МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ(Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ім. П.Л. ШУПИКА

ІЯД Х.А. ОЛАЙМІ

УДК 618.177 – 07 -08: 616 -432

Реабілітація репродуктивної функції жінок з функціональною
гіперпролактинемією

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією

є рукопис

Робота виконана

в Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ
України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

Вдовиченко Юрій Петрович,

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ
України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Вовк Ірина Борисівна,

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, керівник
відділення планування сім’ї та статевого розвитку дітей і підлітків;

доктор медичних наук, доцент

Темченко Олександр Іванович,

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ
України, доцент кафедри акушерства та гінекології №1

Провідна

установа Одеський державний медичний університет МОЗ України, кафедра
акушерства та гінекології №1

Захист дисертації відбудеться “_12_”_травня_ 2006 року о _11_ годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.02 при Київській
медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України
(04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Київської медичної
академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (04112,
м.Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий “_10_”_квітня_2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор Романенко Т.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Частота неплідного шлюбу за даними вітчизняних і
зарубіжних дослідників складає від 10 до 20% (В.П. Сметник и соавт.,
2001; В.К. Чайка, 2001). В структурі жіночої неплідності ендокринні
фактори займають друге місце, причому, найчастішою патологією є
гіперпролактинемія, досягаюча 40% (И.Б. Манухин и соавт., 2001; Е.М.
Вихляева, 2002). Як свідчать дані сучасної літератури в 50-60% випадків
причинами стійкого підвищення секреції пролактину (Прл) і порушення
репродуктивної функції, є пролактинсекретуючі пухлини гіпофіза (мікро- і
макропролактиноми), а так звана функціональна гіперпролактинемія
виявляється у 30% пацієнток (В.Н. Серов и соавт., 1995; Т.Ф. Татарчук и
соавт., 2003).

В результаті комплексної поетапної терапії пацієнток з синдромом
гіперпролактинемії частота відновлення репродуктивної функції складає
від 20 до 40%, причому найнижча ефективність лікування неплідності на
фоні застосування різних агоністів дофаміна відмічається саме при
функціональному генезі захворювання (Р.В. Богатырева и совт., 1998; И.Б.
Манухин и соавт., 2001). Мабуть, така низька ефективність похідних
алкалоїдів ріжків у цих хворих пояснюється відсутністю до теперішнього
часу уявлення про істинні причини неплідності при функціональній
гіперпролактинемії. Особливо це стосується пацієнток з регулярним ритмом
менструацій і незначно підвищеним рівнем Прл, не перевищуючим 1000
мМО/л, у яких настання вагітності при лікуванні бромкриптином,
відмічається тільки в одиничних випадках (В.Н. Серов и соавт., 1995;
Е.М. Вихляева, 1997).

У зв’язку з вищевикладеним, представляє значний інтерес вивчення
етіопатогенезу і особливостей клінічної картини захворювання при
функціональній або ідіопатичній гіперпролактинемії, а одержані дані,
можливо, дозволяють визначити найраціональніші підходи до лікування
даної групи хворих.

Все вищевикладене є достатнім обгрунтовуванням актуальності вибраної
наукової задачі.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана
науково-дослідна робота є фрагментом наукової роботи кафедри акушерства,
гінекології та перинатології Київської медичної академії післядипломної
освіти ім. П.Л. Шупика “Прогнозування, профілактика, лікування і
реабілітація порушень репродуктивної функції жінок на сучасному етапі” №
держ. реєстрації: 0101 U007154.

Мета та завдання дослідження. Метою дослідження стало зниження частоти
порушень репродуктивної функції у жінок з функціональною
гіперпролактинемією на підставі вивчення клініко-функціональних
особливостей і ендокринологічного статусу, а також розробки і
упровадження патогенетично обгрунтованої терапії з урахуванням генезу
різних клінічних форм захворювання.

Для реалізації поставленої мети були запропоновані такі завдання:

Вивчити основні клінічні форми неплідності і визначити
клініко-гормональні параметри у пацієнток з функціональною
гіперпролактинемією.

Оцінити функціональний стан різних ланок репродуктивної системи у хворих
з неплідністю і функціональною гіперпролактинемією на підставі вивчення
основних функціональних проб.

Розробити алгоритм обстеження пацієнток з неплідністю і функціональною
гіперпролактинемією.

Визначити патогенетично обгрунтовані принципи терапії неплідності у
пацієнток з функціональною гіперпролак-тинемією.

Об’єкт дослідження – порушення репродуктивної функції у жінок з
функціональною гіперпролактинемією.

Предмет дослідження – вміст гормонів і функціональний стан органів
репродуктивної системи.

Методи дослідження – клінічні, ендокринологічні, функціональні,
ендоскопічні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше вивчено основні причини
порушень репродуктивної функції у жінок з функціональною
гіперпролактинемією з урахуванням наявності супутньої генітальної
патології ендокринного і запального генезу.

Вперше встановлено взаємозв’язок між клінічними, функціо-нальними і
ендокринологічними змінами у пацієнток з функціональною
гіперпролактинемією при використовуванні загальноприйнятих
діагно-стичних і лікувально-профілактичних заходів. Це дозволило
розширити дані, що є, про патогенез порушень репродуктивної функції
жінок з функціональною гіперпролактинемією, а також науково обгрунтувати
необхідність розробки нового патогенетичного підходу до проведення
диференціальної діагностики і патогенетично обгрунтованої поетапної
терапії.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлено основні клінічні
особливості порушень репродуктивної функції у пацієнток з функціональною
гіперпролактинемією в динаміці проведення загальноприйнятих
лікувально-профілактичних заходів. Розроблено доступні для практичної
охорони здоров’я диференціально-діагностичні параметри обстеження жінок
з функціональною гіперпролактинемією.

Розроблено і впроваджено практичні рекомендації щодо зниження частоти
порушень репродуктивної функції жінок з функціональною
гіперпролактинемією на підставі використовування патогенетично
обгрунтованої терапії.

Особистий внесок здобувача. Планування і проведення всіх досліджень
виконано за період з 2002 по 2005 рр. Автором проведено
клініко-лабораторне та функціональне обстеження 175 жінок, 125 із яких
були з функціональною гіперпролактинемією. Самостійно зроблено забір і
підготовка біологічного матеріалу. Автором розроблено практичні
рекомендації щодо зниження частоти порушень репродуктивної функції у
жінок з функціональною гіперпролак-тинемією. Статистична обробка
отриманих результатів виконана безпосередньо автором.

Апробація результатів роботи. Основні положення та висновки
дисертаційної роботи були докладені та обговорені на останньому пленумі
асоціації акушерів-гінекологів України (Харків, 2004 вересень); на
засіданні асоціації акушерів-гінекологів Київській області і Йорданії
(2004 листопад-грудень); та на засіданні проблемної комісії “Акушерство
та гінекологія” Київської медичної академії післядипломної освіти ім.
П.Л. Шупика МОЗ України (квітень, 2005 р.).

Публікації. За темою кандидатської дисертації опубліковано 4 наукових
роботи, 3 з яких у часописах та збірниках, затверджених ВАК України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 118
сторінках комп’ютерного друку, складається зі вступу, огляду
літератури, розділу матеріалів та методів дослідження, трьох розділів
власних досліджень, їх обговорення, висновків та списку використаних
джерел, який включає 154 джерела кирилікою та латинікою. Робота
ілюстрована 23 таблицями та 13 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт, методи та методологія досліджень. Комплексне
клініко-гормональне, рентгенологічне, ультразвукове, ендоскопічне і
морфологічне обстеження проведено у 125 пацієнток (основна група)
репродуктивного віку, страждаючих неплідністю і функціональною
гіперпролактинемією. Одержані результати дозволили провести
диференціальний діагноз між органічним і функціональним генезом
захворювання, а також вивчити функціональний стан різних ланок
репродуктивної системи і эндокринно-залежних органів. Контрольну групу
склали 50 фертильних жінок аналогічної вікової групи з незміненою
менструально-репродуктивною функцією.

У комплекс використовуваних лікувально-профілактичних заходів були
включені наступні моменти: лікування препаратами парлодел (фірма
„Sandoz”, Швейцарія) проводили в безперервному режимі протягом 1-8
місяців при початковому дозуванні ј — Ѕ таблетки на добу. Максимальна
доза складала 5 мг. Збільшення дози препарату залежало від рівня
зниження Прл; лікування кломіфеном проводилося за загальноприйнятою
методикою за наявності полікістозу яєчників, при нормалізації рівня Прл
і відсутності овуляції; при виявленні гірсутизму і гіперандрогенії
проводили лікування дексаметазоном в дозі 0,25 мг на добу протягом 6
місяців з/без кломіфена.

З урахуванням даних лапароскопічного обстеження і після
мікрохірургічної корекції виявлених патологічних змін органів малого
таза починали поетапну диференційовану терапію: пацієнткам із зовнішнім
генітальним ендометріозом і міомою матки – препарат „Бусерелін” (Росія)
в добовій дозі 900 мг протягом 6 циклів в безперервному режимі.
Пацієнткам з постзапальними змінами органів малого таза – протизапальне
і фізіотерапевтичне лікування; пацієнткам з полікістозом яєчників,
раніше безуспішно пролікованих парлоделом – клиновидна резекція яєчників
з подальшою терапією парлоделом або парледолом в поєднанні з кломіфеном
за описаною вище схемою.

Для оцінки клінічних методів аналізували дані анамнезу, особливості
захворюваності, профшкідливості, матеріально-побутові умови жінок, важкі
стресові ситуації, особливо в дитинстві і в період менархе. Крім того,
вивчали спадкову і зокрема, ендокринну патологію у найближчих родичів по
лінії матері і батька; особливості становлення
менструально-репродуктивної функції, причини і характер порушень
менструального циклу, зв’язок з попередньою терапією і особливо
гормональними препаратами.

Для виключення органічної патології гіпофіза всім пацієнткам основної
групи було проведено рентгенологічне дослідження і комп’ютерну
томографію черепа і турецького сідла. Для оцінки стану молочних залоз
застосовували безконтрастну мамографію в двох проекціях: пряма і коса.
Гістеросальпінгографію проводили для уточнення стану порожнини матки і
маткових труб. При обстеженні окулістом вивчали стан очного дна, полів
зору на білу і кольорову мітку з метою виключення супраселлярного
зростання пухлини гіпофіза.

Ультразвукове дослідження застосовували для оцінки стану органів малого
таза на установці фірми „Toshiba” (Японія) в сагітальній і поперечній
площинах. Лапароскопія і гістероскопія (за свідченнями) були виконані в
основній групі за допомогою апаратури фірми „Karl Storz” (Німеччина) за
загальноприйнятою методикою (В.К. Чайка, 2001). За свідченнями, при
лапароскопії проводили: біопсію і клиновидну резекцію яєчників,
ендокоагуляцію ендометріоїдних гетеротипій, роз’єднання спайок,
видалення кіст яєчників і консервативну міомектомію. Залежно від даних
гістероскопії, проводили діагностичне вискрібання або біопсію
ендометрія. Морфологічному дослідженню піддавали зіскрібки ендометрія,
біоптати яєчників, капсули кіст і міоматозні вузли.

Функціональний стан яєчників оцінювали за даними базальної температури,
цервікального числа і по рівню статевих стероїдних гормонів в плазмі
крові (В.Н. Серов и соавт., 1995). Оцінка функціонального стану
щитовидної залози, разом із загальноклінічним обстеженням, включала
дослідження в плазмі крові ТТГ, Т3 і Т4. Про функцію надниркових залоз
судили по ступеню гірсутизму, рівню в плазмі крові Т, К і екскрецію з
сечею 17 КС. Визначення концентрації Прл, ЛГ, ФСГ, СТГ, Е, ПГ, Т і К в
плазмі крові проводили уніфікованими радіоімунологічними методами,
запропонованими ВООЗ; ТТГ, Т3 і Т4 – за допомогою комерційних наборів;
екскрецію з сечею 17 КС – за загальноприйнятою методикою (В.Н. Серов и
соавт., 1995).

Проводили фармакологічні функціональні навантаження: проба з
тиреотропним рилізінг гормоном ТРГ (фірма „Ноеhst”, Німеччина),
проведена у 38 пацієнток. Проба з метоклопрамидом (МК) (фірма
„Jenapharm”, Німеччина) проведена у 53 пацієнток. Інсулінова проба
проведена у 16 пацієнток.

Математичні методи дослідження були виконані згідно з рекомендаціями
О.П.Мінцера (2002) з використанням комп(ютера “Pentium-IУ”.
Достовірність відміни пари середніх обчислювалась за допомогою критеріїв
Стьюдента та Фішера. Графіки оформлювали за допомогою програм “Microsoft
Excell 7.0”.

Результати досліджень та їх обговорення. Гіперпролактинемія є одним з
найчастіших проявів ендокринної патології з різноманітними
етіопатогенетичними факторами. В сучасній структурі ендокринної
неплідності частота гіперпролактинемії складає від 30 до 40% (В.К.
Чайка, 2001; Т.Ф. Татарчук и соавт., 2003). Крім того, в 50-70% випадків
причинами стійкого підвищення секреції Прл є пролактиноми гіпофіза, а
частота функціональної або ідіопатичної гіперпролактинемії складає
близько 30% (З.М. Дубоссарская и соавт., 1998).

Впровадження в клінічну практику різних препаратів – агоністів дофаміну
практично розв’язало проблему терапії гіперпролактинемії. Проте,
достатньо висока варіабельність відновлення репродуктивної функції: від
80% у пацієнток з органічним генезом захворювання до 20% при
функціональних причинах підвищення секреції Прл, робить необхідним
подальше вивчення етіопатогенезу і клінічної картини захворювання при
функціональній гіперпролактинемії з метою визначення найраціональнішої
тактики ведення даного контингенту хворих.

Нами проведено комплексне клініко-лабораторне, функціональне і
ендоскопічне обстеження 125 пацієнток з неплідністю і функціональною
гіперпролактинемією, діагноз якої ставився на підставі двократного
визначення підвищеного рівня Прл в плазмі крові (від 550 до 2500 мМО/л)
і після виключення органічної патології гіпофіза за даними краніограми.
При цьому, переважна більшість хворих (97,6%) тривалий час лікувалися з
приводу порушення менструально-репродуктивної функції.

Середній вік обстежених хворих складав 29,1±0,8 років при тривалості
неплідності 6,2±0,5 року. Аналіз даних анамнезу, що характеризує частоту
перенесених захворювань і різних оперативних втручань у пацієнток з
неплідністю і функціональною гіперпролактинемією свідчить про їх
порівняно однакову частоту по відношенню до показників популяцій.
Звертає на себе увагу, що різні гінекологічні захворювання були виявлені
у 67,2% хворих, при цьому, що провідне місце займали хронічні ЗЗОМТ –
84,5% і міома матки – 15,5%.

Одержані дані, з одного боку дозволяють припустити відсутність
безпосереднього взаємозв’язку між дитячими інфекційними захворюваннями,
гіперпролактинемією і порушенням менструально-репродуктивної функції у
даного контингенту хворих, а з другого боку, достатньо високий відсоток
хронічних ЗЗОМТ примушує думати про їх вплив на виникнення неплідності
на фоні порушень регуляції секреції Прл.

Згідно даним літератури (В.М. Запорожан та співавт., 1998; В.С.
Артамонов и соавт., 2002), присвяченої вивченню клінічної картини різних
гіперпролактинових станів в клініці неплідності відомо, що для пацієнток
з органічним генезом захворювання, характерним є порушення
менструального циклу по типу олиго/ і аменореї, в той час як у пацієнток
з функціональною гіперпролактинемією, при рівні Прл не перевищуючому
1000 мМО/л, менструальний цикл як правило збережений, а при рівні Прл
від 1000 до 2500 мМО/л порушений по типу олігоменореї.

Аналіз менструальної функції в обстеженій групі хворих показав, що
66,4% пацієнток мали регулярний ритм менструацій при своєчасному їх
становленні у 90,4% хворих з нормальною тривалістю менструальних
кровотеч до моменту обстеження у 98,8%. Олігоменорея з менархе була
виявлена у 34 пацієнток (27,2%), у 8 жінок (6,4%) виникла через 2-4 роки
після встановлення регулярних менструацій.

При оцінці можливих причин порушення менструальної функції і виникнення
захворювання у 125 пацієнток з функціональною гіперпролактинемією
наголошено, що при первинній неплідності порушенню менструального циклу
передували наступні моменти: стреси, тонзилектомія і аденовірусні
інфекції, а при вторинній неплідності найчастішими причинами
захворювання були аборти і пологи. Дуже важливим є той аспект, що серед
обстежених хворих первинна неплідність була діагностована в 71,3%
випадків і вторинна – в 28,7%, тобто первинна неплідність виявлялася
майже удвічі частіше за вторинну, що мабуть, характерно для групи хворих
з різними формами неплідності (И.Б. Вовк и соавт., 1998).

Галакторея, є одним з найчастіших клінічних симптомів
гіперпролактинемії, була діагностована нами у 98 хворих (78,5%), хоча
відомо, що в 20-30% випадків у пацієнток з гіперпролактинемією,
галакторея може з’являтися ще до порушення менструального циклу, будучи
своєрідним маркером підвищеної секреції Прл (И.Б. Манухин и соавт.,
2001; В.П. Сметник и соавт., 2001). Знайдені при функціональній
гіперпролактинемії помірно виражені гіперпластичні процеси молочних
залоз мабуть підтримуються за рахунок збереження нормальної функції
яєчників в групі пацієнток з наявністю овуляції при неповноцінній
лютеїновій фазі, тоді як інволютивні зміни молочних залоз переважають у
пацієнток з хронічною ановуляцією на фоні гіпоестрогенії. На думку ряду
авторів, в генезі захворювань молочних залоз у пацієнток з
гіперпролактинемією грає роль не стільки підвищений рівень секреції Прл,
скільки зниження функції яєчників, індуковані через центральні механізми
регуляції гонадотропінів. Вищевикладене дозволяє при проведенні
коригуючої терапії основного захворювання розраховувати на певне
відновлення структури молочних залоз при нормальній функції яєчників
(В.И. Кулаков и соавт., 2001; Е.М. Вихляева, 2002). Дуже важливим є те,
що нами не виявлено взаємозв’язку між рівнем Прл, частотою галактореї,
характером менструального циклу і рентгенологічною картиною молочних
залоз у пацієнток з функціональною гіперпролактинемією.

Значний інтерес представляє вивчення частоти супутніх захворювань
органів малого тазу у пацієнток з функціональною гіперпролактинемією,
серед яких переважають зовнішній генітальний ендометріоз і СПКЯ від 10
до 30% (І.З. Гладчук, 1999; А.В. Чайка, 2003). Проте ці роботи є
одиничні і носять часто суперечливий характер. Проведений нами аналіз
результатів ендоскопічного обстеження дозволив виявити супутні
захворювання органів малого тазу у 122 з 125 хворих (97,6%). Причому в
групі пацієнток з регулярним ритмом менструацій частота супутньої
патології складала 100%. При цьому, що провідне місце займав зовнішній
генітальний ендометріоз (55,4%) в поєднанні у кожної другої хворої із
спайковим процесом в малому тазу, пухлинами яєчників і матки у кожної
третьої пацієнтки (27,7%) з хронічними ЗЗОМТ і порушенням прохідності
маткових труб. Дещо рідше – в 12,1% випадків зустрічалися міома матки і
в 4,8% — кісти яєчників. В групі пацієнток з олігоменореєю зміни з боку
органів малого тазу діагностовані лише у 26,2% хворих. З них кожна
четверта пацієнтка мала зовнішній генітальний ендометріоз, кожна шоста –
хронічні ЗЗОМТ і кожна десята – міому матки. У решти 66,6% хворих з
олігоменореєю при ендоскопічному обстеженні виявлений СПКЯ, причому у
частини хворих він поєднувався з пухлинами яєчників, спайковим процесом
в малому тазу і міомою матки. Звертає увагу, що серед пацієнток із СПКЯ
в 7,1% випадків був діагностований текаматоз, а в 10,7% — гіпертекоз.

Патологічні зміни ендометрія були діагностовані у 24,1% пацієнток з
регулярним ритмом менструацій і у 52,4% з олігоменореєю. Найчастішим
діагнозом при регулярному ритмі менструацій були: поліпи ендометрія
(9,6%); дещо рідше діагностовані хронічний ендометрит (7,2%);
гіперплазія ендометрія (4,8%) і осередковий аденоматоз (2,4%). У
пацієнток з олігоменореєю в 30,9% виявлялася залозисто-кістозна
гіперплазія ендометрія, в 9,5% поліпи на фоні гіперплазії ендометрія і
осередковий аденоматоз, в 2,4% — хронічний ендометрит.

Одержані дані свідчать про те, що у пацієнток з функціональною
гіперпролактинемією і регулярним ритмом менструацій провідним фактором
неплідності є супутні захворювання органів малого тазу (100%), тоді як
при олігоменореї основною причиною порушення репродуктивної функції є
ендокринні фактори неплідності, що становлять 73,8%.

З метою з’ясування особливостей гормональних взаємостосунків у хворих з
функціональною гіперпролактине-мією, нами проводилося визначення в
плазмі крові базальних концентрацій Прл, гормонів тропів, Е, ПГ, Т, К,
Т3 і Т4, які є самими інформативними в цій групі хворих (Е.М. Вихляева,
1997; Р.В. Богатырева и соавт., 1998).

При аналізі показників гормонального статусу було виявлено, що характер
секреції Прл у даного контингенту хворих украй лабільний. Так, двократне
підвищення рівня Прл (550-2500 мМО/л) було виявлено у всіх 125
пацієнток, що було діагностовано при первинному їх обстеженні в
амбулаторних умовах. Проте, на другому етапі обстеження в умовах
стаціонару було виявлено, що у 59,2% з них середній рівень Прл складає
всього лише 438,6±21,2 мМО/л, тобто гіперпролактинемія носить
транзиторний характер. Лише у 40,8% хворих цієї групи гіперпролактинемія
мала стійкий характер при середньому рівні показника — 1396,2±81,5
мМО/л. Нами виявлена корелятивна залежність між характером порушенні
секреції Прл і станом менструально-репродуктивної функції, оскільки
частота порушення ритму менструацій по типу олігоменореї була
діагностована удвічі частіше при стійкій гіперпролактинемії, ніж при
транзиторній (45,1% і 25,7% відповідно).

4 r c ¶

Ue

TH

2

F

H

h

4 r ¦ ¶

TH

uuoo???ii?uaeaeaeaeaeaeaeaeaeUaeaeaeae

h»¦$//////ee/e////aeaaOEE1/4

d¬th

d?th

&

///////////////////////eess

Lність тяжкості порушень менструальної функції від ступеня
гіперпролактинемії (Т.Ф. Татарчук и соавт., 2003). Це підтверджено
наявністю зворотної корелятивної залежності між рівнем Прл,
гонадотропінів і Е, яка найбільш чітко простежується в підгрупі хворих
із стабільним підвищенням рівня Прл.

Нами, при оцінці функціонального стану яєчників незалежно від характеру
гіперпролактинемії було виявлено достовірне зниження концентрації Е у
пацієнток з олігоменореєю в порівнянні з жінками, що мають регулярний
ритм менструацій і контрольною групою, причому тенденція до зниження
рівня Е простежувалася у міру збільшення рівня Прл.

Численні дані літератури свідчать, що показники секреції ПГ
визначаються перш за все рівнем естрогенної насиченості організму (Е.М.
Вихляева, 2002). Ці дані підтверджені і в нашому дослідженні, де
вивчення показників секреції ПГ у фазу розвитку жовтого тіла підтвердило
наявність овуляції у 83 пацієнток (66,4%) з регулярним ритмом
менструацій і нормальною естрогенною насиченістю організму. У переважної
більшості хворих (64,3%) з олігоменореєю і гіпоестрогенією рівень
секреції ПГ свідчив про неповноцінну овуляцію і про її відсутність в
35,7% випадків.

Вивчення особливостей секреції гонадотропних гормонів дозволило
наголосити на нормальному базальному рівні ФСГ і ЛГ у всіх пацієнток з
регулярним ритмом менструацій. В порівнянні з цим, у жінок з
олігоменореєю і СПКЯ виявлено достовірне підвищення концентрації ЛГ при
збереженому ФСГ, що у свою чергу викликало у них підвищення індексу
ЛГ/ФСГ більше 3, підтверджуючи виявлену патологію. Корелятивний аналіз
залежності між рівнями гонадотропінів і Прл співпадає з даними
літератури (Н.М. Подзолкова и соавт., 2003; R.E. Anderson et al., 2001)
про існування зворотної кореляції між рівнями ЛГ, ФСГ і Прл.

За даними літератури відомо, що у ряді випадків порушення секреції Прл
відбувається на фоні захворювань щитовидної залози, у тому числі при
первинному гіпотиреозі (В.А. Олейник и соавт., 1996; С.С.К. Йена и
соавт., 1998). Проте, наші клінічні нагляди не виявили ознак порушення
функції щитовидної залози і вміст тиреоїдних гормонів знаходився в межах
норми.

У свою чергу, дані літератури про роль Прл в порушенні обміну
андрогенів у пацієнток з функціональною гіперпролактинемією дуже
суперечливі і не дають чіткого уявлення про взаємозв’язок цих двох
станів (Т. Kibota et al., 2001; B.M. Sherman et al., 2001). Згідно
даним комплексного гормонального обстеження встановлено, що при
функціональній гіперпролактинемії порушення секреції андрогенів
яєчниками і/або корою надниркових залоз носять ізольований характер і не
корелюють із змінами базального рівня Прл. В той же час в підгрупах
пацієнток з межовим і підвищеним гірсутним числом нами була виявлена
позитивна корелятивна залежність між ступенем гірсутизму, рівнем Т і 17
КС. Коефіцієнт кореляції в підгрупі пацієнток з межовим гірсутним число
складав: для Т r = 0,74 і для 17 КС r = 0,89; а в підгрупі з підвищеним
гірсутним числом – для Т r = 0,86 і для 17 КС r = 0,91.

При аналізі характеру оволосіння у пацієнток з функціональною
гіперпролактинемією було виявлено, що при транзиторній
гіперпролактинемії частота гірсутизму складала 60,8%, а в підгрупі із
стійким підвищенням рівня Прл – 72,5%, що ще раз підтвердило припущення
про незалежне існування двох видів ендокринної патології:
гіперандрогенії і гіперпролактинемії.

Згідно даним літератури, гірсутизм може бути обумовлений в основному
трьома найважливішими факторами: підвищеною секрецією андрогенів
наднирковими залозами або яєчниками, підвищенням чутливості шкірних
рецепторів до нормального рівня андрогенів, а також посиленим
метаболізмом андрогенів в периферичних тканинах (З.М. дубоссарская и
соавт., 1998; Т.А. Назаренко и соавт., 2000). Згідно нашим даним, у всіх
обстежених хворих співвідношення показників гормонального і
індиферентного числа було змінено за рахунок збільшення гормонального
числа, що є свідоцтвом гормонального дисбалансу, властивого даному
контингенту жінок.

Вивчення показників секреції Т виявило його помірне підвищення у 33,6%
пацієнток з функціональною гіперпролакти-немією при межових і підвищених
показниках гірсутного числа. Практично такі ж дані були одержані при
вивченні частоти гіперандрогенії за даними екскреції з сечею 17 КС
(24,0%). В порівнянні з цим, середні показники секреції К у всіх
обстежених хворих знаходилися в межах середньо-верхньої межі норми і не
відрізнялися від показників контрольної групи.

З даних літератури відомо, що вже впродовж ряду років продовжує
вивчатися функціональний стан ГГЯС у пацієнток з гіперпролактинемією. Ці
дослідження перш за все спрямовані на диференціальну діагностику за
допомогою різних фармакологіч-них проб, серед яких найбільшу цінність
мають проби з ТРГ, МК і інсуліном, послідовність застосування яких,
дозволяє не тільки виявити характер гіперпролактинемії, але і визначити
переважний рівень ушкодження гіпоталамо-гіпофізарної області (Н.В.
Зеленина и соавт., 2002; М.Б. Анщина, 2004).

Одержані дані результатів фармакологічних проб, з одного боку, свідчать
про збережену резервну здатність лактотрофів у всіх обстежуваних
пацієнток, а з іншою – гіперергічна реакція лактотропів в стресових
умовах може бути причиною неадекватної відповіді гіпоталамо-гіпофізарної
осі, і кінець кінцем з’явитися причиною розладу овуляції і зниження
фертильності. Слід зазначити, що найсприятливішими в плані прогнозу
можливого порушення менструально-репродуктивної функції є пацієнтки з
гіпоергічним характером у відповідній реакції Прл, найхарактернішим для
стійкої форми гіперпролактинемії. На наш погляд, саме ці пацієнтки
можуть представляти групу ризику в плані прогресування захворювання і
виникнення надалі органічного ушкодження гіпофіза, що вимагає ретельного
диспансерного спостереження і специфічної терапії.

Успіхи в лікуванні неплідності, обумовленої гіперпро-лактинемією,
неодноразово обговорювалися в літературі (В.М. Запорожан та співавт.,
1998; K. Rudolf et al., 2000). При цьому, відомо, що бромергокриптин
(парлодел), володіючий допамінергічною дією є патогенетично
обгрунтованим і найрозповсюдженішим препаратом для лікування даного
захворювання. Роботами різних авторів (Н. Suginami et al., 1998; H.J.
Huang et al., 1998) доведена висока клінічна ефективність препарату в
плані відновлення менструально-репродуктивної функції у жінок з
гіперпролактиновими формами неплідності. Проте успіхи, які були
досягнуті при лікуванні типових форм гіперпролактинемічного синдрому, де
частота настання вагітності складає 79,7% не можна віднести до групи
пацієнток з функціональною гіперпролактинемією, у яких здавалося б
патогенетично обгрунтованої терапії ефективність лікування в плані
відновлення репродуктивної функції не перериває 20% (Р.В. Богатырева и
соавт., 1998; В.К. Чайка, 2001).

У нашому дослідженні 112 з 125 пацієнток (89,6%) з функціональною
гіперпролактинемією і неплідністю до надходження в стаціонар проводилася
терапія парлоделом, проте вагітність не наступила ні у однієї з них. У
зв’язку з цим ми були вимушені шукати інші підходи до лікування даного
контингенту хворих. Беручи до уваги дані ендоскопічного обстеження про
наявність у 97,6% хворих супутніх захворювань органів малого тазу, а
також результати функціональних навантажень, що вказують на збережену
резервну здатність лактотрофів, ми починали лікування з корекції
виявленої супутньої патології, яка на нашу думку була ведучою в генезі
неплідності.

Перш за все це мікрохірургічна корекція виявлених змін в ході
лапароскопії (ендокоагуляція ендометріоїдних гетеротопій,
сальпінго-оваріолізис і сальпінгостомія, консервативна міомектомія,
цистектомія і клиновидна резекція яєчників) і дослідження ендометрія.

Наступним етапом було призначення бусереліну у пацієнток після
ендокоагуляції ендометріоїдних гетеротипій і консервативної міомектомії,
фізіотерапевтичного і протизапального лікування з пацієнток з
трубно-перитонеальним фактором неплідності, а також комбінованих
естрогенгестагенних препаратів у пацієнток з кістами яєчників. Повторне
визначення рівня Прл в плазмі крові указувало на нормальні його значення
у переважної більшості пацієнток з регулярним ритмом менструацій.

Надалі лікування будувалося таким чином: в групі пацієнток з
ендометріозом, міомою матки і транзиторною гіперпролактинемією після
відміни бусереліну, за показаннями проводилася терапія дексаметазоном і
кломіфеном; при нормальних показниках секреції андрогенів протягом 6
місяців лікування не призначалося, а надалі, за відсутності вагітності
починалася терапія кломіфеном. Ефективність проведеної терапії склала
48,1%. В групі пацієнток з трубно-пе-ритонеальним фактором неплідності і
транзиторною гіперпролакти-немією, після проведеного курсу
реабілітаційної терапії, проводилася стимуляція овуляції кломіфеном, а у
пацієнток з гіперандрогенією – кломіфеном в поєднанні з дексаметазоном.
Ефективність при цьому склала 20,0%.

У тому випадку, якщо після терапії, що проводиться, рівень Прл
залишався стабільно підвищеним, всім пацієнткам після закінчення другого
етапу лікування призначався парлодел в дозі 2,5-5,0 мг до нормалізації
рівня Прл, а в подальшому, за відсутності вагітності підключався
кломіфен. В результаті проведеної терапії вдалося стимулювати настання
вагітності у 11,8% хворих.

При виявленні функціональної гіперпролактинемії у пацієнток із СПКЯ і
виключенні інших факторів неплідності лікування повинне починатися з
терапії парлоделом до нормалізації рівня Прл. Свідченням до
дапароскопічної біопсії і клиновидної резекції яєчників служить
відсутність овуляції або вагітностей на фоні нормальних показників
секреції Прл. Лікування парлоделом повинно починатися відразу після
операції, на відміну від пацієнток з нормопролактинемією, у яких період
до призначення медикаментозних засобів повинен складати 3-6 місяців
(В.И. Кулаков и соавт., 2001; Т.Ф. Татарчук и соавт., 2003).

Резюмуючи ефективність запропонованої лікувально-профілак-тичної
методики необхідно відзначити, що у пацієнток із СПКЯ вдалося добитися
настання вагітності в 71,4% випадків. У пацієнток з чистою
функціональною гіперпролактинемією вагітність на фоні лікування
парлоделом наступила в 100% наглядів, а сумарний показник відновлення
репродуктивної функції у 125 пацієнток з функціональною
гіперпролактинемією склав 47,2%.

Таким чином, як показники результати проведених досліджень,
функціональна гіперпролактинемія має складний етіопатогенез із
залученням всіх ланок гіпоталамус-гіпофіз-кора надниркових залоз-яєчник.
У переважної більшості хворих ці зміни носять прихований характер і
діагностуються лише на фоні функціональних навантажень. Висока частота
(97,6%) супутніх захворювань органів малого тазу і украй лабільний
характер секреції Прл указують на те, що діагноз функціональної
гіперпролактинемії як самостійної причини захво-рювання, може бути
поставлений тільки після дво-триразового визначення рівня Прл в плазмі
крові, проведення проб з навантаженням і виключення за допомогою
ендоскопічного обстеження інших видів супутніх захворювань органів
малого тазу. Використовування запропонованої поетапної методики
реабілітації репродуктивної функції дозволяє відновити її в кожному
другому випадку. Це дає нам право рекомендувати дану
лікувально-діагностичну методику для використовування в практичній
охороні здоров’я.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведені дані і нове вирішення наукової задачі сучасної
гінекології – відновлення репродуктивної функції у жінок з
функціональною гіперпролактинемією на основі вивчення в них
клініко-функціональних, ендокринологічних і ендоскопічних особливостей,
а також розробки і впровадження комплексу лікувально-діагностичних
заходів.

1. Для хворих з неплідністю і функціональною гіперпролактинемією
характерна висока частота (97,6%) супутніх захворювань органів малого
тазу при середньому рівні Прл, що не перевищує 2500 мМО/л. Частота
регулярного ритму менструацій складає 66,4% і олігоменореї – 33,6%.

2. Провідними причинами неплідності у жінок з функціональною
гіперпролактинемією є зовнішній генітальний ендометріоз (40,8%); ЗЗОМТ
(21,6%) і поліпи ендометрія на фоні секреторної трансформації слизової
ендометрія (9,6%) і хронічні ендометрити (7,2%).

2. Діагностика функціональної гіперпролактинемії, як самостійного
ендокринного захворювання, проводиться при стабільному підвищенні
базального рівня Прл і позитивній пробі з МК, після виключення
органічного ушкодження гіпофіза за даними рентгенологічних методів
дослідження і супутніх захворювань органів малого тазу при
ендоскопічному обстеженні.

3. У пацієнток з неплідністю і функціональною гіперпролактинемією
порушення секреції Прл носять транзиторний характер в 59,2% випадків,
при цьому характерна висока частота органічної патології органів малого
тазу (100%) на фоні регулярного ритму менструальної функції (73,3%).
Стійка гіперпролактинемія діагностується в 40,8% наглядів при якій
провідним фактором неплідності є ендокринна патологія (73,8%), що
супроводжується порушенням менструальної функції (45,1%).

4. Галакторея виявляється у 78,5% пацієнток з функціональною
гіперпролактинемією, причому частота її не корелює ні з характером
менструального циклу, ні зі ступенем гіперпролактинемії. Гіперпластичні
процеси в молочних залозах (64,8%) найбільш характерні для пацієнток з
транзиторною гіперпролактинемією і корелюють з рівнем естрогенної
насиченості організму.

5. Терапія неплідності при функціональній гіперпролактинемії починається
з лікування органічної патології органів малого тазу, а призначення
парлодела доцільне при збереженні стійкого підвищення рівня Прл.

6. Використання запропонованих лікувально-діагностичних заходів у
пацієнток з функціональною гіперпролактинемією дозволяє відновити
репродуктивну функцію жінок в 47,2% випадків.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Обстеження пацієнток з неплідністю і функціональною
гіперпролактинемією включає двох-триразове визначення рівня Прл в плазмі
крові; краніограму і КТ черепа і турецького сідла; проби з МК, ТРГ і
інсуліном; ендоскопічне обстеження і патоморфологічне дослідження
ендометрія.

2. У комплекс лікувально-профілактичних заходів, що використовуються, у
пацієнток з функціональною гіперпролактинемією після проведення основних
діагностичних заходів необхідно включати:

— парлодел в безперервному режимі протягом 1-8 місяців при початковому
дозуванні ј — Ѕ таблетки на добу. Максимальна доза складала 5 мг, а
зміни дози препарату залежить від рівня зниження Прл;

— кломіфен за загальноприйнятою методикою за наявності підтвердженого
діагнозу полікістозу яєчників, нормальному рівні Прл і відсутності
овуляції;

— при виявленні гірсутизму і гіперандрогенії проводиться лікування
дексаметазоном в дозі 0,25 мг на добу протягом 6 місяців з/без
кломіфена.

— при діагностиці зовнішнього генітального ендометріозу або міомі матки
необхідно використовувати бусерелін в добовій дозі 900 мг протягом 2-6
циклів в безперервному режимі.

— при постзапальних змінах органів малого тазу – протизапальне і
фізіотерапевтичне лікування.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ

ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Ияд Х.А. Олайми. Актуальные аспекты бесплодия у женщин с функциональной
гиперпролактинемией // Актуальні проблеми акушерства і гінекології,
клінічної імунології та медичної генетики: Зб. наук. праць. — вип. 9. —
Київ-Луганськ, 2003. — С. 94-97.

Іяд Х.А. Олаймі. Вплив функціональної гіперпролактинемії на
репродуктивну функцію жінок // Зб. наук. праць співробітників КМАПО ім.
П.Л. Шупика. — 2003. — вип. 12. — кн. 3. — С.29-33.

Ияд Х.А. Олайми. Реабилитация репродуктивной функции женщин с
функциональной гиперпролактинемией // Репродуктивное здоровье женщины. —
2005. — №4. – С.168-171.

Ияд Х.А. Олайми. Особенности репродуктивной функции у женщин с
функциональной гиперпролактинемией // Тез. докл. научн.-практ. конф.
„Актуальные аспекты репродуктивного здоровья”. — Репродуктивное здоровье
женщины. — 2004. — №2. — С. 158.

АНОТАЦІЯ

Іяд Х.А. Олаймі. Реабілітація репродуктивної функції жінок з
функціональною гіперпролактинемією. — Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за
спеціальністю 14.01.01 – акушерство та гінекологія. Київська медична
академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України. — Київ,
2006.

Наукова робота присвячена зниженню частоти порушень репродуктивної
функції у жінок з функціональною гіперпролак-тинемією на основі вивчення
клініко-функціональних особливостей і ендокринологічного статусу, а
також розробки і упровадження патогенетично обгрунтованої терапії з
урахуванням генезу різних клінічних форм захворювання. Встановлені
основні клінічні особливості порушень репродуктивної функції у пацієнток
з функціональною гіперпролактинемією в динаміці проведення
загальноприйнятих лікувально-профілактичних заходів. Розроблені доступні
для практичної охорони здоров’я диференціально-діагностичні параметри
обстеження жінок з функціональною гіперпролактинемією. Розроблені і
упроваджені практичні рекомендації щодо зниження частоти порушень
репродуктивної функції жінок з функціональною гіперпролактинемією на
основі використовування патогенетично обгрунтованої терапії.

Ключові слова: репродуктивна функція, патологія, гіперпролактинемія.

THE SUMMARY

Iyad X.A. Olimi. Rehabilitation of reproductive function of women with
functional hyperprolactinemia. — Manuscript.

Thesis for a degree of candidate of medical sciences by specialty
14.01.01 – obstetric and gynecology. — P.L. Shupik Kiev Medical Academy
of Post-Graduate Education of Health of Ukraine. — Kiev, 2006.

Scientific work is devoted to decrease in frequency of infringements of
reproductive function at women with functional hyperprolactinemia on
the basis of studying clinacal-functional features and endocrinological
status, and also development and introduction patogenetical to the
proved therapy with the account genesise various clinical forms of
disease. The basic clinical features of infringements of reproductive
function at patients with functional hyperprolactinemia in dynamics of
carrying out of the standard treatment-and-prophylactic actions are
established. differential-diagnostic parameters of inspection of women
accessible to practical public health services with functional
hyperprolactinemia are developed. Are developed practical
recommendations on decrease in frequency of infringements of
reproductive function of women with functional hyperprolactinemia also
are introduced on the basis of use patogenetical the proved therapy.

Key words: reproductive function, a pathology, hyperprolactinemia.

АННОТАЦИЯ

Ияд Х.А. Олайми. Реабилитация репродуктивной функции женщин с
функциональной гиперпролактинемией. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по
специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. — Киевская
медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика МЗ
Украины. — Киев, 2006.

Научная работа посвящена снижению частоты нарушений репродуктивной
функции у женщин с функциональной гиперпролактинемией на основе изучения
клинико-функциональных особенностей и эндокринологического статуса, а
также разработки и внедрения патогенетически обоснованной терапии с
учетом генеза различных клинических форм заболевания. Установлены
основные клинические особенности нарушений репродуктивной функции у
пациенток с функциональной гиперпролактинемией в динамике проведения
общепринятых лечебно-профилактических мероприятий. Разработаны доступные
для практического здравоохранения дифференциально-диагностические
параметры обследования женщин с функциональной гиперпролактинемией.
Разроботаны и внедрены практические рекомендации по снижению частоты
нарушений репродуктивной функции женщин с функциональной
гиперпролактинемией на основе использования патогенетически
обоснованной терапии.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что для больных с
бесплодием и функциональной гиперпролактинемией характерна высокая
частота (97,6%) сопутствующих заболеваний органов малого таза при
среднем уровне пролактина, не превышающего 2500 мМе/л. Частота
регулярного ритма менструаций составляет 66,4% и олигоменореи – 33,6%.
Ведущими причинами бесплодия у женщин с функциональной
гиперпролактинемии являются наружный генитальный эндометриоз (40,8%);
воспалительные заболевания органов малого таза (21,6%) и полипы
эндометрия на фоне секреторной трансформации слизистой эндометрия (9,6%)
и хронические эндометриты (7,2%). Диагностика функциональной
гиперпролактинемии, как самостоятельного эндокринного заболевания,
проводится при стабильном повышении базального уровня пролактина и
положительной пробе с метоклопрамидом, после исключения органического
поражения гипофиза по данным рентгенологических методов исследования и
сопутствующих заболеваний органов малого таза при эндоскопическом
обследовании. У пациенток с бесплодием и функциональной
гиперпролактинемией нарушение секреции пролактина носит транзиторный
характер в 59,2% случаев, при этом характерна высокая частота
органической патологии органов малого таза (100%) на фоне регулярного
ритма менструальной функции (73,3%). Устойчивая гиперпролактинемия
диагносцируется в 40,8% наблюдений при которой ведущим фактором
бесплодия является эндокринная патология (73,8%), сопровождающаяся
нарушением менструальной функции (45,1%). Галакторея выявляется у 78,5%
пациенток с функциональной гиперпролактинемией, причем частота ее не
коррелирует ни с характером менструального цикла ни со степенью
гиперпролактинемии. Гиперпластические процессы в молочных железах
(64,8%) наиболее характерны для пациенток с транзиторной
гиперпролактинемией и коррелируют с уровнем эстрогенной насыщенности
организма. Терапия бесплодия при функциональной гиперпролактинемии
начинается с лечения органической патологии органов малого таза, а
назначение парлодела целесообразно при сохранении устойчивого повышения
уровня пролактина. Использование предлагаемых лечебно-диагностических
мероприятий у пациенток с функциональной гиперпролактинемией позволяет
восстановить репродуктивную функцию женщин в 47,2% случаев.

Ключевые слова: репродуктивная функция, патология, гиперпролактинемия.

СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АКТГ – адренокортикотропний гормон;

ГГЯС – гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникова система;

Е – естрадіол;

ЗЗОМТ – запальні захворювання органів малого тазу;

К – кортизол;

КТ – комп’ютерна томографія;

ЛГ – лютеїнізуючий гормон;

МК – метоклопрамід;

ПГ – прогестерон;

Прл – пролактин;

СПКЯ – синдром полікістозних яєчників;

СТГ – соматотропний гормон;

Т – тестостерон;

Т3 – трийодтиронін;

Т4 – тироксин;

ТРГ – тиреотропний рилізінг гормон;

ТТГ – тиреотропний гормон;

УЗД – ультразвукове дослідження;

ФСГ – фолікулостимулюючий гормон;

17 КС — 17 кетостероїди.

PAGE 1

Похожие записи