АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК України

ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ

БАРАНОВСЬКА Лідія Михайлівна

УДК 618.19 – 006.6 – 085.849.1:574.24

Роль комплексу мікроелементів у підвищенні ефективності променевої
терапії місцевопоширених форм раку молочної залози (експериментальне та
клінічне дослідження)

14.01.23 – променева діагностика, променева терапія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті онкології АМН України

Наукові керівники: доктор медичних наук

Іванкова Валентина Степанівна,

Інститут онкології АМН України, м. Київ,

керівник відділу променевої терапії

доктор медичних наук, професор

Гріневич Юрій Якимович,

заслужений діяч науки і техніки України,

лауреат Державної премії України в галузі науки і техніки,

Інститут онкології АМН України, м. Київ,

керівник відділу клінічної імунології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Мечов Дмитро Сергійович,

заслужений діяч науки і техніки України,

Національна медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України, м. Київ,

завідувач кафедри радіології

доктор медичних наук, професор

Мосієнко Володимир Сергійович,

Інститут експериментальної патології, онкології

і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, м. Київ,

провідний науковий співробітник відділу ензимології пухлин

Провідна установа Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор’єва АМН
України,

м. Харків

Захист відбудеться 18.10.2006 року о 13-30 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 в Інституті онкології АМН
України за адресою: 03022, м. Київ-22, вул. Ломоносова, 33/43.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту онкології АМН
України (03022, м. Київ-22, вул. Ломоносова, 33/43).

Автореферат розісланий 15.09.2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук С.О. Родзаєвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Рак молочної залози (РМЗ) в Україні посідає перше
місце в структурі онкологічної захворюваності жінок (Смоланка І.І.,
2006). За даними Національного канцер-реєстру України у 2005 році
захворюваність на РМЗ складала 61,3 на 100 тис. жіночого населення, а в
16,3 % пацієнток з тих, що вперше захворіли, діагностовано III стадію
злоякісного процесу (Шалімов С.О., 2006).

Серед підходів до радикального лікування хворих на РМЗ важливе місце
належить променевій терапії (ПТ), як одній з основних складових
комбінованого і комплексного лікування (Мардынский Ю.С., 2001; Recht A.
et al., 2001; Летягин В.П., 2004; Гладилина И.А., 2006; Сімонова Л.І.,
2006). Понад 90 % хворих з неоперабельними місцевопоширеними пухлинами
підлягають проведенню саме ПТ (Харченко В.П., 2001). Проте, її
можливості обмежені толерантністю неушкоджених тканин, що оточують
пухлину, і відносною втратою радіочутливості злоякісних клітин при
повторному опроміненні.

Радіочутливість зумовлена ступенем кисневої насиченості та особливостями
кінетики проліферативних процесів клітин пухлини. Впливи, що сприяють
підвищенню кисневої напруги в злоякісних клітинах та їх мітотичній
активності, поглиблюють і роблять незворотними деструктивні процеси в
пухлині під час опромінення (Ярмоненко С.П., 1999; Гродзинський Д.М.,
2000). До них відносять радіомодулюючі засоби (фізичні, хімічні),
використання яких дозволяє розширити радіотерапевтичний інтервал за
рахунок сенсибілізації злоякісних клітин та/або захищення нормальних
тканин (Slonina D. et al., 1997; Коноплянников А.Г., 2001; Мечов Д.С.,
2005).

На сьогодні при лікуванні онкологічних хворих характерним є застосування
методик хіміопроменевої терапії (ХПТ), заснованих на
радіосенсибілізуючому ефекті окремих цитостатичних препаратів
(Голдобенко Г.В., 1997; Дарьялова С.Л., 2001; Барабой В.А., 2001). Разом
з тим, використання хіміопрепаратів як радіомодифікаторів при ХПТ
поєднується з високим ризиком виникнення токсичних ускладнень III – IV
ступенів, насамперед, з боку крові й шкіри (Смирнов В.М., 1995;
Jansson-Frykholm G. et al., 2001; Іванов С.Д., 2003). Крім того,
проведення цитостатичної терапії, зокрема ХПТ хворих на РМЗ, негативно
впливає на імунну систему (Гріневич Ю.Я., 1990; Поповська Т.М., 2002;
Чернецова Л.Ф., 2004). Тому актуальним є пошук нових радіомодифікуючих
засобів, здатних максимально підвищити радіочутливість клітин пухлини
при мінімальній токсичній дії на організм.

Упродовж останніх десяти років у літературі з’явились дані про
радіосенсибілізуючу дію деяких мікроелементів (Sussman H. et al., 1997;
Вольпин М.Е., 1998; Кіркілевський С.І., 1999). Нашу увагу привернув
комплекс мікроелементів (КМ), зареєстрований в Україні препарат «Краплі
Береш Плюс®». Експериментальними і клінічними дослідженнями різних
авторів доведено, що окремі перехідні метали, а саме, з’єднання
цисплатини, комплекси кобальту (III), міді (II) мають
радіосенсибілізуючі властивості (Jaworska-Kuduk J., 1999; Осинский С.П.,
1999; Кіркілевський С.І., 2000; Крахмальов П.С., 2004). Крім того,
показано, що КМ в організмі пухлиноносія виявляє імуностимулюючу і
радіомодифікуючу дію (Гриневич Ю.А., Бендюг Г.Д., 1995; Бендюг Г.Д.,
1998; Зінченко В.А. та співавт., 1998). Разом з тим, механізм
радіомодифікуючої дії комплексу мікроелементів остаточно не
встановлений. Зважаючи на радіобіологічний закон Бергоньє-Трибондо,
існує думка, що одним з можливих механізмів підвищення радіочутливості
злоякісних клітин до ПТ під впливом КМ може бути підвищення їх
мітотичної активності й залучення у проліферативний процес
радіорезистентних клітин, що знаходились у стані спокою (фаза G0). Крім
того, мікроелементна терапія нетоксична і виявляє позитивну комплексну
дію на організм людини (Авцын А.П. и соавт., 1991; Кудрин А.В. и соавт.,
2000; Ребров В.Г., Громова О.А., 2003; Скальный А.В., 2004).

Наведені факти зумовили перспективність використання КМ у розробці нових
підходів до підвищення ефективності променевого лікування хворих на РМЗ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертаційна робота виконана в рамках планових науково-дослідних робіт
Інституту онкології АМН України „Загальна та протипухлинна
резистентність організму в умовах радіаційного стресу та пошук
ефективних засобів її підвищення”, номер держреєстрації – 0198U001759 і
„Розробка критеріїв індивідуального підходу до тактики хіміопроменевої
терапії при лікуванні місцево-поширених та генералізованих форм пухлин
жіночої репродуктивної системи та контролю її ефективності у хворих, що
проживають на радіаційно забруднених територіях”, номер держреєстрації –
0100U002231.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи було експериментальне і клінічне
обґрунтування використання комплексу мікроелементів для підвищення
ефективності променевого лікування хворих на місцевопоширені форми РМЗ.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі задачі:

1. Дослідити вплив КМ на чутливість клітин карциноми Герена й органів
імуногенезу до ПТ шляхом вивчення їх морфологічних змін у тварин.

2. З’ясувати особливості накопичення введених мікроелементів протягом
24 – 32 годин у карциномі Герена та здорових тканинах і крові тварин до
та після опромінення.

3. Вивчити лікувальний патоморфоз пухлин у хворих на РМЗ після
передопераційної ПТ на тлі прийому КМ.

4. Визначити ефективність ПТ при застосуванні КМ у хворих на
місцевопоширені форми РМЗ.

5. Оцінити прояви клінічної токсичності поєднаного впливу КМ і ПТ у
хворих на місцевопоширений РМЗ.

Об’єкт дослідження: радіомодифікуючий ефект комплексу мікроелементів у
променевій терапії карциноми Герена і раку молочної залози.

Предмет дослідження: вплив комплексу мікроелементів на ефективність
лікування хворих на місцевопоширений рак молочної залози.

Методи дослідження: морфологічний – для оцінки змін в експериментальній
пухлині та органах імуногенезу тварин і лікувального патоморфозу
карцином молочної залози у хворих; атомно-абсорбційна спектрофотометрія
– для визначення вмісту мікро- та макроелементів у тканинах тварин;
рентгенологічний та сонографічний методи обстеження – для діагностики та
оцінки ступеня регресії пухлини під час використання розробленого методу
лікування у хворих на РМЗ; лабораторні дослідження – для з’ясування
ефективності лікування та можливих побічних ефектів і ускладнень
розробленого методу лікування. Клінічне спостереження – для оцінки
безпосередніх і віддалених результатів лікування. Статистичну обробку
отриманих даних проводили за методами варіаційної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в експерименті визначені
особливості накопичення спектра мікроелементів у пухлині, крові й
м’язовій тканині тварин після введення КМ.

Показано, що введення КМ підвищує чутливість клітин карциноми Герена до
опромінення та стимулює секрецію гормону тимуса – тимуліну.

Нами встановлено, що механізм радіомодифікуючої дії КМ в карциномі
Герена пов’язаний з активізацією мітотичної активності та оксигенацією
злоякісних клітин.

Вперше розроблено і науково обґрунтовано методику застосування КМ як
радіомодифікатора під час проведення курсу ПТ у хворих на РМЗ.

Вперше морфологічно доведено, що застосування КМ при ПТ у хворих на РМЗ
сприяє більшому зниженню вмісту життєздатної пухлинної тканини.

Встановлено, що застосування КМ під час проведення ПТ у хворих на РМЗ
сприяє зменшенню проявів загальної токсичності лікування та місцевих
променевих реакцій.

Практичне значення одержаних результатів. Експериментальне дослідження
особливостей накопичення певних мікроелементів у тканинах тварин і
вивчення морфологічних змін в експериментальній пухлині внаслідок дії КМ
і ПТ дозволило науково обґрунтувати розроблений нами метод лікування
хворих на місцевопоширені форми РМЗ, який включає в себе використання КМ
у вигляді препарату „Краплі Береш Плюс®” як радіомодифікатора при
проведенні хворим дистанційної променевої терапії (ДПТ).

Розроблена методика радіомодифікації при комплексному лікуванні хворих
на місцевопоширені форми РМЗ дозволяє збільшити темп і об’єм регресії
карцином після I етапу лікування на 16,9 % порівняно з самостійною ДПТ і
на 23,6 % – з самостійним впливом ХПТ, тобто підвищити резектабельність
пухлин, абластичність хірургічного лікування, а також зменшити частоту
виникнення та розвитку променевих ушкоджень і покращити безпосередні
результати лікування. При вивченні лікувального патоморфозу РМЗ
встановлено, що використання КМ під час проведення передопераційної
ДПТ та ХПТ сприяє зниженню вмісту життєздатної пухлинної паренхіми
з 52,4 % до 39,6 % та з 32,0 % до 20,0 % відповідно.

Застосування КМ під час проведення двох етапів ПТ суттєво поліпшує
безпосередні результати консервативного лікування хворих на
місцевопоширені форми РМЗ, а саме, зростає частота випадків повної та
часткової регресії пухлин з 35,0 % до 50,0 % порівняно з використанням
лише ДПТ і у випадку проведення ХПТ – з 55,0 % до 76,2 %. Використання
розробленої методики радіомодифікації при комбінованому і комплексному
лікуванні РМЗ дозволило підвищити трирічну виживаність хворих з 46,7 %
до 65,6 % (р < 0,05) порівняно з проведенням тільки ДПТ у поєднанні з гормонотерапією (ГТ) та з 68,6 % до 86,1 % (р < 0,05) порівняно з хіміопроменевим лікуванням у поєднанні з ГТ. Практичні результати роботи впроваджено в діяльність відділу променевої терапії Інституту онкології АМН України та при викладанні курсу лекцій з променевої терапії на кафедрі радіології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика. Запропонована методика радіомодифікації при променевому лікуванні хворих на РМЗ викладена в інформаційному листі про нововведення в системі охорони здоров’я „Застосування препарату „Краплі Береш Плюс” у комплексному лікуванні місцево-поширених форм раку молочної залози”. Особистий внесок здобувача. Дисертантом спільно з науковими керівниками розроблено наукові положення роботи, сформульовано мету і задачі дослідження, розроблено методику променевого лікування хворих на місцевопоширені форми РМЗ з використанням КМ як радіомодифікатора. Особисто автором виконано збір даних і обробку первинної документації й матеріалу, самостійно проведено статистичний аналіз отриманих результатів та їх інтерпретацію, сформульовано і доведено доцільність використання КМ у клініці як радіомодифікатора. Дисертантом застосована в клініці розроблена методика радіомодифікації при променевому лікуванні хворих на місцевопоширені форми РМЗ. Проведено хіміопроменеве лікування хворих, оцінені результати ПТ і ХПТ хворих на РМЗ за традиційним методом і розробленою методикою. Проаналізовані безпосередні та віддалені результати лікування, сформульовані основні висновки дисертаційної роботи та практичні рекомендації. У співпраці з патологоанатомічним відділом Інституту онкології АМН України (керівник – доктор мед. наук, проф. К.О. Галахін) були проведені морфологічні дослідження операційного матеріалу хворих на місцевопоширені форми РМЗ, які отримували передопераційне лікування за традиційним методом і за розробленою нами методикою. Дисертантом дана оцінка отриманих результатів лікувального патоморфозу. Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були викладені й обговорені на: XX науковій конференції молодих вчених та фахівців „Нові підходи в діагностиці та лікуванні злоякісних пухлин” (Київ, 2000 р.); X з’їзді онкологів України (Крим, Ялта, 2001 р.); III з’їзді Українського товариства терапевтичних радіологів та радіаційних онкологів (Донецьк, 2003 р.); Міжнародному конгресі „Розвиток в морфологічних, експериментальних та клінічних дослідженнях положень вчення В.М. Шевкуненка про індивідуальну мінливість будови тіла людини” (Полтава, 2003 р.); засіданні Київського міського та обласного товариств онкологів (Київ, 2004); науково-практичному семінарі „Роль радіомодифікаторів в променевому лікуванні злоякісних новоутворень” (Київ, 2005 р.); IV з'їзді Українського товариства терапевтичних радіологів та радіаційних онкологів (Алушта, 2005 р.). Публікації. Основний зміст дисертації викладений у 10 публікаціях, у тому числі в журналах, затверджених ВАК України, – 5, у матеріалах і тезах з'їздів та наукових конференцій – 5. Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів досліджень, результатів, одержаних у ході досліджень, аналізу та узагальнень результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Повний обсяг дисертації – 177 сторінок. Список використаних джерел містить 273 найменування, у тому числі 173 – кирилицею, 100 – латинським шрифтом і займає 28 сторінок. Робота ілюстрована 38 рисунками і 19 таблицями на 28 сторінках. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ Огляд літератури. Проведений аналіз наукової літератури з основних принципів і ефективності лікування хворих на місцевопоширені форми РМЗ та застосування різних додаткових впливів (фізичних, хімічних) для підвищення радіочутливості клітин пухлини. Наведено аналіз експериментальних і клінічних даних вітчизняних і закордонних дослідників щодо впливу мікроелементів на організм людини і можливості використання деяких металів як радіомодифікаторів при променевому лікуванні онкологічних хворих. Проте, в цих джерелах відсутні результати клінічного застосування КМ як радіомодифікатора, а механізм радіомодифікуючої дії КМ остаточно не з’ясований. На основі здійсненого аналізу обґрунтовано актуальність і перспективність проведення даного експериментально-клінічного дослідження. Матеріали і методи досліджень. Експериментальна частина роботи присвячена з’ясуванню механізмів радіомодифікуючого впливу КМ на злоякісні клітини і включає два напрямки досліджень: перший – вивчення впливу КМ на чутливість клітин карциноми Герена й органів імуногенезу до опромінення за морфологічними даними у тварин; другий – визначення особливостей накопичення мікроелементів протягом 24 – 32 годин у карциномі Герена, крові та м’язовій тканині тварин до і після опромінення. Утримання щурів та робота з ними здійснювались у відповідності до міжнародно прийнятих правил проведення робіт з експериментальними тваринами. В якості КМ використовували препарат "Краплі Береш Плюс®" – водний розчин неорганічних іонів у певному співвідношенні, з’єднаних з органічними молекулами-носіями, що поліпшують всмоктування елементів і надходження їх до клітини. Дослідження проведені на 155 нелінійних білих щурах-самцях (120 тварин були використані у першому досліді і 35 – у другому) з середньою масою 110 ± 10 г та 170 – 230 г відповідно, розводки віварію Інституту онкології АМН України. Щурам в асептичних умовах була перещеплена карцинома Герена у ділянку стегна 0,5 мл 30 % суміші подрібненої тканини пухлини у фізіологічному розчині. Для вивчення морфологічних змін в експериментальній пухлині і органах імунної системи після введення КМ та опромінення, тварини були розподілені на 7 груп: перші три – контрольні, наступні чотири – дослідні. Контрольні: перша – 10 інтактних, здорових щурів; друга – 24 інтактних щури-пухлиноносії, з них у 12 тварин досліджено морфологічні зміни і у 12 тварин встановлено функціональний стан імунної системи; третя – 33 щура, з яких у 21-ї тварини досліджено морфологічні зміни, а у 12 – функціональний стан імунної системи. Цим тваринам місцево, на пухлину, проведено лише фракціоноване рентгенологічне опромінення в терапевтичній дозі. Дослідні групи: четверта – 11 щурів, яким внутрішньочеревно двічі вводили КМ по 0,2 мл препарату "Краплі Береш Плюс®" і досліджували морфологічні зміни в пухлині, тимусі й селезінці; п’ята – 24 щура, яким перед першим і третім сеансом рентгенологічного опромінення вводили КМ у тій самій дозі, а морфологічні та імунологічні зміни реєстрували так, як у другій контрольній групі; шоста – 9 щурів, яким проведено рентгенологічне опромінення на тлі перорального введення синтетичного фенольного антиоксиданту іонолу і досліджено морфологічні зміни в пухлині, тимусі й селезінці; сьома – 9 щурів, які отримували комбіновану протипухлинну терапію, що включала фракціоноване рентгенологічне опромінення на тлі перорального введення іонолу та КМ внутрішньочеревно у тій самій дозі й кратності. У цих тварин досліджено морфологічні зміни в пухлині та органах імунної системи. Променеву терапію тварин розпочинали на 10-ту добу після перещеплення, при досягненні пухлиною об’єму 3,6 ± 0,6 см3 і проводили на установці „РУМ-17” в умовах глибокої рентгенотерапії (напруга струму U – 180 кВ, сила струму I – 10 мА, фільтри – 1,0 мм Сu + 5,0 мм Al, шкірно-фокусна відстань (ШФВ) – 40 см) за наступною схемою: разова осередкова доза (РОД) 10 Гр, щоденно за 4 фракції до сумарної осередкової дози (СОД) 40 Гр. Тіло тварин, за винятком пухлини, екранували свинцевою пластиною завтовшки 3 мм. У всіх тварин вивчали стан ендокринної функції тимуса за рівнем тимусного сироваткового фактора (ТСФ). Для дослідження морфологічних змін у карциномі Герена і органах імуногенезу після закінчення терапії тварин забивали декапітацією під ефірним наркозом. Через 1-ну, 8 та 15 діб після закінчення протипухлинної терапії (14, 21 та 28 доба після перещеплення карциноми Герена) у щурів забирали тканину пухлини з трьох різних її ділянок, тимус і селезінку. Шматочки тканин фіксували у 10 % нейтральному формаліні за загальноприйнятою методикою гістологічної обробки, заливали у парафін. Зрізи фарбували гематоксиліном та еозином, мікроскопіювали. Для визначення особливостей накопичення деяких мікроелементів: Fe2+, Zn2+, Cu2+, Mn2+, Ni2+, Co2+, Mg2+ в пухлині, крові й м’язовій тканині щурів до та після внутрішньочеревного введення 0,2 мл КМ і проведення ПТ в умовах напівглибокої рентгенотерапії (U – 160 кВ, I – 10 мА, фільтри – 0,5 мм Сu + 3,0 мм Al, ШФВ – 40 см) тварин-пухлиноносіїв на 9-ту добу після перещеплення, при досягненні пухлиною об’єму 2,3 ± 0,5 см3, було розподілено на 7 груп. Перша – контрольна з 5 інтактних щурів, яким внутрішньочеревно вводили по 0,2 мл фізіологічного розчину. Дослідні групи: друга – 6 щурів, яким вводили КМ і через 24 години проводили забір матеріалу; третя – 4 щура, яким вводили КМ і через 2 години локально, на пухлину, проводили ПТ (рентгенологічне опромінення РОД 10 Гр, одноразово), а через 24 години після ін’єкції КМ здійснювали забір матеріалу; четверта – 6 щурів, яким вводили КМ і через 28 годин проводили забір матеріалу; п’ята – 4 щура, яким вводили КМ з наступним, через 2 години, локальним проведенням ПТ і через 28 годин після ін’єкції КМ – забір матеріалу; шоста – 4 щура, яким через 32 години після ін’єкції КМ здійснювали забір матеріалу; сьома – 4 щура, яким вводили КМ і через 2 години локально, на пухлину, проводили рентгенологічне опромінення, а через 32 години після ін’єкції КМ – забір матеріалу. Забір матеріалу у піддослідних тварин робили під ефірним наркозом. Рівень вмісту Fe2+, Zn2+, Cu2+, Mn2+, Ni2+, Co2+ та електроліту – Mg2+ в пухлині, крові й м’язовій тканині вимірювали методом атомно-абсорбційної спектрофотометрії (ААС) на атомно-абсорбційних спектрофотометрах – 5100  Z PC і „Сатурн-3” у повітряно-ацетиленовому полум’ї та електротермічним методом. Дослідження вмісту Mn2+, Ni2+, Co2+ у крові проводили після вологої мінералізації проб (Dobrovolsky L., 1993), а вміст Fe2+, Zn2+, Cu2+ – після осадження білкової фракції сироватки крові (Архипова О.Г., 1988). Визначення вмісту Fe2+, Zn2+, Cu2+, Mn2+, Ni2+, Co2+ в пухлині й м’язовій тканині методом ААС проводили після мінералізації проб (Дмитриева М.Т., 1986). Вміст Mg2+ в пухлині й м’язовій тканині вимірювали після кислотної мінералізації органічної матриці й розведення перед ААС аналізом у 100 і 1000 разів бідистильованою водою. Клінічні дослідження проведені у 133 хворих на місцевопоширені форми РМЗ IIБ – IIIБ стадій, які отримували консервативне і комбіноване лікування у відділах променевої терапії та пухлин молочної залози Інституту онкології АМН України. Процедура залучення та інформування учасників дослідження відповідала міжнародним етичним нормам та Українському законодавству. Діагноз був верифікований цитологічно або гістологічно. У ході проведення дослідження та аналізу результатів лікування були сформовані 4 групи хворих: дві основних і дві контрольних, подібних між собою за основними характеристиками (вік, стадія хвороби, метод лікування, супутня патологія). За контрольні групи вважали хворих другої і четвертої груп, що не отримували КМ як радіомодифікатор при стандартному лікуванні. До першої групи включено 32 хворих на РМЗ (T2-4N0-2M0) із супутньою кардіоваскулярною та/або тяжкою ендокринною, нирковою патологією у стані субкомпенсації, які мали протипоказання до проведення курсу поліхіміотерапії (ПХТ). Вони отримували лікування у 1998 – 2000 рр. за розробленою нами методикою (повний курс ДПТ) на тлі комплексу мікроелементів, а також антиестрогенну ГТ). Другу групу склали 30 хворих на РМЗ (T2-4N0-2M0), які отримували тільки повний курс ДПТ і антиестрогенну ГТ у 1996 – 1998 рр. (архівний матеріал інституту). У третю групу включено 36 хворих на РМЗ (T2-4N0-3M0), які отримували лікування у 2000 – 2003 рр. за розробленою нами схемою (повний курс ХПТ на тлі радіомодифікатора – КМ, а також антиестрогенну ГТ). Четверту групу склали 35 хворих на РМЗ (T2-4N1-3M0), які проходили курс лікування у 2000 – 2003 рр. за стандартною схемою (повний курс ХПТ та антиестрогенна ГТ). Дистанційну променеву терапію хворих проводили на установці „РОКУС” у статичному режимі за радикальною програмою і розщепленою методикою – СОД на молочну залозу підводили за два етапи з перервою 2 тижні. На I етапі ДПТ опромінювали молочну залозу і шляхи реґіонарного лімфовідтоку: аксилярні, над-, підключичні, а також парастернальні лімфатичні вузли, при локалізації пухлини у внутрішньому квадранті молочної залози, РОД 2,0 – 2,25 Гр 5 разів на тиждень, до СОД 40 – 44 Гр на кожне поле опромінення. На II етапі променевої терапії СОД на молочну залозу доводили до 60 Гр, з урахуванням дози, підведеної на I етапі ДПТ. Комплекс мікроелементів хворим призначали per os за добу (24 – 28 год) до сеансу опромінення в дозі 1 крапля на 1 кг маси тіла в три прийоми під час або одразу після їжі щоденно, крім одного вихідного дня. Для досягнення радіомодифікуючого ефекту хворі приймали КМ о 8-й, 11-й та о 14-й годині з подальшим проведенням сеансу ДПТ з 15 до 19 години. Тобто з дотриманням експериментально визначеного терміну максимальної реалізації радіомодифікуючого ефекту КМ, який спостерігався через 24 – 28 годин після його введення. Протягом двотижневої перерви між етапами ДПТ хворі КМ не приймали. Курс лікування КМ тривав від 4-х (один етап ДПТ) до 6 тижнів (при двох етапах ДПТ). Сумарна доза препарату за курс променевого лікування становила 90 - 100 мл. За відсутності протипоказань, хворим третьої та четвертої групи лікування починали з проведення курсу ПХТ за схемою CAF або CMF – за наявності супутньої серцево-судинної патології: циклофосфамід – 600 мг/м2, доксорубіцину гідрохлорид – 30 мг/м2 або метотрексат – 40 мг/м2, 5-фторурацил – 600 мг/м2 внутрішньовенно крапельно на 1-шу та 8-му добу. Через дві – три доби після останнього введення препаратів розпочинали I етап ДПТ за описаною вище методикою, а в третій групі – на тлі прийому КМ. Хворим, які отримували повний курс ХПТ, другий курс ПХТ здійснювали протягом перерви між I та II етапами опромінення, а також після закінчення повного курсу ДПТ (двох етапів). У подальшому ПХТ проводили кожних 4 тижні загальною кількістю від 4 до 6 курсів. Лікування хворих усіх груп доповнювали антиестрогенною ГТ. Через 2 – 3 тижні після I етапу ПТ або ХПТ, у разі резектабельності пухлини і згоди хворих, проводили радикальну мастектомію (у 10 хворих з першої і другої груп та у 15 хворих третьої і четвертої груп) з наступною морфологічною верифікацією РМЗ і вивченням лікувального патоморфозу видаленої карциноми молочної залози з використанням морфометрії. Залежно від методів передопераційної терапії хворі на РМЗ були розподілені таким чином: перша серія досліджень (20 хворих) – контроль, тільки оперативне лікування (архівний матеріал); друга серія – 10 хворих (ДПТ); третя серія – 10 хворих (ДПТ + КМ); четверта серія – 15 хворих (ХПТ); п’ята серія – 15 хворих (ХПТ + КМ). Статистичну обробку результатів дослідження проводили з використанням t-критерію Стьюдента та ч2-критерію на ПЕОМ (програми Sigma Plot 5.0, Excel 97). Результати досліджень та їх обговорення Морфологічні зміни в експериментальній пухлині та структурно-функціональні зрушення в органах імунної системи (тимус, селезінка) піддослідних тварин при опроміненні на тлі застосування комплексу мікроелементів. У результаті досліджень морфологічних змін у карциномі Герена та органах імунної системи щурів при внутрішньочеревному введенні КМ встановлено, що його застосування активізує проліферативну функцію злоякісних клітин, а в тимусі й селезінці – стимулює проліферацію лімфобластів і наступне їх диференціювання в плазмоцити. Крім того, введення КМ підвищує рівень ТСФ в сироватці крові тварин. Разом з тим, при застосуванні КМ і ПТ у тварин з карциномою Герена відзначено виражений протипухлинний ефект. У тварин, яким фракціоноване рентгенологічне опромінення проводили на тлі введення КМ, починаючи з 7-ї доби ріст карциноми Герена був пригнічений. Через 10 і 14 діб у 2-х з 12 щурів (16,7 ± 11,2 %) спостерігали повну регресію пухлинних вузлів. При морфологічному дослідженні на місці цих пухлин утворився сполучнотканинний рубець з поодинокими дистрофічно зміненими злоякісними клітинами; звичайні пухлинні клітини й мітози відсутні. У решти тварин цієї групи пухлинні вузли значно зменшились у розмірах і мали схожі морфологічні зміни. У більшій частині карциноми Герена відзначено поліморфізм злоякісних клітин, деструкцію і дистрофічні зміни в них, а також розростання сполучної тканини на місці зруйнованих клітин. Проте, зрідка ще виявлялись звичайні неушкоджені пухлинні клітини. У повторній серії дослідів з використанням КМ і рентгенологічного опромінення на 14-ту добу спостерігали значне зменшення об'єму пухлинних вузлів. При морфологічному дослідженні цих пухлин у терміни максимальної регресії визначено значну некротизовану тканину, відмежовану широкою фіброзною капсулою, яка інфільтрована моноцитами – макрофагами. У фіброзній тканині в острівцях неушкоджених пухлинних клітин мітози відсутні. Отже, застосування КМ під час проведення ПТ активізує проліферативну функцію злоякісних клітин, внаслідок чого підвищується їх чутливість до опромінення, і призводить до вираженої імуностимулюючої дії: збільшує гіперпластичну реакцію лімфоїдних та епітеліальних клітин тимуса і викликає активацію ендогенної секреції його гормонів (підвищення рівня ТСФ в сироватці крові). @ D F \ ^ ` > @ ?

a

`„Aa$

dh ¤h]„O`„Aa$

dh`„A

dh`„Aa$

< >

@

B

D

F

^

?

?

V

?

a

`„A

¤x^„

)$5J6?6$;I[email protected]?O?P?T
Z8_oeaoOEoaaEooo1/2oooao1/2oo

dh`„A

dh ¤P`„A

Похожие записи