АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ

ім. Л.В. ГРОМАШЕВСЬКОГО

ПЕТРУСЕВИЧ ТЕТЯНА ВОЛОДИМИРІВНА

УДК:616.931–084–022.1–02

Причини захворювань на дифтерію у щеплених

14.02.02. – епідеміологія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному медичному університеті ім.
О.О.Богомольця

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

Колесников Михайло Михайлович, кафедра епідеміології, Національний
медичний університет

ім. О.О.  Богомольця

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Бондаренко Валентина Іванівна,

провідний науковий співробітник лабораторії поліомієліту та інших
ентеровірусних інфекцій , Інститут епідеміології

та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України

кандидат медичних наук, старший науковий співробітник

Падченко Анатолій Григорович

заступник начальника управління профілактики інфекційних захворювань,
Головне санепідуправління МОЗ України

Провідна установа:

Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупіка МОЗ України

Захист відбудеться “15” червня 2004 року о 12 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д – 26.614.02 при Інституті епідеміології та
інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України (03038, м. Київ,
вул. М. Амосова, 5)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту епідеміології та
інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України (03038, м. Київ,
вул. М. Амосова, 5)

Автореферат розісланий “13” травня 2004 року

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук
Доан С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Починаючи з 1991 р., на тлі здійснення планової
імунізації населення та масових позапланових щеплень, в Україні та інших
країнах СНД виникла епідемія дифтерії. У зв’язку з цим епідемія дифтерії
поширювалась в умовах високих показників щепленості населення (Бобильова
О.О. та ін., 2001, Оксіюк В.Г. та ін., 1999) та захворюваності щеплених
(Чудна Л.М. та ін., 1996). До теперішнього часу продовжується реєстрація
підвищених показників захворюваності на дифтерію.

Вивчення проявів та причин сучасної епідемії дифтерії – пріоритетна
задача епідеміологічної науки, кінцевою метою якої є удосконалення
епідеміологічного нагляду та профілактика епідемій такого типу. Крім
дифтерійної інфекції такий напрямок є актуальним і для інших інфекцій
(кір, кашлюк, епідемічний паротит та ін.), при яких імунопрофілактика є
головним профілактичним заходом. При зазначених інфекціях все частіше
спостерігаються випадки та спалахи захворювань (Юминова Н.В., 1998,
Кузнецова Л.С. та ін., 1977, Germann D., 1998), що відбиває загальні
закономірності взаємодії популяцій збудника та хазяїна в нових
соціально-економічних умовах. Тому вивчення епідемії дифтерії
1991–2002 рр. має значення як для пізнання цієї інфекції, так і для
вивчення інших інфекцій, що контролюються засобами імунопрофілактики.

Прояви останньої епідемії дифтерії значно відрізняються від епідемій
дощеплювального періоду. Спостерігається ледь не 100-разове перевищення
захворюваності в роки максимального підйому, порівнюючи з доепідемічним
періодом. У той же час максимальні показники захворюваності в 1995 р.
значно нижчі, ніж в період епідемій до проведення щеплень (10,250/0000 в
1995 р. проти 857,00/0000 в 1910 р. (Баринский Ф.Г., 1941)). Нетипова
сезонність більше пов’язана з дією метеорологічних факторів, ніж з
накопиченням частки сприйнятливих (Ткачова М.Н. та ін., 1980).
Характерна більша захворюваність населення великих міст (Носов С.Д.,
1980, Федоров Е.І. та ін, 1998, Чудна Л.М. та ін., 2000). Переважає
захворюваність дорослих, які часто хворіють на ангіни і складають групу
ризику (Деміховська О.В. та ін., 1998, Мохорт Г.А., 2003). Найголовніша
ознака – виникнення та розвиток епідемії на тлі вакцинацій, ревакцинацій
населення і відносно високих показників щепленості (Мороз Л.В. та ін.,
1999) та імунності.

Оскільки основним чинником ризику є частка сприйнятливого населення
(Шабловская Е.А., Чудна Л.М., 1993), то суттєве зменшення її за рахунок
реалізація імунопрофілактичних заходів призвело до зниження
захворюваності і летальності в 100 та більше разів. В зв’язку з цим
епідемія дифтерії, яка виникла в 90-х роках ХХ ст., не може бути
пояснена тільки дефектами імунопрофілактики і збільшенням за цей рахунок
частки сприйнятливих. Однією з причин захворюваності на дифтерію може
бути не тільки збільшення сприйнятливих, а й виникнення тимчасової
сприйнятливості у попередньо щеплених та імунних осіб. Реалізація такого
механізму у щеплених може бути обумовлена впливом певних факторів
ризику.

Захворюваність на дифтерію щеплених і, можливо, імунних, дозволяє
сформулювати гіпотезу про те, що хворіють не лише так звані
„рефрактерні” – особи без наявності протидифтерійних антитіл (ПДА) та
особи з титрами нижче захисних, а можливо і ті, кого вважають імунними
на момент інфікування збудником дифтерії. Щоб проявилась дія токсину в
такому організмі необхідним є виникнення стану тимчасової
сприйнятливості.

В більшості випадків наявний протидифтерійний антитоксин та розвиток
імунної відповіді організму стримують прояви дифтерійної інфекції. В
інших випадках при інфекційному процесі, за рахунок активного
розмноження збудника в місці специфічної локалізації та виділення
продуктів метаболізму, створюються умови для вичерпання наявного
антитоксину дифтерійним антигеном з розвитком стану гіпо- та
деімунізації організму (феномен Безредка). На цьому тлі виникає в ході
інкубаційного періоду тимчасова сприйнятливість, і додаткові дози
дифтерійного токсину (ДТ) призводять до розвитку клінічних форм
дифтерії, тобто захворювання.

Вивчення розвитку та проявів епідемії дифтерії, умов та механізмів
виникнення тимчасової сприйнятливості до ДТ у щеплених (імунних)
організмів є підгрунттям для розуміння й пояснення причин захворюваності
на дифтерію щеплених та удосконалення системи епідеміологічного нагляду
за дифтерійною інфекцією.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота
виконувалась згідно з планом науково-дослідних робіт Національного
медичного університету ім. О.О. Богомольця за темами: „Визначення
ефективності профілактичних та протиепідемічних заходів в умовах
сучасної епідемії дифтерії в м. Києві” (№ державної реєстрації
0198U007752), „Епідеміолого-імунологічне вивчення причин захворюваності
щеплених проти інфекцій (дифтерія, кір, правець), які контролюються
засобами імунопрофілактики” (№ державної реєстрації 0101U000785).

Мета дослідження. Визначити епідеміологічні прояви, причини та
імунобіологічні механізми захворювань на дифтерію щеплених.

Відповідно до поставленої мети вирішувались наступні задачі:

1.Визначити епідеміологічні особливості захворюваності на дифтерію
щеплених та встановити чинники, які призводять до її зростання.

2.Встановити можливість захворювання на дифтерію імунних осіб з низькими
показниками захищеності шляхом порівняння рівнів імунності хворих на
дифтерію та здорового населення.

3.Обгрунтувати положення про механізм виникнення тимчасової
сприйнятливості до дифтерії у щеплених та створити експериментальну
модель розвитку дифтерійної інтоксикації у тварин з встановленими
рівнями імунності.

4.Вивчити особливості механізму розвитку гіпо- та деімунізації у
щеплених імунних лабораторних тварин (значення вихідного рівня
імунності, деімунізуючої дози антигенів, строків розвитку
сприйнятливості тощо).

5.Удосконалити імунологічний компонент епідеміологічного нагляду за
дифтерією в умовах превалювання захворюваності на дифтерію щеплених.

Об’єкт дослідження. Епідемічний процес дифтерійної інфекції,
протидифтерійний імунітет, показники щепленості, атмосферне повітря,
експериментальна модель дифтерійної інтоксикації.

Предмет дослідження. Динаміка захворюваності на дифтерію та летальності
від дифтерії, напруженість протидифтерійного імунітету, стан
забрудненості атмосферного повітря, реакція імунної системи
експериментальних тварин на введення дифтерійного антигену.

Методи дослідження. Епідеміологічний, експериментальний, серологічний,
статистичний.

Наукова новизна отриманих результатів.

виявлена динаміка зростання частки щеплених серед хворих на дифтерію в
ході епідемії 1992–2002 рр.;

визначені відмінності захворюваності на дифтерію в адміністративних
областях України, які розрізняються згідно з ресурсно-екологічною
ситуацією, встановлений кореляційний зв’язок рівнів захворюваності на
дифтерію та забрудненості атмосферного повітря;

встановлено факт збереження епідеміологічного неблагополуччя з дифтерії
на тлі високих показників протидифтерійного імунітету населення;

запропонована оригінальна експериментальна модель виникнення тимчасової
сприйнятливості до ДТ у щеплених тварин, яка дозволила встановити
закономірність виникнення „мертвої зони” імунних до дифтерії організмів,
що пов’язана з гіпо- та деімунізуючою дією дифтерійних антигенів
(токсину та анатоксину) in vivo;

встановлена математична залежність кількості парентерально введених
дифтерійних антигенів та розвитку стану сприйнятливості від вихідних
рівнів ПДА (дані РПГА) та об’єму циркулюючої крові тварин;

з’ясовано, що виникнення тимчасової сприйнятливості імунних тварин
проявляється зниженням (гіпоімунізація) та навіть відсутністю
(деімунізація) ПДА в їх сироватці крові, і такий стан сприйнятливості
зберігається на протязі 24–48 годин від початку введення дифтерійних
антигенів;

визначені умови розвитку тимчасової сприйнятливості до ДТ (вихідні рівні
імунності, дози та кратність введення дифтерійних антигенів, строки
виникнення) у імунних тварин, що підтверджує можливість розвитку
сприйнятливості у людей, особливо з груп ризику (хворі на ангіни та
гостру ЛОР-патологію), що дозволяє конкретизувати імунологічний
компонент епідеміологічного нагляду за дифтерією.

Практичне значення отриманих результатів.

Відтворення в експерименті на лабораторних тваринах стану тимчасової
сприятливості до ДТ є найбільш адекватною моделлю вивчення
захворюваності щеплених. Оформлено деклараційний патент на винахід
„Спосіб моделювання експериментальної дифтерійної інтоксикації” № 60110
А.

Показана закономірність розвитку та особливості формування тимчасової
сприйнятливості до ДТ у імунних тварин з різними, переважно низькими,
рівнями антитоксичного протидифтерійного імунітету, що уможливлює
розвиток маніфестних форм дифтерії у щеплених імунних осіб і пояснює
основні причини виникнення епідемії дифтерії сучасного типу.

Рекомендовано удосконалити імунологічний компонент епідеміологічного
нагляду за рахунок поліпшення системи обліку щепленості як населення,
так і тих, хто захворів на дифтерію, шляхом виділення окремої групи з
невідомим щеплювальним анамнезом. Переглянути критерії оцінки рівнів
імунності населення (умовнозахисні та захисні титри) в бік їх
підвищення, особливо серед осіб, які часто хворіють на ангіни та гостру
ЛОР-патологію. Для більш адекватного аналізу імуноструктури населення
доцільно, щоб кількість осіб, яка відібрана для серологічного
моніторингу, відповідала віковій структурі населення.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто проаналізована наукова
література з даної проблеми. Проведено епідеміологічний аналіз
захворюваності на дифтерію в Україні та в м. Києві, аналіз зв’язку
рівнів захворюваності на дифтерію з ресурсно-екологічної ситуацією
регіонів України, аналіз рівнів протидифтерійного популяційного
імунітету; з порівнянням показників імунітету здорового населення та
хворих на дифтерію.

Обґрунтовано положення виникнення тимчасової сприйнятливості до ДТ, яке
пояснює причину захворюваності на дифтерію щеплених імунних організмів.
Це підтверджено створенням та реалізацією моделі експериментальної
дифтерійної інтоксикації у попередньо щеплених імунних тварин. Основою
якої є імунобіологічні феномени десенсибілізації організму по Безредка
та парадоксальної чутливості до токсинів Беринга.

Автором створена модель дифтерійної інтоксикації у експериментальних
імунних тварин, самостійно виконана імунізація тварин, проведено
визначення рівнів імунності, розраховані індивідуальні дози дифтерійних
антигенів для досягнення стану десенсибілізації, доведена можливість
виникнення тимчасової сприйнятливості до дифтерійного токсину у щеплених
організмів. Здобувачем самостійно проаналізовані результати досліджень
та спільно з науковим керівником сформульовані висновки.

Матеріали дослідів, що опубліковані в статтях зі співавторами і що
увійшли до дисертації, одержані за безпосередньої участі дисертанта.

Достовірність отриманих результатів доведена як статистичними, так і
аналітичними методами.

Апробація дисертації. Матеріали дисертації доповідались на науковій
конференції “Проблеми епідеміології, діагностики, клініки, лікування та
профілактики інфекційних хвороб”, присвяченій 115-річчю з дня народження
Л.В. Громашевського (Київ, 26–27 листопада 2002 р.), 58-й науковій
конференції студентів та молодих вчених НМУ ім. О.О. Богомольця
„Актуальні проблеми сучасної медицини” (Київ, 2003 р.) та 5-й
науково-практичній конференції НМУ ім. О.О. Богомольця „Сучасні проблеми
клінічної фармакології, імунопрофілактики та імунотерапії” (Київ, 12
березня 2004 р.).

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 9 наукових праць,
в тому числі 6 наукових статей (5 – у фахових виданнях).

Структура та обсяг роботи. Основний текст дисертації викладений на 118
сторінках машинопису і складається з вступу, огляду літератури, розділу
матеріалів і методів, 3 основних розділів власних досліджень, аналізу та
узагальнення результатів дослідження і висновків. Список використаних
літературних джерел містить 155 посилань, поданий на 16 сторінках.
Робота проілюстрована 15 таблицями та 12 рисунками і містить 1 формулу
та 1 схему.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи. Обсяг проведених досліджень та їх спрямованість
визначалися метою та завданнями даної роботи.

В епідеміологічних розділах використані дані статистичного відділу МОЗ
України (ф.1–річна, ф.16).Проаналізовано захворюваність на дифтерію за
1992–2002 рр. (19301 хворих) з урахуванням щеплювального анамнезу,
вікової структури (ф.1); вивчений зв’язок між летальністю від дифтерії
(685 випадків) та анамнезом щеплень (ф.16). Згідно з ф.1 з’ясовано
якість проведення щеплень у хворих на дифтерію (3683 осіб) щодо вимог
Календаря щеплень (в 1994 р. – 2992 хворих, в 1998 р. – 691 хворих).

Вивчена напруженість популяційного протидифтерійного імунітету в
м. Києві за 1994–2001 рр. (19238 сироваток) за даними серологічного
моніторингу бактеріологічної лабораторії міської СЕС м. Києва.

Проведено аналіз важкості клінічного перебігу дифтерії в м. Києві в
1994–2001 рр. (2511 випадків захворювання), проаналізована динаміка
утворення ПДА в сироватці крові у хворих на дифтерію за період
1996–2000 рр. (1125 випадків) за даними заключних донесень про випадки
захворювань на дифтерію епідеміологічного відділу Київської міської СЕС.

Вивчена сезонність показників імунітету та визначений помісячний
розподіл відсотка серонегативних до дифтерії осіб в м. Києві в
1994–2001 рр..

Демографічні показники та чисельність населення м. Києва та України за
період з 1992 р. по 2002 р. отримані із Статистичних щорічників України,
використані дані Київського міського інфекційно-аналітичного центру
медичної статистики.

Проведено аналіз зв’язку захворюваності на дифтерію в Україні за
1992–1999 рр. з особливостями ресурсно-екологічної ситуації регіонів
[Волошин В., Трегобчук В., 2002 р.]. Вивчений кореляційний зв’язок в
локальному регіоні м. Черкаси в 1996–2002 рр. між захворюваністю на
дифтерію та комплексним індексом забруднення атмосфери, який включав в
себе значення середньодобових гранично допустимих концентрацій (ГДК) та
середньорічних концентрацій п’яти найбільш важливих домішок (пил,
двоокис сірки, оксид вуглецю, аміак, формальдегід). Вихідні дані
отримані з статистичних звітів Черкаської обласної СЕС „Звіт про окремі
інфекційні захворювання” (ф.2 – річна) та в Укргідромету м. Черкаси.

В експериментальній частині роботи використано 110 морських свинок
гладкошерстної породи, віком 3–4 місяці, вагою 400–800 г, обох статей,
але з роздільним утриманням тварин по 3–5 свинок в клітці. Клітки з
тваринами знаходились в спеціальному приміщенні віварію НМУ, яке
обладнане примусово-витяжною вентиляцією, температура повітря постійно
підтримувалась +(18–20)°С. Харчування тварин здійснювалось згідно з
нормативами, переважно натуральними кормами під наглядом зоотехніка.

Щеплення морських свинок здійснювали АКДП-вакциною та АДП-м анатоксином.
Дози, кратність та інтервали введення визначали експериментально з
урахуванням досягнення рівнів імунності, подібних до розподілу
показників популяційного протидифтерійного імунітету серед людей. Проби
крові отримували методом внутрисерцевої пункції. Всього відібрано та
досліджено більше 500 проб крові.

Проведено експериментальне дослідження виникнення дифтерійної
інтоксикації у щеплених імунних морських свинок: здійснено понад 350
ін’єкцій при виконанні щеплень, поставлено більш ніж 1000 реакцій
пасивної гемаглютинації (РПГА), 100 реакцій ІФА. Для підтвердження
загибелі тварин від дифтерійної інфекції зроблено 25 патологоанатомічних
розтинів.

Індивідуальну деімунізуючу дозу ДА розраховували з урахуванням вихідних
рівнів імунності та середньої кількості циркулюючої крові тварин.
Відомо, що середня кількість циркулюючої крові у морської свинки
становить 7,14 мл на 100 г маси тіла (Западнюк І.П. та ін. 1983); при
відомій вазі тварини (m) в грамах об’єм циркулюючої крові (V) в мл
визначається за такою формулою:

, де

V – об’єм циркулюючої крові, мл;

Індивідуальну деімунізуючу дозу ДА обчислювали наступним чином:

об’єм циркулюючої крові, мл.

Наприклад, при титрі ПДА на рівні 1:40 та об’єму циркулюючої крові
21,2 мл використовувалась індивідуальна доза, яка дорівнювала 1,26 Lf
ДА. При титрах ПДА на рівні 1:160 та вище для розрахунку індивідуальної
загальної кількості ПДА був використаний при обчисленні об’єму
циркулюючої крові коефіцієнт 2 – урахування депо крові.

Рівень напруженості протидифтерійного та протиправцевого імунітету
визначався в РПГА з діагностикумами ерітроцитарним (дифтерійним і
правцевим) антигенними рідкими виробництва АТВТ „БІОМЕД”
ім. І.І. Мечникова (Росія, Москва). Постановка РПГА здійснювалась
мікрометодом відповідно до інструкції щодо застосування діагностикума.
Захисним до дифтерії вважався титр 1:40 і вище (при активності
діагностикума 1:3200), а до правця – 1:20 і вище (при активності
діагностикума 1:1280).

Постановка реакції імунноферментного аналізу (ІФА) непрямим
твердо-фазним методом проводилась разом із співробітниками відділу
молекулярної імунології Інституту біохімії ім. О.В. Паладина НАНУ к.б.н.
Романюк С.І. і Колибо Д.В. Автор щиро вдячний вищеназваним
співробітникам за надану практичну допомогу при виконанні фрагменту
роботи та керівництву Науково-виробничним підприємством (НВП)
„ДіапрофМед” за надання дифтерійних антигенів (токсину та анатоксину).

Статистична обробка результатів дослідження проводилась з використанням
критеріїв Стьюдента-Фішера, коефіцієнт кореляції обчислювався за
допомогою комп’ютерного програмного комплексу “Excel-2000”.

Результати досліджень та їх обговорення

Епідеміологічні особливості захворюваності на дифтерію щеплених в
1992–2002 рр. За матеріалами МОЗ України питома вага щеплених серед
хворих на дифтерію осіб становила в середньому (59,65±0,35)%, нещеплених
– (33,12±0,33)%. (7,23±0,17)% складали особи, у яких, , на момент
захворювання були відсутні дані про щеплення. Проведення масової
імунізації (імунокорекції) населення України, яке почалось в 1994 р.,
призвело до збільшення кількості щеплених не тільки серед населення, а й
серед хворих.

За період епідемії суттєво змінюється показник частки щеплених серед
хворих, які мали документальне підтвердження про щеплення: на етапі
підйому рівнів захворюваності з 3,020/0000 (в 1992 р.) до 5,770/0000 (в
1994 р.) цей показник складав (46,3±1,26)%–(50,0±0,91)%. В 1995 р. при
максимальному рівні захворюваності 10,300/0000 частка щеплених серед
хворих зросла до (59,03±0,67)% (рис.1).

В 1996–1998 рр. на фазі зниження показників захворюваності до
6,020/0000–1,370/0000 продовжується динаміка зростання частки щеплених
серед хворих до (69,9±1,24)%–(75,0±1,17)%. В 1999–2002 рр. настав період
стабілізації показників захворюваності (0,740/0000–0,390/0000), а питома
вага щеплених серед хворих стала найбільшою –
(80,05±2,07)%–(85,79±2,53)%.

На підставі того, що до категорії щеплених належать особи, у яких є
документи про щеплення, а особи при відсутності таких документів
належать до категорії нещеплених, стверджувати, що категорія нещеплених
дійсно нещеплені в тих кількісних характеристиках, які відображені в
статистичних матеріалах, неможливо. Тому, фактично кількість щеплених
(імунних) серед хворих є значно більшою. Кількість щеплених з кожним
роком збільшується, і на цьому тлі дані про високі показники щеплених
серед хворих на дифтерію у фазі зниження рівнів захворюваності та їх
стабілізації, свідчать про можливість захворювання імунної частки
населення, можливо з низькими рівнями імунності.

Факт переважання кількості щеплених серед хворих на дифтерію на фазі
зниження (більше 70%) та стабілізації рівнів захворюваності (більше
80%), поряд з тим, що частка повноцінно щеплених має таку ж тенденцію
((23,73±0,78)% в 1994 р., (61,61±1,85)% в 1998 р.) дозволяє зробити
припущення про можливість розвитку маніфестних форм інфекції серед
імунної частки населення.

Проведені щеплення вплинули на співвідношення легких та важких форм
дифтерії. Кількість легких форм за період з 1994 р. по 2001 р.
перевищувала кількість тяжких в 8 раз ((63,16±1,93)%). Статистично
підтверджений позитивний вплив щеплень на клінічний перебіг хвороби. В
той же час показник летальності серед хворих на дифтерію не змінився –
(4,35±0,52)% в 1992 р., (3,19±0,67)% в 1998 р., в 2002  р. цей показник
дорівнював (3,69±1,19)%. Серед щеплених показник летальності складав в
1992 р. (3,18±0,65)%, в 2002 р. (1,23±0,38)%. Цей факт свідчить про
наявність летальних випадків серед щеплених.

Визначено зв’язок підвищених рівнів захворюваності на дифтерію з
погіршенням ресурсно-екологічної ситуації регіонів України, а також
прямий кореляційний зв’язок з забрудненням атмосферного повітря
(коефіцієнт кореляції 0,89±0,08).

Індекси сезонних коливань кількості „незахищених” осіб в м. Києві за
1994–2001 рр. змінювались в незначному ступеню, але максимальна
кількість „незахищених” осіб співпадала з одним із сезонних збільшень
захворюваності на дифтерію, а саме з вересня по листопад. Надалі зв’язку
між захворюваністю на дифтерію та кількістю „незахищених” не
спостерігається.

Напруженість протидифтерійного імунітету населення та хворих на дифтерію
в м. Києві в період епідемії 90-х років. При порівнянні показників
„незахищених” серед дорослого та дитячого населення спостерігалась
перевага відсотка „незахищених” дорослих над відсотком „незахищених”
дітей (відповідно (32,75(0,56)% та (25,15(0,39)%); показники середньої
геометричної титрів (СГТ) антитіл майже не відрізняються (log2 СГТ
антитіл дітей 6,86(0,23 проти log2 СГТ антитіл дорослих 6,33(0,29).

Серед всіх вікових груп у віковій групі 38 років і старше відмічено
найгірші показники імунності – відсоток незахищених з титрами 0–1:20 ( в
1995 р. – (65,25±4,01)%, в 2000 р. – (53,53±3,83)%) та найменші значення
показника log2 СГТ антитіл ( в 1995 р. – 4,57±0,26, в 2000 р. –
5,89±0,47).

В зв’язку з тим, що для аналізу імуноструктури населення використовують
показники імунітету не тільки по окремих вікових групах, але й сумарні
показники імунітету населення (дітей, підлітків, дорослих та всього
населення), виникає необхідність в уточненні останніх за допомогою
стандартизації показників з урахуванням вікової структури населення. Як
свідчать наші результати, більшість сумарних стандартизованих показників
з урахуванням вікової структури населення суттєво відрізняються від
нестандартизованих, що впливає на адекватну оцінку стану колективного
імунітету населення.

При вивчені протидифтерійного імунітету у хворих з’ясовано, що через
11–15 і більше діб від початку захворювання титри ПДА були розподіленні
наступним чином: частка осіб з титрами 0–1:20 становила (11,43±3,11)%, з
тирами 1:40–1:5120 – (88,57±3,11)%. В зв’язку з тим, що серед цих хворих
та перехворілих осіб відсутні летальні випадки, можна дійти висновку, що
при умові їх одужання всі вони дійсно були імунними. Таким чином,
показники імунітету хворих (та перехворілих) через 11–15 і більше діб
від початку захворювання можуть бути прийняті за стандарт. Тим більше,
що означене співвідношення відсотку захищених та „незахищених” співпадає
з рекомендаціями ВООЗ, згідно з якими для підтримання епідемічного
благополуччя популяції кількість осіб з захисними титрами антитіл
(>0,1МО/мл) проти дифтерії повинна дорівнювати 90% для дітей та 75% для
дорослих. При порівнянні показників імунітету здорового населення з
обраним нами стандартом встановлено факт збереження епідеміологічного
неблагополуччя з дифтерії на тлі високих показників протидифтерійного
імунітету населення.

Можна припустити, що однією з причин захворюваності на дифтерію може
бути не тільки збільшення сприйнятливих, а й розвиток тимчасової
сприйнятливості у попередньо щеплених імунних осіб. Такий процес більш
активно відбувається в осіб, які інфіковані збудником дифтерії в умовах
захворювань на ангіни та іншу ЛОР-патологію. Зазначене підтверджується
даними, що захворюваність на дифтерію серед хворих на гостру
ЛОР-патологію в період епідемії була в 37 разів більша, ніж серед
здорового населення (Мохорт Г.А., 2003).

j

l

l

n

O

T

`„$/

0oeoeeaaOOOOOIIIAeAeAe?????

&

&

?ccUIIUUAAUUUUUµAAAAAA

&

`„?a$

мовах експерименту, з обов’язковим попереднім тестуванням рівнів
імунності.

Таким чином, основною задачею роботи є прямий доказ можливості та
визначення терміну виникнення тимчасової чутливості до ДТ на тлі гіпо-
або деімунізації імунного організму (феномен Безредка), що обумовлює
розвиток у цей період інтоксикації і захворювання та, навіть, загибелі
організму при відтворенні феномену Беринга (парадоксальної чутливості до
токсинів).

Для з’ясування можливості виникнення тимчасової сприйнятливості до ДТ
щепленим піддослідним тваринам були введенні відповідні до
післявакцинальних титрів ПДА дози дифтерійних антигенів як одноразові,
так і розраховані на три ін’єкції. Одноразове введення розрахованої дози
ДА імунним морським свинкам з встановленими рівнями ПДА призводило до
падіння поствакцинальних титрів більш, ніж у 4 рази, або до повної
відсутності ПДА в сироватці крові – стан тимчасової сприйнятливості до
ДТ. Цей стан за даними РПГА та ІФА триває на протязі 24–48 годин (табл.
1).

Таблиця 1

Динаміка титрів ПДА в ході гіпо- та деімунізації внаслідок введення
сумарної дози дифтерійного анатоксину

Після-вакци-нальні титри

(МО/мл) Кількість ПДА

організму (МО) Одно-разове введення ДА

(Lf/доза) Коливання протидифтерійних титрів

Гіпо- та деімунізація

(МО/мл) Зростання титрів (МО/мл)

Через

48–72 год. Через

96–120 год.

4 тварини

1:40–1:80

(0,125–0,25) 6,38–14,16

(без урахуван-ня депо крові) 8,0–16,0 Через 2 год.

0–1:20

(0–0,06) Через 72 год.

1:20–1:80

(0,06–0,25) Через

120 год.

1:320–1:640

(1,0–2,0)

3 тварини

1:160–1:640

(0,5–2,0) 49,83–241,62

(з урахуванням депо крові) 54,4–320,0 Через 24 год. 1:40–1:160
(0,125–0,5) Через 48–72 год.

1:160–1:320

(0,5–1,0) Через 96 год.

1:320–1:640

(1,0–2,0)

2 тварини

1:1280 та >

(4 та >) 413,6–919,6

(з урахуванням депо крові) 320,0 Через 24 год.

1:1280

(4 та>) Через 48 год.

1:2560–1:5120

(8,0–16,0) Через 96 год.

1:5120–1:10240

(16,0–32,0)

Так, у тварин з тирами ПДА на рівні 0,25 MO/мл спостерігалось падіння
титрів вже через 2 години від моменту ін’єкції ДА (8–16 Lf/доза), без
урахування депо крові, і тільки через 48 годин починали реєструватись
ПДА в сироватці крові. Через 5 діб титри антитіл значно зростали і
досягали рівня 1–2 MO/мл. У піддослідних тварин з початковими титрами
від 0,5 MO/мл до 2,0 MO/мл одноразове введення ДА (54,4–320,0) Lf/доза
(з урахуванням депо крові) призводило до зниження титру ПДА в 4–8 разів,
і цей стан тривав на протязі 24–48 годин. Через 48–72 години після
ін’єкції було відмічено зростання титрів ПДА. Через 96 годин титри ПДА
становили 1–2 MO/мл

При введенні індивідуально розрахованої дози ДА, яка була розподілена на
три ін’єкції (з урахуванням депо крові тварин), доза ДА на одне введення
складала для першої та другої свинки 80 Lf/доза, а для третьої та
четвертої свинки –160 Lf/доза. Через 24–26 години від моменту введення
першої дози ДА спостерігалось падіння рівнів ПДА за даними РПГА та ІФА у
трьох тварин із чотирьох, більш ніж у 10 разів, навіть до повної
відсутності ДА в сироватці крові піддослідних тварин. Через 48 годин від
моменту першої ін’єкції ДА титри ПДА починали зростати, а через п’ять
діб ці титри складали 1:2560–1:5120 (за даними РПГА) та 1:2083–1:4300
(за даними ІФА) (табл. 2).

Таблиця 2

Динаміка титрів ПДА в ході гіпо- та деімунізації внаслідок введення дози

ДА, яка розрахована на три ін’єкції (РПГА та ІФА за даними титрування
сироваток)

№ по порядку тварини Початкові титри

ПДА Титри ПДА через 24 год. після введення ДА Титри ПДА через 26 год.

після введення ДА Титри ПДА

через 48 год. після введення ДА Титри ПДА

через 5 діб після введення ДА

РПГА ІФА РПГА ІФА РПГА ІФА РПГА ІФА РПГА ІФА

1 1:640 1:1100 1:640 1:1450 1:1280 1:1550 1:1280 1:1667 1:2560 1:2083

2 1:640 1:950 1:160 1:200 1:10 1:77 1:1280 1:1667 * *

3 1:1280 1:1450 * * 0 1:3 1:320 1:700 1:2560 1:3433

4 1:1280 1:1350 1:80 1:140 * * 1:160 1:367 1:5120 1:4300

* відсутні сироватки тварин

Основна схема експерименту базується на механізмі патогенезу дифтерії у
людини з урахуванням вихідних рівнів імунності макроорганізму. В зв’язку
з цим попередньо щеплені експериментальні тварини за рівнями ПДА були
розподілені на три групи. В першій групі тварин рівні ПДА були найменші
– 1:20 (0,06 MO/мл) – 16 тварин, в другій групі рівні ПДА знаходились на
середньому рівні 1:40–1:80 (0,125–0,25 MO/мл) – 37 тварин, а до третьої
групи увійшли тварини з високими рівнями ПДА 1:160–1:1280 (0,5–4 MO/мл)
– 46 тварин. Для доказу принципової можливості отримання гіпо- та
деімунізації у таких тварин були використані відповідні до імунності
дози антигену – ДА, які вводили тваринам багаторазово, із систематичним
послідовним контролем титрів ПДА. При цьому була розрахована
індивідуальна доза ДА, яка призводила до різного ступеня зниження титрів
ПДА (гіпоімунізація) до повної відсутності ПДА в сироватці крові
(деімунізації). Сумарна доза ДА була розподілена на дробні триразові
введення для відтворення феномену Безредка. Це призводило до поступового
зв’язування циркулюючих ПДА та створення стану гіпо- та деімунізації. З
метою відтворення феномену Беринга, на тлі суттєвого зниження титрів
антитіл (у 4–8 раз) до повної їх відсутності, разом із черговою
ін’єкцією ДА вводили ДТ (табл.3).

Таблиця 3

Відтворення експериментальної дифтерійної інтоксикації в групах
піддослідних тварин з різними вихідними рівнями імунності.

Препарат для щеплення та кратність введення

Вихідні рівні імунності (МО/мл) Характер антигену та доза для
відтворення гіпо- та деімунізації Строки виник-нення гіпо- та
деімунізації Титри антитіл після введення антигену (МО/мл) Доза ДТ та
кратність введення Строки розвитку клініки (доза ДТ) Строки загибелі
тварин від дифтерійної інтоксикації (доза ДТ)

АДП-м анатоксин (одно- та дворазово)

5 тварин 1:20–1:40

(0,06–0,125)

ДТ

(6 Dlm)

через

24 год.

У 4-х тварин:

0–1:10

(0–0,03)

в 1-ої 1:20 6 Dlm

4 рази Після першого введення ДТ

у 4-х тварин

через

72 год. (18Dlm) через

96 год.

(24 Dlm)

АДП-м анатоксин (одно-разово)

7 тварин

1:20 (0,06) ДА

(0,24–

0,5 Lf/доза, сумарна доза 0,72–

1,65 Lf/мл) через 24 год. 0

„мертва зона” 4 Dlm

4 рази Після першого введення ДТ

у 7 тварин

через

72 год.

(12 Dlm) через

96 год.

(16 Dlm)

АДП-м анатоксин

(дво- та триразово)

9 тварин 1:40–

1:80

(0,125-0,25)

ДА

(1,87–

4,6 Lf/доза, сумарна доза 5,6–

13,6 Lf/мл)

через 24–

48 год. 1:10–1:20

(0,03–0,06) 15 Dlm

4–5 раз Після першого введення ДТ

у 9 тварин

через

72 год. (45 Dlm) через 96–120 год.

(60–75 Dlm)

АКДП-вакцина, АДП-м анатоксин

(три- та дворазово)

8 тварин 1:160–1:1280 (0,5–4,0) ДА

(17,1–

133,3 Lf/доза сумарна доза 51,3–

399,9 Lf/мл) через 24–

48 год. У 5-ти тварин

1:40–1:80

(0,125–0,25)

у 3-х тварин  1:160 (0,5) 20 Dlm

4–5 раз Після першого введення ДТ у 5-ти тварин

через

72 год. (60 Dlm)

через 96–120 год.

80–

100 Dlm)

Для доведення ефекту гіпо- та деімунізації використовували імунологічні
тести (РПГА, ІФА) та біологічний метод (розвиток клінічних ознак та
загибель тварин від дифтерійної інтоксикації). Розвиток клінічних ознак
та загибель тварин від дифтерійної інтоксикації були реалізовані за
рахунок кількаразових парентеральних підшкірних введень ДТ в одноразових
дозах – 4–20 Dlm. Кількісна характеристика ДТ залежала від вихідного
рівня імунності тварин. У переважної більшості тварин розвивалась
загальна картина дифтерійної інтоксикації, що закінчувалась на 4–5 добу
загибеллю.

Наведені дані з високою вірогідністю підтверджують виникнення тимчасової
сприйнятливості організмів, яка спостерігається на протязі латентного
періоду через 24–48 год. від першого введення дифтерійного антигену. В
той же час, в контрольній групі тварин з вихідними рівнями вище 1:20
введення ДТ в дозах 4 та 20 Dlm не призводило до розвитку дифтерійної
інтоксикації, тобто тварини залишались здоровими.

З’ясовано, що імунність організму, що відповідає рівням ПДА 1:20–1:40 не
здатна захистити імунні тварини від незначних доз ДТ (6 Dlm/доза), які
при щоденному введенні призводять до загибелі тварин від дифтерійної
інтоксикації після чотирьох введень. Потенцюючий ефект дії ДТ розвивався
від 1/11–1/26 розрахованої одноразової дози ДТ, яка теоретично могла б
привести до нейтралізації усіх циркулюючих ПДА.

В групі піддослідних тварин з післявакцинальними середніми титрами ПДА
(1:40–1:80) на тлі відтворення тимчасової сприйнятливості в разі
щоденного введення ДТ, загибель тварин від дифтерійної інтоксикації
фіксувалась після введення 60–75 Dlm ДТ. Потенцюючий ефект дії ДТ
розвивався від 1/24 розрахованої одноразової дози ДТ, яка теоретично
могла б призвести до нейтралізації усіх циркулюючих ПДА.

У тварин з високими вихідними титрами ПДА 1:160–1:1280 розвиток
дифтерійної інтоксикації спостерігався не у всіх тварин (у п’яти тварин
з восьми). В цих випадках для відтворення гіпо- та деімунізації,
виникнення патології у вигляді дифтерійної інтоксикації при таких рівнях
ПДА та розвитку дифтерійної інтоксикації потрібні значні дози
дифтерійних антигенів.

В усіх дослідних групах загибель експериментальних тварин від
дифтерійної інтоксикації спостерігалась в строки, що укладаються в
терміни інкубаційного періоду, коли ще не виникає продуктивний період
вторинної імунної відповіді. Кількість введеного ДТ, що спричиняла
загибель тварин, становить близько 1/11–1/27 від розрахованої дози ДТ,
яка призводила б до виникнення дифтерійної інтоксикації при одноразовому
введенні.

Таким чином, встановлена закономірність виникнення тимчасової
сприйнятливості („мертва зона”) імунних до дифтерії організмів, яка
пов’язана зі зниженням (гіпоімунізація) та відсутністю (деімунізація)
ПДА в сироватці крові під дією дифтерійних антигенів (анатоксину та
токсину). Такий стан зберігається на протязі 24–48 годин від початку
введення дифтерійних антигенів. В більш пізні строки спостерігалось
підвищення титрів ПДА за рахунок розвитку вторинної імунної відповіді,
що призводило до одужання тварин. Тимчасова сприйнятливість до дифтерії
(гіпо- та деімунізація) виникає в умовах повторних введень дифтерійних
антигенів, що фіксується зниженням титрів ПДА, розвитком клінічних ознак
після 3 ін’єкцій ДТ та загибеллю експериментальних тварин після 4–5
ін’єкцій ДТ – відтворення феномену Беринга.

На основі виконаних експериментальних досліджень пропонується наступна
схема формування тимчасової сприйнятливості до збудника дифтерії імунних
організмів (рис.2).

Рис.2. Схема формування тимчасової сприйнятливості до збудника дифтерії
імунних організмів

Переконливо доведено, що патогенетичною основою виникнення тимчасової
сприйнятливості до ДТ у імунних організмів є реалізація в ході
інфекційного процесу відомого феномену Безредка, що призводить до
деімунізації організму. Патогенна дія ДТ проявляється в розвитку
маніфестних форм інфекції (феномен Беринга). Прояви, тяжкість клінічних
форм дифтерії та летальні випадки залежать від вихідної імунності
організму, доз та кратності надходження ДТ, імунної реактивності
організму, яка проявляється з часом розвитком вторинної імунної
відповіді.

Таким чином, нами розроблено новий спосіб моделювання експериментальної
дифтерійної інтоксикації у імунних тварин. Вказаний спосіб дозволяє
відтворити адекватно і найбільш повно механізм розвитку тимчасової
сприйнятливості до дифтерійного токсину (на протязі 24–48 годин) в
залежності від рівня імунності організму. Це пояснює реальність
виникнення захворювань та летальних випадків серед людей у щеплених осіб
з невисокими захисними рівнями протидифтерійного імунітету. Це
уможливлює розвиток епідемічного спалаху в умовах масової імунізації
населення з високою долею щеплених та імунних, при достатньому рівня
носійства збудника дифтерії, особливо в групах ризику (у хворих на
ангіну та гостру ЛОР-патологію). Останнє підвищує вірогідність
надходження збільшених доз ДТ, внаслідок інтенсивного розмноження
збудника дифтерії, що обумовлює більш надійне виникнення тимчасової
сприйнятливості та розвиток з більшою частотою маніфестних форм
дифтерії.

Отримані результати слід враховувати при виконанні імунологічного
компоненту епідеміологічного нагляду за дифтерією. При проведенні
епідеміологічного нагляду необхідно приділяти підвищену увагу до осіб,
що часто хворіють на системну патологію, патогенетично пов’язану з
клінікою дифтерійної інфекції, та цілеспрямовано контролювати рівень
імунності у вищезазначених осіб. Доцільно переглянути критерії оцінки
рівнів імунності (умовно захисні та захисні титри) у бік їх підвищення в
групі ризику, а саме серед осіб, які часто хворіють на ангіни та гостру
ЛОР-патологію. Можливістю виникнення тимчасової сприйнятливості до ДТ
пояснюється необхідність проведення комплексу профілактичних заходів,
серед яких домінуюче місце займає якісна система щеплень (вакцинацій та
ревакцинацій), в тому числі осіб із зміненою імунологічною реактивністю.

ВИСНОВКИ

Встановлено, що епідемія дифтерії в Україні в 1992–2002 рр. виникла та
розвивалась в умовах високих показників щепленості як серед тих, хто
захворів на дифтерію, так і серед населення загалом, що суттєво
відрізняє цю епідемію від попередніх.

Визначено подібність показників протидифтерійного імунітету хворих на
дифтерію та населення (відповідно (88,57±3,11)% та (83,56±0,27)%);
велика питома вага серед хворих повноцінно щеплених ((61,61±1,85)%);
наявність летальності від дифтерії серед щеплених
((3,18±0,65)%–(1,23±0,38)%); зв’язок захворюваності на дифтерію з
ресурсно-екологічною ситуацією регіонів України, а також прямий
кореляційний зв’язок з забрудненням атмосферного повітря (коефіцієнт
кореляції 0,89±0,08). Зазначене підтверджує можливість виникнення
захворювань на дифтерію щеплених імунних осіб.

Обґрунтовано положення про механізм виникнення тимчасової
сприйнятливості до дифтерії у щеплених; створено спосіб моделювання
експериментальної дифтерійної інтоксикації та встановлено закономірність
виникнення тимчасової сприйнятливості до дифтерії імунних організмів
(„мертва зона”), яка патогенетично пов’язана з гіпо- та деімунізуючою
дією дифтерійних антигенів (анатоксину та токсину) на протязі
інкубаційного періоду.

Доведено, що тимчасова сприйнятливість до дифтерії імунних тварин
виникає при повторному парентеральному дробному введенні дифтерійних
антигенів (феномен Безредка), триває на протязі 24–48 годин, обумовлює
розвиток клінічних ознак та загибель експериментальних тварин від
дифтерійної інтоксикації при відтворенні в цей період явища
потенціювання токсичних подразнень кількаразовим парентеральним
введенням сублетальних доз дифтерійного токсину (феномен Беринга).

Виявлено зв’язок між вихідним рівнем імунності організму та гіпо- та
деімунізуючими дозами дифтерійних антигенів, тривалістю стану тимчасової
сприйнятливості до дифтерії, хворобоутворюючими дозами дифтерійного
токсину, строками розвитку клінічних ознак дифтерійної інтоксикації та
загибеллю експериментальних тварин від дифтерійної інтоксикації.

Рекомендовано переглянути критерії оцінки рівнів імунності
(умовнозахисні та захисні титри) у бік їх підвищення серед осіб, які
часто хворіють на ангіни та гостру ЛОР-патологію (група ризику),
удосконалити облік щепленості хворих на дифтерію, стандартизувати
показники протидифтерійного популяційного імунітету з урахуванням
вікової структури населення.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Аналіз захворюваності на дифтерію серед дитячого населення м. Києва./
Гоц Ю.Д., Колесников М.М., Павлова Н.О., Радул І.В., Хітущенко Є.І.,
Петрусевич Т.В., Мохорт Г.А. //Дитячі інфекції, Укр. міжвідомча збірка.
– 1999.– №25. – С.3–8.

Здобувачем проведено аналіз літератури, збір та накопичення матеріалу
щодо захворюваності на дифтерію в м. Києві.

2. Мохорт Г.А., Петрусевич Т.В. Щепленість і антитоксичний імунітет в
РПГА проти дифтерії та правця у населення м. Києва в 1987–2000 рр.
//Сучасні інфекції – 2002. – №1. – С.23–27.

Здобувачем проведено аналіз протидифтерійного імунітету населення.

3. Петрусевич Т.В., Мохорт Г.А. Аналіз рівня антитоксичного
протидифтерійного імунітету у хворих на дифтерію (щеплених та
нещеплених) і у здорового населення м. Києва в 1994–2001 рр. //Проблеми
екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Збірник
наукових праць. – 2003.– №3 (49). – С.109–116.

Здобувачем проведено аналіз протидифтерійного антитоксичного імунітету у
хворих на дифтерію та у здорового населення.

4. Колесников М.М., Петрусевич Т.В. Вивчення можливості виникнення
тимчасової сприйнятливості до дифтерійного токсину у щеплених тварин (І
повідомлення) //Сучасні інфекції. — 2002. – №4. – С. 69–72.

Здобувачем з’ясована можливість виникнення тимчасової сприйнятливості до
дифтерійного токсину у щеплених тварин та встановлений термін тривалості
цього стану

5. Петрусевич Т.В., Мохорт Г.А. Вивчення залежності клінічного перебігу
дифтерії від щепленості //Сучасні інфекції. – 2003. – №3. – С. 83–86.

Здобувачем виявлено зв’язок між щепленістю та летальністю від дифтерії;
між щепленістю та клінічним перебігом дифтерійної інфекції.

6. Петрусевич Т.В., Колесников М.М. Формування стану сприйнятливості до
дифтерійного токсину у щеплених тварин //Проблеми епідеміології,
діагностики, клініки, лікування та профілактики інфекційних хвороб. –
Київ, 2002. – С. 240–245.

Здобувачем на підставі співвідношення рівнів імунності,
десенсибілізуючих доз дифтерійного анатоксину та дії токсину при його
кількаразовому введенні, визначено значення імунітету в можливості
виникнення „мертвої зони”, а саме в захворюваності дифтерією щеплених.

7. Петрусевич Т.В. Вплив екологічної ситуації в регіонах України на
захворюваність дифтерією в 1992–2002 рр. //„Актуальні проблеми сучасної
медицини” (58-ма наукова конференція студентів та молодих вчених НМУ ім.
О.О. Богомольця). – Київ, 28–31 жовтня 2003. – С.44.

8. Петрусевич Т.В. Протидифтерійний імунітет населення м. Києва
1994–2001 рр. //„Сучасні проблеми клінічної фармакології,
імунопрофілактики та імунотерапії” (5-та науково-практична конференція
НМУ ім. О.О. Богомольця). – Київ, 12 березня 2004 р. – С. 56.

9. Спосіб моделювання експериментальної дифтерійної інтоксикації: Пат.
60110 А України, МПК 7 G09В23/28 //Колесников М.М., Петрусевич Т.В.
(Україна). – №2003010803; Заявл. 30.01.2003; Опубл. 15.09.2003. Бюл.
пром. власн. №9., ч.1 – С. 4.194.

Здобувачем самостійно виконана імунізація піддослідних тварин, визначені
рівні імунності за допомогою реакції пасивної гемаглютинації,
розраховані індивідуальні дози дифтерійних антигенів, доведена
можливість виникнення тимчасової сприйнятливості до дифтерійного токсину
у щеплених тварин. Самостійно оформлено всю документацію до подачі
заявки.

АНОТАЦІЯ

Петрусевич Т.В. Причини захворювань на дифтерію у щеплених. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за
фахом 14.02.02. – епідеміологія. – Інститут епідеміології та інфекційних
хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України, Київ, 2004.

Дисертацію присвячено дослідженню та пошуку причин важливої особливості
епідемії дифтерії 90-х років – захворюваності щеплених (імунних).
Встановлено, що епідемія дифтерії виникла та розвивалась в умовах
високих показників протидифтерійного імунітету населення, та захворілих
на дифтерію, серед яких більшу частину складають щеплені. Створений
спосіб моделювання експериментальної дифтерійної інтоксикації, який
дозволяє відтворити адекватно і найбільш повно механізм розвитку
тимчасової сприйнятливості до дифтерійного токсину (на протязі 24–48
годин) в залежності від вихідних рівнів імунності, що пояснює реальну
можливість виникнення захворювання та летальних випадків щеплених осіб,
в тому числі хворих на ангіни та гостру ЛОР-патологію. Експериментально
встановлена закономірність виникнення тимчасової сприйнятливості імунних
до дифтерії організмів, яка пов’язана з гіпо- та деімунізуючою дією
дифтерійних антигенів (анатоксину та токсину) на протязі строків, що
відповідають інкубаційному періоду; це уможливлює розвиток маніфестних
форм дифтерії у щеплених та імунних осіб і пояснює основні причини
виникнення епідемії дифтерії сучасного типу.

Ключові слова: дифтерія, захворюваність, щеплення, імунність,
протидифтерійний імунітет, морські свинки, дифтерійні антигени (токсин
та анатоксин), гіпо- та деімунізація, стан тимчасової сприйнятливості,
феномен Беринга, дифтерійна інтоксикація.

АННОТАЦИЯ

Петрусевич Т.В. Причины заболеваний дифтерией привитых.– Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по
специальности 14.02.02 – эпидемиология. – Институт эпидемиологии и
инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского АМН Украины, Киев, 2004.

Диссертация посвящена исследованию и поиску причин важной особенности
эпидемии дифтерии 90-х годов – заболеваемости привитых (иммунных).
Установлено, что эпидемия дифтерии возникла и развивалась в условиях
высоких показателей противодифтерийного иммунитета населения и тех, кто
заболел дифтерией, среди которых большую часть составляют привитые
согласно требованиям календаря прививок.

Предложена модель экспериментальной дифтерийной интоксикации,
позволяющая воспроизвести адекватно и наиболее полно механизм развития
состояния временной восприимчивости к дифтерии.

Экспериментально доказана закономерность возникновения временной
восприимчивости у иммунных относительно дифтерии организмов. Это
состояние развивается в сроки, соответствующие инкубационному периоду и
связано с гипо- и деиммунизуючим действием дифтерийных антигенов
(анатоксина и токсина). Возникновение временной восприимчивости к
дифтерийным антигенам способствует развитию манифестных форм дифтерии у
привитых и иммунных, что объясняет основные причины возникновения
последней эпидемии дифтерии.

Установлено, что возникновение состояния гипо- и деиммунизации у ранее
иммунизированных лабораторных животных проявляется снижением и, даже,
отсутствием противодифтерийных антител в сыворотке крови, и такое
состояние сохраняется на протяжении 24–48 часов с момента введения
дифтерийных антигенов.

Показано, что временная восприимчивость к дифтерии иммунных организмов
возникает при повторных введениях дифтерийных антигенов, обуславливает
развитие клинических проявлений с гибелью экспериментальных животных от
дифтерийной интоксикации, в условиях воспроизведения явления суммации
токсических раздражений при многократном парентеральном введении дробных
доз дифтерийного токсина. Экспериментально установлены дозо-временные
характеристики дифтерийных антигенов, которые соответствуют
клинико-патогенетическим проявлениям дифтерии у людей.

Ключевые слова: дифтерия, заболеваемость, вакцинация, иммунность,
противодифтерийный иммунитет, морские свинки, дифтерийные антигены
(токсин, анатоксин), гипо- и деиммунизация, состояние временной
восприимчивости, феномен Беринга, дифтерийная интоксикация.

ABSTRACT

Petrusevich T.V. The diseases reasons of persons with a diphtheria
vaccination. – Manuscript.

The dissertation on competition of a scientific degree of the medical
sciences candidate on a speciality 14.02.02 – epidemiology. – Lev
Gromashevsky Institute of Epidemiology and Infections Diseases, Kiev,
2004.

The dissertation is devoted to research and search of the reasons of the
important feature of a diphtheria epidemic of 90th years – to vaccinated
persons disease. It is established, that epidemic of diphtheria has
arisen and developed in conditions of high parameters antidiphtherial
immunity of the population and those who was ill a diphtheria. Most of
these people had diphtheria vaccination according to the requirements of
an inoculations calendar.

The experimental model is offered to a diphtheritic intoxication which
allows to reproduce adequately and the full mechanism of a condition
development of the temporally susceptibility state to diphtheritic toxin
depending on initial levels immunity that explains a real possibility of
disease and lethal cases of vaccinated persons , including patients in a
аngina and by a acute ENT-pathology.

It is shown the possibility of vaccinated persons temporally
susceptibility at a diphtheria which is connected with hypo- and
deimmunisation action of diphtheritic antigens (toxoid and toxin) during
the incubatory period. This clinical process that promotes of the
vaccinated persons clinical forms diphtheria development and explain the
basic reasons of last diphtheria epidemy occurrence .

Key words: a diphtheria, disease, vaccination, immunity,
antidiphtheritial immunity, guinea pigs, diphtheritic antigens (toxin,
toxoid), hypo- and deimmunisation, a state of temporally susceptibility,
Bering’s phenomenon, a diphtheritic intoxication.

PAGE 21

Рис.1. Співвідношення рівня захворюваності на дифтерію та відсотка
щеплених, нещеплених, а також тих, у кого відсутні дані про щеплення,
серед хворих на дифтерію в Україні за 1992-2002 рр.

Сприйнятливий організм

Імунний організм

(здоровий)

Природна та штучна

імунізація

дифтерійними

антигенами

Інфікування

збудником дифтерії

Неспецифічні екзо-

та ендогенні фактори в (т.ч. хворі з ЛОР-патологією, ангіною)

Імунний організм (інкубаційний період)

Гіпо- та деімунізація дифтерійни-ми антигенами

Розвиток тимчасової сприйнятливості в інфікованому організмі (кінець
інкубаційного періоду, продромальний період, початок розпалу хвороби)

Механізм формування вторинної імунної відповіді на дифтерійні антигени

Реконвалесценція (імунний організм)

Затримка імунної відповіді

Розвиток аутоімунних механізмів аутоагресії (міокардит, нефрит, неврит
та ін.)

Безсимптомна форма дифтерії

Маніфестна форма дифтерії

Патологія вторинної імунної відповіді

Нормальна вторинна імунна відповідь

Звільнення від збудника

Носійство

В т. ч. летальні випадки

Сприйнятливий організм

Імунний організм

(здоровий)

Природна та штучна

імунізація

дифтерійними

антигенами

Інфікування

збудником дифтерії

Неспецифічні екзо-

та ендогенні фактори в (т.ч. хворі з ЛОР-патологією, ангіною)

Імунний організм (інкубаційний період)

Гіпо- та деімунізація дифтерійни-ми антигенами

Розвиток тимчасової сприйнятливості в інфікованому організмі (кінець
інкубаційного періоду, продромальний період, початок розпалу хвороби)

Механізм формування вторинної імунної відповіді на дифтерійні антигени

Реконвалесценція(імунний організм)

Затримка імунної відповіді

Розвиток аутоімунних механізмів аутоагресії (міокардит, нефрит, неврит
та ін.)

Безсимптомна форма дифтерії

Маніфестна форма дифтерії

Патологія вторинної імунної відповіді

Нормальна вторинна імунна відповідь

Звільнення від збудника

Носійство

В т. ч. летальні випадки

Похожие записи