.

Патогенетична характеристика порушень гемостазу у дітей, хворих на гострі лейкемії, в умовах інтенсивної хіміотерапії (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
0 3845
Скачать документ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ГЕМАТОЛОГІЇ ТА ТРАНСФУЗІОЛОГІЇ

ПОНОЧЕВНА Олена Вікторівна

УДК 616.155.392-036.11-06-005.1-08-053.2-085.28

Патогенетична характеристика порушень гемостазу у дітей, хворих на
гострі лейкемії, в умовах інтенсивної хіміотерапії

14.01.31 – гематологія та трансфузіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ-2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в лабораторії патофізіології крові та у відділенні
проблем гематології дитячого віку Інституту гематології та
трансфузіології АМН України на базі Українського дитячого
онкогематологічного центру УДСЛ “Охматдит”.

Науковий керівник:

Доктор медичних наук, старший науковий співробітник Лановенко Іван
Іванович,

Інститут гематології та трансфузіології АМН України, завідуючий
лабораторією

патофізіології крові.

Офіційні опоненти:

Доктор медичних наук, професор Виговська Ярослава Іллівна, Інститут
патології

крові та трасфузійної медицини АМН України (м. Львів), провідний
науковий

співробітник відділу гематології;

Кандидат медичних наук, старший науковий співробітник Вільчевська
Катерина

Вікторівна, Інститут невідкладної та відновної хірургії ім. В.К.Гусака
АМН України (м. Донецьк), завідувач відділення онкогематології для
дітей.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім.
П.Л.Шупика МОЗ України,кафедра гематології та трансфузіології.

Захист відбудеться 17 травня 2005 р. о 14:00 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д.26.612.01 при Інституті гематології та
трансфузіології АМН України (04060, м. Київ-60, вул. М.Берлинського,
12).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту гематології та
трансфузіології АМН України (04060, м. Київ-60, вул. М. Берлинського,
12).

Автореферат розісланий 22 лютого 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої Вченої Ради Гащук Г.П.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Останні десятиріччя позначилися значними досягненнями
у лікуванні гострих лейкемій (ГЛ) у дітей, що базується на застосуванні
високоефективних медичних технологій і специфічних фармакологічних
засобів /Nathan and Oski’s, 1998; У. Крейтциг та ін., 1991/. Сучасні
концепції діагностики та лікування лейкемій дитячого віку знайшли
найбільш повне втілення в терапевтичних протоколах BFM, UCAL, POG та
ін./ALL-BFM-90, AML-BFM-93/98, ALL-REZ-BFM-95/.

Протоколи BFM та інші чітко регламентують специфічну діагностику і
терапію, але, внаслідок непередбаченості спектру і важкості ускладнень
при проведенні агресивної терапії, вони містять лише найбільш загальні
положення програми супроводжуючого лікування і рекомендують
дослідницький підхід. Успіх лікування (досягнення ремісії і підвищення
відсотку довготривалого безподійного виживання – EFS) значною мірою
залежить від ефективності корекції ускладнень, які можуть бути
фатальними. Серед найбільш загрозливих ускладнень інтенсивної
хіміотерапії слід підкреслити порушення в системі гемостазу, які
обумовлені як патогенетичними механізмами лейкемій, так і токсичними
ефектами хіміотерапії. Однак, незважаючи на прогрес гемостазіології, на
сьогоднішній день не існує докладних рекомендацій стосовно використання
тих чи інших показників і аналізів в конкретних ситуаціях, тому ризик
розвитку тромбогеморагічних ускладнень в критичних ситуаціях з точністю
передбачити неможливо, отже, неможливо дати універсальних рекомендацій
щодо проведення коригуючої терапії. Так, наприклад, при проведенні
інтенсивної хіміотерапії гострого лімфобластного лейкозу важко
прогнозувати можливість розвитку тромбогеморагічних ускладнень, а, отже,
своєчасно профілактувати і ефективно лікувати цереброваскулярні
порушення, які виникають під час лікування аспарагіназою /Muller, Boos,
1998/. Ці та низка подібних питаннь є актуальними для вибору сучасних
наукових задач.

Безперечно, кваліфікований контроль стану системи гемостазу при
лейкеміях повинен містити оцінку важливіших, найбільш інформативних
показників судинно-тромбоцитарної ланки, гемокоагуляції і гемореології,
антикоагулянтної і фібринолітичної систем і адекватний, що потребуює
спеціальної розробоки, алгоритм діагностичного дослідження. Це надає
можливості виявити характер, ступінь, локалізацію і механізми порушення
системи гемостазу і здійснити заходи щодо їх корекції або усунення.
Наведене визначає актуальність проблеми і обґрунтовує вибір теми
дисертаційної роботи.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконувалась на базі Українського дитячого онкогематологічного
центру Української дитячої спеціалізованої лікарні “Охматдит”, у
відділенні проблем гематології дитячого віку і лабораторії
патофізіології крові Інституту гематології та трансфузіології АМН
України в рамках науково-дослідної работи: “Токсичні ефекти сучасних
програм хіміотерапії гострих лейкемій у дітей, заходи їх корекції” (шифр
АМН.П.02.02, № держреєстрації 0102U000814, строки виконання –
2002-2004рр.).

Мета дослідження:

Надати комплексну патогенетичну характеристику та удосконалити методи
корекції порушень гемостазу у дітей, хворих на гострі лейкемії, в умовах
інтенсивної хіміотерапії.

Стосовно поставленої мети були сформульовані такі задачі:

Стандартизувати показання, методи і об’єм досліджень по вивченню стану
системи гемостазу дітей, хворих на гостру лейкемію, на этапах
інтенсивної хіміотерапії.

Вивчити причини і закономірності порушень різних ланок системи гемостазу
у дітей з ГЛ при проведенні програмної хіміотерапії.

Здійснити аналіз механізмів розвитку порушень прокоагулянтної і
антикоагулянтної активності крові.

Дати оцінку інформативності окремих показників і обґрунтувати алгоритм
діагностичних досліджень системи гемостазу хворих на лейкемію дітей на
этапах хіміотерапії.

Здійснити узагальнення стосовно ефективності методів корекції та
профілактики тромбогеморагічних ускладнень на этапах хіміотерапії, їх
удосконалення та оптимізації.

Об’єкт дослідження – 100 дітей, хворих на гостру лейкемію, у віці від 8
міс. до 16 років (40 хворих на гостру мієлоїдну лейкемію, 40 – з гострою
лімфобластною лейкемією, 20 – з рецидивом гострої лімфобластної
лейкемії), які перебували на лікуванні в Українському дитячому
онкогематологічному центрі (УДСЛ “Охматдит”) і проходили курс
інтенсивної хіміотерапії. До контрольної групи ввійшли 10 здорових дітей
у віці від 4 до 15 років.

Предмет дослідження – функціональний стан системи гемостазу дітей,
хворих на гостру лейкемію, в умовах проведення інтенсивної хіміотерапії.

Методи дослідження – клінічні, клініко-лабораторні: біохімічні,
морфологічні, імунологічні, функціональні та спеціальні (для
встановлення діагнозу, контролю функціонального стану, гомеостазу та
ефективности лікування); оцінка функціонального стану системи гемостазу
за допомогою визначення найважливіших показників судинно-тромбоцитарної,
коагуляційної, антикоагулянтної та фібринолітичної ланок;
математично-статистичний – для обробки, визначення ступеня вірогідності
та аналізу отриманих результатів.

Наукова новизна одержаних результатів:

Вперше проведено цілеспрямоване дослідження, присвячене вивченню
закономірностей і механізмів пошкодження системи гемостазу у дітей,
хворих на гострі лейкемії, в умовах інтенсивної хіміотерапії. Надана
комплексна патогенетична характеристика функціонування
судинно-тромбоцитарної, коагуляційної, антикоагулянтної і
фібринолітичної ланок системи гемостазу у дітей, хворих на гостру
лейкемію; описані причини, умови, динаміка і механізми змін
гемостатичного потенціалу крові і розвитку тромбогеморагічних ускладнень
на різних етапах інтенсивної хіміотерапії; надане патогенетичне
обгрунтування адекватної діагностики і корекції порушень системи
гемостазу у дітей, хворих на гострі лейкемії, що дозволило оптимізувати
профілактичні і лікувальні заходи по упередженню тромбогеморрагічних
порушень при проведенні інтенсивної хіміотерапії.

Практичне значення результатів. На основі вивчення системи гемостазу при
гострих дитячих лейкеміях з впровадженням клінічних, біохімічних і
функціональних методів дослідження визначені критерії і надана оцінка
інформативності окремих методів, тестів і показників на певних етапах
хіміотерапії. Оптимізовані методи діагностичних досліджень і
обґрунтовано адекватний діагностичний алгоритм. Удосконалені методи
корекції і профілактики тромбогеморагічних ускладнень з урахуванням
локализації, об’єму, ступеня і механізму пошкодження системи гемостазу і
оцінки ефективності застосування препаратів крові, ад’ювантної і
фармакологічної терапії.

Висвітлення патофізіологічних механизмів, якісне удосконалення методів
діагностики і лікування порушень гемостазу дає можливість ефективно їх
упереджувати, що підвищить виживання дітей, хворих на гостру лейкемію.

Особистий внесок здобувача. Автор особисто визначила і обґрунтувала
актуальність і ступінь вивченості проблеми, обрала і опрацювала методи
досліджень. Вона сформулювала мету та задачі роботи, спланувала і
виконала представлені в дисертації дослідження. Автор приймала участь у
постановці діагнозу за комплексом клінічних і клініко-лабораторних
даних, в проведенні програмної хіміотерапії та супроводжуючого лікування
дітей, хворих на гострі лейкемії. Опанувала та самостійно проводила
комплексні дослідження системи гемостазу у вихідному стані та на етапах
хіміотерапії за розробленим алгоритмом. Клінічні і загальні
клініко-лабораторні дослідження проведені на базі УДСЛ “Охматдит” (ген.
директор – Ю.І.Гладуш); імунологічні дослідження матеріалу кісткового
мозку проведені в референтній лабораторії в Інституті експериментальної
патології, онкології та радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАНУ (зав.
лабораторії – д.м.н., проф. Д.Ф.Глузман). Дослідження щодо вивчення
стану системи гемостазу проведені в лабораторії патофізіології крові
(зав. лабораторії – д.м.н. І.І.Лановенко), відділенні гемофілії та інших
коагулопатій (зав. відділення – д.м.н. М.В.Суховій) ІГТ АМНУ і в
центральній клінічній лабораторії УДСЛ “Охматдит” (зав. лабораторії –
В.Г.Яновська).

Дисертант критично проаналізувала сучасну літературу, провела
статистичну обробку отриманих даних, розробила таблиці та малюнки.
Представлені в дисертації результати досліджень, їх аналіз та
інтерпретація, а також наукові висновки належать автору.

Апробація результатів роботи. Матеріали дисертації доповідалися на: IV
з’їзді гематологів та трансфузіологів України (Київ, 2001), Українській
конференції дитячих гематологів “Реабилитация больных с
онкогематологической патологией” (Євпаторія, 2001); III конференції
молодих вчених, присвяченій пам’яті акад. В.В.Фролькіса (Київ, 2002);
науково-практичному семінарі дитячих гематологів “Идарубицин в
химиотерапии лейкемий у детей” (Київ, 2002); науково-практичній
конференції “Современная педиатрическая онкология в Украине: достижения
и перспективы” (Київ, 2002), міжнародному симпозіумі “Гемостаз –
проблеми та перспективи” (Київ, 2002), VII міжнародному
науково-освітньому симпозіумі “Mother and child” (Катовіце, Польща,
2003); XIV конгресі Європейського міждисциплінарного товариства
гемафереза і гематерапії (Прага, Чехія, 2003), міжнародному симпозіумі
“Acute Leukemia X” (Мюнхен, Німеччина, 2004).

Публікації. За результатами досліджень опубліковано 15 наукових праць, з
них 6 – статті у наукових журналах та збірниках, 7 – тези доповідей, 2 –
інформаційні листи про нововведення.

Структура та обсяг роботи. Основний текст дисертації викладений на 168
сторінках машинопису і складається з вступу, огляду літератури, 3
основних розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення
досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних
джерел (58 – російською та українською мовами та 102 – іноземних).
Дисертаційна робота проілюстрована 22 таблицями та 16 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для досягнення мети и виконання
поставлених завдань у вихідному стані (ВС) обстежено 100 дітей, яким
уперше встановлено діагноз – гостра лейкемія (ГЛ), у 40 з яких – гостра
мієлоїдна лейкемія (ГМЛ), 40 – гостра лімфобластна лейкемія (ГЛЛ), а
також 20 дітей з діагнозом перший рецидив ГЛЛ (не В-зрілоклітинна). Вік
пацієнтів – від 8 місяців до 16 років (mediana – 8,3 років); 53 хлопчика
і 47 дівчаток. В якості контролю досліджено 10 здорових дітей (по 5
хлопчиків і дівчаток) віком від 4 до 15 років. У всіх хворих діагноз був
встановлений після ретельного загального клінічного і
клініко-лабораторного обстеження на підставі морфологічного і
цитохімічного досліджень периферичної крові (ПК) і кісткового мозку
(КМ), а також морфологічних досліджень цитоцентрифужних препаратів
спиномозкової рідини; у більшості хворих, особливо в групі ГЛЛ,
проведено імунофенотипування субстратних клітин ПК і КМ. Діагноз
складався у відповідності до класифікації FAB і результатів імунного
фенотипування [Д.Ф.Глузман та ін., 1998]. Вихідни показники гемограми і
коагулограми загальної групи пацієнтів (n=100) і відповідні показники
хворих, що отримали хіміотерапію за Протоколами лікування (n=50),
достовірно не відрізнялися (P?0,05). Тому систематичні дослідження
гемостазу на всіх етапах інтенсивної хіміотерапії проводилися у 50
хворих, які і склали групи спостереження. Перед початком лікування
пацієнти були стратифіковані за групами ризику і відповідали вимогам
програмної хіміотерапії (не мали передлікування, вроджених вад розвитку
і органної декомпенсації). Лікування здійснювалось за стандартними
протоколами інтенсивної хіміотерапії (ХТ), відповідно до певної
нозологічної форми. Для контролю над загальним станом гомеостазу та
ефективності лікування застосовували клінічні, клініко-лабораторні,
біохімічні, морфологічні, імунологічні, мікробіологічні,
інструментальні, функціональні та спеціальні методи дослідження – в
рамках роботи дослідницької студії.

Дослідження функціонального стану системи гемостазу здійснювали за
допомогою визначення найважливіших показників судинно-тромбоцитарної,
коагуляційної, антикоагулянтної і фібринолітичної ланок, основних
коагуляційних і паракоагуляційних тестів: час згортання крові (ЧЗ, хв),
час тривалості кровотечі (ЧК, хв), час рекальцифікації плазми крові (ЧР,
с), кількість тромбоцитів (Тр, 109/л) і їх агрегація (АТр, %),
протромбіновий час і індекс (ПЧ, с; ПІ, %), тромбіновий час і індекс
(ТЧ, с; ТІ, %), активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ, с;
%), вміст фібриногену (Фбр, г/л), вільний гепарин (ВГ, с), толерантність
плазми до гепарину (ТПГ, с), час еуглобулінового лізису згустку плазми
(ЕЛ, хв); продукти деградації фібриногену – фібриноген В (ФВ) і розчинні
фібрин-мономерні комплекси (РФМК); аутокоагуляційний тест (АКТ). За
даними АКТ визначали наступні показники: згортуюча активність на 2-й хв
інкубації (А, %), максимальна згортуюча активність (МА, %), час
досягнення максимальної згортуючої активності (Т2, хв), індекс
інактивації тромбопластину і тромбіну (ІІТ).

Кров для аналізів забирали через центральний венозний катетер або з
периферичної вени з дотриманням всіх метрологічних вимог щодо
дослідження системи гемостазу. Тести та параметри виконували
стандартними методами [В.П.Іванов, 1983; З.С.Баркаган, 2001],
застосовували гематологічний аналізатор NE-7000 Sysmex (Японія) і
автоматичний коагулометр SA-5000 Sysmex (Японія). Дослідження проводили
у вихідному стані (ВС) до початку інтенсивної ХТ і в процесі ХТ – на
основних этапах індукції, консолідації, інтенсифікації і протирецидивної
терапії; виконання спеціальних додаткових вимог та зособів при
застосуванні хіміотерапевтичних протоколів, діагностики і контролю
кістковомозкової ремісії, а також в періоди частіших і виразніших
клінічних порушень гемостазу. Цей алгоритм дослідження системи гемостазу
при ГЛ у дітей запропонований нами на підставі теоретичного аналізу
інформативності окремих показників, застосування системного підходу,
скринінгу і аналізу тромбогеморагічних ускладнень, визначення найбільш
відповідальних етапів ХТ і відповіді хворих на ХТ (етапу контролю).

Результати досліджень оброблені статистично з використанням пакету
прикладних програм “STATISTICA” на комп’ютері з програмним забезпеченням
“Excel”, методів варіаційної статистики і кореляційного аналізу
[Г.Ф.Лакін, 1973]. Аналіз результатів і оцінку їх достовірності
здійснювали шляхом порівняння з вихідними (ВС) та контрольними
(контроль) даними.

Зміни гемостазу у дітей, хворих на ГМЛ, на этапах ХТ. У вихідному стані
обстежено 40 дітей з діагнозом ГМЛ: 24 хлопчики та 16 дівчаток у віці
від 8 міс до 16 років (mediana віку – 8,6 років). Стан дітей оцінено як
важкий, що обумовлено основним захворюванням. 20 дітей (15 хлопчиків, 5
дівчаток; mediana віку – 9,9 років) із загальної групи обстежено на всіх
етапах інтенсивної ХТ за Протоколом AML-BFM-93/98. У ВС показники
гемограми і коагулограми у групі спостереження не відрізнялися від
середніх значень в загальній групі (P?0,05). Геморагічний синдром
виявлено у 24 пацієнтів з 40 (60%), інтенсивність його не корелювала з
рівнем Тр (r=0,13); геморагічні прояви були у вигляді петехій, екхімозів
на шкірі та слизових оболонках, носових кровотеч, синдрому ДВЗ. 20
паціентів групи спостереження за FAB–варіантами були розподілені: М2 –
2; М3 – 3; М4 – 4; М4е – 7; М5а – 2; М6 – 2; за групами ризику: група
стандартного ризику (SR) – 50,0%; група високого ризику (HR) – 50,0%. У
4-х пацієнтів відмічався гіперлейкоцитоз (Л > 30,0 ? 109/л), що було
фактором ризику розвитку синдрому пухлинного лізису; у 7 – лейкопенія. У
всіх пацієнтів відзначалась анемія важкого ступеню (min Ер – 1,30 ?
1012/л; min Гб – 45,0 г/л). При аналізі гемограми у ВС кількість Л в
середньому перевищувала норму, поряд з анемією відмічено
тромбоцитопенію, до того ж визначалось зниження агрегаційної функції Тр.

При ініціальній оцінці гемостазу перш за все привертало увагу порушення
судинно-тромбоцитарної ланки; такі показаники коагуляційного гемостазу
як ЧЗ, ЧР, ПІ, АЧТЧ і ТІ були вищі за норму, значення Фбр в середньому
відповідали нормі; ВГ і час ЕЛ значно, майже удвічі, перевищували норму

@

B

D

F

Z

???Z

?

?

T

V

|

@

@

@

@

$

@

@

@

@

|

?

th

.

B

D

X

Z

n

z

l?

?

?

?

A

E

O

Ue

i

ue

lth

@ B H J
I(?(Oe(O(ae3o3-TLT?guegui?j?lvmooEp”s:t4voo?oooaeoUeoaeoaeoUeoooooooooUe
oooooooUeoooUeoooooooooooooooooooooooaeoaeoUeoaeoUeoooooooOoOoOoOo

e

$

@

???$???за Протоколом II у хворих, за даними гемограми, виявлена незначна
анемія, за даними коагулограми – нормальні співвідношення про- і
антикоагулянтної активностей крові і нормативний гемостатичний потенціал
крові. Кількість і агрегаційні властивості Тр, ЧЗ, показники
протромбінового комплексу відповідали значенням норми і достовірно не
відрізнялись від відповідних вихідних значень; одночасно виявлено
незначне зменшення вмісту Фбр і збільшення ВГ (Р

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020