МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

НІКОЛАЄВА СВІТЛАНА ВІКТОРІВНА

УДК: 618.396-06:618.33+616.523-085(043.3)

Прегравідарна підготовка та ведення вагітності у пацієнток з
невиношуванням вагітності на фоні герпесвірусної інфекції

14. 01. 01 – акушерство та гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Одеса – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі акушерства та гінекології №1 Одеського
державного медичного університету Міністерства охорони здоров’я України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Нагорна Вікторія Федорівна

Одеський державний медичний
університет

МОЗ України, професор кафедри
акушерства та

гінекології №1

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, головний науковий співробітник Корнацька Алла
Григорівна,

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, головний
науковий співробітник відділення планування сім’ї і статевого розвитку
дітей та підлітків

доктор медичних наук, професор Сенчук Анатолій Якович,

Медичний інститут Української асоціації народної медицини МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства та гінекології

Захист відбудеться “26” вересня 2007 р. о 11.00 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 41.600.02 при Одеському державному
медичному університеті МОЗ України (65082, м. Одеса, пров.
Валіховський, 2).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Одеського державного
медичного університету МОЗ України (65082, м. Одеса, пров. Валіховський,
3).

Автореферат розіслано “21” серпня 2007 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д 41.600.02

кандидат медичних наук, доцент
Стоєва Т.В.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ВПГ – вірус простого герпеса

ГВІ – герпесвірусна інфекція

ІФА – імуноферментний аналіз

НВ – невиношування вагітності

ПЛР – полімеразна ланцюгова реакція

ЦІК – циркулюючі імунні комплекси

ЦМВ – цитомегаловірус

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема невиношування вагітності (НВ) надзвичайно
актуальна в медичному й соціальному аспектах. Це обумовлено високою
частотою даної патології, що досягає, за даними ВООЗ, 15-20% від усіх
вагітностей і супроводжується тяжкими наслідками для загального стану
здоров’я жінки, її репродуктивної функції, сімейних відносин і трудової
діяльності. За останні 10 років збільшилася кількість мимовільних
абортів у 4-6 разів. Протягом року у 50000 жінок вагітність мимовільно
переривається до строку (Піотрович Л.М., 2004). У I триместрі частота НВ
може досягати 50%, у II — 20%, у III — 30%. Питома вага недоношених
дітей у структурі мертвонародження складає понад 50%, до 80% — ранньої
неонатальної смертності, до 70% — малюкової смертності. Щорічно у світі
народжується 13 млн. недоношених дітей, які в структурі малюкової
смертності посідають перше місце (Сидельникова В.Н., 2005).

НВ являє собою поліетіологічний симптомокомплекс, у розвитку й
реалізації якого беруть участь найважливіші системи організму матері й
плода. Порушення вагітності, як правило, обумовлено сполученням ряду
причин, які можуть діяти або одночасно, або приєднуватися в міру
прогресування вагітності (Кошелева Н.Г. і співавт., 2002; Чайка В.К.,
Дьоміна Т.М., 2006).

Хронічні персистуючі вірусні та бактеріальні інфекції в останні роки
відіграють провідну роль в етіології звичного НВ. Причина тому — неповна
елімінація збудника у зв’язку з наявністю вторинного імунодефіциту. Під
час вагітності змінюється ендокринний і імунний статус за типом
фізіологічної імуносупресії. Тому сполучення інфекції й вагітності
здається особливо несприятливим, бо супроводжується різними
ускладненнями вагітності, перинатальною захворюваністю й смертністю.
Частота даної патології під час вагітності досягає 67,1-76,3%
(Дубоссарська З.М., Сенчук А.Я., 2003; Чайка В.К., Дьоміна Т.М., 2006).

Серед причин невиношування на сьогоднішній день вірусні інфекції
герпетичної групи відносять до найпоширеніших захворювань, що викликають
внутрішньоутробне інфікування плода, ембріо- та фетопатії, ранні й пізні
мимовільні аборти, антенатальну гіпотрофію, загибель плода. Вірус
простого герпесу (ВПГ) виявляється у 35-50% вагітних, а у разі
невиношування — до 67%. У жінок зі звичним невиношуванням вагітності ВПГ
і цитомегаловірус (ЦМВ) виявляється в 1,9 разів частіше, ніж у жінок з
одним мимовільним абортом в анамнезі, і в 2,8 рази частіше, ніж у
здорових (Глазков І.С., 2004; Луб’яна С.С., 2006). В останні роки
відмічена тенденція до збільшення частоти герпесвірусної інфекції (ГВІ)
у вагітних і її здатність за певних умов до епідемічного поширення.
Імуносупресія, що супроводжує вагітність, може бути одним із сприятливих
факторів реактивації латентної герпетичної інфекції, сприяти дисемінації
ВПГ в організмі. Результати вагітності у жінок з герпетичною інфекцією,
як і характер патологічних змін у плода й немовляти, відрізняються в
різний термін гестації, але мають загальну тенденцію — несприятливий
прогноз (Писарєва С.П., 2003; Макацария А.Д., Долгушина Н.В., 2005).

На жаль, сучасна медицина не має у своєму розпорядженні методів
лікування, що дозволяють елімінувати ВПГ з організму. Лікування
зводиться до пригнічення реплікації ВПГ у період загострення, формування
адекватної імунної відповіді і її тривалого збереження заради блокування
реактивації ВПГ у вогнищах персистенції. Існують два основних напрямки в
лікуванні герпетичної інфекції: етіопатогенетична противірусна терапія
та сполучення противірусної терапії з імунотерапією (специфічної й
неспецифічної дії) (Марков І.С., 2001; Ісаков В.А, Сельков С.А., 2004).
Поширення ГВІ, її важливе місце в структурі перинатальної і дитячої
захворюваності й смертності, складність детекції вірусу вимагають
необхідність нових досліджень і пошуку ефективних підходів до
діагностики і лікування цієї патології.

Демографічна ситуація в Україні на даний момент є несприятливою. У
зв’язку із цим перед акушерами-гінекологами й перинатологами стає
завдання збереження кожної бажаної вагітності й народження здорової
дитини. Висока частота невиношування вагітності свідчить про
пріоритетність проблеми ретельного обстеження й проведення адекватної
профілактики НВ на етапі планування та ведення вагітності, оскільки
попередження НВ є резервом народжуваності.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дана дисертація
є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри акушерства та гінекології
№1 Одеського державного медичного університету “Патогенетичні механізми
розвитку захворювань репродуктивної системи за умов дії агресивних
факторів середовища та шляхи їх корекції” (№ держреєстрації
0199U004330).

Мета дослідження: зниження показників перинатальної захворюваності і
смертності шляхом розробки схем прегравідарної підготовки та ведення
вагітності у пацієнток з невиношуванням вагітності на тлі герпесвірусної
інфекції.

Задачі дослідження:

1. Вивчити місце герпесвірусної інфекції в етіології невиношування
вагітності у Одеському регіоні.

2. Вивчити стан імунореактивності організму жінок, що страждають на
невиношування на тлі герпесвірусної інфекції.

3. Розробити схеми прегравідарної підготовки та ведення вагітних із
невиношуванням на тлі герпесвірусної інфекції.

4. Оцінити ефективність розробленої схеми прегравідарної підготовки та
ведення вагітних з герпесвірусною інфекцією і невиношуванням.

5. Вивчити результати вагітності у пацієнток з невиношуванням вагітності
на тлі герпесвірусної інфекції, що одержали лікування за розробленою
схемою.

Об’єкт дослідження: стан репродуктивного здоров’я, перебіг вагітності й
пологів на тлі ГВІ у 140 пацієнток, з них 60 невагітних з невиношуванням
вагітності в анамнезі на тлі ГВІ, 60 вагітних з ГВІ й невиношуванням в
анамнезі й 20 практично здорових вагітних у контрольній групі.

Предмет дослідження: невиношування вагітності на фоні герпесвірусної
інфекції.

Методи дослідження: загальноклінічні, серологічні методи
(імуноферментний аналіз (ІФА): визначення рівня IgМ, IgG до ВПГ 1,2
типів), молекулярно-біологічні методи – полімеразна ланцюгова реакція
(ПЛР), методи УЗД (біофізичний профіль плода (БПП), УЗД плаценти),
методи біофізичного дослідження (кардіотокографія плода), методи
імунологічного дослідження (імунограми), статистичні методи (з
використанням пакетів стандартних програм “Statgraph”, “Excel” і
“Foxgraph”, розрахунок тетрахоричного показника зв’язку — ?2).

Наукова новизна одержаних результатів. Доведено, що у
вірусно-бактеріальних асоціаціях при НВ домінуюче місце належить
хронічній персистуючій ГВІ як монокомпонентної ГВІ, змішаної ГВІ.
Доведено наявність персистуючої генітальної інфекції в ендометрії й
плацентарному комплексі у пацієнток із НВ: хронічний ендометрит — 15,8%,
поширений, вогнищевий гнійний децидуіт — 37,5%, лімфоїдно-лейкоцитарна
інфільтрація децидуальної тканини — 20% (при аналізі даних гістологічних
досліджень вишкрібків слизової матки).

Вперше виявлено, що у вагітних із НВ на тлі ГВІ констатуються зміни
імунного статусу за рахунок зменшення загальної кількості Т-лімфоцитів
(СD3), зменшення

Т-хелперів-індукторів (СD4) та В-лімфоцитів (СD19) на тлі збільшення
Т-супресорів (СD8), відзначене достовірне зниження імунорегуляторного
індексу СD4/CD8 (р<0,001), спостерігається тенденція до підвищення кількості циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) в порівнянні із практично здоровими вагітними (р<0,001). Вперше для прегравідарної підготовки жінок із НВ на тлі ГВІ застосовано сполучення препаратів гевіран і протефлазід з наступною корекцією під час вагітності протефлазідом. Вперше встановлене, що поєднане застосування гевірана й протефлазіда сприяє зменшенню інтенсивності реплікації вірусу й зниженню антигенного навантаження (за даними дослідження методом ПЛР); зниженню титрів IgG до ВПГ 1,2 типів протягом 6-8 місяців (за даними серологічних методів дослідження). Вперше встановлено, що механізм противірусної дії протефлазіда пов'язаний з корекцією функції імунної системи: збільшенням загальної кількості Т- (р<0,001) і В-лімфоцитів (р<0,05), збільшенням імунорегуляторного індексу CD4/CD8 (р<0,001), зменшенням концентрації ЦІК (р<0,001). Вперше встановлено, що терапевтична дія протефлазіда веде до поліпшення функції фетоплацентарного комплексу (за даними УЗД плаценти). Вперше патогенетично обґрунтовано, що комбіноване лікування ГВІ у пацієнток з НВ із застосуванням системних противірусних засобів різного механізму дії сприяє попередженню рецидивів ГВІ, профілактиці НВ, народженню доношених здорових дітей. Практичне значення одержаних результатів: - доведено необхідність обов'язкового скринінг-обстеження пацієнток із НВ на вірусно-бактеріальні інфекції на прегравідарному етапі; - показано, що з метою зниження частоти акушерських і перинатальних ускладнень у пацієнток із НВ на тлі персистуючої ГВІ необхідно починати лікування на прегравідарному етапі з наступною корекцією протягом вагітності; - показано, що під час вагітності у пацієнток із НВ на тлі ГВІ необхідно проводити моніторинг активації ГВІ за результатами ІФА в парних сироватках з інтервалом 2 тижні; - запропонований метод для прегравідарної підготовки пацієнток із НВ на тлі ГВІ, що включає поєднане застосування гевірана й протефлазіда з наступною корекцією під час вагітності протефлазідом дозволяє скоротити дозування або відмовитися від застосування медикаментозних гормональних та хіміотерапевтичних засобів, що особливо важливо під час вагітності; - запропонований метод дозволяє знизити відсоток НВ й сумарних перинатальних втрат; - виділені найбільш інформативні методи обстеження на вірусні інфекції з погляду прогнозування невиношування. Основні результати дисертаційного дослідження включені в клінічну практику Обласного центру планування сім’ї, гінекологічного відділення Одеської обласної клінічної лікарні, Одеського обласного пологового будинку, пологових будинків №1, №4, №5 м. Одеси. Викладені в роботі положення включені до лекційного і практичного курсів підготовки студентів і лікарів на кафедрі акушерства та гінекології № 1 Одеського державного медичного університету. Особистий внесок здобувача. Особистий внесок автора полягає в проведенні інформаційного патентного пошуку, курації, спостереженні, лікуванні всіх хворих (клінічне й поглиблене дослідження на етапі прегравідарної підготовки, ведення протягом вагітності). Автору належить розробка методів лікування, схем прегравідарної підготовки, ведення вагітності у пацієнток з невиношуванням вагітності на тлі герпесвірусної інфекції, клініко-статистичний аналіз, статистична обробка, інтерпретація отриманих результатів, оформлення наукових матеріалів для публікації та до виступів на конференціях, а також формулювання основних положень і висновків дисертації. Автор брала особисту участь у впровадженні результатів у практичну медицину. Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були повідомлені на міжнародній науково-практичній конференції “Актуальні питання сучасного акушерства” (Тернопіль, 2006); на ХII з'їзді акушерів-гінекологів України й міжнародному конгресі акушерів-гінекологів “Репродуктивне здоров'я в ХХІ столітті” (Донецьк, 2006); на науково-практичній конференції молодих вчених “Вчені майбутнього” (Одеса, 2006); на республіканській науково-практичній конференції “Лікування та реабілітація в загальній практиці - сімейній медицині” (Одеса, 2007). Робота проведена на базі Обласного центру планування сім’ї Обласної клінічної лікарні м. Одеси, дослідження виконані у відділенні клінічної лабораторної діагностики Обласної клінічної лікарні м. Одеси. Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 наукових праць: з низ 5 у виданнях, затверджених ВАК України, 3 у збірниках і матеріалах науково-практичних конференцій, з'їздів. Одержано 2 патенти на винаходи. Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 155 сторінках комп’ютерного тексту й містить: вступ, огляд літератури, результати власних досліджень, аналіз і обговорення результатів дослідження, висновки, практичні рекомендації, список використаних джерел (107 робіт вітчизняних і російськомовних авторів і 80 робіт іноземних авторів), містить 22 таблиці, 13 малюнків. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ Матеріали і методи дослідження. Під наглядом знаходилось 140 пацієнток, середній вік - 26,1±0,7 років, розподілені на клінічні групи: І група - невагітні з НВ в анамнезі на фоні ГВІ, які на прегравідарному етапі отримали препарати гевіран та протефлазід (60 пацієнток); ІІ група - вагітні з ГВІ та невиношуванням в анамнезі, схема лікування яких включала препарати протефлазід та гевіран (40 пацієнток). Пацієнтки ІІ групи були розподілені на підгрупи: ІIа - вагітні з ГВІ та НВ в анамнезі з прегравідарною підготовкою та лікуванням протягом вагітності (20 пацієнток); ІIb - вагітні з ГВІ та НВ в анамнезі без прегравідарної підготовки, але з лікуванням протефлазідом та гевіраном протягом вагітності (20 пацієнток); ІІІ - група порівняння: вагітні з ГВІ та НВ в анамнезі без прегравідарної підготовки й без специфічного противірусного лікування протягом вагітності, отримали загальноприйняті лікувально-профілактичні заходи (20 пацієнток). Контрольна група - практично здорові вагітні з фізіологічним перебігом вагітності й благополучним акушерським та гінекологічним анамнезом (20 пацієнток). Для з'ясування структури причин невиношування вагітності в Одеському регіоні використані дані звіту Одеського обласного центру планування сім’ї з проблеми невиношування з 2003 по 2005 роки. Усі пацієнтки були обстежені за наказом МОЗ України №503 від 28.12.02 “Про удосконалення амбулаторної акушерсько-гінекологічної допомоги в Україні”. Також проводився ретроспективний аналіз даних гістологічних досліджень вишкрібків слизової матки (зроблених після мимовільного переривання вагітності). Визначення специфічних антитіл класів IgМ та IgG до ВПГ 1,2 типів, ЦМВ, хламідіям, токсоплазмам у сироватці крові здійснювалося у всіх 140 пацієнток методом імуноферментного аналізу за допомогою тест-систем “Вектор-бест” (Новосибірськ, Росія), “Diaproph Med” (Київ, Україна) за методикою виробника на ІФА-аналізаторі SUNRISERC (№390/04 - 300200000); свідоцтво про атестацію № 000596 від 30.07.2002 р. Оцінку результатів проводили в динаміці в парних сироватках, отриманих з інтервалом 2 тижні. Контроль після лікування здійснювали через 2-6-8 місяців. Дослідження методом ПЛР проводили у ліцензованій лабораторії “МеДиаКом” м. Одеси (ліцензія №482434-АА від 12.12.2005 р.) на обладнанні фірми “Биоком” м. Москви з використанням тест-систем Амплисенс (виробництво ЦНДІ Епідеміології РФ м. Москви). Для проведення ПЛР - аналізу використали вишкрібки слизової цервікального каналу, кров, слину обстежених пацієнток. Контроль після лікування здійснювали через 2-3 місяця. Ультразвукові дослідження проводили на ультразвуковому апараті “LOGIQ Book XP” (GE Medical Systems) в Обласному центрі планування сім'ї обласної клінічної лікарні м. Одеси. Дослідження імунного статусу проводили у вагітних пацієнток шляхом вивчення загальної кількості Т- і В-лімфоцитів методом непрямого варіанта імуно-флюоресцентного методу за допомогою моноклональних антитіл до СD3, CD4, CD8, CD19 (лаксистем-мультискап МСС/340) з використанням люмінісцентного мікроскопа “Сейлер Н 6000 Series”; імунорегуляторного індексу (CD4/CD8); рівнів основних класів імуноглобулінів - методом радіальної імунодифузії в агарозному гелі по Mancini; концентрації циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) - в одиницях оптичної щільності за допомогою спектрофотометру (наказ МОЗ СРСР №1175 від 21.11.1983 р. “Об унификации клинических лабораторных методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений”); свідоцтво про атестацію № 000596 від 30.07.2002 р. Статистичну обробку одержаних даних проводили за допомогою комп'ютеру АMD Athlon (tm) 2600+ і пакета стандартних програм “Statgraph”, “Excel” і “Foxgraph”, розрахунку тетрахоричного показника зв'язку - ?2, а також за допомогою мікрокалькулятора “Casgo scientific calculator fx - 312”. Графіки будували за допомогою програми “Microsoft Word 7,0”. Основне лікування полягало в поєднанні препаратів гевіран і протефлазід для прегравідарної підготовки пацієнток з НВ герпесвірусної етіології з корекцією протефлазідом протягом вагітності. Препарати системної дії поєднали з місцевим лікуванням, диференційованого залежно від характеру мікрофлори. Крім препаратів системної й місцевої специфічної дії призначалися антиоксидантні комплекси вітамінів і мікроелементів. Вибірково призначали препарати для корекції порушень матково-плацентарного кровообігу у вагітних. Результати досліджень та їх обговорення. У результаті ретроспективного аналізу причин невиношування вагітності за даними звіту Обласного центру планування сім’ї виявлено, що домінуючою причиною невиношування вагітності в Одеському регіоні були вірусно-бактеріальні інфекції - 58,4%. За даними ПЛР та серологічних досліджень найбільш частіше виявлялися: герпесвіруси - 26 (16,67%), токсоплазми - 20 (12,8 %), уреаплазми - 17 (10,9 %), хламідії - 13 (8,33%), ЦМВ - 10 (6,4%), трихомонади у 6 (3,85%), патогенні й умовно-патогенні мікроорганізми (стрептококи, стафілококи, гарднерелли та ін.) у 31 (19,87%) пацієнток. У 64 (41,03%) пацієнток спостерігалися вірусно-бактеріальні асоціації. По 2 інфекції було в 41 (26,28%) пацієнтки, по 3 інфекції у 15 (9,6%), більше 3 інфекцій у 8 (5,1%) пацієнток. Пріоритетне місце в асоціаціях належало герпесвірусам - 39 (60,9%), уреаплазмам - 31 (48,4%), цитомегаловірусам - 24 (37,5%), хламідіям - 23 (35,9%) пацієнтки. Друге місце серед причин невиношування займала група пацієнток із змішаним генезом невиношування 97 (36,3%) пацієнток. Нейроендокринні причини невиношування діагностовано у 54 (20,2%) пацієнток. Заслуговували на увагу пацієнтки з матковою патологією - 52 (19,5%) пацієнтки, з них пороки розвитку матки діагностовано у 15 (28,8%), міоми матки у 9 (17,3%), істмико-цервікальна недостатність - 28 (53,5%) пацієнток. Однією з важливих причин невиношування з'явилася патологія імунологічних взаємин між плодом і материнським організмом, які спостерігалися в 43 (16,1%) пацієнток. У цю групу ми виділили пацієнток з ізосенсебілізацією за АВО або резус-фактором - 26 (60,46%), антифосфоліпідним синдромом (АФС) - 17 (39,5%). Причому у всіх пацієнток з АФС діагностовано змішану вірусно-бактеріальну інфекцію: завжди мала місце герпетична інфекція з різними варіантами урогенітальної інфекції (уреаплазмоз, хламідіоз, гарднерельоз та ін.), що узгоджується з даними інших авторів (Іотенко Б.А., Дьоміна Т.М., Чайка В.К., 2005, 2006). Генетичні причини НВ виявлені у 11 (4,1%) пацієнток. Результати вивчення анамнезу жінок із НВ герпесвірусної етіології свідчать, що провідними факторами ризику розвитку цієї патології є наявність в анамнезі інфекційної соматичної патології: гострі респіраторні вірусні захворювання із частотою три рази на рік і більше (40,8%); хронічні бронхіти (28,3%); хронічні пієлонефрити (39,2%); хронічні сальпінгоофорити (76,7%), ерозії шийки матки (55,8%). У пацієнток із НВ зустрічаються різні клінічні варіанти хронічної персистуючої ГВІ: рецидивуючий герпес шкіри й слизових оболонок - 47,5%, рецидивуючий генітальний герпес - 16,7%, герпес-асоційований синдром хронічної втоми - 9,1%, безсимптомне вірусоносійство - 26,7%. У результаті ретроспективного аналізу даних гістологічних досліджень вишкрібань слизової матки встановлено, що у пацієнток з НВ на фоні ГВІ спостерігається інфікування плацентарного комплексу: хронічний ендометрит - 15,8%, поширений, вогнищевий гнійний децидуіт - 37,5%, лімфоїдно-лейкоцитарна інфільтрація децидуальної тканини – 20%. За даними результатів ІФА констатовано, що у жінок із НВ зустрічається декілька серологічних варіантів ГВІ: монокомпонентна вірусна інфекція (65,8%), змішана ГВІ (12,5%), змішана вірусно-бактеріальна інфекція (21,7%), що узгоджується з даними других авторів (Луб'яна С.С., 2006; Чайка В.К., Дьоміна Т.М., 2006). Середній показник оптичної щільності (Ощс) IgG до ВПГ 1,2 типів в І групі склав 1,865±0,097, в ІІ групі 1,825±0,122 (ІІа - 1,015±0,057; ІІb - 1,748±0,185) та 1,903±0,163 в ІІІ групі. Слід вказати на достовірну різницю при порівнянні результатів IgG до ВПГ 1,2 типів в ІІа групі (із прегравідарною підготовкою) у порівнянні з результатами ІІb і ІІІ груп (р<0,001). У результаті серологічних досліджень визначено, що найбільш часто виявляються високі титри IgG до ВПГ 1,2 і зростання IgG до ВПГ 1,2 у парних сироватках у порівнянні з виявленням IgМ до ВПГ 1,2 типів. Визначено відсутність реактивації ГВІ за результатами IgG до ВПГ 1,2 і відсутності IgM у ІІа групі. До початку лікування обстеженням методом ПЛР фрагменти ДНК ВПГ 1,2 типів у цервікальному каналі виявлено у 25 (41,7%) пацієнток I групи, 5 (25%) ІІа групи, 10 (50%) пацієнток IIb групи й 7 (35%) пацієнток групи порівняння. Отримані результати були розцінені як критерій активної реплікації ВПГ 1,2 типів в епітелії шийки матки. Під час ультразвукового дослідження у вагітних до лікування були виявлені ймовірні маркери інфікування плода у 13 (32,5%) пацієнток ІІ групи та у 8 (40%) з ІІІ групи. Так, у 6 (15%) ІІ-й і 3 (15%) пацієнток ІІІ груп було діагностовано багатоводдя, у 7 (17,5%) ІІ і 4 (20%) пацієнток ІІІ груп маловоддя, у 3 (15%) пацієнток ІІb і 4 (20%) з ІІІ груп були виявлені деструктивні зміни в плаценті (кісти, кальцинати та ін.), ехографичні зміни у плода (пієлоектазії, гіперехогенний кишечник та ін.) виявлені у 1 (5%) пацієнтки в ІІb групі та 1 (5%) пацієнтки в ІІІ групі. Серед пацієнток контрольної групи патологічні зміни ультразвукової картини були виявлені у 1 (5%) вагітної – багатоводдя. Ознаки загрози переривання вагітності при УЗ-дослідженні у вигляді гіпертонусу міометрію або ділянок відшарування плодового яйця, ретрохоріальні гематоми виявлені у 15 (37,5%) пацієнток ІІ групи: (ІІа - 6 (30%); ІІb - 9 (45%)), та у 8 (40%) пацієнток ІІІ групи. За даними імунологічних досліджень, у вагітних із НВ на тлі ГВІ відзначалося зменшення загальної кількості Т-лімфоцитів (СD3): в IIa групі до (57,24±0,587)% (р<0,001), в IIb групі до (54,46±0,368)% (р<0,001), в III групі до (55,88±0,296)% (р<0,001); констатоване зменшення Т-хелперів-індукторів (СD4): в IIa групі до (37,19±0,38)% (р<0,001), в IIb групі до (35,3±0,23)% (р<0,001), в III групі до (35,94±0,21)% (р<0,001) у порівнянні з показниками у контрольній групі – (43,18±0,29)%, на тлі збільшення Т-супресорів (СD8): в IIa групі до (26,1±0,3)% (р<0,001), в IIb групі до (28,54±0,16)%, в III групі до (29,14±0,23)% (р<0,001). Слід підкреслити, що в IIa групі показник СD4 вірогідно більше, ніж в IIb групі (р<0,001). Визначалося зменшення В-лімфоцитів (СD19): в IIa групі до (12,49±0,225)% (р<0,001), в IIb групі до (11,24±0,179)% (р<0,001), в III групі до (11,53±0,218)% (р<0,001) у порівнянні з показниками в контрольній групі (15,85±0,182)%. Спостерігається достовірне зниження імунорегуляторного індексу СD4/CD8 та тенденція до підвищення кількості циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) у жінок із НВ на тлі ГВІ в порівнянні з контрольною групою (р<0,001). Однак, у IIa групі ЦІК (7,74±0,206) у.о. вірогідно знижені в порівнянні з показниками IIb групи (11,07±0,197) у.о. і групи порівняння (11,06±0,185) у.о., (р<0,001). Отже, у обстежених пацієнток з невиношуванням вагітності на тлі ГВІ виявлені зміни в імунному статусі за типом вторинного імунодефіциту, що узгоджується з даними інших авторів (Марков І.С., 2001; Сидельникова В.М., 2005; Чайка В.К., Дьоміна Т.М., 2006). В обстежених вагітних контрольної групи не було порушень гестації й запальних захворювань, а також обтяженого акушерського й гінекологічного анамнезу. Під час серологічного дослідження в пацієнток контрольної групи IgM і діагностично значимі титри IgG до ВПГ 1,2 типів, ЦМВ не виявлені. У контрольній групі методом ПЛР не виявлене ВПГ 1,2 типів і ЦМВ у жодному випадку. Показники імунного статусу в контрольній групі були наступні: СD3 – (68,02±0,257)%, СD4 – (43,18±0,29)%, СD8 – (22,53±0,21)%, СD19 – (15,85±0,182)%, ЦІК у межах (4,24±0,138) у.о., імунорегуляторний індекс – 1,917±0,025. У всіх пацієнток контрольної групи результати КТГ були у межах 8-10 балів, результатів БПП нижче 7 балів не визначено у жодному випадку. Зважаючи на те, що хронічна персистуюча ГВІ відноситься до встановлених факторів ризику і, можливо припустити, є безпосередньою причиною НВ, обстеженим пацієнткам призначалося противірусне, імунокорегуюче лікування, спрямоване на зниження антигенного навантаження та пригнічення реплікації ВПГ до вагітності з наступною корекцією під час вагітності. Нами розроблений та апробований диференційований комплексний метод прегравідарної підготовки й лікування жінок із хронічною ГВІ та НВ в анамнезі, заснований на використанні противірусних препаратів різного механізму дії в сполученні із застосуванням препаратів для місцевої інтравагінальної дії, що сприяють вираженої противірусної та імунокорегуючої дії. Схема прегравідарної підготовки невагітних з НВ на тлі ГВІ містила поєднане застосування противірусних препаратів гевіран і протефлазід, місцеве лікування протефлазідом (група І – 60 пацієнток): препарат гевіран призначали по 400 мг 3 рази на добу перорально протягом 7-10 днів; протефлазід призначали перорально по 3 краплі на шматочок цукру 3 рази на добу 3 дні, по 5 крапель 3 рази на добу 3 дні, по 8 крапель 3 рази на добу 3 дні, потім по 8-10 крапель 3 рази на добу 3-4 місяці; місцеве лікування протефлазідом у вигляді вагінальних тампонів, змочених розчином протефлазіду (3 мл протефлазіду та 20 мл фізіологічного розчину) з експозицією 40-60 хв. 1 раз на добу 14 днів. Крім препаратів системної й місцевої специфічної дії вибірково призначалися антиоксидантні комплекси вітамінів та мікроелементів. Показаннями до лікування були зростання титру IgG до ВПГ у парних сироватках в 3-4 рази й більше, наявність IgМ до ВПГ, виявлення ДНК ВПГ 1,2 типів у ПЛР - дослідженнях, наявність клінічних проявів ГВІ, звичне невиношування, високі титри IgG до ВПГ (підвищення в порівнянні з контролем в 4 і більше рази) без зростання в парних сироватках, але із клінічними проявами й рецидивами. Оцінка ефективності лікування проводилася на підставі клінічних даних (поліпшення загального стану пацієнток, тривалості ремісії, кількості загострень, збільшення частоти сприятливих результатів наступних вагітностей), даних специфічних методів дослідження через 4-6-8 місяців після лікування. У вагітних, які були безсимптомними вірусоносіями, про клінічну ефективність свідчила позитивна динаміка лабораторних маркерів (титрів антитіл у динаміці, даних ПЛР-досліджень). Схема лікування вагітних з ГВІ та НВ в анамнезі (група ІІа і група ІІb) містила протефлазід (призначали в термінах гестації від 12-37 тижнів по 5 крапель - 3 рази на добу 2 дні, по 8 крапель - 3 рази на добу 2 дні, по 10 капель - 3 рази на добу протягом 2-3 місяців); місцеве лікування протефлазідом у вигляді вагінальних тампонів, змочених розчином протефлазіду (3 мл протефлазіду й 20 мл фізіологічного розчину) з експозицією 40-60 хв. 1 раз на добу 14 днів (одним із критеріїв вибору протефлазіда є відсутність у нього тератогенної та ембріотоксичної дії); гевіран у вагітних призначали по 400 мг 3 рази на добу перорально протягом 5-7 днів (при клінічно виражених рецидивах ГВІ, наявності IgМ до ВПГ при серологічних методах дослідження). Препарати системної дії поєднали з місцевим лікуванням. Оцінювали клінічний ефект комплексного лікування розробленим методом через - D r t ? ? ? ? u L ? ‚ Oe gd?LP - " $ & ( B r t ? ? ? u „ ^„ny „@ `„@ ?# ???????????????, білі, сверблячку, печію в піхві, зникали клінічні симптоми загрози переривання, знизилася частота й тривалість рецидивів ГВІ. Так відсутність скарг визначено у 38 (63,3%) пацієнток І групи, 14 (70%) пацієнток IIa групи, 9 (45%) IIb групи, 1 (5%) пацієнтки групи порівняння. Рецидив ГВІ з характерними герпетичними висипаннями спостерігався у 5 (8,3%) пацієнток I групи, у 3 (15%) пацієнток IIb групи (був призначений повторний курс противірусної терапії протягом 1-1,5 місяців) і 9 (45%) пацієнток - групи порівняння. Тривалість рецидиву ГВІ у пацієнток IIb групи становила 4-5 днів, а у пацієнток ІІІ групи порівняння 6-8 днів. У IIb групі рецидив ГВІ спостерігався в терміні 12-13 тижнів у 1 (5%) пацієнтки, термінах 19-22 тижнів у 2 (10%) пацієнток. В ІІІ групі - порівняння рецидив ГВІ спостерігався у 3 (15%) пацієнток у термінах 9-12 тижнів, у 3 (15%) пацієнток в 20-23 тижні, у 2 (10%) пацієнток в 30-32 тижні, у 1 (5%) пацієнтки в терміні 35-36 тижнів. Безумовно, одним з показників ефективності запропонованої прегравідарної підготовки та противірусного лікування при вагітності є клінічний перебіг вагітності. Загроза переривання вагітності після лікування спостерігалася у 4 (20%) пацієнток IIa групи, у 9 (45%) пацієнток IIb групи та 15 (75%) ІІІ групи. Плацентарна дисфункція спостерігалася у 6 (30%) пацієнток IIa групи, у 9 (45%) пацієнток IIb групи та 13 (65%) ІІІ групи. Під час аналізу особливостей перебігу вагітності, визначено, що в групі порівняння у вагітних в 3,75 разів частіше спостерігалася загроза переривання вагітності (?2=2,506), в 2,2 рази частіше плацентарна дисфункція (?2 =4,143, р<0,001), прееклампсія в 7 разів частіше в порівнянні з IIa групою. Під час порівняння особливостей перебігу вагітності у пацієнток IIa і IIb груп визначено, що у пацієнток IIa групи в 2,25 рази рідше спостерігалася загроза переривання, в 1,5 рази рідше зустрічалася плацентарна дисфункція, в 3 рази рідше - прееклампсія. Рецидиву ГВІ в IIa групі не було визначено в жодному випадку, тоді як в IIb групі рецидив ГВІ спостерігався у 4 (20%) пацієнток (у 3 пацієнток з характерними герпетичними висипаннями, у 1 пацієнтки з появою IgМ до ВПГ). Найбільш ефективне лікування спостерігалося в групі вагітних з прегравідарною підготовкою та противірусним лікуванням під час вагітності, за допомогою якого було досягнуто не тільки клінічного ефекту, зниження відсотка ускладнень вагітності, але й було попереджено специфічний запальний процес (рецидив ГВІ). Після прегравідарної підготовки й комплексного лікування з гевіраном і протефлазідом у вагітних з НВ герпесвірусної етіології визначено не тільки зникнення клінічних симптомів ГВІ та загрози переривання вагітності (зниження збудливості та тонусу матки), але й відзначено збереження вагітності без повторного курсу лікування до 38-40 тижнів, без рецидивів ГВІ, що є головним підтвердженням ефективності проведеного лікування. Протягом перших 3-4 місяців після лікування визначено відсутність титрів IgМ до ВПГ, зростання титрів IgG до ВПГ відповідно в I групі до (2,202±0,104) Ощс, IIa – (1,254±0,0587) Ощс, в IIb – (2,056±0,173). В III групі результати IgG до й після лікування вірогідно не відрізнялися р>0,05. Надалі спостерігалося зниження IgG до ВПГ 1,2 типів через 6-8
місяців до (0,969±0,028) Ощс в I (р<0,001), до (0,82±0,043) Ощс в IIa (р<0,001), і до (0,909±0,047) Ощс в IIb (р<0,001) у порівнянні з показниками до лікування (табл.1). При чому, у пацієнток IIa групи і при первинному обстеженні титри IgG до ВПГ 1,2 типів вірогідно відрізняються від титрів IgG в IIb (р<0, 001) і в групі порівняння (р<0,001). Таблиця 1 Динаміка показника IgG до ВПГ 1,2 типів до та після лікування, М±m (Ощс) IgG IIa IIb III Р Первинне обстеження 1,015±0,057 1,748±0,185 1,903±0,163 РIIa-IIb<0,001 РIIa-III<0,001 РIIb-III>0,05

Через 3-4 міс. після лікування 1,255±0,059 2,056±0,173 1,858±0,144
РIIa-IIb<0,001 РIIa-III<0,001 РIIb-III>0,05

Через 6-8 міс. після лікування 0,820±0,044 0,909±0,047 1,822±0,111
РIIa-IIb>0,05

РIIa-III<0,001 РIIb-III<0,001 Після лікування з включенням гевірану та протефлазіду ДНК ВПГ 1,2 типів методом ПЛР у цервікальному каналі виявлено у 4 (6,7%) пацієнток I групи, 2 (10%) із IIb групи та 9 (45%) пацієнток групи порівняння. У пацієнток IIa групи ДНК ВПГ 1,2 типів методом ПЛР у цервікальному каналі за час спостереження не виявлений у жодному випадку, в III групі у 9 (45 %) пацієнток. Констатовано зменшення кількості антигенів і фрагментів ДНК ВПГ після лікування в I групі в 6,25 разів (?2=10,02, р<0,01), в IIa групі - в 5 разів (?2 =2,857), в IIb групі - в 5 разів (?2=3,810, р<0,01). В III групі не спостерігалося зниження антигенного навантаження (?2 =0,208, р>0,05).

У результаті ультразвукового дослідження після лікування ймовірні
маркери інфікування плода виявлені у 7 (35%) пацієнток IIa групи, у 13
(65%) IIb групи та в III групі у 17 (85%) пацієнток. Так, у 1 (5%)
пацієнтки ІIа групи, 3 (15%) IIb і 5 (25%) пацієнток ІІІ груп було
діагностовано багатоводдя, у 3 (15%) IIа групи, 6 (30%) IIb і

7 (35%) ІІІ груп маловоддя, у 6 (30%) пацієнток ІІа групи, 9 (45%) IIb і
13 (65%) пацієнток з ІІІ групи були виявлені деструктивні зміни в
плаценті (кісти, кальцинати та ін.), ехографичні зміни у плода
(пієлоектазії, гіперехогенний кишечник та ін.) виявлені у 2 (10%)
пацієнток в IIb і у 9 (45%) пацієнток ІІІ групи. Структурні дефекти
(вентрикуломегалія, гідроцефалія) виявлені в 2 (10%) випадках в ІІІ
групі. Серед пацієнток контрольної групи патологічні зміни
ультразвукової картини були виявлені в

1 (5%) – помірне багатоводдя. У результаті УЗ-досліджень встановлено, що
у пацієнток групи порівняння вірогідно частіше виявлялися ознаки
внутрішньоутробного інфікування плода (?2=4,32, р<0,01), деструктивні зміни плаценти (?2=4,143, р<0,01), ехографічні зміни у плода (?2 =4,267, р<0,01) в порівнянні із IIa групою. Під час визначення біофізичного профілю плода після лікування результати 7 балів і нижче отримані у 1 (5%) пацієнтки IIa групи, 1 (5%) пацієнтки ІІb групи й 8 (40%) пацієнток ІІІ групи. У контрольній групі результатів БПП нижче 7 балів не відзначено в жодному випадку. Оцінка БПП в процесі динамічного спостереження в термінах вагітності 34-37 тижнів становила в IIa групі - 8,8±0,291 балів, в IIb групі - 8,4±0,267, в ІІІ групі - 6,8±0,249 балів і 10,6±0,306 балів у контрольній групі. Середня оцінка БПП становила в групі порівняння 6,8±0,249 балів й вірогідно відрізнялася від показника в IIa, IIb групах і контрольної групи (р <0,01). Під час вивчення кардіотокограми (КТГ) в термінах 34-37 тижнів вагітності ознаки гіпоксії плода виявлені у 6 (25%) пацієнток IIb і 9 (45%) ІІІ групи, у всіх пацієнток контрольної та IIa групи результати КТГ були у межах 8-10 балів. Оцінка КТГ після лікування у вагітних з ГВІ склала 8,4±0,229 балів в IIa групі, в IIb - 7,4±0,267 балів і 6,9±0,313 балів в ІІІ групі. У контрольній групі показник КТГ склав 8,8±0,249 балів. Під час аналізу КТГ у термінах 34-37 тижнів виявлено достовірну відмінність між показниками групи порівняння й IIa групи (р<0,01). Слід зазначити відсутність достовірної різниці між показниками контрольної групи й IIa групи (р>0,05). Проведені дослідження виявили несприятливий
вплив ГВІ у вагітних групи порівняння на функціональний стан плода,
відзначено тенденцію до зниження його компенсаторно-пристосувальних
механізмів. У той час як у жінок, що одержали прегравідарну підготовку й
противірусне лікування під час вагітності, за результатами БФП та КТГ
визначено задовільний стан плода.

Використання розробленої схеми лікування у вагітних із НВ на тлі ГВІ
мало виражений імуномодулюючий ефект, що проявлялося збільшенням
відносного вмісту СD3-лімфоцитів: від (57,24±0,587)% до лікування до
(64,78±0,409)% після лікування в IIa групі, від (54,46±0,368)% до
(64,39±0,198)% в IIb групі, р<0,001, і збільшенням В-лімфоцитів (CD19): від (12,49±0,225)% до (13,49±0,219)% в IIa (р<0,05), від (11,24±0,179)% до (13,57±0,14)% в IIb групі (р<0,001) (табл.2). Таблиця 2 Показники імунного статусу у обстежених вагітних з герпесвірусною інфекцією та НВ в анамнезі після лікування, %, М±м Показники Група обстежених жінок Контрольна группа n = 20 IIa група n = 20 IIb група n = 20 III група n = 20 СD3 64,78±0,409** 64,39±0,198** 57,47±0,215 68,02±0,257 СD4 39,91±0,22** 39,5±0,25* 35,02±0,23 43,18±0,29 СD8 22,57±0,25* 23,19±0,24** 28,33±0,22 22,53±0,21 СD19 13,49±0,219* 13,57±0,14* 11,47±0,158 15,85±0,182 ЦІК, у.о. 6,19±0,173* 6,67±0,153* 10,84±0,157 4,24±0,138 Імунорегуляторний індекс CD4/CD8 1,775±0,020** 1,706±0,021** 1,237±0,012 1,917±0,025 Примітки: 1. * - вірогідність результатів щодо показників до лікування, р<0,05; 2. ** - вірогідність результатів щодо показників до лікування , р<0,001. Визначено збільшення імунорегуляторного індексу CD4/CD8 за рахунок збільшення кількості CD4-клітин: від (37,19±0,38)% до (39,91±0,22)%, р<0,001 в IIa групі; від (35,3±0,23)% до (39,5±0,25)%, р<0,001 в IIb групі; на тлі помірного зменшення CD8-клітин: від (26,1±0.3)% до (22,57±0,25)%, р<0,001 в IIa групі; від (28,54±0,16)% до (23,19±0,24)%, р<0,001 в IIb групі. Відзначено зменшення концентрації ЦІК: від (7,74±0,206) у.о. до (6.195±0.173) у.о., р<0,001 в IIa групі; від (11,07±0,197) у.о. до (6,665±0,153) у.о., р<0,001 в IIb групі. В III групі достовірного розходження при вивченні показників CD4/CD8, концентрації ЦІК до й після лікування не виявлено, р>0,05.

Важливим показником ефективності проведеного лікування під час
вагітності є перебіг та результати вагітності і пологів. Більшість
вагітностей 60 (75%) завершилася терміновими пологами: 17 (89,5%) в IIa
групі, 14 (77,8%) в IIb групі, 9 (60%) в III-й групі і 20 (100%) у
контрольній групі. Серед них було проведено кесарів розтин в 8 (11,1%)
пацієнток: в 1 (5,3%) пацієнтки IIa групи, в 2 (11,1%) IIb групи, 4
(26,7%) пацієнток III групи (порівняння) і 1 (5%) з контрольної групи.
Передчасні пологи відбулися в 12 (15%) пацієнток з них: 2 (10,5%) в IIa
групі (у термінах 33-34, 36-37 тижнів), 4 (22,2%) в IIb групі (у
термінах 31-32, 33-34, 35-36 тижнів) і 6 (40%) в III групі (у термінах
26-27, 27-28, 30-31, 32-33 тижнів). Антенатальна загибель плода в
термінах 26-27, 30-31 тижнів у

2 (10%) пацієнток III-й групи. Мимовільні аборти до 22 тижнів у 10%
жінок: з них у 1 (5%) пацієнтки IIa групи, 2 (10%) пацієнток IIb групи й
5 (25%) пацієнток в III групі. Частота передчасних пологів в IIa групі в
3 рази менше, ніж в групі порівняння, і в 2 рази менше, ніж в IIb групі.
Сумарний відсоток перинатальних втрат (мимовільні аборти, антенатальна
загибель плода, смерть дітей у ранньому неонатальному періоді) в IIa
групі склав 5%, в IIb групі – 10% і 40% в III групі. Отже, після
прегравідарної підготовки й лікування за розробленою методикою можна
говорити про зниження відсотка перинатальних втрат на 35% (?2=3,513,
р<0,05). Основними показниками до планового кесареву розтину були анатомо-функціональна неспроможність рубця на матці, герпесвірусна інфекція в стадії загострення, екстракорпоральне запліднення. У структурі ургентних показань визначені передчасне відшарування нормально розташованої плаценти: 1 (5,55%) з IIb групи й 1 (6,66%) з III групи, гострий дистрес плода в 1 (6,66%) пацієнтки з III групи. Ручна ревізія порожнини матки у зв'язку з дефектом плацентарної тканини й оболонок виконана у 1 (5%) пацієнтки IIa групи, у 3 (15%) IIb групи й у 6 (30%) пацієнток III групи. Передчасне вилиття навколоплідних вод спостерігалося у 2 (10%) пацієнток IIa групи, 5 (25%) IIb групи й 8 (40%) пацієнток III групи. Усього народилося 72 дитини. З них доношених 60 (83,3%) дітей: 17 (89,5%) в IIa групі, 14 (77,8%) в IIb групі й 9 (60%) в III групі, 20 (100%) у контрольній групі; недоношених 16,7%: 2 (10,5%) в IIa групі, 4 (22,2%) в IIb групі й 6 (40%) в III групі. Важливим показником ефективності лікування є ступінь порушення росту плода, основним критерієм якого є оцінка маси тіла немовляти. Середні показники маси тіла новонароджених дітей у групі порівняння вірогідно нижче (2376,54±170,66) г, чим у контрольній групі та IIa групі (р<0,01). Середні показники маси тіла немовлят IIa групи (3330,77±147,17) г і контрольної групи (3488,0±94,44) г між собою не відрізнялися (р>0,05).
Слід зазначити, що середні показники маси тіла немовлят IIa і IIb груп
також вірогідно не відрізнялися (р>0,05).

Стан немовлят за шкалою Апгар 8 балів і більше визначено у 15 (78,9%)
дітей IIa групи, 12 (66,67%) IIb групи й 7 (46,7%) дітей III групи. В
асфіксії легкого ступеня народилося 15 дітей: з них у IIa групі — 4
(22,1%); у IIb групі — 5 (27,7%), в III групі — 6 (40%) дітей. В
асфіксії середнього ступеня народилося 2 (13,3%) дітей у групі
порівняння й 1 (5,5%) дитина у IIb групі. Відзначено смерть дитини в
ранньому неонатальному періоді в одному випадку (6,7%) у групі
порівняння.

Отримані результати показали сприятливий вплив розробленого методу
прегравідарної підготовки й ведення вагітності на тлі ГВІ на перебіг та
результати вагітності й пологів, функціональний стан плода у жінок із
ГВІ та невиношуванням в анамнезі. За результатами проведених досліджень,
функціонального й статистичного аналізу можна зробити висновок про те,
що прегравідарна підготовка з наступним лікуванням під час вагітності за
розробленою методикою, спричиняє виражену противірусну й імунокорегуючу
дію, зниження частоти ускладнень гестації й НВ у пацієнток з хронічною
персистуючою ГВІ й невиношуванням вагітності в анамнезі.

ВИСНОВКИ

У дисертації запропоновано нове вирішення актуального завдання сучасного
акушерства та гінекології — зниження перинатальної захворюваності і
смертності у жінок з невиношуванням вагітності на тлі герпесвірусної
інфекції шляхом розробки і впровадження схем прегравідарної підготовки з
наступною корекцією під час вагітності.

1. Домінуючою причиною невиношування вагітності в Одеському регіоні є
вірусно-бактеріальні інфекції (58,4%), серед яких провідне місце
належить хронічній персистуючій герпесвірусній інфекції (60,9%) як
монокомпонентної герпесвірусної інфекції, змішаної герпесвірусної
інфекції з різними клінічними варіантами: рецидивуючий герпес шкіри та
слизових оболонок — 47,5%, рецидивуючий генітальний герпес — 16,7%,
герпес-асоційований синдром хронічної втоми — 9,1%, безсимптомне
вірусоносійство — 26,7%.

2. Для вагітних жінок з НВ на тлі герпесвірусної інфекції характерні
зміни імунного статусу за рахунок зменшення загальної кількості
Т-лімфоцитів (СD3) (р<0,001), зменшення Т-хелперів-індукторів (СD4) і В-лімфоцитів (СD19) на тлі збільшення Т-супресорів (СD8), відзначене достовірне зниження імунорегуляторного індексу СD4/CD8 (р<0,001), спостерігається тенденція до підвищення кількості циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) в порівнянні із практично здоровими вагітними (р<0,001). 3. Найбільш частими ускладненнями гестації у жінок з невиношуванням на тлі ГВІ є загроза переривання вагітності (62,1%), плацентарна дисфункція (30%), багатоводдя (22,1%), маловоддя (29,2%), передчасні пологи (18,6%), повторні втрати плода (33,5%). У пацієнток із НВ на тлі герпесвірусної інфекції спостерігається інфікування плацентарного комплексу: хронічний ендометрит - 15,8%, розлитий осередковий гнійний децидуіт - 37,5%, лімфоїдно-лейкоцитарна інфільтрація децидуальної тканини - 20% (за даними гістологічних досліджень вишкрібань слизової матки). 4. Розроблена схема поєднаного застосування гевірану й протефлазіду для прегравідарної підготовки з корекцією під час вагітності протефлазідом у пацієнток із НВ на тлі хронічної персистуючої герпесвірусної інфекції сприяє корекції функції імунної системи: збільшенню загальної кількості Т- (р<0,001) і В-лімфоцитів (р<0,05), збільшенню імунорегуляторного індексу CD4/CD8 (р<0,001), зменшенню концентрації ЦІК (р<0,001), зниженню титрів IgG до ВПГ 1,2 типів (р<0,001), зникненню IgМ до ВПГ 1,2 типів, зменшенню інтенсивності реплікації вірусу та зниженню рівня антигенного навантаження (?2=10,02, р<0,01). 5. Проведення диференційованої прегравідарної підготовки із включенням протефлазіду й гевірану з корекцією під час вагітності протефлазідом у пацієнток з невиношуванням вагітності на тлі герпесвірусної інфекції сприяє зниженню рецидивів герпевірусної інфекції на 70%, частоти загрози переривання на 55% (?2=2,506), плацентарної дисфункції на 35% (?2=4,143, р<0,01), передчасних пологів на 29,5% і сумарних перинатальних втрат на 35% (?2=3,513, р<0,05). 6. Після лікування на прегравідарному етапі з корекцією під час вагітності середні показники маси тіла немовлят (3330,77±147,17) г вірогідно не відрізнялися (р>0,05) від показників у контрольній групі
(3488,0±94,44) г і були вірогідно більше, ніж у новонароджених групи
порівняння (2376,54±170,66) г (без прегравідарної підготовки і
противірусного лікування), (р<0,01). ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. У жінок з невиношуванням вагітності на етапі прегравідарної підготовки необхідно проводити скринінг-обстеження на вірусно-бактеріальні інфекції. 2. Діагностика персистуючої ГВІ повинна включати оцінку самого антигену й реакцію організму на ці антигени. Найбільш інформативні методи діагностики: полімеразна ланцюгова реакція, імуноферментний аналіз, визначення стану імунного статусу. Для підтвердження діагнозу необхідно використовувати не менш 2-х методів діагностики. 3. Показаннями до лікування пацієнток із НВ на тлі герпесвірусної інфекції є зростання титру IgG до ВПГ у парних сироватках, наявність IgМ до ВПГ, ЦМВ, виявлення ДНК ВПГ 1,2 типів, ЦМВ у ПЛР - дослідженнях, наявність клінічних проявів ГВІ, звичне невиношування, наявність IgG до ВПГ без росту в парних сироватках, але із клінічними проявами та рецидивами, високі титри IgG до ВПГ (підвищення в порівнянні з контролем в 4 і більше разів). 4. Патогенетично обґрунтованим для лікування ГВІ у жінок з невиношуванням в анамнезі є поєднане застосування противірусних препаратів різноспрямованого механізму дії, а саме препаратів гевіран і протефлазід. Одним із критеріїв вибору протефлазіда й гевірана є відсутність у препаратів тератогеності та ембріотоксичності. 5. З метою зниження частоти акушерських і перинатальних ускладнень у жінок з НВ на тлі хронічної ГВІ необхідно проводити лікування на прегравідарному етапі (противірусне лікування: гевіран, протефлазід; місцеве лікування протефлазідом; вітамінотерапію), з наступною корекцією під час вагітності. 6. Ефективність супресивної терапії ГВІ варто оцінювати за відсутністю IgМ, підвищенням титру IgG у парних сироватках з наступним його зниженням протягом 6-8 місяців, зменшенням інтенсивності реплікації вірусу, зниженням рівня антигенного навантаження за даними ПЛР-досліджень, за показниками функції імунної системи. СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1. Нагорна В.Ф., Ніколаєва С.В. Оценка эффективности препарата Протефлазид в схемах супрессивной терапии герпетической инфекции у пациенток с привычным невынашиванием беременности // Репродуктивное здоровье женщины. – 2006. – №1(25). – С. 191-194. 2. Структура причин невынашивания беременности в Одесской области / Нагорна В.Ф., Ніколаєва С.В., Посохова С.П., Гуменюк Л.І. // Репродуктивное здоровье женщины. – 2006. – №2 (26). – С. 58-62. 3. Нагорна В.Ф., Ніколаєва С.В. Тактика ведения беременности у пациенток с привычным невынашиванием на фоне герпетической инфекции // Медико-соціальні проблеми сім’ї. – 2006. – Том 11, №2. – С.57-61. 4. Нагорна В.Ф., Ніколаєва С.В. Этиологическая характеристика невынашивания беременности в Одесской области // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. – К.: Інтермед, 2006. – С. 477-480. 5. Нагорна В.Ф., Ніколаєва С.В. Функція імунної системи у вагітних з невиношуванням герпесвірусної етіології // Здобутки клінічної і експериментальної медицини. – 2007. – №1(6). – С. 78-81. 6. Нагорна В.Ф., Ніколаєва С.В. Механизм иммуннонаправленного действия протефлазида во время беременности у пациенток с невынашиванием герпесвирусной этиологии // Здоровье женщины. – 2007. - №1(29). – С. 111-114. 7. Деклараційний патент №17516 Україна (UA) МПК А61Р31/22. Спосіб прегравідарної підготовки пацієнток з невиношуваннням вагітності на тлі герпесвірусної інфекції / Нагорна В.Ф., Ніколаєва С.В. // Одеський державний медичний університет. – №u 200606657; Заявл. 15.06.2006; опубл. 15.09.2006. – Бюл. №9. 8. Деклараційний патент №19088 Україна (UA) МПК А61Р31/22. Спосіб ведення вагітності на тлі герпесвірусної інфекції / Нагорна В.Ф., Ніколаєва С.В. // Одеський державний медичний університет. – №а 2006 06658; Заявл. 15.06.2006; опубл. 15.12.2006. – Бюл. №12. 9. Ніколаєва С.В. Профілактика невиношування вагітності у жінок з персистуючою герпетичною інфекцією // Тези доповідей науково-практичної конференції молодих вчених з міжнародною участю “Вчені майбутнього”. – Одеса. – 25-26 жовтня 2006. – С. 137. 10. Ніколаєва С.В. Прегравідарна підготовка жінок з невиношуванням вагітності на фоні персистуючої герпесвірусної інфекції// Тези доповідей республіканської науково-практичної конференції “Лікування та реабілітація у загальній практиці – сімейній медицині”. – Одеса. – 10-11 травня 2007. – С. 78-79. АНОТАЦІЯ Ніколаєва С. В. Прегравідарна підготовка й ведення вагітності у пацієнток з невиношуванням вагітності на тлі герпесвірусної інфекції. - Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.01. - акушерство та гінекологія. – Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2007. Дисертація присвячена актуальної в науковому й практичному аспекті проблемі невиношування вагітності (НВ) герпесвірусної етіології та методам її профілактики й лікування. У результаті вивчення структури причин НВ встановлено, що домінуючою причиною НВ в Одеському регіоні є вірусно-бактеріальні інфекції (58,4%), серед яких провідне місце належить хронічної персистуючої герпесвірусної інфекції (60,9%) з різними клінічними варіантами. Доведено, що в пацієнток із НВ на тлі ГВІ спостерігається інфікування плацентарного комплексу: хронічний ендометрит - 15,8%, поширений, вогнищевий гнійний децидуіт - 37,5%, лімфоідно-лейкоцитарна інфільтрація децидуальної тканини - 20%. Визначено, що у жінок із НВ зустрічається декілька серологічних варіантів ГВІ: монокомпонентна вірусна інфекція (65,8%), змішана герпесвірусна інфекція (12,5%), змішана вірусно-бактеріальна інфекція (21,7%). У вагітних з НВ на тлі ГВІ відзначалися зміни імунного статусу за типом вторинного імунодефіциту. Встановлено, що проведення диференційованої прегравідарної підготовки із включенням протефлазіду й гевірану з корекцією під час вагітності протефлазідом у пацієнток з НВ на тлі ГВІ патогенетично обґрунтовано, сприяє корекції функції імунної системи: збільшенню загальної кількості Т- і В-лімфоцитів (р<0,05), збільшенню імунорегуляторного індексу CD4/CD8 (р<0,001), зменшенню концентрації ЦІК (р<0,001), зменшенню інтенсивності реплікації вірусу й зниженню рівня антигенного навантаження (?2=10,02, р<0,01), позитивно впливає на перебіг вагітності, сприяє зниженню рецидивів ГВІ на 70%, частоти загрози переривання на 55%, плацентарної дисфункції на 35%, передчасних пологів на 29,5% і сумарних перинатальных втрат на 35%. Ключові слова: невиношування вагітності, герпесвірусна інфекція, прегравідарна підготовка. АННОТАЦИЯ Николаева С.В. Прегравидарная подготовка и ведение беременности у пациенток с невынашиванием беременности на фоне герпесвирусной инфекции. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01. – акушерство и гинекология. – Одесский государственный медицинский университет МЗ Украины, Одесса, 2007. Диссертация посвящена актуальной в научном и практическом аспекте проблеме невынашивания беременности (НБ) герпесвирусной этиологии и методам ее профилактики и лечения. В результате изучения структуры причин НБ установлено, что в вирусно-бактериальных ассоциациях при НБ лидирующее место принадлежит хронической персистирующей герпесвирусной инфекции (ГВИ) (60,9%) с различными клиническими вариантами: рецидивирующий герпес кожи и слизистых оболочек – 47,5%, рецидивирующий генитальный герпес – 16,7%, герпес-ассоциированный синдром хронической усталости – 9,1%, бессимптомное вирусоносительство – 26,7%. При изучении особенностей течения беременностти на фоне ГВИ выявлено, что наиболее частыми осложнениями гестации у женщин с невынашиванием на фоне ГВИ являются угроза прерывания беременности (62,1%), плацентарная дисфункция (30%), многоводие (22,1%), маловодие (29,2%), преждевременные роды (18,6%), повторные потери плода (33,5%). У пациенток с НБ на фоне ГВИ наблюдается инфицирование плацентарного комплекса: хронический эндометрит – 15,8%, разлитой очаговый гнойный децидуит – 37,5%, лимфоидно-лейкоцитарная инфильтрация децидуальной ткани – 20% (по данным гистологических исследований соскобов матки). По данным результатов иммуноферментного анализа отмечено, что у женщин с НБ встречается несколько серологических вариантов ГВИ: монокомпонентная вирусная инфекция (65,8%), смешанная герпесвирусная инфекция (12,5%), смешанная вирусно-бактериальная инфекция (21,7%). На основании иммунологических исследований выявлено, что у беременных с НБ на фоне ГВИ отмечаются изменения иммунного статуса за счет уменьшения общего числа Т-лимфоцитов (СD3), уменьшения Т-хелперов-индукторов (СD4) и В-лимфоцитов (СD19) на фоне увеличения Т-супрессоров (СD8), отмечено достоверное снижение иммунорегуляторного индекса СD4/CD8 (р<0,001), наблюдается тенденция к повышению количества циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) по сравнению с практически здоровыми беременными (р<0,001). Разработан и апробирован дифференцированный комплексный метод для прегравидарной подготовки женщин с хронической герпесвирусной инфекцией и НБ в анамнезе, основанный на сочетанном применении противовирусных препаратов разного механизма действия (гевиран и протефлазид) в сочетании с применением санирующего интравагинального воздействия, с последующей коррекцией в течение запланированной беременности протефлазидом. Впервые на основании иммунологических, серологических, молекулярно-биологических методов исследований установлено, что сочетанное применение гевирана и протефлазида для прегравидарной подготовки с коррекцией во время беременности протефлазидом у пациенток с НБ на фоне хронической персистирующей ГВИ, способствует коррекции функции иммунной системы: увеличению общего числа Т- (р<0,001) и В-лимфоцитов (р<0,05), увеличению иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 (р<0,001), уменьшению концентрации ЦИК (р<0,001), снижению титров IgG к ВПГ 1,2 типов (р<0,001), отсутствию IgM к ВПГ 1,2 типов, уменьшению интенсивности репликации вируса и снижению уровня антигенной нагрузки (?2=10,02, р<0,01). Впервые установлено, что терапевтическое действие протефлазида ведет к улучшению функции фетоплацентарного комплекса (по данным УЗИ плаценты). Установлено, что проведение дифференцированной прегравидарной подготовки с включением протефлазида и гевирана, с коррекцией во время беременности протефлазидом у пациенток с НБ на фоне герпетической инфекции, патогенетически обосновано, положительно влияет на течение беременности, способствует снижению рецидивов герпетической инфекции на 70%, частоты угрозы прерывания на 55% (?2=2,506), плацентарной дисфункции на 35% (?2=4,143, р<0,01), преждевременных родов на 29,5% и суммарных перинатальных потерь на 35% (?2=3,513, р<0,05). Ключевые слова: невынашивание беременности, герпесвирусная инфекция, прегравидарная подготовка. SUMMARY Nikolaeva S.V. Pregravida preparation and pregnancy management in patients with miscarriage against the background of herpes viral infection. – A manuscript. The dissertation for getting a scientific degree of the candidate of medical sciences in a speciality 14.01.01 - obstetrics and gynecology. – Odessa state medical university, Health Ministry of Ukraine, Odessa, 2007. The dissertation is devoted to a problem of miscarriage of herpes viral etiology which is quite urgent in scientific and practical aspect and methods of its prevention and treatment. As a result of studying the structure of miscarriage causes it is established that dominating cause of miscarriage in Odessa region is viral - bacterial infections (58,4%), among which the leading place is occupied by the persisting herpes-viral infection (HVI) (60,9%) with various clinical variants. Patients with miscarriage against the background of herpes-viral infection are observed to have infection of the placentary complex: chronic endometritis – 15,8%, diffused focal purulent deciduitis – 37,5%, lymphoid – leukocytic infiltration of the deciduous tissue - 20%. According to the results of immunoenzymic analysis it is noted that women with miscarriage have several serological variants of herpes-viral infection: the monocomponent viral infection (65,8%), mixed herpes-viral infection (12,5%), mixed viral -bacterial infection (21,7%). On the basis of immunologic studies the author revealed that pregnant women with miscarriage against the background of herpes-viral infection are marked to have changes of the immune status by secondary immunodeficiency. It is established that carrying out of differentiated pregravida preparations with inclusion of protefazide and geviran with correction during pregnancy with protefazide in patients with miscarriage against the background of herpetic infection is pathogenetically proved, promotes correction of the function of the immune system: increase of the general number of Т- and B-lymphocytes, increase of the immunoregulation index CD4/CD8, reduction of CIC concentration, reduction of intensity of virus replication and reduction of the level of antigenic loading, influences positively on the course of pregnancy, promotes reduction in recurrence of herpetic infection by 70%, frequencies of threatening miscarriage by 55%, placentary dysfunction by 35%, premature birth by 29,5% and total perinatal losses by 35%. Key words: miscarriage, herpes viral infection, pregravida preparation. \page\* ARABIC

Похожие записи