хворих на латентний ХГН, що підтверджується наявністю кореляційних зв’язків між ЕТ - 1 і ЗХС, ЕТ - 1 і ХС ЛНЩ у хворих даної групи. ВИСНОВКИ 1. У хворих на ХГН із хронічною нирковою недостатністю, яка розвинулася внаслідок хронічного гломерулонефриту, мають місце виражені порушення ліпідного обміну, які реєструються на ранніх етапах порушення функції нирок (у групах пацієнтів з нефротичною, гіпертонічною і змішаною формами ХГН і ХНН І стадії, а також у групі пацієнтів із ХНН II стадії). 2. У 55% хворих з термінальною нирковою недостатністю виявлена "помилкова нормоліпопротеїдемія" на тлі знижених концентрацій АПО В і ЗХС і підвищених значень ліпазної активності сироватки крові, що є наслідком уремічної інтоксикації і наростання катаболічних процесів в організмі хворих. 3. Порушення ліпідного обміну, що спостерігаються у хворих на ХНН, полягають не тільки в збільшенні концентрації атерогенних фракцій і зниженні антиатерогенних, але ще й в якісній зміні ліпопротеїдів: низькі концентрації апопротеїну В на тлі незмінених концентрацій низькощільних ліпопротеїдів, а також підвищені значення апопротеїну А – 1 на фоні низьких концентрацій холестерину високої щільності у пацієнтів із ХНН II і III стадій. 4. Зміни ліпазної активності сироватки крові, що полягають у дворазовому збільшенні активності в групі пацієнтів із ХНН II стадії і триразовому в групі пацієнтів із ХНН III стадії, свідчать про якісну трансформацію ліпопротеїдів, що робить їх нечутливими до дії ліполітичних ферментів. Це, у свою чергу, призводить до збільшення дисліпопротеїдемії у пацієнтів цих груп. 5. Значне підвищення концентрації ендотеліну – 1 у пацієнтів з нефротичною і змішаною формами хронічного гломерулонефриту, а також у групі пацієнтів із ХНН II стадії свідчить про розвиток ендотеліальної дисфункції. Вірогідно знижені концентрації ЕТ - 1 у групі пацієнтів із ХНН III стадії порівняно з групою пацієнтів із ХНН ІІ стадіі є ознакою того, що у хворих з термінальною уремією відбувається зниження загального пулу ендотеліальних клітин. 6. Позитивні кореляційні зв'язки між концентраціями ЕТ - 1 і ХС ЛНЩ, між ЕТ - 1 і ЗХС, ЕТ - 1 і ЛП (а) у пацієнтів з нефротичною, гіпертонічною і змішаною формами ХГН, а також у групі пацієнтів із ХНН II стадії, свідчать про активну участь ліпідних фракцій у розвитку ендотеліальної дисфункції. 7. В якості критеріїв оцінки тяжкості перебігу хронічної ниркової недостатності можуть бути використані наступні критерії: концентрація апопротеїну В, загальна ліпазна активність сироватки крові, ступінь підвищення артеріального тиску, концентрації холестерину ліпопротеїдів низької щільності, загального холестерину, холестерину ліпопротеїдів високої щільності, вміст ендотеліну – 1 у плазмі крові і рівень гемоглобіну. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. Хворим на ХГН із хронічною нирковою недостатністю рекомендується проводити дослідження ліпідного метаболізму з визначенням типу гіперліпідемії на ранніх стадіях порушення функції нирок. 2. Дослідження ліпідного обміну у пацієнтів з ХНН необхідно проводити з визначенням концентрації апопротеїнів і активності ліполітичних ферментів. 3. З метою адекватного диференційованого лікування проводити оцінку тяжкості перебігу ниркової недостатності з використанням розробленого діагностичного алгоритму. 4. З урахуванням типу гіперліпідемії хворим на ХГН необхідно призначати диференційовану гіполіпідемічну терапію. Для профілактики розвитку ендотеліальної дисфункції і уповільнення прогресування ХНН необхідно проводити моніторинг артеріального тиску і рівня гемоглобіну у периферичній крові, своечасну і повноцінну корекцію артеріальної гіпертензії і анемії. СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1. Семидоцкая Ж.Д., Кудря А.В. Роль дислипопротеидемии и процессов пероксидации липидов в прогрессировании хронической почечной недотаточности. // Врачебная практика. – 2002, № 2. – С.35 – 38. (Автором проведено обстеження хворих на хронічний гломерулонефрит, дослідження перекисного окислення ліпідів та системи антиоксидантного захисту). 2. Семидоцкая Ж.Д., Кудря А.В., Сиваш А.В. Влияние гипергомоцистеинемии, дислипопротеидемии и эндотелиальной дисфункции на развитие сердечно-сосудистых осложнений при хронической почечной недостаточности. // Врачебная практика. – 2003, № 2. – С. 31 – 34. (Автором самостійно здійснено відбір та обстеження хворих). 3. Семидоцька Ж.Д., Кудря О.В. Значення порушень обміну ліпідів та дисфункції ендотелію в прогресуванні ниркової недостатності. // Актуальні проблеми нефрології: Збірник наукових праць / За ред. Т.Д. Нікули / МОЗ України; Національний медичний університет імені О.О. Богомольця.– Київ: Задруга. – 2003, № 8. – С. 156-161. (Автором проведено відбір та обстеження хворих на хронічний гломерулонефрит, визначені рівні ендотеліну та атерогенних фракцій ліпідів крові). 4. Кудря А.В., Сиваш А.В. Значение гемодинамических и метаболических факторов в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической почечной недостаточностью. // Медицина сегодня и завтра. – 2003, №3. – С. 136-139. (Автором здійснено відбір та обстеження хворих на хронічний гломерулонефрит, визначені рівні ендотеліну та атерогенних фракцій ліпідів крові). 5. Кудря А.В. Диагностическая значимость концентрации эндотелина - 1 в определении тяжести течения почечной недостаточности у больных хроническим гломерулонефритом. // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології. – 2003, №5. – С. 382-386. (Робота виконана самостійно). 6. Семидоцкая Ж.Д., Кудря А.В., Сиваш А.В., Клапоух В.А., Авдеева Е.В. Некоторые аспекты прогрессирования хронического гломерулонефрита. // Нефрология. – 2003, Т.7.– С.246. (Автором виконано дослідження рівня ендотеліну крові). 7. Семидоцька Ж.Д., Кудря О.В., Сиваш О.В. Вплив гомоцистеїну та дисліпідемії на перебіг хронічного гломерулонефриту.// Тези доповідей всеукраїнської науково – практичної конференції “Прогресуючі нефропатії і ремоделювання серцево-судинної системи – сучасні уявлення про механізми розвитку, нове в діагностиці, лікуванні та профілактиці”: – Харків, 17-18 квітня, 2003, С.65. (Автором проведено дослідження ліпідного обміну у хворих із ХНН). 8. Semidotzkaya Zh., Kudrya A., Romadanova O. Clinic estimation of ketosteril in patients with chronic renal insufficiency./ 2nd european congress of pharmacology. – Budapest, Hungary, 3-7 July, 1999. – p. 378s. (Автор приймав участь у відборі тематичних хворих, проводив дослідження ліпідного обміну). 9. Semidotska Zh.D., Sivash A.V., Kudrya A.V., Homocystein and dyslipidemia in patients with chronic glomerulonefritis / International Congress of Mechanisms of Uremic Toxity. -Wuerzburg, Germany, 13 - 16. September, 2002.- P-30 (Автором виконано дослідження ліпідного обміну у хворих на хронічний гломерулонефрит). 10. Пат. 66058 А UA, МПК 7 G01N 33/00. Спосіб оцінки тяжкості перебігу хронічної ниркової недостатності / Ж.Д. Семидоцька, О.В. Кудря, С.П. Шкляр (UA); Харківський державний медичний університет (UA). - № 2003076774; Заяв. 18.07.2003; Опубл. 15.04.2004, Бюл. № 4. - 5 с. (Автором самостійно виконано клінічне обстеження хворих, оброблено отримані результати). АНОТАЦІЯ Кудря О.В. Роль порушень обміну ліпідів та ендотеліальної дисфункції у прогресуванні хронічної ниркової недостатності. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02. – внутрішні хвороби. - Харківський державний медичний університет, МОЗ України, Харків 2004. Дисертація присвячена вивченню впливу дисліпідемії та ендотеліальної дисфункції на перебіг хронічної ниркової недостатності, яка є наслідком хронічного гломерулонефриту, а також визначенню критеріїв оцінки тяжкості перебігу ХНН. Показано, що у хворих із ХНН, порушення ліпідного обміну виявляються вже на ранніх стадіях погіршення функції нирок. Дисліпідемія проявляється не тільки в кількісній зміні атерогенних фракцій ліпідів, але й в грубій якісній трансформації низькощільних ліпопротеїдів, що призводить до прискореного розвитку атеросклеротичних уражень організму. Крім цього, дисліпідемія призводить до значного порушення ендотеліальної функції. На підставі результатів проведеного інтрапійного аналізу доведено, що в якості критеріїв оцінки тяжкості перебігу ниркової недостатності, можуть бути використані наступні показники: концентрація АПО В, ЗЛАСК, ступінь підвищення артеріального тиску, концентрації ХС ЛНЩ, ХС ЛВЩ і ЗХС, вміст ЕТ - 1 у плазмі і рівень гемоглобіну крові. Ключові слова: хронічна ниркова недостатність, хронічний гломерулонефрит, дисліпідемія, ендотеліальна дисфункція, тяжкість перебігу хронічної ниркової недостатності. АННОТАЦИЯ Кудря А.В. Роль нарушений липидного обмена и эндотелиальной дисфункции в прогрессировании хронической почечной недостаточности. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02. – внутренние болезни. Харьковский государственный медицинский университет, МЗ Украины, Харьков, 2004. Диссертация посвящена изучению влияния дислипидемий и эндотелиальной дисфункции на течение хронической почечной недостаточности, вызванной хроническим гломерулонефритом, а также выявлению критериев оценки тяжести течения ХПН. Обследованы 100 пациентов с ХПН I, II и III стадий (39, 34 и 27 пациентов соответственно), среди которых 42 женщины (42%) и 58 мужчин (58%). Контрольную группу составили 15 здоровых лиц, по возрасту и полу соответствующих группе обследованных пациентов. Возраст больных колебался в широких пределах от 15 до 72 лет, составляя в среднем у пациентов с ХПН І стадии 38,3 ± 2,4 года, 44,8 ±2 года - с ХПН II стадии и 43,1 ± 1,5 года - с ХПН IIІ стадии. На основании ведущего клинического синдрома (изолированный мочевой синдром, нефротический синдром, синдром вторичной артериальной гипертензии или сочетание этих синдромов) в группе пациентов с ХПН І стадии выделены 4 подгруппы. Из них 8 пациентов страдали нефротической формой ХГН, 11 - гипертонической формой, 12 - смешанной формой и 8 - латентной формой. Изучены параметры липидного метаболизма по следующим показателям: содержание общего холестерина, триглицеридов, фосфолипидов, липопротеидов высокой, низкой, очень низкой плотности, апопротеинов А-1 и В, общая липазная активность сыворотки крови, концентрация эндотелина -1 в плазме крови. Изменения липидного обмена были выявлены на ранних стадиях нарушения функции почек, наиболее выраженные у пациентов со смешанной формой хронического гломерулонефрита. Развёрнутая картина липидного дисметаболизма отмечена у пациентов с ХПН II стадии. У 100% больных этой группы обнаружены изменения липидного обмена, которые заключаются не только в повышении концентрации атерогенных фракций липидов и снижении антиатерогенных, но и в качественной трансформации липопротеидов. Это подтверждается низким уровнем АПО-В на фоне неизмененных концентраций низкоплотных липопротеидов, а также повышенным содержанием АПО-А на фоне низких концентраций ХС ЛВП у пациентов с ХПН II и III стадиями. Помимо этого, повышение липазной активности сыворотки крови в 2 (пациенты с ХПН II стадии) и 3 раза (пациенты с ХПН III стадии) также свидетельствует о качественной трансформации липопротеидов, что делает их нечувствительными к действию липолитических ферментов. Это в свою очередь приводит к усугублению дислипопротеидемии у пациентов этих групп. У 55 % больных с терминальной уремией выявлены грубые качественные изменения в структуре низкоплотных липопротеидов на фоне их нормальных концентраций. Такое состояние расценено как “ложная норма”, что указывает на полное расстройство компенсаторных механизмов и нарастание катаболических процессов в организме больных. Концентрация ЭТ – 1 была достоверно повышена у пациентов с нефротической и смешанной формами ХГН, а также в группе пациентов с ХПН II стадии. У пациентов с терминальной уремией выявлено пониженное содержание ЭТ – 1, что является признаком уменьшения общего пула эндотелиальных клеток в организме больных. Установленные множественные корреляционные связи между концентрацией ЭТ – 1 и ХС ЛНП, между ЭТ-1 и ОХС, ЭТ-1 и ЛП (а) у пациентов с нефротической, гипертонической, смешанной формами ХГН и ХПН II стадии свидетельствуют об активном участии липидных фракций в развитии эндотелиальной дисфункции. С помощью патометрического анализа проведена оценка диагностической ценности и информативности клинических факторов и показателей, характеризующих состояние липидного обмена и эндотелиальной функции. Исходя из значений диагностического коэффициента и общей информативности признака, выделены наиболее важные в дифференци-ально-диагностическом плане показатели, концентрации которых с высокой степенью достоверности сопутствуют определенным стадиям ХПН и являются показателями тяжести течения данного заболевания. Составлен диагностический алгоритм оценки тяжести течения хронической почечной недостаточности у больных хроническим гломерулонефритом, в который включены восемь показателей, достоверно отражающих тяжесть течения ХПН. На основании показателя общей информативности выделено три больших признака (концентрация АПО В, ОЛАСК, степень повышения АД) и пять малых (концентрации ХС ЛНП, ХС ЛВП и ОХС, содержание ЭТ – 1 в плазме и уровень гемоглобина крови). Ключевые слова: хроническая почечная недостаточность, хронический гломерулонефрит, дислипидемия, эндотелиальная дисфункция, тяжесть течения хронической почечной недостаточности. ANNOTATION Кudrya А.V. Role of lipid exchange violation and endothelium dysfunction in kidney insufficiency progression Dissertation for presentation of scientific degree of candidate of medical science on specialiy 14.01.02.-Internal diseases, Kharkov State Medical University, Ministri of Heals of Ukraine, Kharkov 2004. The dissertation is devoted to research of dyslipidaemia and endothelium dysfunction influence on chronic kidney insufficiency caused by chronic glomerulonephritis and revealing of estimation criteria of chronic kidney insufficiency course severity. Braking of lipid exchange was revealed on yearly stages of kidney dysfunction, which included not only increase of atherogenous and decrease of antiatherogenous lipid fractions, but qualitative transformation of lipoproteins. Dyslipidemia was combinate with endotelium dysfunction. On the base of carried analysis we came to the conclusion that as the criteria of kidney insufficiency severity the following signs can be used: concentration of APO B, activity of lipase, level of BP increase, concentration of cholesterol of low density lipoprotein, cholesterol of high density lipoprotein and general cholesterol, content of ET-1 and hemoglobin level in blood. Key words: chronic kidney insufficiency, chronic glomerulonephritis, dyslipidemia, endothelium dysfunction, severity of chronic kidney insufficiency. ПЕРЕЛІК СКОРОЧЕНЬ АПО А-1 – апопротеїн А-1 АПО В – апопротеїн В ГД – гемодіаліз ГЛП – гіперліпідемія ГФ - гіпертонічна форма гломерулонефриту ДЛП – дисліпідемія ЗЛАСК – загальна ліпазна активність сироватки крові ЗФ - змішана форма гломерулонефриту ЗХС – загальний холестерин ЛП – ліпопротеїди ЛП (а) – ліпопротеїн (а) ЛПЩ – ліпопротеїди проміжної щільності ЛФ - латентна форма гломерулонефриту НФ - нефротична форма гломерулонефриту ТГ – тригліцериди ФЛ – фосфоліпіди ХГН – хронічний гломерулонефрит ХНН – хронічна ниркова недостатність ХС ЛВЩ – холестерин ліпопротеїдів високої щільності ХС ЛНЩ – холестерин ліпопротеїдів низької щільності ХС ЛДНЩ – холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності ШКФ – швидкість клубочкової фільтрації ЕТ-1 – ендотелін-1 PAGE 19 * * * * * *

Похожие записи