МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. М. ГОРЬКОГО

Науково-дослідний інститут медичних ПРОБЛЕМ сім’ї

ІОТЕНКО БОРИС АНАТОЛІЙОВИЧ

УДК 618.39–021.3:616.9]–02–07–08–084

Профілактика і лікування гестаційних і перинатальних ускладнень у
пацієнток на фоні асоційованої вірусно-бактеріальної інфекції

14.01.01 – акушерство та гінекологія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Донецьк-2007

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Донецькому державному медичному університеті ім. М.
Горького МОЗ України

Науковий консультант:

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор

ЧАЙКА ВОЛОДИМИР КИРИЛОВИЧ,

завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФПО

Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Потапов Валентин Олександрович,

завідувач кафедри акушерства та гінекології,

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України

академік НАН та АМН України, доктор медичних наук, професор

Грищенко Валентин Іванович,

завідувач кафедри акушерства та гінекології №1,

Харківський державний медичний університет МОЗ України

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор

Венцківський Борис Михайлович,

завідувач кафедри акушерства та гінекології №1,

Національний медичний університет ім.О.О. Богомольця МОЗ України, м.
Київ

Провідна установа:

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика
МОЗ України, м. Київ, кафедра акушерства, гінекології та перинатології

Захист дисертації відбудеться “_23_” _травня__2007 р. о _12.00_ год. на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.03 при Науково-дослідному
інституті медичних проблем сім’ї Донецького державного медичного
університету ім. М. Горького (83114, м. Донецьк, проспект Панфілова, 3).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Донецького державного
медичного університету ім. М. Горького (83003, м. Донецьк, проспект
Ілліча, 16)

Автореферат розісланий “_23_” _квітня__2006 року

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент О.М. Долгошапко ЗАГАЛЬНА
ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Головною задачею акушерства в даний час є
зниження материнської та перинатальної захворюваності та смертності, у
зв’язку з чим необхідна розробка раціональних програм тактики ведення
вагітності при різних акушерських і перинатальних патологіях (В.В.
Чеботарьов, 2000; О.Н. Арманова та ін., 2004). Одним з основних
напрямків у вирішенні проблеми безпечного материнства є зниження
репродуктивних утрат, які розглядаються як кінцевий результат впливу
соціальних, медичних і біологічних факторів на здоров’я вагітної жінки,
стан плода та немовляти (Л.Г. Майсурадзе, 2000; С.С. Луб’яна, 2004).

Однією з причин, що впливають на репродуктивне здоров’я жінки, є
інфекції, які являють реальну загрозу виникнення широкого спектра
акушерської та перинатальної патології при анте- та перинатальному
інфікуванні плода. За даними В.І. Кулакова зі співавт. (1999), Б.М.
Венцьківського зі співавт. (2001), до групи ризику за розвитком
інфекційної патології у матері та немовляти варто віднести близько 25 %
вагітних – пацієнток акушерських стаціонарів та перинатальних центрів.

За даними літератури, внутрішньоутробна інфекція (ВУІ) розвивається у
28-47% дітей, які народилися живими, а в структурі перинатальних утрат
на неї припадає від 14 до 45% випадків. Мертвонароджуваність при цій
патології сягає 14,9-16,8%. Механізм розвитку ВУІ досить складний,
проблеми переходу наявності інфекції в інфекційний процес залишаються
дискусійними щодо спектра обстеження та лікування в період гестації.
Особливу актуальність ця проблема здобуває при наявності у вагітної
вірусно-бактеріальної асоційованої інфекції (АІ). В асоціаціях
інфекційні агенти, конкурентно взаємодіючи між собою, викликають
запальний процес, який характеризується субклінічним латентним
перебігом, важко діагностується і під час вагітності часто перебігає
безсимптомно, що не виключає розвитку тяжкої патології у дітей.
Незважаючи на досягнення сучасної фармакології, можливості
антибіотикотерапії під час вагітності залишаються досить обмеженими, що
вимагає пошуку нових підходів до діагностики та лікування інфекції.

У літературі немає чіткого уявлення про вірусно-бактеріальну АІ, її
частоту, вплив на репродуктивну функцію, зокрема, на розвиток звичного
невиношування вагітності. Немає розробленого обґрунтованого поетапного
підходу до вирішення даної проблеми, яка поєднує передгравідарний період
і перебіг вагітності та пологів. Недостатньо вивчені особливості змін
імунного та гормонального статусів і їхній взаємозв’язок у розвитку
синдрому втрати плода (СВП).

Також немає єдиної думки і щодо методу розродження, який дозволяє
запобігти передачі інфекції від матері до плода в пологах (В.Л. Тютюнік,
2004; О.І. Боровкова, 2005). Залишаються маловивченими особливості
перебігу післяпологового періоду й обстеження немовлят на наявність ВУІ,
ідентифікації інфекційних агентів (С. Баричова та ін., 2003; К. Фризе,
В. Кахель, 2003).

Таким чином, актуальність проблеми вірусно-бактеріальної АІ в акушерстві
та перинатології, що має велику питому вагу серед гестаційних і
перинатальних ускладнень, відсутність єдиного підходу до виявлення та
поетапного лікування АІ як на стадії планування, так і з настанням
вагітності, диктують необхідність розробки спеціальної програми, яка
включала б діагностичні, профілактичні та лікувальні аспекти, спрямовані
на зниження перинатальної захворюваності та смертності. Дане положення і
явилося підставою для проведення цього дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Донецького
державного медичного університету (ДонДМУ) ім. М. Горького та НДІ
медичних проблем сім’ї в межах НДР МОЗ України “Розробка та впровадження
комплексу заходів, спрямованих на зниження частоти післяпологових
ускладнень, перинатальної захворюваності та смертності у вагітних з
наявністю інфекції” (№ держ. реєстрації 0100U066368, терміни виконання
2001-2004 р.р.). Автор був співвиконавцем даної НДР. Тема дисертації
відповідає основним напрямкам Національної Програми “Репродуктивне
здоров’я 2001-2005” (Указ Президента України № 203/2001 від 26.03.2001
р.).

Мета дослідження: зниження частоти гестаційних і перинатальних
ускладнень у пацієнток з вірусно-бактеріальною АІ шляхом розробки та
впровадження оптимальних, патогенетично обґрунтованих підходів до
діагностики, профілактики та лікування цієї патології як на стадії
передгравідарної підготовки, так і з настанням вагітності.

Задачі дослідження:

Провести ретроспективний клініко-статистичний аналіз історій пологів
жінок із СВП в анамнезі для встановлення частоти зустрічальності АІ та
структури акушерських і перинатальних ускладнень.

Провести комплексне обстеження невагітних жінок з АІ, яке включає
вивчення мікробіоценозу генітального тракту, імунного та гормонального
статусів, характеру змін у ендометрію та стану рецепторного апарату до
стероїдних гормонів, і розробити на цій основі програму передгравідарної
підготовки з наступною оцінкою її ефективності.

Вивчити особливості перебігу гестаційного періоду та його результати у
вагітних з АІ.

Проаналізувати показники імунного статусу, сенсибілізацію до фетальних
антигенів, маркери автоімунної патології та стан системи гемостазу в
динаміці вагітності.

Оцінити стан фетоплацентарного комплексу на підставі аналізу
гормональних, ехографічних, кардіотокографічних і морфологічних
показників у жінок досліджуваних груп.

Провести комплексне обстеження немовлят у ранньому неонатальному
періоді, включаючи вивчення імунного статусу й обстеження на наявність
вірусно-бактеріальної інфекції.

На підставі проведених досліджень розробити, науково обґрунтувати та
впровадити в практику систему організаційних і лікувально-профілактичних
заходів, спрямованих на зниження частоти ускладнень вагітності, пологів,
післяпологового періоду, перинатальної захворюваності та смертності в
жінок з вірусно-бактеріальної інфекцією.

Оцінити ефективність розробленого комплексу лікувально-профілактичних
заходів.

Об’єкт дослідження: акушерські та перинатальні ускладнення у жінок з АІ.

Предмет дослідження: мікробіоценоз генітального тракту, імунний статус,
стан системи гемостазу, гормональний профіль, плацентарна система,
рецептори ендометрія, морфологія ендометрія та плаценти, ефективність
запропонованого комплексу діагностичних і лікувально-профілактичних
заходів.

Методи дослідження: клінічні, молекулярно-генетичні, бактеріологічні,
імунологічні, гормональні, біохімічні, функціональні, морфологічні,
гістохімічні, математичні та статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. У роботі вперше на сучасному
методологічному рівні на підставі проведеного комплексного
клініко-імунологічного, мікробіологічного, гемостазіологічного та
морфологічного досліджень розроблена та впроваджена програма
лікувально-профілактичних заходів, спрямована на вирішення проблеми
вірусно-бактеріальної АІ та її впливу на репродуктивну та дітородну
функцію жінок, а також стан їхніх дітей.

Детально проаналізовані історії пологів жінок з перинатальними втратами
в анамнезі та на підставі цього вперше встановлено, що частота АІ у
жінок складає 84,25 %, а антитіла (АТ) до хоріонічного гонадотропіну
людини (ХГЛ) зустрічаються в 37,2 % випадків, автоімунні маркери (АТ
антифосфоліпідні (АФЛА), антикардіоліпінові (АКЛА) та вовчакові (ВА))
реєструють в 19,2 % випадків при даній патології поза вагітністю. На
підставі отриманих даних до комплексу діагностичних досліджень необхідно
включати обстеження на наявність автоімунних маркерів і проводити
відповідну корекцію до та під час вагітності.

Вперше встановлено, що хронічний ендометрит (ХЕ) при АІ верифікують в
67 % випадків, при цьому визначають ураження рецепторного апарату матки
різних ступенів тяжкості до стероїдних гормонів яєчників (естрадіолу,
прогестерону (П)), як у стромі, так і в залозах, що явилося
обґрунтуванням для включення до комплексу передгравідарної підготовки
заходів щодо лікування вірусно-бактеріальної інфекції та корекції
рецепторної недостатності.

Доповнено дані про стан імунної системи, показники системи гемостазу
поза вагітностю та під час неї, їхній взаємозв’язок з адаптивними та
стероїдними гормонами в залежності від фази менструального циклу (МЦ),
терміну гестації, і на цій основі розроблена концепція виникнення та
розвитку гестаційних і перинатальних ускладнень.

Вперше виявлено, що у пацієнток із СВП й АІ мають місце виражені зміни
клітинної та гуморальної ланок імунітету та факторів неспецифічного
захисту за типом вторинного імунодефіциту, що явилося підставою для
включення методів екстракорпоральної гемокорекції до комплексу
лікувальних заходів.

Вперше на підставі комплексного обстеження невагітних і вагітних з АІ
розроблено двохетапний алгоритм ведення жінок як під час
передгравідарної підготовки, так і з настанням вагітності, визначені
критерії тактики ведення пологів і післяпологового періоду. Вперше
визначена послідовність і черговість у лікуванні інфекцій, які входять в
асоціат як у невагітних, так і вагітних (патент України на винахід №
29996 А, опубл. 15.11.2000, бюл. № 6-ІІ; патент України на винахід №
32669 А опубл. 15.02.2001, бюл. № 1).

Доведено, що в сучасних умовах провідна роль у розвитку хронічної
плацентарної недостатності (ПН) належить інфекції та/або тим змінам в
імунній системі, які вона викликає. Результати проведеного дослідження
дозволили виділити єдиний симптомокомплекс утрати вагітності при АІ,
який характеризується визначеними клінічними,
лабораторно-функціональними та гістологічними особливостями.
Симптомокомплекс утрати вагітності є доповненням до патогенезу впливу АІ
на гестаційний процес. Проведено паралелі між клінічним перебігом
вагітності, особливостями інфекційного процесу та морфологічними змінами
у плаценті.

Підтверджено провідну роль герпес-вірусів в асоціації з бактеріальною й
урогенітальною інфекцією в генезі запального ушкодження плаценти та
розвитку ВУІ, обґрунтована необхідність морфологічного дослідження
посліду, яке є одним з основних компонентів у діагностиці ВУІ, служить
критерієм адекватності проведених лікувально-профілактичних заходів у
вагітних і дозволяє прогнозувати інфекційні ускладнення у немовлят.

Вперше на підставі поглибленого вивчення патогенезу
вірусно-бактеріальної АІ визначені принципи комплексного обстеження
жінок із групи ризику щодо розвитку СВП та інфекції, методи діагностики,
профілактики та лікування з використанням еферентних методів до і під
час вагітності. Проведено оцінку ефективності розробленої тактики
ведення жінок з АІ та доведено її роль у зниженні частоти перинатальної
захворюваності й смертності.

Практичне значення отриманих результатів. Для практичної охорони
здоров’я вперше визначені критерії включення жінок до групи ризику щодо
розвитку СВП при АІ. Розроблено та впроваджено у практику комплекс
клініко-лабораторного обстеження на етапі передгравідарної підготовки
для даної групи жінок.

Обґрунтовано критерії комплексного обстеження та включення невагітних з
АІ та гормональними порушеннями до групи ризику щодо розвитку
автоімунної репродуктивної недостатності, а під час гестаційного періоду
– щодо розвитку ПН з урахуванням порушення білковосинтетичної,
гормональної функцій та показників матково-плодово-плацентарного
кровотоку.

Представлено морфологічні характеристики й оцінена за ступенем тяжкості
рецепторна недостатність ендометрія до стероїдних гормонів, що дозволяє
проводити диференційоване лікування в період передгравідарної підготовки
та прогнозувати можливі ускладнення вагітності. Визначено морфологічні
критерії адекватності проведених лікувально-профілактичних заходів у
вагітних, за якими відносять породілей і немовлят до групи ризику щодо
розвитку інфекційно-запальних захворювань після пологів. Оптимізована та
впроваджена в практику тактика ведення жінок із СВП й АІ як на етапі
підготовки, так і з настанням вагітності, із застосуванням різних
методів і засобів профілактики та лікування, включаючи екстракорпоральні
методи гемокорекції, гормональних порушень, ПН.

Практичне значення виконаної роботи полягає в реальній доступності й
здійсненності викладених у ній методик і рекомендацій. Широке
впровадження в акушерську практику розробленого алгоритму ведення
дозволить значно поліпшити результати вагітності та пологів у жінок з
АІ, що внесе свій позитивний вклад у зниження частоти ускладнень
гестаційного періоду, а також у показники перинатальної захворюваності
та смертності.

Впровадження результатів дослідження. Теоретичні положення та практичні
рекомендації дисертаційної роботи використовуються в учбовому процесі на
кафедрі акушерства, гінекології та перинатології ФПО Донецького
державного медичного університету ім. М. Горького при підготовці
лікарів-інтернів і лікарів-курсантів, а також у роботі жіночих
консультацій, пологових і гінекологічних відділень районних і міських
лікарень Донецької області, Донецького регіонального центру охорони
материнства та дитинства (ДРЦОМД).

Особистий внесок здобувача. Авторові належить вибір теми, визначення
адекватних мети та задач дослідження, методологічних основ виконання
роботи. Дисертантом самостійно проведені ретроспективний аналіз історій
пологів жінок з АІ і перинатальними утратами при вагітності різних
термінів гестації, аналіз історій немовлят від жінок досліджуваних груп.

Самостійно виконані накопичення, викопіювання первинної документації,
добір пацієнток і розподіл їх на групи, обстеження жінок. Патогенетично
обґрунтована необхідність включення методів екстракорпоральної
гемокорекції до комплексу лікувальних заходів у пацієнток з АІ та
перинатальними ускладненнями.

Досліджено вплив запропонованого комплексу реабілітаційних заходів на
основні клініко-імунологічні, гемостазіологічні, біохімічні та інші
ланки гомеостазу у жінок з АІ і на підставі цього розроблено алгоритм
застосування даних методів у комплексному лікуванні вищевказаної
патології. Доведено високу ефективність запропонованої комплексної
терапії та її позитивний вплив на результат вагітності та стан немовлят
досліджуваного контингенту жінок.

Для родопомічних установ запропонована, обґрунтована та впроваджена в
практику програма реабілітації на стадії передгравідарної підготовки.
Автором обґрунтований і впроваджений комплекс заходів щодо невагітних
жінок з АІ та при настанні вагітності, і на великому клінічному
матеріалі оцінена його ефективність.

Апробація результатів роботи. Основні положення дисертаційної роботи
були представлені й обговорені на: науково-практичній конференції
“Перинатальні інфекції – сучасний погляд на проблему” (Київ, 1999); III
Міжнародного Конгресу “Актуальные вопросы инфектологии в акушерстве и
гинекологии” (Одеса, 2000); обласній науково-практичній конференції
“Гнійно-запальні захворювання і ускладнення в акушерській практиці”
(Донецьк, 2003); науково-практичній конференції Донецької обласної
асоціації інтерністів “Сучасні проблеми антибактеріальної терапії”
(Донецьк, 2003); Міжнародній науково-практичній конференції
“Екстракорпоральні методи гемокорекції в акушерстві, гінекології та
неонатології” (Донецьк, 2004); науково-практичній конференції і пленуму
Асоціації інфекціоністів України (Тернопіль, 2004); І Євро-Азіатському
конгресі “События года в акушерстве и гинекологии” (Росія,
Санкт-Петербург, 2004); Міжнародній науково-практичній конференції
“Внутриклеточные инфекции и состояние здоровья детей в ХХІ столетии”
(Донецьк, 2005); на спільному засіданні Вченої ради НДІ медичних проблем
сім’ї та кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФПО ДонДМУ ім.
М. Горького (Донецьк, 2006), на XII з’їзді акушерів-гінекологів України
з міжнародною участю “Репродуктивне здоров’я в XXI столітті” (Донецьк,
2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 36 робот, з них: 22 статті
у виданнях ВАК України, 11 з яких – самостійні; отримані 2 патенти
України на винахід.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 376 сторінках
комп’ютерного тексту,. Дисертація включає вступ, огляд літератури, 8
розділів власних досліджень, висновки, практичні рекомендації, список
використаних джерел, який включає 372 джерела літератури, у тому числі
234 вітчизняних і 138 іноземних, і займає 39 сторінок. Робота
ілюстрована 63 таблицями і 20 рисунками, які займають повних 45
сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

Матеріали та методи дослідження. Для досягнення поставленої мети та
розробки програми профілактичних і лікувальних заходів нами розроблена
робоча гіпотеза, яка полягає в наступному.

Інфекційний фактор у 30,00 % випадків є причиною різних ускладнень
вагітності, плода та немовляти. Вірусно-бактеріальна АІ, яка включає
урогенітальну інфекцію, групу герпетичної інфекції (вірус простого
герпесу (ВПГ) I та II типів, цитомегаловірус (ЦМВ)) більш агресивно
впливає на організм жінки, викликаючи при цьому симптомокомплекс
порушень в імунній, гормональній і репродуктивній системах. При настанні
вагітності відбувається збільшення вищезгаданих патологічних змін в
органах і системах, що призводить до різних ускладнень гестаційного
періоду: рецидивуючої загрози переривання й утрати вагітності, ПН,
синдрому затримки росту плода, хронічної гіпоксії плода, висхідного
інфікування посліду, навколоплідних вод і плода. Впровадження програми
передгравідарної реабілітації жінок з АІ, а також проведення комплексної
терапії при настанні вагітності із застосуванням нових діагностичних
методів і медичних технологій буде сприяти зниженню гестаційних і
перинатальних ускладнень.

Дослідження, проведене за розробленою нами програмою, включало 5 етапів.
На I етапі за даними архівного матеріалу ДРЦОМД було проаналізовано 925
амбулаторних карт й історій пологів жінок, які перебували на
диспансерному обліку з приводу перинатальних утрат різних термінів
гестації, для встановлення частоти зустрічальності
урогенітально-вірусної АІ серед цього контингенту пацієнток, а також
виявлення частоти та структури ускладнень вагітності та пологів,
перинатальної захворюваності та смертності. З 925 жінок у 780 випадках
установлена наявність вірусно-бактеріальної АІ, що склало 84,32(1,20 %.

В результаті проведеного аналізу виявлені спектр і частота гестаційних
ускладнень, проаналізовані повнота та своєчасність діагностичних і
лікувально-профілактичних заходів, а також доведено, що АІ викликає
розвиток ускладнень перебігу вагітності та пологів з високою частотою,
впливає на стан плода та захворюваність немовлят.

На II етапі було проведено проспективне обстеження 216 невагітних жінок,
які звернулися в ДРЦОМД зі скаргами на перинатальні втрати. При
обстеженні була встановлена наявність у них вірусно-бактеріальної АІ. Ці
пацієнтки були розділені на дві групи в залежності від об’єму обстеження
й уточнення причин утрати вагітності та виду передгравідарної підготовки
в період планування вагітності.

I Н групу склали 102 невагітні жінки, які пройшли поглиблене обстеження
та передгравідарну реабілітаційну програму за розробленою нами методикою
на підставі даних, отриманих при клініко-лабораторному обстеженні.
Обстеження невагітних включало мікробіологічну ідентифікацію бактерій і
ДНК, дослідження функціонального стану рецепторного апарату ендометрія
та його гістоструктури, Т- і В-клітинного імунітету та факторів
неспецифічного захисту, а також визначення маркерів автоімунного
процесу: рівнів АФЛА й АТ до ХГЛ. З урахуванням отриманих даних
здійснили диференційований підхід до реабілітації з включенням
еферентних методів і препаратів, які мають імунокоригуючу дію
(інтравенозний імуноглобулін людини нормальний, Віферон та ін.).
Проведено оцінку запропонованих методів реабілітації та планування
вагітності. З 102 невагітних жінок у 96 наступила планована вагітність,
і вони надалі склали основну групу, а 6 (5,88%) з 102 вибули з
подальшого дослідження. II Н групу склали 114 невагітних жінок, які були
обстежені й одержували лікування відповідно до Наказів МОЗ України № 503
(від 28.12.2002 р.) і № 582 (від 15.12.2003 р.). У цій групі вагітність
наступила у 98 жінок, і надалі вони склали групу порівняння, а 16
(14,04%) вибули з подальшого дослідження.

III Н групу (контрольну) склали 30 соматично та гінекологічно здорових
невагітних жінок.

На III етапі було вивчено особливості перебігу вагітності, що наступила,
та виконано всебічне обстеження досліджуваного контингенту, яке включало
вивчення імунного, гормонального статусів, автоімунних маркерів, стану
фетоплацентарного комплексу, гістологічне дослідження послідів. У I
триместрі мали утрати вагітності в основній групі 10 (10,42%) з 96
жінок, у групі порівняння – 16 (16,33%) з 98. Таким чином, ці жінки
також вибули з подальшого дослідження.

Задачею III етапу було обстеження та ведення вагітних жінок, які
одержали передгравідарну підготовку за різними програмами. Протягом
усього терміну гестації вагітні жінки перебували під спостереженням й
одержували необхідне лікування.

Вагітні були розділені на групи: I Б група (основна) – 96 вагітних, які
були обстежені та проліковані за запропонованою програмою; II Б група
(порівняння) – 98 вагітних, які одержали лікування згідно з Наказами МОЗ
України № 503 та № 582; III Б група (контрольна) – 30 соматично здорових
жінок із фізіологічним перебігом вагітності.

86 вагітних жінок основної групи (I Б) народили 86 немовлят: від
термінових пологів – 79, від передчасних – 7. У групі порівняння (II Б)
82 вагітних народили 82 немовлят: від термінових пологів – 63, від
передчасних – 19, при цьому 6 немовлят померли в ранньому неонатальному
періоді від реалізації ВУІ.

На IV етапі була розроблена та впроваджена в практику система
організаційних і лікувально-профілактичних заходів, яка включала
поглиблене обстеження та реабілітацію в передгравідарному періоді
невагітних жінок з наявністю АІ та з настанням вагітності.

На V етапі проведене комплексне обстеження 86 і 82 немовлят від жінок
основної (I Б) і групи порівняння (II Б) у ранньому неонатальному
періоді, у тому числі і на наявність вірусно-бактеріальної інфекції. В
подальшому у дітей обох груп разом з неонатологом і неврологом
встановлені маса, довжина тіла, оцінка за шкалою V. Apgar, особливості
адаптації раннього неонатального періоду, захворюваність.

Мікробіологічна ідентифікація бактерій. Проведено дослідження матеріалу
по групах мікроорганізмів: аероби, факультативні анаероби, облігатні
анаероби, дріжджоподібні гриби, генітальні мікоплазми. У всіх виділених
культур визначали чутливість до 10 антибіотиків за диско-дифузійним
методом. Для виділення та культивування облігатних анаеробів проводили
мірне висівання на щільне середовище для анаеробів. Їхню родову
приналежність визначали з урахуванням морфології, тинкторіальних
властивостей, відсутності росту в аеробних умовах, тесту на
спороутворення.

Молекулярно-біологічні методи. Застосовували полімеразну ланцюгову
реакцію (ПЛР) для виявлення ДНК інфекційного агента шляхом
праймерспецифічної ампліфікації ДНК у клінічних зразках термостабільним
полімеразним ферментом до точки, де реакційний продукт може бути
виявлений за допомогою електрофорезу в агаровому гелі, гібридизації
нуклеїновиx кислот або основаної на імуноферментному тесті
колориметричної реакції.

Функцію яєчників досліджували за тестами функціональної діагностики
(термограма базальної температури), проводили фолікулометрію за методом
ультразвукового дослідження (УЗД) на 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19-й дні МЦ
для встановлення періоду овуляції, вимірювали величину домінуючого
фолікула та товщину ендометрія в ці ж дні для підтвердження
синхронізації змін у яєчниках і матці.

Кровотік у маткових артеріях, як показник хронізації запального процесу
з порушенням кровообігу, визначали за допомогою доплерівського
кольорового картирування з визначенням індексу резистентності (IR):

IR = (S – D) ч S, де:

S – максимальна систолічна швидкість кровотоку, яка відображає
скорочувальну функцію міокарда, еластичність стінок досліджуваної
судини, артеріальний тиск, в’язкість крові;

D – кінцева діастолічна швидкість, яка характеризує стан периферичного
судинного русла та показник судинного опору (S/D).

Ендоскопічне дослідження виконували на 12-14-й і 19-20-й дні МЦ в
залежності від його тривалості за допомогою гістероскопа “Wiest”
(Німеччина) із застосуванням оптичної трубки з п’ятикратним збільшенням.
Операцію виконували з використанням газового методу: створювали тиск у
порожнині матки до 80 мм рт. ст. під внутрішньовенним знеболюванням.
Інтраопераційно внутрішньовенно вводили антибіотик широкого спектру дії,
наприклад, Зинацеф 1,5 та 100 мл Метрогілу для профілактики загострення
хронічного запального процесу. Під контролем гістероскопу прицільно в
місцях найбільш змінених ділянок ендометрія виконували забір матеріалу
для подальшого гістологічного дослідження. Потім інструментами забирали
весь функціональний шар ендометрія, що залишився.

Дослідження стану рецепторного апарату до естрогенів і прогестерону в
залозах і стромі ендометрія проводили на 12-14-й і 19-20-й дні МЦ.

Отриманий при гістероскопіях гістологічний матеріал спочатку
досліджували за допомогою рутинного методу фарбування гематоксиліном й
еозином, вибирали блоки з достатньою кількістю тканини ендометрія в
зрізі, які потім зафарбовували за імуногістохімічним методом. Зішкрібки
ендометрія витримували в нейтральному забуференому формаліні (рН = 7,4)
протягом 24 годин. Після дегідратації шматочки заливали високоочищеним
парафіном з полімерними добавками (Richard-Allan Scietific, США) при
температурі не вище 60(С. Зрізи товщиною в 5 мкм готували на ротаційному
мікротомі Microm HM 325 із системою переносу зрізів STS (Carl Zeiss,
Німеччина). По 3 зрізи поміщали на покрите адгезивом скло Super Frost
Plus (Menzel, Німеччина). Для “демаскування” антигенів регідратовані
зрізи піддавали термічній обробці в розчині Target Retrieval Solution
(DAKO, Данія) з використанням побутової мікрохвильової печі Samsung
CE118KFR. Після блокування неспецифічного зв’язування білків протеїновим
блоком (DAKO) й ендогенної пероксидазної активності пероксидазним блоком
(DAKO) наносили первинні АТ. Для виявляння рецепторів використовували
мишачі моноклональні АТ до рецептора до естрогену-альфа (клон 1D5, DAKO)
та рецептора до П (клон 1D6, DAKO). Візуалізацію первинних АТ проводили
за допомогою полімерної системи детекції DAKO En Vision+. Як субстрат
для пероксидази хрону використовували DAB+ (DAKO). Препарати
дофарбовували гематоксиліном Майєра. Далі пофарбовані зрізи укладали в
напівсинтетичне середовище Permanent Mounting Medium (DAKO).

Морфометричні дослідження проводили за допомогою мікроскопа Olympus AX70
Provis (Olympus, Японія) та програми аналізу зображення Analysis 3.2 Pro
(Soft Imaging, Німеччина). У пофарбованих препаратах визначали кількість
позитивно та негативно забарвлених ядер окремо в залозах і стромі
ендометрія, підраховували відсоток позитивно забарвлених ядер. Для
кожного випадку рахували ядра в трьох полях зору (не менше 250 клітин
залоз і не менше 1000 клітин у стромі).

Рівень експресії рецепторів до естрогенів і П визначали в залозах і
стромі ендометрія за допомогою напівкількісного індексу, описаного в
1987 р. W. Remmele та H. Stegner.

IRS=SI Ч PP, де:

IRS – індекс імунореактивності,

SI – оптична інтенсивність забарвлення ядер,

PP – відсоток позитивно забарвлених ядер.

Оптичну щільність забарвлення оцінювали за трибальною системою (0-2), а
відсоток позитивно забарвлених ядер виражали у відсотках.

За 0 балів приймали цілковиту відсутність забарвлення;

1 бал – помірне забарвлення;

2 бали – інтенсивне забарвлення.

Оптичну щільність забарвлення оцінювали три незалежні патоморфологи.

Якщо інтенсивність максимально складала 2 бали, а відсоток – 100, то,
таким чином, максимальне значення IRS складало 200 ум. од. Для кожного
дня МЦ IRS має визначену величину від 0 до 200 ум. од. Ці величини
описані в літературі (В.Ф. Долгушина та ін., 2006) і співпадають з
нашими даними для здорових жінок.

Підрахунок кількості та визначення забарвлення ядер виконували в трьох
полях зору, обраних довільно в залозах і стромі як до прогестеронових
рецепторів, так і до естрогенних, а потім розраховували IRS за
вищенаведеною формулою. Одержували чотири показники: IRS рецепторів до
естрогенів у стромі й у залозах ендометрія, IRS рецепторів до П в стромі
й у залозах ендометрія. На підставі отриманих даних будували графічні
зображення числових показників експресії рецепторів до естрогенів і П в
стромі та залозі.

Потім обчислювали відсоток отриманого IRS у кожної пацієнтки та
порівнювали з показниками контрольної групи, розраховуючи % від норми.

Для зручності клінічної оцінки ступеня змін стану рецепторного апарату
ендометрія скористалися шкалою, де: IRS=81-100 % – норма; IRS=51-80 %
від норми – легкий ступінь ураження рецепторного апарату ендометрія;
IRS=11-50 % від норми – помірний ступінь ураження рецепторного апарату
ендометрія; IRS=0-10 % від норми – тяжкий ступінь ураження рецепторного
апарату ендометрія.

Гормональне обстеження включало визначення фолікулостимулюючого гормону
(ФСГ), лютеїнізуючого гормону (ЛГ), пролактину (Прл), естрадіолу (Е2) та
прогестерону (П), тиреотропного гормону (ТТГ), вільного тироксину (fT4),
дегідроепіандростерон-сульфату (ДГЕА-с), кортизолу (К) за
радіоімунологічним методом з використанням стандартних наборів фірм
“Instar” (США), “Amerham” (Великобританія), “Sea Ire Sorin” (Франція).
Дослідження проводили в динаміці МЦ тричі згідно з термограмою базальної
температури. Підрахунок результатів здійснювали на приладі “Multiscan”
фірми “Titer fec”.

Гормональне обстеження вагітних включало визначення гормонів і білків
фетоплацентраного комплексу (плацентраний лактоген (ПЛ),
альфа-2-мікроглобулін фертильності (АМГФ), плацентарний
альфа-1-мікроглобулін (ПАМГ) у плазмі крові). Дослідження проводили в
динаміці вагітності (I, II і III триместри) до та після лікування.
Дослідження гормонів виконано за методом радіоімунологічного аналізу зі
стандартними наборами фірми “Incstar” (США), “Amercham”
(Великобританія), “Sea- Ire -Sorin” (Франція).

Дослідження концентрації специфічних білків вагітності виконували з
інтервалом 2-4 тижні впродовж усієї вагітності. Для імуноферментного
визначення ПАМГ й АМГФ застосовували планшети з полістеролу фірми
«Labsystems».

Стан клітинного імунітету в сироватці крові вивчали шляхом визначення
рівня Т-клітин (CD3+) і їхніх субпопуляцій (CD4+, CD8+, CD22+, CD16+) за
допомогою відповідних моноклональних АТ фірми “Ortho” в реакції прямої
імунофлюоресценції.

Рівень імунних комплексів визначали з використанням поліетиленгліколя МВ
6000, розчиненого в боратному буфері (Ю.А. Гриневич, А.Н. Алфёров,
1981).

Фагоцитарну активність нейтрофілів встановлювали за тестом з нітросиним
тетразолієм (NST) (В.Н. Park, 1968).

Вміст імуноглобулінів (Ig) G, А, М в сироватці крові визначали за
методом радіальної імунодифузії (G. Manchini et al., 1965) з
використанням відповідних антисироваток (Московський НДІ вакцин і
сироваток ім. І.І. Мечникова).

Гемолітичну активність комплементу перевіряли за 50 %-ним гемолізом,
використовуючи уніфікований метод.

У сироватці крові обстежених жінок досліджували АТ до фосфоліпідів
(кардіоліпіну, фосфатидилсерину, фосфатидилетаноламіну,
фосфатидилхоліну), а також АТ класів IgG й IgМ до ХГЛ. Рівні їх
визначали за допомогою відповідних імуноферментних наборів виробництва
США. Визначення вищевказаних АТ основане на двостадійному непрямому
імуноферментному методі. АТ до ХГЛ визначали за імуноферментним методом
з використанням тест-систем фірми “Rad” (Росія). Визначали АТ класу IgG
й IgМ.

Гемостазіологічне обстеження включало визначення показників: кількість
тромбоцитів і візуальну оцінку їхньої агрегації експрес-методом за
А.С. Шитіковою; час згортання крові за Лі-Уайтом; протромбіновий індекс
– за В.Н. Туголуковим; тромбіновий час згортання – за R.M. Biggs et al.;
активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) – за J. Caen et al.;
концентрацію фібриногену – за Р.Р. Рутбергом; концентрацію розчинних
фібрин-мономерних комплексів (РФМК) у плазмі – за ортофенантроліновим
тестом В.А. Єлікомова та співавт.; етаноловий тест – за H.G. Godal et
al.; активність антитромбіну III (AT III) – за U. Abildgaard et al.
(2000).

Дослідження системи гемостазу проводили у здорових вагітних і невагітних
жінок (контрольні групи), а також у невагітних і вагітних з наявністю
АФЛА в динаміці вагітності з інтервалом у 2 тижні до й під час
лікування.

УЗД матки та плода здійснювали на апараті “Toshiba” (Японія) з
визначенням загальноприйнятих фетометричних показників біофізичного
профілю плода за методом A.M. Vintzelios et al. (1993).

Оцінку стану внутрішньоутробного плода та характеру його серцевої
діяльності проводили за допомогою кардіотокографічного дослідження (КТГ)
на апараті Kranzbuhler (Німеччина). Запис проводили протягом 30 хвилин
зі швидкістю руху стрічки 1 см/хв. Обробку результатів КТГ виконували за
допомогою шкали W. Fisher з урахуванням рекомендацій Л.Б. Маркіна зі
співавт. (1993).

Вивчення гемодинаміки в системі мати-плацента-плід здійснювали за
методом триплексної доплерометрії матково-плодово-плацентарного
кровотоку з використанням ультразвукового сканера преміум-класу
“Sonoline Elegra Advansed” (Siemens, Німеччина) за допомогою електронних
датчиків: конвексного з частотою 3,5 МГц і лінійного з частотою 8 Мгц.
Доплерографічні показники оцінювали за класифікацією М.В. Медведєва зі
спіавт. (1999).

Морфологічні методи дослідження. Морфологічному дослідженню піддали 168
послідів (плацента, плодові оболонки, пуповина), отримані від 168
пологів жінок. Досліджували зразки автопсійного матеріалу (органи та
тканини) 6 дітей, які померли внаслідок генералізованої ВУІ,
використовуючи методи:

Макроскопічний – визначення стану плаценти, плодових оболонок і
пуповини, характеристика видимих змін.

Морфометричний – визначення маси та розмірів плаценти, видимих
макроскопічно змін за допомогою планіметрії. У гістологічних препаратах
робили підрахунок ворсин з різними ступенями васкуляризації
(безсудинних, слабоваскуляризованих, гіперваскуляризованих), визначали
щільність розташування ворсин, ступінь розвитку за методом Салтикова та
характер синцитіальних полів за методом Глаголєва.

Гістологічний – фарбування парафінових зрізів гематоксиліном-еозином, за
Ван-Гізоном, фукселіном за Павловським на вірусні включення.

Імуногістохімічний – визначення наявності антигенів ВПГ І та ІІ типів і
ЦМВ в зішкрібках і відбитках з поверхні плаценти за методом прямої
імунофлюоресценції за допомогою моноклональних АТ «Герпефлуран-1 і 2”
(ТОО “Гибритех”, Росія).

Разом з неонатологом дітей оглядали відразу після народження, визначали
їхній стан за 10-бальною шкалою V. Apgar (на 1-й і 5-й хвилині) та прояв
дихальної недостатності за шкалою V. Silverman, масу, зріст, окружність
голівки та грудної клітки. При оцінці показників фізичного розвитку
немовляти використували популяційні регіональні нормативи. Відповідно до
загальноприйнятих критеріїв як нормативи приймали показники в межах
10-90 перцентилей, поза цими межами – за відхилення від норми.
Постнатальним критерієм затримки внутрішньоутробного розвитку (ЗВУР)
плода вважали зниження маси тіла нижче 10 перцентилей для відповідного
гестаційного віку.

Надалі вивчали динамічні маси немовлят, термін відпадання пуповинного
залишку, перебіг раннього адаптаційного періоду, а також кратність
захворювань і нозоологічні форми. Усім немовлятам проводили
бактеріологічне обстеження мазків з вуха, пупкового кільця та проби
вмісту шлунка. Визначення вірусних антигенів (ВПГ I, II і ЦМВ) визначали
за методом ПЛР із клітин букального вмісту, осаду сечі та зішкрібка
плаценти. Визначали імунний статус, за показниками виконували біохімічні
дослідження, рентгенологічні дослідження грудної клітки, УЗД головного
мозку, консультували у дитячого невролога.

Математичні статистичні розрахунки виконано відповідно до рекомендацій
І. Гайдишева (2001). Результати дослідження оброблені на персональному
комп’ютері Pentium IV за допомогою стандартного пакету прикладних
програм Excel’2000 для Місrоsоft’Wіndоws’ХР. Вірогідність розходжень
часток і середніх значень двох вибіркових сукупностей оцінювали за
кутовим перетворенням Фішера та критерієм Ст’юдента.

Результати дослідження та їх обговорення. У результаті проведеного
аналізу архівного матеріалу історій пологів 925 жінок із утратами
вагітностей, гестаційними та перинатальними ускладненнями за період 1995
по 1999 р.р. у 780 випадках установлена наявність вірусно-бактеріальної
АІ, що склало 84,32(1,20%. З цього числа для подальшого аналізу
відібрані 260 історій пологів пацієнток з АІ (I група). Як альтернативну
сформували групу з 124 пацієнток (II група) з перинатальними втратами в
анамнезі, але без вірусно-бактеріальної АІ, однак з наявністю
умовно-патогенної флори, кандидозної інфекції або бактеріального
вагінозу. Порівняння цих двох груп показало, що в групі вагітних з АІ
спектр і тяжкість соматичної та акушерсько-гінекологічної патологій був
виразнішим, ніж у групі з моноінфекцією.

Одержані дані про частоту гестаційних і перинатальних ускладнень у жінок
з АІ збігаються з даними інших вчених (Б.М. Венцьківський зі спіавт.,
1998; Н.Ю. Владимирова, 2003; В.К. Чайка зі спіавт., 2006; С.Ю. Паращук,
2006).

Порівнюючи показники в досліджуваних групах, ми прийшли до висновку, що
контингент жінок з АІ має потребу в поглибленому обстеженні та лікуванні
ще на стадії планування вагітності як в умовах жіночої консультації, так
і в умовах гінекологічного стаціонару.

Групи жінок для дослідження формували до настання вагітності за
принципом репрезентативності. Критеріями для добору груп були обтяжений
акушерський анамнез (мимовільні аборти, передчасні пологи, ЗВУР плода,
ПН, ВУІ та рання неонатальная смерть недоношених). За віком, сімейним і
соціальним статусом, віком menarhe групи невагітних жінок не мали
вірогідно значимих розходжень. Єдиною відзначальною ознакою були об’єм і
якість реабілітаційної терапії. Групи формували за методом випадкового
вибору: групі жінок I Н (102 жінки) призначили реабілітацію за
розробленою програмою, у групі II Н (114 жінок) лікування проводили
згідно з наказом МОЗ № 503 від 28.12.2002 р.

Був вивчений стан мікробіоценозу генітального тракту, проведена оцінка
стану генеративної функції жінок із застосуванням функціональних,
гормональних й інструментальних методів дослідження. Вивчали показники
клітинного, гуморального імунітету та факторів неспецифічного захисту,
визначали маркери автоімунного процесу, а також були вивчені особливості
гістологічної структури ендометрія та стан його рецепторного апарату.

При бактеріологічному обстеженні в досліджуваних групах були виявлені
вірусно-мікробні асоціації, які найчастіше зустрічалися:

ВПГ + хламідії + гриби роду Candida – 30,10(3,12%;

ЦМВ + уреа-, мікоплазма + гриби роду Candida – 23,15(2,87%;

ЦМВ + уреа-, мікоплазма + трихомонади + хламідії + гриби роду Candida –
19,91(2,72%;

ВПГ + хламідії + бактеріальний вагіноз – 17,15(2,56%.

У 47,7% випадків серед 216 жінок була відзначена стійкість до 5 та
більше видів антибіотиків, давність захворювання від 3 до 5 років
зареєстрована у 49,5%, частота рецидивів запальних захворювань геніталий
склала до 3,5(0,2 на рік, що свідчило про неефективність проведеної
раніше протизапальної терапії.

При дослідженні генеративної функції невагітних жінок (216)
досліджуваних груп було виявлено, що двофазний цикл із недостатністю
лютеїнової фази зареєстрований у 1,48 % випадків. Причиною недостатності
лютеїнової фази були: гіперандрогенія (31,02%), гіпофункція яєчників
(28,2%), гіпотиреоз (22,22%). У кожної п’ятої пацієнтки (18,5%) не було
виявлено порушень МЦ.

Отримані нами дані при гістероскопії у пацієнток з наявністю тривалого
запального процесу геніталій підтверджують дані інших авторів (Н.О.
Землянська, 2003; Чайка В.К. та ін., 2005), однак найбільш інформативним
було зіставлення клінічних проявів порушення менструальної функції,
гістероскопічної картини та даних гістологічного дослідження ендометрія.
При вивченні біоптатів слизової оболонки матки виявлено, що в 35,1%
випадків структура ендометрія не відповідала досліджуваному дню МЦ,
ендометрій мав недостатність секреторних перетворень, у 68,1(3,2%
діагностували ХЕ при відсутності виразних клінічних проявів. В
результаті перенесеного запалення у 33,8% хворих розвивалися склероз
спіральних судин функціонального шару ендометрія (80,5(2,7%) й фіброз
строми базального шару ендометрія (36,1(3,3%), що призводило до
порушення регенерації та нерівномірного впливу статевих гормонів на
рецепторний апарат ендометрія. Фіброз строми також призводив до розвитку
поліпів (59,7(3,3%) та осередкової гіперплазії ендометрія (43,1(3,4%).

При дослідженні рецепторного апарату пацієнток із ХЕ виявлено, що в
86,4(2,8% випадків експресія рецепторів до естрогенів у фазі
проліферації як у стромі, так і в залозах була зниженою, у 56,5(4,1%
цілком була відсутня експресія рецепторів до П у фазі середньої та
пізньої проліферації. При визначенні ступеня рецепторної недостатності у
жінок з ХЕ нами встановлено, що I ступінь естрогенної рецепторної
недостатності в залозах ендометрія розвинувся в 8,16(2,3% випадків, II –
у 79,9(3,4%, III – у 12,9(2,8%. У стромі естрогенна рецепторна
недостатність I ступеня мала місце в 8,12(2,3% випадків, II – у
74,2(3,6%, III – у 17,7(3,2%. У 4,1(1,6% жінок з ХЕ виявили повну
відсутність рецепторів у ендометрію, що пов’язано нами з тривалістю
захворювання більше 5 років, наявністю АІ з частими загостреннями більше
4 разів на рік і більше 3 внутрішньоматкових втручань в анамнезі у
зв’язку з мимовільними чи штучними абортами.

У зв’язку з отриманими результатами дослідження, які узгоджуються з
аналогічними дослідженнями інших авторів (S. Logan et all., 2005; M.
Enders, 2005), для відновлення репродуктивної функції у даного
контингенту жінок необхідно, крім нормалізації гормональної функції
яєчників, відновлення експресії рецепторів у ендометрію до стероїдних
гормонів у поєднанні з нормалізацією імунологічної реактивності
організму, що дає можливість досягти ремісії запального процесу.

Нами проналізоровані показники імунологічної реактивності, які включають
Т- і В-клітинний, гуморальний імунітет, фактори неспецифічного захисту,
а також маркери автоімунного процесу – рівень АФЛА до ХГЛ.

Найзначніші порушення показників імунного статусу реєстрували у
пацієнток з давністю захворювання більше 5 років (рис. 1).

Рис. 1. Показники імунітету у пацієнток з АІ (n=216)

та різною давністю захворювання відносно контрольної групи

Виявлено зниження майже всіх показників Т- і В-клітинного імунітету у
порівнянні з аналогічними показниками як у жінок контрольної, так і
групи пацієнток з давністю захворювання до 3-х років, за винятком
показника СД16+. У цій же групі показник комплементу був достовірно
нижчим за контрольний (р<0,05), а кількість циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) істотно перевершувала аналогічний показник у здорових жінок. Вищеописані зміни показників імунної системи можна інтерпретувати як стан вторинного імунодефіциту. В даний час у літературі є відомості про взаємозв'язок хронічних вірусних інфекцій, зокрема ЦМВ і ВПГ, із розвитком автоімунних порушень (М.В. Башликова та ін., 2001; А.І. Мальцева, 2003). Жінки з АІ були обстежені на наявність АФЛА, АКЛА та ВА. При скринінговому обстеженні у 19,9(2,7% пацієнток виявлено підвищений рівень досліджуваних автоантитіл. З урахуванням отриманих даних розроблено алгоритм обстеження пацієнток та послідовних реабілітаційних заходів щодо них у передгравідарному періоді. Ефективність проведених заходів оцінювали за клінічним параметрами, мікробіологічним дослідженням, показниками гормональної й імунної систем, кількістю загострень запального процесу та тривалістю ремісії, вилікуваності від бактеріальної інфекції (рис. 2). Рис. 2. Ефективність проведених заходів у пацієнток з АІ (n=216) Рис. 3. Алгоритм ведення вагітних жінок з асоційованою вірусно-бактеріальною інфекцією Перебіг даної вагітності у жінок, які перебували під спостереженням, залежав від об’єму та якості проведеного лікування на стадії планування вагітності. Частота ускладнень вагітності в групі II Б була вірогідно вищою в порівнянні з аналогічними показниками в групі вагітних I Б, що вказує на, безсумнівно, позитивну роль патогенетично обґрунтованої передгравідарної підготовки. Частоту рецидивів хронічного запального процесу реєстрували в обох групах (рис. 4). Рис. 4. Загострення інфекційного процесу і терміни гестації, при яких його реєстрували (% від загальної кількості рецидивів) Загострення інфекційного процесу в ранньому терміні гестації (період органогенезу) не могло надалі не позначитися на перебігу вагітності та стані плода. Типовий перебіг інфекційного процесу в досліджуваних групах зустрічали приблизно з однаковою частотою (I Б – 14,8(5,1%, II Б – 18,4(3,9%, р>0,05). Субклінічний, легший перебіг достовірно частіше
спостерігали у пацієнток основної (I Б) групи: 57,3(5,1% проти 31,6(4,7
у пацієнток групи порівняння (р<0,05). Загострення автоімунного процесу мало місце у вагітних I Б групи в 9,4% і у жінок II Б групи в 18,4% випадків (р<0,05). Перебіг теперішньої вагітності в основній (I Б) і групі порівняння (II Б) ускладнився прееклампсією (10,42% і 15,31%, р<0,05), загрозою переривання вагітності (27,08% і 51,02%, p<0,05), загрозою передчасних пологів (6,25% і 17,85%, p<0,05), анемією вагітних (21,9% і 44,9%, p<0,05), ПН (7,3% і 21,4%, p<0,05), ЗВУР плода (4,2% і 9,2%, p<0,05). Результат вагітності в групах обстежуваних вагітних з АІ представлений у табл. 1. Відсоток оперативних втручань був у 1,4 разу більшим в групі жінок II Б у порівнянні з аналогічним показником у групі I Б. Провідними ускладненнями пологового акту в порівнюваних групах були (група I Б і II Б) слабкість пологової діяльності – 9,3(3,1% і 23,2(4,7% (p<0,05), гостра гіпоксія плода – 9,3(3,1% і 20,7(4,5% (p<0,05), які стали показаннями для оперативного розродження. Гіпотонічні кровотечі в ранньому післяпологовому періоді відзначали в 1,67 разу частіше в групі II Б, що стало наслідком факторів ризику щодо їхнього розвитку (анемія, загострення інфекційного процесу, наявність автоімунних маркерів й ін.). Таблиця Результат вагітності в групах обстежуваних пацієнток Результати вагітності Основна група, n=96 Група порівняння, n=98 Контрольна група, n=30 n P(p, % n P(p, % n P(p, % Мимовільний аборт, у т.ч.: 10 10,42(3,12* 16 16,33(3,73* 0 0,00 I триместр 7 7,29(2,65* 11 11,22(3,19* 0 0,00 II триместр 3 3,13(1,78 5 5,10(2,22* 0 0,00 Передчасні пологи 7 7,29(2,65* ** 19 19,39(3,99* 0 0,00 Своєчасні пологи 79 82,29(3,90* ** 63 64,29(4,84* 30 100,00 Фізіологічні пологи 10 10,42(3,12* 6 6,12(2,42* 25 83,33(6,80 Ускладнені пологи 40 41,67(5,03* 47 47,96(5,05* 5 16,67(6,80 Патологічні пологи 36 37,50(4,94* 39 39,80(4,94* 2 6,67(4,55 Оперативні втручання (кесарів розтин, вакуум-екстракція плода й ін.) 15 15,63(3,71* 21 21,43(4,14* 2 6,67(4,55 Примітки:* — достовірна відмінність показників від контрольних при р<0,05; ** — достовірне розходження показників в основній групі й у групі порівняння при р<0,05. У структурі показань до кесарева розтину в групах вважали: загострення ВПГ і ЦМВ інфекцій або появу відповідних антигенів за 2 тижні до пологів у цервікальному каналі. Однак у жінок групи II Б загострення вірусних інфекцій відзначали в 2,25 разу частіше, ніж у групі I Б. У зв'язку з вищевикладеним, пацієнтки основної групи прооперовані в плановому порядку в 90% випадків, пацієнтки групи порівняння – переважно за екстреними показниками – 87%. Післяпологовий період ускладнився в обох групах ендометритом (I Б – 2,3( 1,6% і II Б – 9,75(2,69%, p<0,05), субінволюцією матки (I Б – 4,6(2,3% і II Б – 12,2( 3,6%, p<0,05), анемією (I Б – 19,7(4,3%, II Б – 39,0(5,4%, p<0,05), наявністю раневої інфекції (I Б – 2,3(1,6%, II Б – 12,2(3,6%, p<0,05). Достовірні зміни частіше відзначали в групі порівняння (II Б), що було обумовлено первісно несприятливим фоном ще до настання вагітності. Проведено комплексне дослідження плацентарної функції, яке включало доплерометрію, УЗД, а також морфологічні методи. Зниження фето- та матково-плацентарного кровотоку виявлене у 23 (28,0( 4,4%) вагітних групи I Б й у 38 (46,3(4,5%) вагітних групи II Б. При ультразвуковій фетометрії ЗВУР плода зареєстрована у кожної 5-ї жінки з групи I Б й у 37,8% жінок з групи II Б, причому II і III ступені тяжкості домінували в групі порівняння, в основній групі переважав I ступінь ЗВУР плода. Ці дані підтверджено при КТГ плода. При наявності АІ в період загострення в плаценті розвиваються виразніші зміни в порівнянні з вагітними, у яких інфекційний процес перебуває в стадії ремісії. Додатковим фактором, негативно впливаючим на функціональний стан плаценти, є наявність в крові автоімунних і фетальных АТ, на що вказують ряд дослідників (Макацария А.Д. с соавт., 2005; Абубакирова А.М. с соавт., 2005; Дьоміна Т.М., 1999). При макроскопічному дослідженні плацент породілей досліджуваних груп виявлено, що в групі I Б середня маса плацент при доношеній вагітності становить 547,6(12,4 г. Об’єм плаценти склав у середньому 750,80(20,30 см3, площа материнської поверхні – 310,50(9,02 см2, плацентарно-плодовий індекс маси – 0,160(0,004. У групі I Б відзначали наявність ПН у 25,6% випадків, які за ступенем тяжкості розподілились в такий спосіб: компенсована ПН виявлена в 15,30%, субкомпенсована – у 9,10%, декомпенсована – у 1,20% випадків. У групі II Б ПН реєстрували в 72,5% (p<0,05) випадків. За ступенем тяжкості ПН в групі II Б представлена так: компенсована була виявлена в 35% випадків, субкомпенсована – у 27,5%, декомпенсована ПН зустрічалася в 10,0%, що в 8,33 рази частіше, ніж у групі I Б. Характер інфекції, її поширеність і тривалість перебігу визначали за морфологією посліду. Бактеріоскопічно та за допомогою флюоресціюючих АТ у мазках-відбитках і тканині виявляли асоціації збудників: ВПГ і ЦМВ, ВПГ і мікоплазми, ВПГ й умовно-патогенної флори, гриби роду Candida. При поєднанні АФС з АІ реєстрували виразніші гістологічні зміни: зниження плацентарно-плодового індексу маси, збільшення процентного вмісту міжворсинчастого та плодового фібриноїдів, що реалізовувалося грубими реологічними розладами. Останні виражалися в наявності великої кількості афункціональних зон, крововиливів і тромбозів судин міжворсинчастого простору, звуження якого зменшувало площу зіткнення ворсин з материнською кров'ю. Знижувалися трофічна, дихальна та транспортна функції плаценти. На підставі клініко-морфологічного аналізу можна констатувати, що перед-гравідарна підготовка та планування вагітності при АІ й обтяженому акушерському анамнезі впливали на перебіг і результат вагітності, нівелювали умови, які сприяють внутрішньоутробному стражданню та/або ЗВУР плода, рецидивуванню інфекційного процесу. Лікування впродовж усього періоду гестації призводило до розвитку субкомпенсованої форми хронічної ПН, при запізнілому курсі лікувально-профілактичних заходів відзначали розвиток декомпенсованої хронічної ПН із тяжкими наслідками для плода та немовляти (гіпоксія, ЗВУР, критичне порушення плодово-плацентарного кровотоку й ін.). ??????????$?? 6 O U 1/4 3/4 e ? ? 6 ? ? ¶ ? ? 1/4 3/4 O 1/4 3/4 e f ? ?????????$?????$ ???????? ????$???????$ ?????????Y ??????????$?? , . ??? ??? ?????? ??? ??? 'ідготовці вплив стресорного фактору не такий виразний, тому і концентрація К хоч і підвищена, але не відрізняється від контролю. Найбільш інформативними для прогнозу ПН є трофобластичний бетахоріальний гонадотропін, АМГФ і ПАМГ. При визначенні концентрації АМГФ у I триместрі вагітності у жінок групи II Б відзначали зниження рівня в 4,2-4,8 разу в порівнянні з контролем, а надалі (II і III триместр) відзначали розходження значень цього показника в групах I Б і II Б, (p<0,05), що свідчить про порушення гормонопродукуючої функції плаценти у вагітних, котрі не одержували передгравідарну підготовку та патогенетичну терапію в повному об’ємі. За даними деяких авторів (Г.В. Чижова, 2003; Л.В. Кумеда, 2005), підвищення концентрації ПАМГ вище 35 нг/мл розцінюється як патологічне. У вагітних групи II Б ці показники були вищими за середні значення порівняно з аналогічними показниками у групі I Б і в контролі (p<0,05). Наявність гормональних змін свідчила про ПН, яка клінічно проявилася перериванням вагітності в групі I Б (10) і в групі II Б (16) у I триместрі вагітності. Субпопуляційний аналіз лімфоцитів у периферичній крові жінок досліджуваних груп виявив ряд статистично достовірних розходжень у відносному вмісті CD3+, CD4+, CD8+, CD16+ і CD22+ (рис. 5). У I і III триместрах вагітності в крові жінок, які до початку вагітності одержали реабілітаційні заходи за пропонованою методикою, відсоток CD3+ клітин був нижчим, ніж у крові жінок з групи порівняння, яким не проводили патогенетичну реабілітацію до вагітності (р<0,05). В II триместрі кількість CD3+ в обох групах була приблизно однаковою. Рис. 5. Показники імунітету в пацієнток з АІ в динаміці вагітності відносно контрольної групи Що стосується Т-хелперів, то цей показник в основній групі відрізнявся від такого в групі порівняння тільки в III триместрі (34,32(0,31 і 23,01(0,41) і наближався до аналогічного показника при нормально перебігаючій вагітності (36,50(0,87). Рівень CD8+ у групі I Б в усіх триместрах був вірогідно вищим, ніж рівень CD8+ у групі порівняння, однак усе-таки залишався нижчим, ніж у контрольній групі. Процентний вміст В-клітин відрізнявся в досліджуваних групах тільки в I триместрі (13,03(0,12 і 8,81(0,05; р<0,05). Особливої уваги заслуговує одна з популяцій імуноцитів – природні клітини-кілери (CD16+). Так, у гетаційні терміни 5-13 тижнів вміст CD16+ значно знижений (7,32(1,24), у II триместрі відзначають деяке його підвищення (9,38(1,71), у III триместрі значення його наближається до нижньої межі норми в невагітних жінок (10,74(2,31). Такі ж зміни рівня CD16+ спостерігали в основній і групі порівняння, однак ці показники були достовірно підвищені в аналогічні терміни при фізіологічній вагітності (р<0,05). Крім зазначених змін Т- і В-клітинного імунітету, значно знижувалася функція фагоцитарних нейтрофілів крові, а також синтез активних форм кисню, визначений за NST-тестом. У групах жінок з АІ відзначали динамічні зміни по триместрах, однак у II групі, де пацієнткам не проводили корекцію імунного статусу до вагітності, відзначені достовірно вищі показники NST-тесту в порівнянні з показниками жінок, яким ця корекція була проведена на стадії планування вагітності (p<0,05). У вагітних групи порівняння показник комплементу був достовірно нижчим і складав по триместрах відповідно: 34,11(0,21; 30,28(0,31; 29,37(0,24 ум. од. (p<0,05). Можна припустити, що відбувається деяке виснаження системи комплементу в зв'язку з перевантаженням організму під час вагітності знов утвореними ЦІК, рівень яких був підвищеним ще до настання вагітності. У групі I Б цей показник був трохи підвищеним у I триместрі, а в II і III триместрах не відрізнявся від контролю. Концентрація IgG у досліджуваних групах була достовірно нижчою, ніж у контролі (p<0,05). У групі порівняння цей показник був трохи нижчим, ніж в основній, але достовірну відмінність реєстрували тільки в I триместрі вагітності 8,45( 0,11 і 9,65(0,12 г/л, p<0,05, при значенні 13,52(0,13 г/л у контрольній групі в ці ж терміни гестації. Зниження концентрації IgG у периферичній крові спостерігали під час пологів і перед ними, а також у випадках мимовільного переривання вагітності. Як підтвердили наші дослідження, це може мати прогностичне значення. Так, кореляційний аналіз виявив зворотний зв'язок між рівнем IgG і кількістю перинатальних утрат (r=-0,55, р<0,05), маркерами АФС (ВА – r=-0,87, IgG АФЛА – r=-0,74, р<0,05). Виявлено також кореляційний зв'язок між концентрацією IgG й іншими показниками: ЦІК (r=-0,71, р<0,05), АТ до ХГЛ (r=-0,61, р<0,05), CD4+/CD8+ (r=-0,72, р<0,05), рівнем тромбоцитів (r=0,71, р<0,05). Рівень IgМ також вірогідно був підвищеним у групах з АІ (p<0,05) у порівнянні з контролем. При кореляційному аналізі виявлено, що рівень IgМ прямо корелює з кількістю мимовільних абортів (r=0,73, р<0,05) і показником комплексної сенсибілізації (r=0,75, р<0,05). У комплексне дослідження імунного статусу було також включене визначення в крові концентрацій ЦІК, АФЛА й АТ до ХГЛ у динаміці вагітності по триместрах. Нами виявлене динамічне наростання кількості ЦІК по триместрах вагітності та достовірне їхнє розходження в досліджуваних групах як між собою, так і в порівнянні з контролем. Рівень ЦІК також зростав при збільшенні кількості мимовільних абортів в анамнезі, при наявності ЗВУР плода і прееклампсії (p<0,05). АТ до ХГЛ виявлені в 37%, наявність патологічного рівня АФЛА та ВА (+) у 19,35% вагітних групи II Б. У групі I Б при тестуванні даних показників отримано їхні негативні значення. Таким чином, у жінок з АІ були порушення в імунному статусі за типом вторинного імунодефіциту з розвитком у кожної п'ятої пацієнтки автоімунного синдрому – АФС. Наряду з цим у жінок досліджуваних груп відзначали підвищення рівня ЦІК і сенсибілізації до ХГЛ, що сприяє розвиткові акушерської патології. Проведені нами гемостазіологічні дослідження у вагітних з АІ показали наявність значних змін в системі гемостазу. Починаючи з I триместра вагітності в жінок була виявлена гіперагрегація тромбоцитів при нормальній їхній кількості, надалі спостерігали гіперкоагуляцію в плацентарній ланці гемостазу (АЧТЧ, тромбіновий час, РМФК, протромбіновий індекс, продукти деградації фібриногену) зі зниженням антикоагулянтної активності (АТ III). У переважній більшості випадків спостерігали помірну та компенсовану гіперкоагуляцію в основній групі жінок, яким до і впродовж вагітності проводили корекцію гемостазу, включаючи ПА та введення низькомолекулярних гепаринів (фраксипарин, клексан). Декомпенсовану гіперкоагуляцію реєстрували в пацієнток групи порівняння (II Б), в основному, за рахунок жінок з патологічним рівнем АФЛА і частих загострень інфекційного процесу під час вагітності. Ці особливості гемостазу пояснюють патогенетичний механізм утрат вагітності при різних термінах гестації, розвитку ПН, ЗВУР та гіпоксії плода. На підставі проведеного комплексного дослідження нами була розроблена концепція розвитку гестаційних ускладнень у вагітних з АІ (рис. 6). Рис. 6. Патогенез розвитку гестаційних і перинатальних ускладнень На наш погляд, у патогенезі переривання вагітності важливу роль відіграють два фактори: гормональний дисбаланс за типом недостатності лютеїнової фази (ендогенний фактор) і наявність АІ (екзогенний фактор). Ці фактори, взаємозалежні між собою, впливають на Т- і В-клітинний імунітет, викликаючи його дисбаланс. Інфекція відіграє роль пускового агента в активації прозапальних цитокінів, NK-клітин й опосередковано через ці системи призводить до втрати плода. Тривала персистенция АІ з частими травмами ендометрія при вишкрібанні в зв'язку з мимовільними абортами сприяє розвиткові ХЕ, ураженню рецепторного апарата з наступним порушенням нідації й імплантації ембріона та його загибелі. Наявність АФЛА й АТ до ХГЛ призводить до порушення гемостазу за типом патологічної системної гіперкоагуляції (хронічне дисеміноване внутрішньосудинне згортання (ДВЗ)), і, як наслідок, виникає порушення мікроциркуляції, розвиток хоріальної та/або ПН, посилення проникності плаценти, у тому числі, для автоантитіл й інфекції. У зв'язку з цим стан плода порушується: можливі ВУІ, хронічна гіпоксія, ЗВУР, внутрішньоутробна загибель плода. Таким чином, проведені нами дослідження дали можливість доповнити деякі ланки патогенезу розвитку гестаційних ускладнень у пацієнкток з АІ, розробити та впровадити лікувально-профілактичні заходи з урахуванням патогенезу розвитку виявлених ускладнень. Основними принципами цієї програми були: поетапне лікування бактеріальної вірусної інфекції, яке починали з терапії кандидозу, бактеріального вагінозу, трихомоніазу, потім проводили терапію урогенітальної інфекції, при наявності ХЕ та порушенні рецепторного апарату здійснювали відповідну реабілітацію та лікування вірусних інфекцій, що включало імунокорекцію. Після цього проводили відновлення функції органів, які впливають на репродукцію жінки (яєчники, надниркові залози, щитоподібна залоза) з наступним контролем ефективності програми реабілітації та планування вагітності (рис. 7). Другий етап лікування здійснювали впродовж усього терміну гестації з урахуванням особливостей проявів АІ і викликаних нею порушень імунного статусу (наявності автоімунних й ізоімунних порушень). Лікування проводили під контролем імунологічних, гормональних, мікробіологічних досліджень організму вагітної, а також функціональних (УЗД, фетометрія, доплерометрія, КТГ) досліджень стану плода, а в подальшому і немовлят. Профілактика та лікування гестаційних і перинатальних ускладнень у пацієнток з АІ була запорукою успішного результату для матері та плода. Особливості патогенезу порушень мікроценозу пологових шляхів і характер перебігу генітальної АІ включали стадійність поширення інфекції та необхідність черговості та вибору адекватної терапії у вагітних у залежності від виду та варіантів поєднання збудників, стадії поширення інфекційного процесу, наявності пов'язаних з ним ускладнень, терміну гестації, стану плода і фетоплацентарного комплексу. При будь-яких варіантах АІ починали лікування з бактеріального вагінозу і кандидозу. До 12 тижнів вагітності призначали локальні антимікробні препарати – універсальні антисептики, які не протипоказані в І триместрі вагітності. Більш ніж у половини вагітних з бактеріальним вагінозом і в третини з кандидозом був дисбактеріоз кишечнику, причому переважали середньотяжкі форми. При виявленні дисбактеріозу лікування починали поза залежністю від терміну вагітності одночасно з лікуванням порушення мікроценозу піхви. Призначали пероральне введення еубіотиків з живих ліофілізованих лактобактерій і біфідобактерії впродовж 14 днів при I-II ступенях дисбактеріозу та 21 дня у вагітних з III ступенем дисбіозу. Контроль проводили після закінчення лікування та через 2-3 тижні. Рис. 7. Алгоритм обстеження та послідовність реабілітаційних передгравідарних заходів при СВП й вірусно-бактеріальній АІ Важливим компонентом лікування вагітних з генітальною АІ було проведення системної антибактеріальної терапії. Вибір антибіотика здійснювали з урахуванням терміну вагітності та чутливості мікроорганізмів. В II та III триместрах вагітності для лікування уреаплазмозу, мікоплазмозу та хламідіозу, а також токсоплазмозу використовували антибіотики з групи макролідів. Лабораторний контроль здійснювали через 2-3 тижні після закінчення лікування. Лікування повторювали в період 20-22 тижні вагітності. Одночасно з лікуванням, спрямованим на елімінацію бактеріального збудника, при наявності вірусної інфекції проводили корекцію імунного статусу, яка включала медикаментозні та немедикаментозні підходи. Як лікарський препарат призначали імуноглобулін людини нормальний для внутрішньовенного введення. Імуноглобулін має імунокорегуючий ефект за рахунок вмісту в ньому АТ класу IgG, він знижує активність Т-клітин-кілерів, підвищує рівень Т-супресорів, підвищує нейтралізуючу здатність плазми стосовно вірусів, токсинів і продуктів їхнього метаболізму (В.М. Сєров та ін., 2002). Протягом вагітності бажаним є проведення 3 курсів лікування: у I, II, III триместрах вагітності. З 28 по 34 тиждень і з 35 по 40 тиждень вагітності інтравагінально застосовували препарати з різним вмістом б-2-інтерферону з метою корекції інтерферонового статусу. Усього проводили 7 курсів впродовж 12 тижнів, перерва між курсами склала 7 днів. Ефективність протирецидивної терапії зростає при поєднанні імуноглобуліну з ПА. Проведення ПА сприяє видаленню токсичних субстанцій, у тому числі мікробних (вірусних), ЦІК, деблокуванню формених елементів крові, поліпшенню мікроциркуляції, функціонування імунної системи, нормалізації тканинного метаболізму, що дуже важливо при лікуванні не тільки вірусно-бактеріальної інфекції, але і ПН, автоімунних захворювань, які є частими супутниками АІ. Впродовж вагітності проводили 3 курси: наприкінці I, у II і III триместрах. Профілактику (лікування) ПН здійснювали курсами впродовж усього терміну гестації 3-4 рази. Призначали препарати, які регулюють тонус матки. Проводили корекцію реологічних властивостей крові. Використовували препарати-активатори кровообігу, метаболізму та препарати, які нормалізують енергетичний обмін. В додаток до медикаментозного лікування призначали озонотерапію. Після комплексного лікування здійснювали контрольне обстеження, яке включало оцінку клінічних, ультразвукових і доплерометричних даних, стан мікроценозу піхви, а потім кожні 2 місяці при відсутності скарг і клінічних проявів, проводили динамічне контрольне дослідження за методом ПЛР при лікуванні виділених раніше збудників (уреа-, мікоплазми, хламідії, ВПГ і ЦМВ), визначали титри специфічних імуноглобулінів через 14 днів і через 3 місяці після лікування та за 2-3 тижні до терміну передбачуваних пологів. Контроль АФЛА, АКЛА, АТ до ХГЛ і ВА виконували в I, II та III триместрах після лікування. Важливим є питання про терміни й оптимальні методи розродження вагітних зі звичним невиношуванням вагітності та інфекцією, яка ускладнилася ПН. При його вирішенні варто оцінити термін вагітності, ступінь компенсації ПН, виразність гіпоксії і ступеня ЗВУР плода, стадії розвитку інфекційного процесу. Загострення вірусної інфекції (клінічні та лабораторні підтвердження) або наявність збудника (ЦМВ, ВПГ) у цервікальному каналі за 2 тижні до майбутніх пологів є показанням для розродження шляхом операції кесарева розтину в плановому порядку, якщо навіть стан внутрішньоутробного плода не порушено. Своєрідним прогностичним тестом є проведена комплексна терапія. Відсутність виразного ефекту від лікування, стабільність або наростання ознак страждання плода вимагають, як правило, абдомінального розродження в плановому або в екстреному порядку. Показаннями до розродження в плановому порядку є: наявність загострення вірусної (ВПГ, ЦМВ) інфекції або виявлення збудника чи його антигенів у цервікальному каналі після 37 тижнів вагітності; ЗВУР плода, порушення показників матково-плацентарно-плодового кровотоку I ступеня, ехографічні ознаки гіпоксії плода, хронічна інфекція та перинатальні втрати в анамнезі, відсутність ефекту від проведеної терапії; хронічна інфекція й акушерська патологія (тазове передлежання плода, рубець на матці, тяжка прееклампсія й ін.). Показання до негайного розродження: критичні значення показників кровотоку при доплерометрії; ЗВУР плода III ступеня; відсутність позитивного ефекту від комплексного лікування впродовж 5 днів при ЗВУР плода II ступеня та порушенні матково-плацентарно-плодового кровотоку. Ведення післяпологового періоду. При абдомінальному розродженні здійснюють інтраопераційне (після пережаття пуповини) внутрішньовенне введення антибактеріальних препаратів широкого спектру дії з наступним їх введенням через 12 і 24 години. За показниками антибактеріальна терапія повинна бути продовжена за загальноприйнятою схемою впродовж 5 днів. У породіль з первинною інфекцією або активацією хронічної вірусної інфекції наприкінці вагітності або після розродження до комплексу лікування включають специфічну противірусну терапію. Необхідність антибактеріальної терапії після пологів через природні пологові шляхи визначають індивідуально. До клініко-лабораторних критеріїв ефективності проведеної комплексної терапії АІ відносяться такі: Клінічні ознаки: відсутність загрози переривання вагітності (біль, кровомазання, ЗВУР); відсутність клінічних ознак загострення інфекції (характер виділень з піхви, висипань на зовнішніх геніталіях, дизуричні явища й ін.); ультразвукові ознаки ВУІ (багатоводдя, маловоддя, нерівномірність товщини плаценти, її набряк й ін.) і ЗВУР плода. Лабораторні: нормалізація аналізів крові та сечі; негативні значення наявності антигенів збудників у цервікальному каналі (ПЛР) й IgМ, культуральних досліджень з цервикального каналу, сечі на наявність умовно-патогенної флори. Як видно з представлених даних, ефективність проведеної передгравідарної підготовки щодо діагностики та лікування інфекції досить висока. Кількість утрат вагітностей у I та II триместрах гестації, передчасних пологів у пацієнток, яким надавали загальноприйняту лікувально-діагностичну допомогу, достовірно (р<0,05) вищі в порівнянні з аналогічними показниками в пацієнток основної групи (рис. 8). Рис. 8. Особливості перебігу даної вагітності у жінок з АІ Реабілітація гормональної функції й її відновлення перед плануванням вагітності також зіграли важливу роль у збереженні та розвитку вагітності. Впродовж I половини гестації пацієнтки основної групи продовжували одержувати гормональну корекцію з урахуванням раніше виявлених гормональних порушень (гіпофункція яєчників, гіперандрогенія, гіпофункція щитоподібної залози). У пацієнток основної групи порушення гормонального гомеостазу не носили настільки вираженого характеру в порівнянні з пацієнтками групи порівняння. У зв'язку з вищевикладеним, гормональна підтримка наряду з профілактикою рецидиву інфекційного процесу в I та II триместрах вагітності обов'язкова з метою збереження та розвитку ембріона та профілактики ПН. З лабораторних досліджень гемостазу найінформативнішими були: кількість тромбоцитів, показники згортання крові, каоліновий час, АЧТЧ, РМФК, фібриноген, продукти деградації фібриногену, АТ ІІІ, протеїн С та S і наявність патологічного антикоагулянту - ВА. Після чого можна встановити наявність або відсутність ДВЗ, ефективність терапії та прогноз результату вагітності, а також порушити питання про дострокове розродження. Застосування екстракорпоральних методів гемокорекції в поєднанні з уведенням інтравенозного імуноглобуліну, антикоагулянтів й антиагрегантів дозволило ефективно відновити гемостазіологічні показники в пацієнток основної групи, тоді як у більш ніж половини пацієнток групи порівняння показники достовірно відрізнялися, і їхній стан можна розцінити як хронічний ДВЗ-синдром. Це свідчило про наявність патологічної гіперкоагуляції, яку частково купірували при проведенні загальноприйнятої терапії, і ефект утримувався недовго – впродовж 7-10 днів. У пацієнток основної групи ефект від проведеної терапії зберігався 30-45 днів, що давало можливість пролонгувати вагітність і уникнути декомпенсованої ПН в більшості випадків. Інформативними показниками імунної системи, що дозволяють прогнозувати ускладнення перебігу вагітності та результат пологів, були такі: CD3, CD4, CD8, CD16, CD22, ЦІК, комплемент, рівень АКЛА IgG, рівень АФЛА IgG, ВА, а також показник сенсибілізації - АТ до ХГЛ. Отримані результати імунологічних досліджень після лікування жінок порівнюваних груп за різними методиками свідчили, що в жінок основної групи показники клітинного та гуморального імунітету достовірно змінювалися убік нормалізації, відновлювалася Т- і В-клітинна кооперація, знижувався показник CD16 (NK), а також ЦІК, АТ до ХГЛ, АФЛА й АКЛА IgG достовірно наближалися до показників у контрольній групі, тоді як у пацієнток групи порівняння показники імунної системи не досягали значень контрольної групи. При дослідженні стану здоров'я немовлят від матерів з АІ встановлено, що у дітей, матерям яких проводили реабілітацію за двохетапною програмою до та впродовж вагітності, перебіг раннього неонатального періоду характеризувався компенсованим порушенням процесів адаптації, частота захворювань у них була значно знижена в порівнянні з дітьми, матері яких одержували загальноприйняту терапію відповідно до нормативних документів (рис. 9). Рис. 9. Особливості стану немовлят від матерів порівнюваних груп Отримана клінічна інформація про особливості розвитку, гестаційні та перинатальні ускладнення при наявності АІ у жінок, розроблений, науково обгрунтований і впроваджений комплекс профілактичних, реабілітаційних і лікувальних заходів дає можливість знизити питому вагу ускладнень вагітності, перинатальної захворюваності та смертності: частоту утрат вагітності – у 1,76 рази; частоту гестаційних ускладнень – у 2,10 рази; тяжкість інфекційного процесу – у 2,45 рази; асфіксію немовлят – у 2,82 рази; ЗВУР – у 3,25 рази; тяжкі форми неонатальної інфекції – у 3,72 рази. ВИСНОВКИ У дисертації приведене нове вирішення актуальної проблеми акушерства та гінекології – зниження частоти ускладнення вагітності та пологів, перинатальної захворюваності та смертності у пацієнток з перинатальними втратами в анамнезі й асоційованою інфекцією (АІ). На підставі вивчення асоціацій мікробних факторів, гормонального профілю, імунного статусу, у тому числі – автоімунних фетальних маркерів, особливостей гістоструктури плаценти й ендометрія, а також його рецепторів до статевих стероїдних гормонів, стану фетоплацентарного комплексу та здоров'я немовлят, розроблена та впроваджена в практику комплексна поетапна програма організаційних і лікувально-профілактичних заходів, що дозволило знизити частоту патології вагітності та поліпшити перинатальні результати у жінок з АІ. Установлено, що частота АІ у жінок з перинатальними втратами в анамнезі складає 84,38%. Найбільш значимими факторами ризику розвитку АІ є: обтяжений акушерсько-гінекологічний й інфекційний анамнез, часті тривалі та тяжкі рецидиви інфекції впродовж вагітності, поєднання двох і більше інфекційних агентів в асоціаті, наявність первинного інфікування під час вагітності, відсутність патогенетично обґрунтованого курсу підготовки та планування вагітності й адекватних лікувально-профілактичних заходів впродовж гестаційного періоду. Найчастішими ускладненнями у вагітних з АІ є: загроза переривання вагітності (84,5%), плацентарна недостатність (ПН) (88,9%), затримка внутрішньоутробного розвитку плода (23,4%), хронічна гіпоксія плода (64,5%), внутрішньоутробне інфікування плода (41,7%), наявність інфекції з частими загостреннями в I-II триместрах і переважання атипових форм захворювання (48,2%), несвоєчасне вилиття навколоплідних вод (34,5%), гнійно-запальні захворювання пуерперію (9,3%). Виявлено, що у пацієнток із утратами вагітності й АІ реєструють порушення функції яєчників, надниркових залоз (недостатність), щитоподібної залози (гіпотиреоз), хронічний ендометрит (61,7%) з недостатністю рецепторного апарата до стероїдних гормонів різних ступенів тяжкості: I ступінь – 8,72%, II – 72,57%, III – 18,71 %, зміну імунного статусу за типом вторинного імунодефіциту з появою автоімунних і фетальных маркерів: антитіла до фосфоліпідів і хоріонічного гонадотропіну людини. Установлено, що загальна імунореактивність організму вагітних з АІ характеризується зменшенням відносного вмісту Т-лімфоцитів (CD3+) за рахунок значного зниження кількості Т-хелперів (CD4+) і значень імунорегуляторного індексу (CD4+/CD8+), збільшенням вмісту натуральних кілерів (CD16+), зниженням рівня IgG і факторів неспецифічного захисту; при цьому у 18,2% вагітних виявлено патологічний рівень антифосфоліпідних антитіл, у 13,4% – антитіла до хоріонічного гонадотропіну людини і патологічна сенсибілізація до фетальних антигенів (показник комплексної сенсибілізації зростає в 2 та більше разів), підвищення рівня циркулюючих імунних комплексів у 3,5 рази (р<0,05), зниження рівня комплементу на 35% (р<0,05). Доведено, що змінення показників крові у вигляді гіперагрегації тромбоцитів, гіперкоагуляції в плазмовій ланці з появою маркерів ДВЗ-синдрому (розчинні мономерфібринові комплекси, продукти деградації фібриногену, позитивні паракоагуляційні тести), наряду з АІ й автомаркерами призводить до ПН. Виявлено, що ПН характеризується зниженням рівнів альфа-2-мікроглобуліну фертильності, плацентарного лактогену, прогестерону, підвищенням плацентарного альфа-1-мікроглобуліну, порушенням плацентарного кровотоку (67,5%) за даними доплерометрії, структурними змінами при ехографії, що підтверджують морфологічні та гістохімічні дослідження плаценти. Для немовлят, які народилися від матерів з АІ та одержували загальноприйняту терапію, характерні: недоношеність (33,1%), асфіксія середнього та тяжкого ступенів (35,2%), дизадаптаційні стани в ранньому неонатальному періоді, внутрішньоутробна гіпотрофія плода (35,2%), реалізація інфекції у вигляді малих (23,9%) та поєднаних форм (12,7%), а також імунний дисбаланс: зниження рівня IgG, підвищення IgМ, порушення кооперації між Т- і В-клітинними ланками імунітету. Проведення повного комплексу клініко-лабораторного обстеження з підготовкою та плануванням вагітності, а також поетапною реабілітацією під час її перебігу у жінок з перинатальними втратами в анамнезі й АІ дозволило знизити частоту гестаційних ускладнень у 1,8 рази (р<0,05), тяжкість перебігу інфекційного процесу (частоту та тривалість рецидивів) – у 2,2 рази (р<0,05), частоту передчасних пологів – у 1,8 рази (р<0,05), кількість ускладнень пологового акту (несвоєчасне вилиття навклоплідних вод і гостра гіпоксія плода) – у 1,4 рази (р<0,05), частоту гнійно-запальних захворювань у пуерперії – у 2,2 рази (р<0,05), асфіксії немовлят – у 1,6 рази (р<0,05), гіпотрофії немовлят – у 2,1 рази (р<0,05), тяжких форм неонатальної інфекції – у 2,3 рази (р<0,05), ранньої неонатальної смертності – у 1,3 рази (р<0,05). ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ Пацієнткам, що мають обтяжений акушерський анамнез (невиношування вагітності, внутрішньоутробну загибель плода, плацентарну недостатність, затримку внутрішньоутробного розвитку плода, тромбоемболічні епізоди в анамнезі), необхідне поглиблене обстеження на наявність асоційованої інфекції (АІ), екстрагенітальних і генітальних вогнищ інфекції, у тому числі в ендометрію (хронічний ендометрит) з обстеженням його рецепторного апарата. Проводити обстеження функції органів, які впливають на репродуктивну функцію (яєчники, надниркові залози, щитоподібна залоза), з наступною їхньою гормональною корекцією з урахуванням виявлених порушень при гіпоменструальному синдромі: низькодозовані гестагенні препарати, що містять дидрогестери, які не впливають на овуляцію, впродовж 3-6 місяців під контролем функціональних (УЗД, базальна температура) характеристик і гормональних показників (естрадіол, прогестерон). Лікування АІ до настання вагітності проводити у визначеній послідовності. I етап: лікування уражень умовно-патогенною флорою, грибами роду Candida, бактеріального вагінозу, трихомоніазу; II етап: лікування урогенітальної інфекції та токсоплазмозу; IIІ етап: лікування вірусної інфекції (ВПГ, ЦМВ) залежно від ступеня тяжкості: носійство та легкий ступінь: імуномоделююча фітотерапія (протефлазія, Hell-препарати, ехінацея й ін.), локальне лікування антисептиками (Бетадин, Цитеал), свічки “Віферон”; средньотяжка форма: імунокорекція (пасивна імунізація) – імуноглобулін людини нормальний 25-50 мл на 150 мл фізіологічного розчину внутрішньовенно крапельно у сполученні з лікувальним фільтраційним плазмаферезом (ПА) № 3-5; противірусні препарати (Зовіракс, Вальтрекс) – за показаннями. Планувати вагітність треба при ремісії вірусних інфекцій впродовж 6 місяців. З настанням вагітності необхідно призначати не менше 3-х курсів профілактичної терапії загострення АІ під контролем наявності антигенів у цервікальному каналі (метод полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР)) і наявності IgМ однойменного збудника: I триместр – локальна антисептична й імунотерапія (Цитеал, свічки “Бетадин”, “Віферон”); II-III триместр – при наявності урогенітальної інфекції (хламідії, уреа-, мікоплазма) та токсоплазмозу необхідно проводити антибактеріальну терапію макролідами. Впродовж II і III триместру – профілактика загострення вірусних інфекцій: фіто-імуномодулятори при носійстві та легкому ступені перебігу вірусних захворювань і пасивна імунізація (імуноглобулін людини нормальний 25-50 мл внутрішньовенно № 3-5) у сполученні з лікувальним ПА № 3-5. При наявності вірусних антигенів у цервікальному каналі або загостренні вірусної інфекції (ІgМ) за 2-3 тижні до терміну пологів - оперативне розродження. Профілактика лікування плацентарної недостатності впродовж усього терміну гестації: реокоректори, антиагреганти, антикоагулянти за загальноприйнятою методикою. При наявності антифосфоліпідних або вовчакових антитіл (+) призначають ПА в сполученні з інтравенозним імуноглобуліном за вищевикладеною схемою 3-4 рази за усю вагітність. Контроль за станом плода: УЗД, фетометрія, кардіотокографія. При порушенні кровообігу 2-3 ступеня та наявності затримки внутрішньоутробного розвитку плода II-III ступеня, неефективності проведеної терапії показане розродження шляхом операції кесарева розтину. Обстеження немовлят (лабораторне, імунологічне) на предмет виключення (або підтвердження) внутрішньоутробного інфікування: згідно з Наказом № 503 МОЗ України на наявність умовно-патогенної флори; на наявність ВПГ, ЦМВ за методом ПЛР біологічних рідин (слина, кров, сеча); на наявність урогенітальної інфекції за методом ПЛР; профілактика (лікування) за результатами обстеження. СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Иотенко Б.А. Роль инфекции в невынашивании беременности // Медико-соціальні проблеми сім'ї. – 2005. – Т. 10, № 1. – С. 13-17. Іотенко Б.А. Клініко-імунологічні особливості адаптації новонароджених від матерів з невиношуванням вагітності та ассоційованною вірусно-бактеріальною інфекцією // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2005. – №3. – С.108-111. Иотенко Б.А. Вирусно-бактериальная инфекция как ведущая причина невынашивания беременности // Збірник наукових праць асоціації акушерів-гінекологів України. – К.: Інтермед, 2005. – С. 191-193. Иотенко Б.А. Предгравидарная реабилитация женщин с привычным невынашиванием и смешанной вирусно-бактериальной инфекцией // Український медичний альманах. – 2005. – № 2. – С. 65-68. Иотенко Б.А. Состояние системы гемостаза и профилактика гипокоагуляционных маточных кровотечений при неразвивающейся беременности // Патологія. – 2005. – Т. 2, № 3. – С. 67-70. Иотенко Б.А. Состояние гормонального профиля фетоплацентарного комплекса у женщин с невынашиванием беременности и микст-инфекцией // Здоровье женщины. – 2005. – № 3. – С. 58-61. Иотенко Б.А. Морфометрическая и гистохимическая характеристика плацент родильниц с наличием инфекции и невынашиванием беременности в анамнезе // Медико-соціальні проблеми сім'ї. – 2005. – Т. 10, № 3-4. – С. 25-30. Иотенко Б.А. Роль антифосфолипидных антител в развитии гестационных осложнений у беременных с микст-инфекцией // Медико-соціальні проблеми сім'ї. – 2005. – Т. 10, № 2. – С. 42-47. Иотенко Б.А. Особенности течения беременности, родов и послеродового периода у пациенток с микст-инфекцией и невынашиванием беременности в анамнезе // Укр. мед. альманах. – 2005. – Т. 8, № 4. – С. 71-74. Іотенко Б.А. Ультразвукова фето-, доплерометрія та кардіотокографія при оцінці плацентарної функції та стану внутрішньоутробного плода у вагітних з мікст-інфекцією // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2005. – №5. – С.84-88. Иотенко Б.А. Характер иммунологической реактивности у беременных женщин с микст-инфекцией и невынашиванием в анамнезе // Укр. мед. альманах. – 2005. – Т. 8, № 5. – С. 33-35. Иотенко Б.А. Роль ассоциированной инфекции в невынашивании беременности // Збірник наукових праць асоціації акушерів-гінекологів України. – К.: Интермед, 2006. – С. 306-307. Чайка В.К., Матиціна Л.О., Іотенко Б.А., Онипко А.Н. Лікування запальних захворювань геніталій полімікробної етіології та бактеріального вагінозу у дівчат-підлітків із застосуванням вагінального крему далацин // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 1996. – № 2. – С. 47-51 (Аналіз літератури, клінічні спостереження, узагальнення). Чайка В.К., Хойме Ю.Б., Иотенко Б.А., Севастьянова Т.В. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и терапии аднексита // Медико-социальные проблемы семьи. – 1997. – Т. 2, № 2. – С. 113-120 (Робота з архівним матеріалом, формування бази даних, аналіз). Чангли В.Г., Иотенко Б.А., Севастьянова Т.В. Ранняя дифференциальная диагностика первичной и вторичной альгодисменореи у молодых // Медико-социальные проблемы семьи. – 1997. – Т. 2, № 1. – С. 78-82 (Клінічні спостереження, проведення методики, узагальнення). Чайка В.К., Антонова О.Л., Иотенко Б.А. Ранняя диагностика и профилактика угрозы прерывания беременности, вызванной урогенитальной инфекцией и дисбиозом влагалища // Медико-социальные проблемы семьи. – 1998. – Т. 3, № 2. – С 47-49 (Клінічні спостереження, узагальнення). Чайка В.К., Антонова О.Л., Иотенко Б.А. Особенности дагностики и лечения беременных с урогенитальной инфекцией в женской консультации // Медико-социальные проблемы семьи. – 1998. – Т. 3, № 1. – С 15-17 (Аналіз літератури, клінічні спостереження, узагальнення). Чайка В.К., Иотенко Б.А., Севастьянова Т.В. Эффективность комплексной этиотропной терапии у женщин с сочетанной хламидийной инфекцией // Архів терапевтичної та експериментальної медицини. – 2000. – Т.9, №3. – С. 62-70 (Робота з архівним матеріалом, формування бази даних, аналіз). Іотенко Б.А., Севастьянова Т.В. Клінічний перебіг змішаної хламідійної інфекції у жінок репродуктивного віку // Медико-соціальні проблеми сім'ї. – 2001. – Т. 6, № 2. – С. 91 (Робота з архівним матеріалом, аналіз). Демина Т.Н., Пилипенко О.Н., Иотенко Б.А., Бакшеева О.Л. Роль локальной антимикробной терапии в комплексном лечении женщин с невынашиванием беременности // Репродуктивное здоровье женщины. – 2005. – Т.24, №4. – С.115-120 (Формування бази даних, аналіз). Чайка В.К., Иотенко Б.А., Демина Т.Н. Алгоритм обследования и реабилитации пациенток с невынашиванием беременности и ассоциированной инфекцией на этапе планирования беременности // Здоровье женщины. – 2006. – Т. 25, № 1. – С. 143-149 (Аналіз літератури, клінічні спостереження, узагальнення). Чайка В.К., Иотенко Б.А., Демина Т.Н. Акушерская тактика и оценка ее эффективности при инфекции и привычном невынашивании беременности // Медико-соціальні проблеми сім'ї. – 2006. – Т. 11, № 1. – С. 3-9 (Клінічні спостереження, проведення методики, узагальнення). Чайка В.К., Жилка Н.Я., Сурина Н.В., Фирсова Н.А., Иотенко Б.А., Новикова И.В., Шемякина Н.Н., Корниенко С.М., Каверина В.А., Роговая О.Н., Батман Ю.А., Бессонов Д.А., Михно Н.Г., Мещеринова Г.В., Соловьев А.И., Бичесвская Р.Г. Врожденные инфекции женщины // Инфекции в акушерстве и гинекологии: Практическое руководство / Под ред. проф. В.К. Чайки. – Донецк:ООО Альматео, 2006. – С. 98-249 (Аналіз літератури, узагальнення). Чайка В.К., Демина Т.Н., Иотенко Б.А. Вирусная и бактериальная инфекция в патогенезе невынашивания беременности // Чайка В.К., Демина Т.Н. Невынашивание беременности: проблемы и тактика лечения. – Донецк: ООО “Норд Пресс”, 2006. – С. 56-103 (Аналіз літератури, клінічні спостереження). Иотенко Б.А. Программа реабилитации пациенток с невынашиванием беременности инфекционно-бактериального генеза // Чайка В.К., Демина Т.Н. Невынашивание беременности: проблемы и тактика лечения. – Донецк: ООО “Норд Пресс”, 2006. – С. 245-256. Чайка В.К., Матиціна Л.О., Іотенко Б.А. Спосіб лікування хронічного кандидозного вульвовагініту // Патент України № 32669А. Опубл. 15.02.2001. Бюл. №1 (Співавтор ідеї винаходу, клінічні спостереження). Чайка В.К., Матиціна Л.О., Іотенко Б.А. Спосіб лікування вульвовагінітів, викликаних урогенітальною інфекцією // Патент України № 29996А. Опубл. 15.11.2000. Бюл. № 6-ІІ (Співавтор ідеї винаходу, узагальнення). Иотенко Б.А., Каверина В.А., Квашенко В.П. Влияние вирусной инфекции на исход беременности, родов и на новорожденного.// Перинатальні інфекції – сучасний погляд на проблему. – Київ, 1999. – С. 11-13 (Клінічні спостереження, узагальнення). Чайка В.К., Иотенко Б.А., Антонова О.Л. Современная тактика и стратегия противовирусной и антибактериальной терапии в перинатальном периоде// Перинатальні інфекції – сучасний погляд на проблему. – Київ, 1999.– С.32 (Проведення методики, узагальнення). Чайка В.К., Иотенко Б.А., Чангли В.Г. Роль хламидийной инфекции в перинатальной патологии – наши наблюдения// Перинатальні інфекції – сучасний погляд на проблему (матеріали конференції).– Київ, 1999.– С.32 (Узагальнення). Чайка В.К., Иотенко Б.А., Антонова О.Л. Опыт применения стандартизированного алгоритма ведения беременных с TORCH-инфекциями на примере работы ОПБ №2 Донецкого регионального центра охраны материнства и детства. // Актуальные вопросы инфектологии в акушерстве и гинекологии: Программа и тезисы работ III Международного Конгресса. – Одесса, 2000. – С. 129 (Проведення методики, узагальнення). Чайка В.К., Иотенко Б.А., Каверина В.А. Клинико-иммунологические аспекты невынашивания беременности на фоне вирусной инфекции группы TORCH.// Актуальные вопросы инфектологии в акушерстве и гинекологии: Программа и тезисы работ III Международного Конгресса. – Одесса, 2000. – С. 130 (Робота з архівним матеріалом, аналіз). Чайка В.К., Иотенко Б.А., Чангли В.Г. Особенности течения урогенитальных инфекций у женщин периода пери- и постменопаузы. // Актуальные вопросы инфектологии в акушерстве и гинекологии: Программа и тезисы работ III Международного Конгресса. – Одесса, 2000. – С. 132 (Робота з архівним матеріалом). Іотенко Б.А., Соловьйов О.І. Краснуха під час вагітності: перший досвід пренатальної діагностики і збереження вагітності // Вірусні хвороби. Токсоплазмоз. Хламідіоз. Матеріали науково-практичної конференції і пленуму Асоціації інфекціоністів України. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2004. – С. 88-90 (Робота з архівним матеріалом, аналіз літератури). Чайка В.К., Демина Т.Н., Иотенко Б.А. Лечение ассоциированной вирусно-бактериальной инфекции во время беременности // Doctor. – 2006. – №5. – С. 13-17 (Проведення методики, спостереження). Каверина В.А., Севостьянова Т.В., Иотенко Б.А. Клинико-бактериологическая диагностика и выбор антибактериального лечения у женщин репродуктивного возраста с тазовыми болями // The events of the year in gynecology and obstetrics. 1st Euro-Asian Congress. Book of abstracts. – Vol. 2. – Saint-Petersburg, 2004. – P. 35 (Проведення методики, узагальнення). АНОТАЦІЯ Іотенко Б.А. Профілактика та лікування гестаційних і перинатальних ускладнень у пацієнток з асоційованою вірусно-бактеріальної інфекцією. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство та гінекологія. – Науково-дослідний інститут медичних проблем сім'ї Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України, Донецьк, 2007. Дисертаційна робота присвячена вирішенню наукової проблеми – зниженню частоти гестаційних і перинатальних ускладнень у жінок з вірусно-бактеріальною асоційованою інфекцією (АІ) шляхом розробки та впровадження системи лікувально-профілактичних заходів й оцінки їхньої ефективності. Проведено ретроспективний аналіз за 5 років у Донецькому регіональному центрі охорони материнства та дитинства 925 історій й амбулаторних карт жінок з обтяженим акушерським анамнезом (мимовільні аборти та передчасні пологи, затримка внутрішньоутробного розвитку (ЗВУР) плода, плацентарна недостатність й ін.) і виявлено, що частота АІ складає 84,25 %. Детальний аналіз виявив основні недоліки в обстеженні, діагностиці та реабілітації цього контингенту жінок до настання планованої вагітності. Вивчено особливості репродуктивної функції, гормонального й імунологічного статусів, спектр вірусно-бактеріальних асоціацій, які найчастше зустрічаються, стан рецепторного апарата ендометрія в невагітних жінок. На підставі отриманих даних виявлено, що хронічний ендометрит діагностовано у 67% випадків, при цьому була встановлена рецепторна недостатність ендометрія до стероїдних гормонів 2-3 ступеня, автоімунні маркери (антифосфоліпідних (АФЛА) або вовчакових антитіл (ВА)) виявляли в кожної 5-ї пацієнтки. На їх основі розроблено алгоритм обстеження та корекції виявлених порушень на стадії планування вагітності. При настанні вагітності проводили обстеження жінок на наявність загострення інфекційного процесу, досліджували імунологічну реактивність, рівень гормонів фетоплацентарного комплексу, виконали УЗД, фето- та доплерометрію плацентарного кровотоку, наявність автоімунних маркерів (АФЛА, ВА). Розроблено програму обстеження та лікування, тактику розродження вагітних з АІ з урахуванням виявлених особливостей у гормональному та імунному статусах, а також змін функції плаценти та внутрішньоутробного плода. Виявлені зміни імунного статусу інтерпретували як стан вторинного імунодефіциту з проявом автоімунного синдрому репродуктивної недостатності (утрата плода, наявність авто- й ізоантитіл, гормональна дисфункциія яєчників і плаценти). Вивчено вплив запропонованих для лікування АІ екстракорпоральних методів гемокорекції – плазмаферезу в сполученні з пасивною імунізацією (інтравенозний імуноглобулін), вплив на окремі ланки імунної системи, неспецифічну резистентність, гормональний профіль і гемостаз вагітних з обтяженим анамнезом й АІ, а також патогенетично обґрунтоване застосування даних методів у комплексному лікуванні вірусно-бактеріальної АІ, доведена їхня висока ефективність. На підставі проведених досліджень розроблена та впроваджена програма реабілітації, лікування та профілактики ускладнень при АІ й оцінена її ефективність, відзначено: зниження утрат вагітності в 1,76, частоти гестаційних ускладнень у 2,1, тяжкості перебігу інфекційного процесу в 2,45, асфіксії немовлят – у 2,82, ЗВУР плода – у 3,25, числа тяжких форм неонатальної інфекції – у 3,72 рази. Ключові слова: акушерство, репродуктивна функція, асоційована вірусно-бактеріальна інфекція, автоімунні антитіла, методи екстракорпоральної корекції, здоров'я немовлят, плацентарна недостатність. АНОТАЦИЯ Иотенко Б.А. Профилактика и лечение гестационных и перинатальных осложнений у пациенток с ассоциированной вирусно-бактериальной инфекцией. – Рукопись. Дисертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Научно-исследовательский институт медицинских проблем семьи Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького МЗ Украины, Донецк, 2007. Диссертационная работа посвящена решению научной проблемы – снижению частоты гестационных и перинатальных осложнений у женщин с вирусно-бактериальной ассоциированной инфекцией (АИ) путем разработки и внедрения системы лечебно-профилактических мероприятий и оценки их эффективности. Проведен ретроспективный анализ за пять лет в Донецком региональном центре охраны материнства и детства 925 историй и амбулаторных карт женщин с отягощенным акушерским анамнезом (самопроизвольные аборты и преждевременные роды, задержка внутриутробного развития (ЗВУР) плода, плацентарная недостаточность и др.) и выявлено, что частота АИ составляет 84,25%. Детальный анализ выявил основные недостатки в обследовании, диагностике и реабилитации этого контингента женщин до наступления планируемой беременности. Изучены особенности репродуктивной функции, гормонального и иммунологического статусов, спектр наиболее часто встречающихся вирусно-бактериальных ассоциаций, состояние рецепторного аппарата эндометрия у небеременных женщин. На основании полученных данных установлено, что хронический эндометрит диагностирован в 67% случаев, при этом была выявлена рецепторная недостаточность эндометрия к стероидным гормонам 2-3 степени, аутоиммунные маркеры (антифосфолипидных (АФЛА) или волчаночных антител (ВА)) встречались у каждой 5-й пациентки. Это явилось основанием для разработки алгоритма обследования и коррекции выявленных нарушений на стадии планирования беременности. При наступлении беременности провели обследование женщин на наличие обострения инфекционного процесса, исследовали иммунологическую реактивность, уровень гормонов фетоплацентарного комплекса, выполнили УЗИ, фето- и допплерометрию плацентарного кровотока, обследование на наличие аутоиммунных маркеров (ВА, АФЛА). Разработана программа обследования и лечения, тактика родоразрешения беременных с АИ с учетом выявленных особенностей в гормональном и иммунном статусах, а также изменений со стороны функции плаценты и внутриутробного плода. Выявленные изменения со стороны иммунного статуса можно интерпретировать как состояние вторичного иммунодефицита с проявлением аутоиммунного синдрома репродуктивной недостаточности (потери плода, наличие ауто- и изоантител, гормональная дисфункция яичников и плаценты). Изучено влияние предложенных для лечения АИ экстракорпоральных методов гемокоррекции – плазмафереза в сочетании с пассивной иммунизацией (интравенозный иммуноглобулин) на отдельные звенья иммунной системы, неспецифическую резистенитность, гормональный профиль и гемостаз у беременных с отягощенным анамнезом и АИ, а также патогенетически обосновано применение данных методов в комплексном лечении при вирусно-бактериальной АИ, доказана их высокая эффективность. На основании проведенных исследований разработана и внедрена программа реабилитации лечения и профилактики осложнений при АИ и оценена ее эффективность, отмечено: снижение потерь беременности в 1,76, частоты гестационных осложнений в 2,1, тяжести течения инфекционного процесса в 2,45, асфиксии новорожденных – в 2,82, ЗВУР – в 3,25, тяжелых форм неонатальной инфекции – в 3,72 раза. Ключевые слова: акушерство, репродуктивная функция, ассоциированная вирусно-бактериальная инфекция, аутоиммунные антитела, методы экстракорпоральной коррекции, здоровье новорожденных, плацентарная недостаточность. SUMMARY Iotenko B.А. Prevention and treatment of gestational and perinatal complications in patients with associated viral bacterial infection. – Manuscript. The thesis for submitting an academic degree of doctor of medical sciences, speciality 14.01.01 – Obstetrics and Gynaecology. – Scientific Research Institute of Medical and Social Family Problems of Donetsk State Medical University named after M. Gorky MPH of Ukraine, Donetsk, 2007. The thesis is devoted to the solving of the scientific problem – decreasing of frequency of gestational and perinatal complications in women with associated viral bacterial infection by working out and implementation of the system of therapeutic preventive measures and evaluation of their efficacy. In Donetsk Regional Center for Maternity and Child Care the retrospective analyses of 925 medical reports and out-patient cards of women with burdened obstetrical anamnesis (spontaneous abortions and premature labour, RDSF, FPI etc.) for five years is done; it was revealed that frequency AI is 84,25 %. Detailed investigation showed the main shortcomings in diagnosis and rehabilitation of contingent of women before planned pregnancy. Peculiarities of the reproductive function, hormonal immunologic status, the spectrum of more often occurred viral bacterial associations, the state of receptor apparatus of endometrium in non-pregnant women were studied, and on the data got it was revealed that CI is diagnosed in 67% cases, receptor insufficiency of endometrium to steroid hormones was 2-3 degree, autoimune markers (APLA, LA) occurred in every 5th patient. It was the basis for working out of the algorithm of examination and correction of revealed disorders on the stage of planned pregnancy. After conceiving the examination for presence of acute infectious process was done, immunologic reactivity of hormones of fetoplacental complex was investigated, USI, fetometry and dopplermetry of placental bloodflow, examination for presence of autoimune markers (APLA, LA) were done. Examination and treatment programme and also delivery tactic of pregnancy with AI considering all revealed peculiarities in hormonal immune status, also changes in placenta function and intrauterine fetus ia worked out. Revealed changes in the immune status can be interpreted as the state of the secondary immune deficit with signs of autoimune syndrome of reproductive insufficiency (loss of fetus, presence of auto and isoantibodies, hormonal dysfunction of ovaries and placenta). Influence of the suggested for associated infection treatment extracorporal methods of гемоcorrection – plasmapheresis in combination with passive immunisation (intravenous immunoglobulin) on separate links of the immune system, non-specific resistance, hormonal profile and homeostasis in pregnant women with burdened anamnesis and AI are studied, and pathogenic proved using of these methods in complex treatment at associated viral bacterial infection, their high efficacy is proved. On the basis of the investigations done the programme rehabilitation treatment and prevention of complications at AI and evaluation of its efficacy is worked out and implemented; it is marked: decreasing of pregnancy losses in 1,76, frequency of gestational complications in 2,1, severity of infectious process in 2,45, asphyxia of newborns – in 2,82, RDSF – in 3,25, severe forms of neonatal infection – in 3,72 times. Key words: obstetrics, reproductive function, associated viral bacterial infection, autoimune antibodies, methods of extracorporal correction, health of newborns, fetoplacental insufficiency. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ АІ – асоційована інфекція АКЛА – антикардіоліпінові антитіла АМГФ – альфа-2-мікроглобулін фертильності АТ – антитіла AT III – антитромбін III АФЛА – антифосфоліпідні антитіла АЧТЧ – активований частковий тромбопластиновий час ВА – вовчакові антитіла ВПГ – вірус простого герпесу ВУІ – внутрішньоутробна інфекція ДВЗ – дисеміноване внутрішньосудинне згортання ЗВУР – затримка внутрішньоутробного розвитку К – кортизол КТГ – кардіотокографія ЛГ – лютеїнізуючий гормон МЦ – менструальний цикл П – прогестерон ПА – плазмаферез ПАМГ – плацентарний альфа-1-мікроглобулін ПЛ – плацентраный лактоген ПЛР – полімеразна ланцюгова реакція ПН – плацентарна недостатність РМФК – розчинні мономерфібринові комплекси СВП – синдром втрати плода УЗД – ультразвукове дослідження ХЕ – хронічний ендометрит ХГЛ – хоріонічний гонадотропін людини ЦМВ – цитомегаловірус CD – кластер диференціювання імунокомпетентних клітин CD3 – Т-лімфоцити CD4 – Т-хелпери CD8 – Т-супресори CD16 – NK-клітини (натуральні кілери) CD22 – В-клітини Ig – імуноглобулін IR – індекс резистентності IRS – індекс імунореактивності NST – нітросиній тетразолій PAGE 42 Комплексна передгравідарна підготовка Пацієнтки с асоційованою вірусно-бактериальною інфекцією Під час вагітності: Загальне клініко-лабораторне обстеження, визначення йоду в сечі Оцінка стану микробіоценозу піхви (до 12 тиж., 18-20, 28-30, 37-38 тиж.) Виділення збудників інфекції, що передається статевим шляхом (до 12 тиж., 18-20 тиж.) Визначення титру специфічних IgG, A, M до вірусів і бактеріальних агентів, до АФЛА й АКЛА (до 12 тиж., 18-20, 37-38 тиж.) Гормональне обстеження (до 12 тиж., 18-20 тиж.) УЗД (ехо-, доплерометричні маркери ВУІ, гіпоксії, ПН, фетометрія, маркери внутрішньоутробних вад розвитку – 12-14, 22-24 тиж.; розміри щитоподібної залози – 12, 18-20, 34-35 тиж.) ЛІКУВАННЯ Корекція імунного статусу: ПА Імуноглобулін (в/в і селективні – в/м) Інтерферонові препарати Гормональна корекція загрози переривання вагітності: Гестагени Кортикостероїди L-тироксин Антибактеріальна терапія та корекція мікроценозу: Антибіотики широкого спектру Еубіотики Корекція гемостазу Лікування акушерських ускладнень за показаннями Лікування ПН, гіпоксії та гіпотрофії: Реокоректори Антиагреганти, антикоагулянти Метаболічні препарати Антигіпоксанти Озоно– та баротерапія Контрольне обстеження Лікування ефективне Лікування неефективне Розродження – кесарів розтин: Достроковий плановий Достроковий екстрений Обстеження новонародженого на наявність інфекції Розродження: Вагінальні пологи Плановий кесарів розтин Синдром утрати плода Встановлення етіологічних факторів Наявність загальної й інфекції, що передається статевим шляхом, зміна стану мікроценозу піхви Зміна гормонального профілю (яєчники, надниркові залози, щитоподібна залоза) Наявність АТ до ХГЛ, АФЛА, АКЛА Наявність інфекції, порушення рецепторного апаратуендометрія Зміна стану Т- і В-клітинного імунітету за типом імунодефіциту + + – + + Повторити через 4-6 тиж. + Корекція імунного статусу (ПА, інтравенозний імуноглобулін) Лікування бактеріально-вірусної інфекції: кандидоз, трихомоніаз; внутрішньоклітинні інфекції (уреа-, мікоплазма, хламідії); зоонозні (токсоплазмоз); вірусні (ВПГ, ЦМВ, папіломавірус Т 16-18); ХЕ; вогнища екстрагенітальної інфекції Корекція функції органів, що впливають на репродукцію жінки: яєчники, надниркові залози, щитоподібна залоза та ін. Контроль ефективності програми реабілітації: лабораторний контроль вилікуваності бактеріальної інфекції, відновлення мікроценозу піхви, ремісія вірусної інфекції 6-8 місяців, відновлення функції яєчників, надниркових залоз, щитоподібної залози, відновлення функції ендометрія, зниження до норми титру АФЛА, ВА (–) Планування вагітності

Похожие записи