АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ГЕМАТОЛОГІЇ ТА ТРАНСФУЗІОЛОГІЇ

ПОНОЧЕВНА Олена Вікторівна

УДК 616.155.392-036.11-06-005.1-08-053.2-085.28

Патогенетична характеристика порушень гемостазу у дітей, хворих на
гострі лейкемії, в умовах інтенсивної хіміотерапії

14.01.31 – гематологія та трансфузіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ-2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в лабораторії патофізіології крові та у відділенні
проблем гематології дитячого віку Інституту гематології та
трансфузіології АМН України на базі Українського дитячого
онкогематологічного центру УДСЛ “Охматдит”.

Науковий керівник:

Доктор медичних наук, старший науковий співробітник Лановенко Іван
Іванович,

Інститут гематології та трансфузіології АМН України, завідуючий
лабораторією

патофізіології крові.

Офіційні опоненти:

Доктор медичних наук, професор Виговська Ярослава Іллівна, Інститут
патології

крові та трасфузійної медицини АМН України (м. Львів), провідний
науковий

співробітник відділу гематології;

Кандидат медичних наук, старший науковий співробітник Вільчевська
Катерина

Вікторівна, Інститут невідкладної та відновної хірургії ім. В.К.Гусака
АМН України (м. Донецьк), завідувач відділення онкогематології для
дітей.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім.
П.Л.Шупика МОЗ України,кафедра гематології та трансфузіології.

Захист відбудеться 17 травня 2005 р. о 14:00 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д.26.612.01 при Інституті гематології та
трансфузіології АМН України (04060, м. Київ-60, вул. М.Берлинського,
12).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту гематології та
трансфузіології АМН України (04060, м. Київ-60, вул. М. Берлинського,
12).

Автореферат розісланий 22 лютого 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої Вченої Ради Гащук Г.П.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Останні десятиріччя позначилися значними досягненнями
у лікуванні гострих лейкемій (ГЛ) у дітей, що базується на застосуванні
високоефективних медичних технологій і специфічних фармакологічних
засобів /Nathan and Oski’s, 1998; У. Крейтциг та ін., 1991/. Сучасні
концепції діагностики та лікування лейкемій дитячого віку знайшли
найбільш повне втілення в терапевтичних протоколах BFM, UCAL, POG та
ін./ALL-BFM-90, AML-BFM-93/98, ALL-REZ-BFM-95/.

Протоколи BFM та інші чітко регламентують специфічну діагностику і
терапію, але, внаслідок непередбаченості спектру і важкості ускладнень
при проведенні агресивної терапії, вони містять лише найбільш загальні
положення програми супроводжуючого лікування і рекомендують
дослідницький підхід. Успіх лікування (досягнення ремісії і підвищення
відсотку довготривалого безподійного виживання — EFS) значною мірою
залежить від ефективності корекції ускладнень, які можуть бути
фатальними. Серед найбільш загрозливих ускладнень інтенсивної
хіміотерапії слід підкреслити порушення в системі гемостазу, які
обумовлені як патогенетичними механізмами лейкемій, так і токсичними
ефектами хіміотерапії. Однак, незважаючи на прогрес гемостазіології, на
сьогоднішній день не існує докладних рекомендацій стосовно використання
тих чи інших показників і аналізів в конкретних ситуаціях, тому ризик
розвитку тромбогеморагічних ускладнень в критичних ситуаціях з точністю
передбачити неможливо, отже, неможливо дати універсальних рекомендацій
щодо проведення коригуючої терапії. Так, наприклад, при проведенні
інтенсивної хіміотерапії гострого лімфобластного лейкозу важко
прогнозувати можливість розвитку тромбогеморагічних ускладнень, а, отже,
своєчасно профілактувати і ефективно лікувати цереброваскулярні
порушення, які виникають під час лікування аспарагіназою /Muller, Boos,
1998/. Ці та низка подібних питаннь є актуальними для вибору сучасних
наукових задач.

Безперечно, кваліфікований контроль стану системи гемостазу при
лейкеміях повинен містити оцінку важливіших, найбільш інформативних
показників судинно-тромбоцитарної ланки, гемокоагуляції і гемореології,
антикоагулянтної і фібринолітичної систем і адекватний, що потребуює
спеціальної розробоки, алгоритм діагностичного дослідження. Це надає
можливості виявити характер, ступінь, локалізацію і механізми порушення
системи гемостазу і здійснити заходи щодо їх корекції або усунення.
Наведене визначає актуальність проблеми і обґрунтовує вибір теми
дисертаційної роботи.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконувалась на базі Українського дитячого онкогематологічного
центру Української дитячої спеціалізованої лікарні “Охматдит”, у
відділенні проблем гематології дитячого віку і лабораторії
патофізіології крові Інституту гематології та трансфузіології АМН
України в рамках науково-дослідної работи: “Токсичні ефекти сучасних
програм хіміотерапії гострих лейкемій у дітей, заходи їх корекції” (шифр
АМН.П.02.02, № держреєстрації 0102U000814, строки виконання –
2002-2004рр.).

Мета дослідження:

Надати комплексну патогенетичну характеристику та удосконалити методи
корекції порушень гемостазу у дітей, хворих на гострі лейкемії, в умовах
інтенсивної хіміотерапії.

Стосовно поставленої мети були сформульовані такі задачі:

Стандартизувати показання, методи і об’єм досліджень по вивченню стану
системи гемостазу дітей, хворих на гостру лейкемію, на этапах
інтенсивної хіміотерапії.

Вивчити причини і закономірності порушень різних ланок системи гемостазу
у дітей з ГЛ при проведенні програмної хіміотерапії.

Здійснити аналіз механізмів розвитку порушень прокоагулянтної і
антикоагулянтної активності крові.

Дати оцінку інформативності окремих показників і обґрунтувати алгоритм
діагностичних досліджень системи гемостазу хворих на лейкемію дітей на
этапах хіміотерапії.

Здійснити узагальнення стосовно ефективності методів корекції та
профілактики тромбогеморагічних ускладнень на этапах хіміотерапії, їх
удосконалення та оптимізації.

Об’єкт дослідження – 100 дітей, хворих на гостру лейкемію, у віці від 8
міс. до 16 років (40 хворих на гостру мієлоїдну лейкемію, 40 – з гострою
лімфобластною лейкемією, 20 – з рецидивом гострої лімфобластної
лейкемії), які перебували на лікуванні в Українському дитячому
онкогематологічному центрі (УДСЛ «Охматдит») і проходили курс
інтенсивної хіміотерапії. До контрольної групи ввійшли 10 здорових дітей
у віці від 4 до 15 років.

Предмет дослідження — функціональний стан системи гемостазу дітей,
хворих на гостру лейкемію, в умовах проведення інтенсивної хіміотерапії.

Методи дослідження – клінічні, клініко-лабораторні: біохімічні,
морфологічні, імунологічні, функціональні та спеціальні (для
встановлення діагнозу, контролю функціонального стану, гомеостазу та
ефективности лікування); оцінка функціонального стану системи гемостазу
за допомогою визначення найважливіших показників судинно-тромбоцитарної,
коагуляційної, антикоагулянтної та фібринолітичної ланок;
математично-статистичний – для обробки, визначення ступеня вірогідності
та аналізу отриманих результатів.

Наукова новизна одержаних результатів:

Вперше проведено цілеспрямоване дослідження, присвячене вивченню
закономірностей і механізмів пошкодження системи гемостазу у дітей,
хворих на гострі лейкемії, в умовах інтенсивної хіміотерапії. Надана
комплексна патогенетична характеристика функціонування
судинно-тромбоцитарної, коагуляційної, антикоагулянтної і
фібринолітичної ланок системи гемостазу у дітей, хворих на гостру
лейкемію; описані причини, умови, динаміка і механізми змін
гемостатичного потенціалу крові і розвитку тромбогеморагічних ускладнень
на різних етапах інтенсивної хіміотерапії; надане патогенетичне
обгрунтування адекватної діагностики і корекції порушень системи
гемостазу у дітей, хворих на гострі лейкемії, що дозволило оптимізувати
профілактичні і лікувальні заходи по упередженню тромбогеморрагічних
порушень при проведенні інтенсивної хіміотерапії.

Практичне значення результатів. На основі вивчення системи гемостазу при
гострих дитячих лейкеміях з впровадженням клінічних, біохімічних і
функціональних методів дослідження визначені критерії і надана оцінка
інформативності окремих методів, тестів і показників на певних етапах
хіміотерапії. Оптимізовані методи діагностичних досліджень і
обґрунтовано адекватний діагностичний алгоритм. Удосконалені методи
корекції і профілактики тромбогеморагічних ускладнень з урахуванням
локализації, об’єму, ступеня і механізму пошкодження системи гемостазу і
оцінки ефективності застосування препаратів крові, ад’ювантної і
фармакологічної терапії.

Висвітлення патофізіологічних механизмів, якісне удосконалення методів
діагностики і лікування порушень гемостазу дає можливість ефективно їх
упереджувати, що підвищить виживання дітей, хворих на гостру лейкемію.

Особистий внесок здобувача. Автор особисто визначила і обґрунтувала
актуальність і ступінь вивченості проблеми, обрала і опрацювала методи
досліджень. Вона сформулювала мету та задачі роботи, спланувала і
виконала представлені в дисертації дослідження. Автор приймала участь у
постановці діагнозу за комплексом клінічних і клініко-лабораторних
даних, в проведенні програмної хіміотерапії та супроводжуючого лікування
дітей, хворих на гострі лейкемії. Опанувала та самостійно проводила
комплексні дослідження системи гемостазу у вихідному стані та на етапах
хіміотерапії за розробленим алгоритмом. Клінічні і загальні
клініко-лабораторні дослідження проведені на базі УДСЛ “Охматдит” (ген.
директор – Ю.І.Гладуш); імунологічні дослідження матеріалу кісткового
мозку проведені в референтній лабораторії в Інституті експериментальної
патології, онкології та радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАНУ (зав.
лабораторії – д.м.н., проф. Д.Ф.Глузман). Дослідження щодо вивчення
стану системи гемостазу проведені в лабораторії патофізіології крові
(зав. лабораторії – д.м.н. І.І.Лановенко), відділенні гемофілії та інших
коагулопатій (зав. відділення – д.м.н. М.В.Суховій) ІГТ АМНУ і в
центральній клінічній лабораторії УДСЛ “Охматдит” (зав. лабораторії –
В.Г.Яновська).

Дисертант критично проаналізувала сучасну літературу, провела
статистичну обробку отриманих даних, розробила таблиці та малюнки.
Представлені в дисертації результати досліджень, їх аналіз та
інтерпретація, а також наукові висновки належать автору.

Апробація результатів роботи. Матеріали дисертації доповідалися на: IV
з’їзді гематологів та трансфузіологів України (Київ, 2001), Українській
конференції дитячих гематологів “Реабилитация больных с
онкогематологической патологией” (Євпаторія, 2001); III конференції
молодих вчених, присвяченій пам’яті акад. В.В.Фролькіса (Київ, 2002);
науково-практичному семінарі дитячих гематологів “Идарубицин в
химиотерапии лейкемий у детей” (Київ, 2002); науково-практичній
конференції “Современная педиатрическая онкология в Украине: достижения
и перспективы” (Київ, 2002), міжнародному симпозіумі “Гемостаз –
проблеми та перспективи” (Київ, 2002), VII міжнародному
науково-освітньому симпозіумі “Mother and child” (Катовіце, Польща,
2003); XIV конгресі Європейського міждисциплінарного товариства
гемафереза і гематерапії (Прага, Чехія, 2003), міжнародному симпозіумі
“Acute Leukemia X” (Мюнхен, Німеччина, 2004).

Публікації. За результатами досліджень опубліковано 15 наукових праць, з
них 6 — статті у наукових журналах та збірниках, 7 — тези доповідей, 2 —
інформаційні листи про нововведення.

Структура та обсяг роботи. Основний текст дисертації викладений на 168
сторінках машинопису і складається з вступу, огляду літератури, 3
основних розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення
досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних
джерел (58 – російською та українською мовами та 102 — іноземних).
Дисертаційна робота проілюстрована 22 таблицями та 16 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для досягнення мети и виконання
поставлених завдань у вихідному стані (ВС) обстежено 100 дітей, яким
уперше встановлено діагноз – гостра лейкемія (ГЛ), у 40 з яких – гостра
мієлоїдна лейкемія (ГМЛ), 40 – гостра лімфобластна лейкемія (ГЛЛ), а
також 20 дітей з діагнозом перший рецидив ГЛЛ (не В-зрілоклітинна). Вік
пацієнтів — від 8 місяців до 16 років (mediana – 8,3 років); 53 хлопчика
і 47 дівчаток. В якості контролю досліджено 10 здорових дітей (по 5
хлопчиків і дівчаток) віком від 4 до 15 років. У всіх хворих діагноз був
встановлений після ретельного загального клінічного і
клініко-лабораторного обстеження на підставі морфологічного і
цитохімічного досліджень периферичної крові (ПК) і кісткового мозку
(КМ), а також морфологічних досліджень цитоцентрифужних препаратів
спиномозкової рідини; у більшості хворих, особливо в групі ГЛЛ,
проведено імунофенотипування субстратних клітин ПК і КМ. Діагноз
складався у відповідності до класифікації FAB і результатів імунного
фенотипування [Д.Ф.Глузман та ін., 1998]. Вихідни показники гемограми і
коагулограми загальної групи пацієнтів (n=100) і відповідні показники
хворих, що отримали хіміотерапію за Протоколами лікування (n=50),
достовірно не відрізнялися (P?0,05). Тому систематичні дослідження
гемостазу на всіх етапах інтенсивної хіміотерапії проводилися у 50
хворих, які і склали групи спостереження. Перед початком лікування
пацієнти були стратифіковані за групами ризику і відповідали вимогам
програмної хіміотерапії (не мали передлікування, вроджених вад розвитку
і органної декомпенсації). Лікування здійснювалось за стандартними
протоколами інтенсивної хіміотерапії (ХТ), відповідно до певної
нозологічної форми. Для контролю над загальним станом гомеостазу та
ефективності лікування застосовували клінічні, клініко-лабораторні,
біохімічні, морфологічні, імунологічні, мікробіологічні,
інструментальні, функціональні та спеціальні методи дослідження — в
рамках роботи дослідницької студії.

Дослідження функціонального стану системи гемостазу здійснювали за
допомогою визначення найважливіших показників судинно-тромбоцитарної,
коагуляційної, антикоагулянтної і фібринолітичної ланок, основних
коагуляційних і паракоагуляційних тестів: час згортання крові (ЧЗ, хв),
час тривалості кровотечі (ЧК, хв), час рекальцифікації плазми крові (ЧР,
с), кількість тромбоцитів (Тр, 109/л) і їх агрегація (АТр, %),
протромбіновий час і індекс (ПЧ, с; ПІ, %), тромбіновий час і індекс
(ТЧ, с; ТІ, %), активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ, с;
%), вміст фібриногену (Фбр, г/л), вільний гепарин (ВГ, с), толерантність
плазми до гепарину (ТПГ, с), час еуглобулінового лізису згустку плазми
(ЕЛ, хв); продукти деградації фібриногену – фібриноген В (ФВ) і розчинні
фібрин-мономерні комплекси (РФМК); аутокоагуляційний тест (АКТ). За
даними АКТ визначали наступні показники: згортуюча активність на 2-й хв
інкубації (А, %), максимальна згортуюча активність (МА, %), час
досягнення максимальної згортуючої активності (Т2, хв), індекс
інактивації тромбопластину і тромбіну (ІІТ).

Кров для аналізів забирали через центральний венозний катетер або з
периферичної вени з дотриманням всіх метрологічних вимог щодо
дослідження системи гемостазу. Тести та параметри виконували
стандартними методами [В.П.Іванов, 1983; З.С.Баркаган, 2001],
застосовували гематологічний аналізатор NE-7000 Sysmex (Японія) і
автоматичний коагулометр SA-5000 Sysmex (Японія). Дослідження проводили
у вихідному стані (ВС) до початку інтенсивної ХТ і в процесі ХТ – на
основних этапах індукції, консолідації, інтенсифікації і протирецидивної
терапії; виконання спеціальних додаткових вимог та зособів при
застосуванні хіміотерапевтичних протоколів, діагностики і контролю
кістковомозкової ремісії, а також в періоди частіших і виразніших
клінічних порушень гемостазу. Цей алгоритм дослідження системи гемостазу
при ГЛ у дітей запропонований нами на підставі теоретичного аналізу
інформативності окремих показників, застосування системного підходу,
скринінгу і аналізу тромбогеморагічних ускладнень, визначення найбільш
відповідальних етапів ХТ і відповіді хворих на ХТ (етапу контролю).

Результати досліджень оброблені статистично з використанням пакету
прикладних програм “STATISTICA” на комп’ютері з програмним забезпеченням
“Excel”, методів варіаційної статистики і кореляційного аналізу
[Г.Ф.Лакін, 1973]. Аналіз результатів і оцінку їх достовірності
здійснювали шляхом порівняння з вихідними (ВС) та контрольними
(контроль) даними.

Зміни гемостазу у дітей, хворих на ГМЛ, на этапах ХТ. У вихідному стані
обстежено 40 дітей з діагнозом ГМЛ: 24 хлопчики та 16 дівчаток у віці
від 8 міс до 16 років (mediana віку – 8,6 років). Стан дітей оцінено як
важкий, що обумовлено основним захворюванням. 20 дітей (15 хлопчиків, 5
дівчаток; mediana віку – 9,9 років) із загальної групи обстежено на всіх
етапах інтенсивної ХТ за Протоколом AML-BFM-93/98. У ВС показники
гемограми і коагулограми у групі спостереження не відрізнялися від
середніх значень в загальній групі (P?0,05). Геморагічний синдром
виявлено у 24 пацієнтів з 40 (60%), інтенсивність його не корелювала з
рівнем Тр (r=0,13); геморагічні прояви були у вигляді петехій, екхімозів
на шкірі та слизових оболонках, носових кровотеч, синдрому ДВЗ. 20
паціентів групи спостереження за FAB–варіантами були розподілені: М2 –
2; М3 – 3; М4 – 4; М4е – 7; М5а – 2; М6 – 2; за групами ризику: група
стандартного ризику (SR) – 50,0%; група високого ризику (HR) – 50,0%. У
4-х пацієнтів відмічався гіперлейкоцитоз (Л > 30,0 ? 109/л), що було
фактором ризику розвитку синдрому пухлинного лізису; у 7 — лейкопенія. У
всіх пацієнтів відзначалась анемія важкого ступеню (min Ер – 1,30 ?
1012/л; min Гб – 45,0 г/л). При аналізі гемограми у ВС кількість Л в
середньому перевищувала норму, поряд з анемією відмічено
тромбоцитопенію, до того ж визначалось зниження агрегаційної функції Тр.

При ініціальній оцінці гемостазу перш за все привертало увагу порушення
судинно-тромбоцитарної ланки; такі показаники коагуляційного гемостазу
як ЧЗ, ЧР, ПІ, АЧТЧ і ТІ були вищі за норму, значення Фбр в середньому
відповідали нормі; ВГ і час ЕЛ значно, майже удвічі, перевищували норму
(Р<0,001). В поєднанні з тромбоцитопенією і тотальним ураженням ендотелію судин у зоні мікроциркуляції, як це показано у ряді робіт [З.С.Баркаган, 1993; А.Б.Данилова, 1998], можна вважати встановленим значення порушень первинного, судинно-тромбоцитарного гемостазу в генезі тромбогеморагічних ускладнень у ВС хворих на ГМЛ дітей. На этапі індукції ремісії застосували цитостатичні препарати, на фоні керованої гемодилюції. В терапії супроводження застосовували тромбоконцентрат, свіжозаморожену плазму; за необхідністю призначали системну антибактеріальну терапію. Найбільш значними були інфекційно-токсичні ускладнення: фебрильний агранулоцитоз, токсична ентеропатія, яка вимагала повного парентерального живлення (ППЖ), токсична нефропатія. Двоє хворих померли на фоні інфекційних ускладнень на 22-23 добу від початку індукційної терапії. Максимальна аплазія кровотворення розвинулась на 15 добу від початку індукції, що спостерігається по динаміці кількості Л (7,3% від контрольного значення). Величини Ер, Тр і Гб також були мінімальними, незважаючи на використану корекцію. Відновлення гемопоезу досягалось в середньому на 28 добу від початку ХТ. На етапі індукційної терапії найбільш виразні зміни гемограми та коагулограми спостерігались на 8, 15 доби від початку ХТ (табл. 1). Кількість Тр в середньому була зниженою впродовж всього періоду, однак не зменшувалась нижче критичного рівня за рахунок застосованої корекції (40,0 – 50,0 ? 109/л). Зміни коагуляційного гемостазу, в основному, виявлялися в незначних коливаннях ЧЗ, ЧР, ПЧ і ПІ, ТЧ і ТІ (на 20 - 25%) відносно контрольних і вихідних величин. Значення АЧТЧ мали тенденцію до збільшення на 1 і 15 доби терапії. Середні значення Фбр впродовж періоду індукції не відрізнялись від фізіологічної норми (на 8 добу – зниження на 33,3% в порівнянні з контролем; Р<0,05). Антикоагулянтна активність (ВГ, АКТ) була нижча за вихідну, але вища в порівнянні з контролем на 10 - 60%; фібринолітична активність (ЕЛ) знаходилась в межах фізіологічної норми, за винятком зниження на 15 добу від початку індукції (збільшення часу ЕЛ в 1,75 рази в порівнянні з контролем; Р<0,001). В цілому при ХТ на етапі індукції визначалось поєднане ураження судинно-тромбоцитарної ланки і плазмова гіперкоагуляція, що виявлялося латентним ДВЗ-синдромом з незначними клінічними проявами геморагічного синдрому (геморагічні висипання на шкірі та слизових оболонках). В подальшому, при сприятливій динаміці, гемостатичний потенціал в кінці етапу індукції (на 28 добу від початку терапії) мав тенденцію до нормалізації. На етапі консолідації найчастіше спостерігались інфекційно-токсичні ускладнення на фоні мієлосупресії. В гемограмі відмічалась панцитопенія: показники Ер, Гб, Гт були нижчими за контрольні майже удвічі, Л – в 3-4 рази в порівнянні з контролем (Р<0,001). Найбільш виразні зміни показників, що вивчалися, спостерігались на 15 і 29 добу Протоколу; мінімальні значення Л і Тр відмічались наприкінці першой фази консолідації. Таблиця 1 Показники гемограми і системи гемостазу у дітей, хворих на ГМЛ, в умовах інтенсивної хіміотерапії (М±m) Показник Контроль (n =10) Період дослідження ВС (n =20) Індукція - 8 доба (n =20) Консолідація - 15 доба (n =18) Інтенсифіка-ція - 14 доба (n =18) Ер, Ч1012/л 4,53±0,17 2,41±0,17 ### 2,00±0,08 ### * 2,20±0,08 ### 2,10±0,13 ### Гб, г/л 137,8±3,0 75,1±4,3 ### 60,0±2,2 ### ** 65,0±2,0 ### 63,9±3,8 ### Гт, % 39,7±1,4 23,3±1,3 ### 16,8±0,6 ### *** 18,9±0,9 ### * 18,1±1,3 ### * Л, Ч109/л 7,62±0,80 28,17±7,52 # 0,85±0,11 ### *** 2,43±0,79 ### ** 0,56±0,12 ### ** Тр, Ч109/л 238,6±13,9 63,0±15,2 ### 51,3±11,8 ### 79,1±17,4 ### 23,8±5,4 ### * ЧК, хв 4,48±0,39 9,15±0,64 ### – – – ЧЗ, хв 6,43±0,36 10,03±0,71 ### 4,75±1,25 * 8,04±1,29 10,63±1,46 # ЧР, с 87,1±4,9 174,2±25,3 ### 116,7±23,3 107,2±13,0 * 179,4±28,9 ## ПЧ, с 17,2±0,8 19,1±0,8 19,4±0,5 # 17,3±0,7 20,8±2,2 ПІ, % 101,6±4,7 80,2±3,3 ## 89,3±4,4 88,1±5,0 76,5±4,6 ## АЧТЧ, с % 37,4±1,5 93,8±3,6 54,6±11,9 73,5±11,5 35,8±5,2 74,0±11,1 57,2±8,1 # 37,4±4,9 ### * 91,0±32,2 51,2±18,1 # * ТЧ, с 15,3±0,6 17,6±1,9 15,9±2,1 18,2±2,2 14,6±0,2 ТІ, % 94,5±3,2 86,5±7,7 95,3±11,9 89,0±12,5 95,9±1,6 Фбр, г/л 3,48±0,22 2,97±0,64 2,32±0,46 # 1,48±0,20 ### * 3,48±0,40 ВГ, с 5,9±0,3 11,6±1,0 ### 7,5±1,7 8,1±1,1 * 5,8±0,8 *** ЕЛ, хв 162,3±7,1 278,0±17,9 ### 168,8±19,6 ** 188,3±27,9 * 253,0±27,4 # # - Р < 0,05; ## - Р < 0,01; ### - Р < 0,001 – у порівнянні з контрольними даними; * - Р < 0,05; ** - Р < 0,01; *** - Р < 0,001 – у порівнянні з вихідними даними. Кількість Тр в середньому була низькою впродовж всього етапу і не піддавалася корекції (не більше 70,0 ? 109/л). Середні значення ЧЗ, ЧР, ПІ і ТІ майже не відрізнялись від вихідних величин, тоді як АЧТЧ на 28 добу скорочувався більше ніж у 2 рази. Середній вміст Фбр тільки на 15 добу консолідації був значно нижчим від нормативних значень (на 57,5%; Р<0,001). Активність антикоагулянтної ланки гемостазу була значно нижчою за вихідну і вищою за контрольну (ВГ на 46% нижче значення у ВС). Фібриноліз (ЕЛ), в основному, був пригнічений на початку першоі і другої фаз консолідації. Однією з характерних рис етапу було те, що продукти деградації фібрину (ФВ і РФМК) і ознаки прихованого ДВЗ-синдрому визначались лише в окремих випадках. Наприкінці етапу консолідації гемостатичний потенціал наближався до норми. Таким чином, на етапі консолідації основними є поєднані ураження судинно-тромбоцитарної ланки та плазмова гіпокоагуляція, що вказує на можливість розвитку геморагічного синдрому з ризиком розвитку ДВЗ-синдрому (латентний ДВЗ-синдром). На етапі інтенсифікації максимальна аплазія кровотворення спостерігалась на 7-9 добу після закінчення блоку ХТ. Інфекційно-токсичні ускладнення проявлялися мієлосупресією IV ступеню за шкалою ВООЗ, фебрильним агранулоцитозом з або без формування інфекційних вогнищ, токсичною ентеропатією ІІ-ІІІ ступеню, нефропатією ІІ-ІІІ ступеню; у трьох пацієнтів діагностовано вірусний гепатит В або С. На початку блоку інтенсифікації показаники гемограми наближались до нормативних значень, кількість Тр і їх агрегація відповідали нормі. Середні значення ЧР, ПІ, ТІ, Фбр не виходили за межі фізіологічної норми; значення ВГ і часу ЕЛ відзеркалювали реакції, близькі до норми. На 6 добу інтенсифікації, на фоні керованої гемодилюції, зростала анемія, лейкопенія. При дослідженні функціонального стану гемостазу, перш за все, привертало увагу пошкодження тромбоцитарної ланки – кількість Тр зменшилась майже удвічі у порівнянні з контролем та з показником на початку блоку ХТ (Р<0,001), агрегація Тр була нижчою за норму у 1,5 – 2 рази. Коагуляційний гемостаз зазнавав менш виразних змін. Проте, чітко виявлялась нестабільність всього коагуляційного каскаду: значний варіаційний розмах показників, зниження вмісту Фбр, позитивні паракоагуляційні тести. Середнє значення ВГ було нижче вихідного (Р<0,01) і відповідало нормі, що вказує на відносне зниження антикоагулянтного потенціалу крові. Одночасно виявлено збільшення часу ЕЛ, що віддзеркалює зниження активності фібринолітичної системи. В цілому формуються гіпокоагуляційні зсуви і передумови розвитку синдрому ДВЗ. На 14 добу від початку блоку інтенсифікації цитопенія досягає максимуму. Один пацієнт вмер від інфекційних ускладнень на 20 добу від початку інтенсифікації. Окрім тромбоцитарної ланки гемостазу, пошкодження виявлені в коагуляційному каскаді, причому, зростала виявлена раніше дисоціація функції окремих ланок. Збільшувались ЧЗ і ЧР, ПІ різко зменшувався (Р<0,01 в порівнянні з контролем), ТІ зростав. АЧТЧ значно збільшувався (більш як в 2 рази в порівнянні з початком блоку ХТ), вміст Фбр залишався високим; середнє значення ВГ відповідало нормі, а час ЕЛ перевищував норму (Р<0,05). Таким чином, на 14 добу від початку інтенсифікації развиваються тромбоцитарно-плазмова гіпокоагуляція, пригнічення про- і антикоагулянтної активностей крові, ознаки формування синдрому ДВЗ. На 21 добу від початку інтенсифікації починалась регенерація кістковомозкового кровотворення, при цьому було виражене збільшення кількості Тр з досить високою агрегаційною функцією. Коагуляційний гемостаз зазнавав зниження функціональної активності окремих ланок, але дисоціація між їх окремими складовими була незначною. Показники ЧЗ, ЧР були збільшені, ТІ зменшувався. Зміни АЧТЧ також вказували на зниження прокоагулянтної активності. Слід відмітити тенденцію до збільшення ВГ і значне збільшення часу ЕЛ плазми (Р<0,01, у порівнянні з контролем). Таким чином, загальний гемостатичний потенціал крові у хворих з ГМЛ характеризувався помірною гіпокоагуляцією. В роботі системи, як і раніше, визначалась дисоціація між функціями окремих ланок: коагуляційний гемостаз зазнавав ознаки пригнічення прокоагулянтної активності крові, фібринолітична ланка мала ознаки незначного пригнічення, судинно-тромбоцитарний гемостаз і антикоагулянтна ланка зазнавали тенденції до відновлення. Зміни гемостазу у дітей, хворих на ГЛЛ, на етапах ХТ. У ВС обстежено 40 хворих з діагнозом ГЛЛ (19 хлопчиків і 21 дівчинка у віці від 9 міс до 16 років; mediana віку – 6,7 років). Геморагічний синдром різної інтенсивності відмічався у 17 з 40 пацієнтів (42,5%) у вигляді петехій та єкхімозов на кінцівках, у двох випадках були носові кровотечі. Частота та інтенсивність геморагічного синдрому прямо корелювала зі ступенем тромбоцітопенії та анемії (r=0,41 та 0,51 відповідно). 20 пацієнтів (10 хлопчиків та 10 дівчаток, mediana віку – 7,2 років) обстежені на всіх етапах інтенсивної ХТ за Протоколом ГЛЛ-ДГЛЛУ-95, який містить Протокол I (індукція ремісії), Протокол М, Протокол II. Показники гемограми та коагулограми в групі спостереження не відрізнялися від середніх показників в загальній групі (Р?0,05). За FAB-варіантами хворі були розподілені: L1 – 10; L2 – 7; L1/L 2 – 3; за групами ризику: HR - 13, IR – 6, SR – 1. 15,0% пацієнтів мали пухлину межистіння з формуванням плевриту і дихальної недостатності І-ІІ ступеню, що значно підвищує ризик розвитку синдрому пухлинного лізису у даної категорії хворих. При ініціальній оцінці гемограм відмічаються гіперлейкоцитоз, анемія і помірна тромбоцитопенія (Р<0,01). При оцінці гемостазу у вихідному стані визначались різноспрямовані зміни окремих ланок гемостазу. Окрім зниження кількості Тр, відбувалось зменшення агрегаційних властивостей Тр (до 20,0% до колагену і АДФ). Зміни показників коагуляційного гемостазу були в межах ±20% від нормативних величин; виявлено збільшення ВГ і зменшення часу ЕЛ, тобто збільшення активності антикоагулянтної системи і зниження фібринолітичної. В цілому, ці результати свідчать про те, що у хворих на ГЛЛ у вихідному стані переважним зсувом гемостатичного потенціалу крові є нахил до гіпокоагуляції (тромбоцитопенія і активація антикоагулянтної системи), що корелює з клінічними проявами у вигляді геморагічного синдрому (табл. 2). На Протоколі І найбільш частими ускладненнями були: фебрильний агранулоцитоз, токсична ентеропатія, токсична нейропатія, вторинний стероїдний діабет. В терапії супроводження використовували: керовану гемодилюцію з алкалізацією сечі на фоні прийому алопуринолу, вікасол, тромбоконцентрат, свіжозаморожену плазму – за показаннями. На початку Протоколу I (циторедукція) відмічається різке зниження кількості Л (до 11,0% від вихідної величини). Цитоліз супроводжувався зниженням рівня Тр, ЧЗ декілька зменшувався в порівнянні з вихідним, ПІ і ТІ збільшувались (на 13% і 17% відповідно в порівнянні з ВС). АЧТЧ достовірно збільшувався (в 1,5 рази), але вміст Фбр залишався незмінним. Величина ВГ достовірно знижувалася, а час ЕЛ – збільшувався, тобто знижувались антикоагулянтна і фібринолітична активність крові. В більшості випадків виявлені ФВ і РФМК. Таким чином, сумарні ефекти лейкемії, цитолізу і застосованої корекції на фоні циторедукції проявлялися у відносному збільшенні прокоагулянтної і зниженні антикоагулянтної активностей крові, тобто тенденцією до гіперкоагуляції і розвитку ДВЗ синдрому (табл. 2). На фоні введення L-аспарагінази в 1 фазі Протоколу I виявлені зміни досліджуваної системи: кількість Тр збільшувалася до норми, а ЧЗ від 1 до 8 введення достовірно скорочувався (Р<0,01); ЧР до 3-го введення L-аспарагінази різко збільшувався (224 с), потім відновлювався до нормативної величини. До 8-го введення L-аспарагінази ПІ і ТІ змінювалися в незначних межах, АЧТЧ знизився на 33% від 1-го до 8-го введення, тобто виявлено послаблення внутрішнього механізму згортання. До 3-го введення L-аспарагінази достовірно падав вміст Фбр (Р<0,001 в порівнянні з контролем), в подальшому він зростав. ВГ зменшувався в порівнянні з ВС і відновлювався до норми, час ЕЛ прогресивно збільшувався наприкінці першої фази. Аналізуючи ці дані, можна зробити висновки про те, що первинний гемостаз в умовах корекції функціонував в межах субкомпенсації. Коагуляційний гемостаз зазнавав деяке збільшення прокоагулянтної активності, зниження вмісту Фбр, пригнічення антикоагулянтної активності крові, тобто виявлено ризик розвитку синдрому ДВЗ. У 2-ій фазі Протоколу I виявлено зниження кількості Тр в порівнянні з попередньою точкою контролю, функціональна активність Тр була нестабільною. Як і раніше, залишався збільшеним час ЕЛ, тобто зниження фібринолітичної активності крові. В цілому наприкінці 2-ої фази Протоколу I визначались незначні прояви функціональної недостатності коагуляційного каскаду. Після закінчення Протоколу І один пацієнт вибув з під нагляду (стан комплексної ремісії). Протокол М починали через 2 тижні після закінчення Протоколу I при досягненні кістковомозкової ремісії. Інфузії метотрексату (Mtx), 1г/м2, проводили на фоні інфузійного навантаження 3 л/м2 з форсованим діурезом, алкалізацією сечі і захистом фолієвою кислотою. Інфекційно-токсичних ускладнень на фоні Протоколу М не відмічалося. Гемограма не виявила особливих відхилень від нормативних показників. Середнє значення Тр було на 59,6% вище, ніж у вихідному стані (Р<0,001) і на 25,1% більше контрольного (Р<0,05). ЧЗ на початку і наприкінці Протоколу М ставав більше вихідного (відповідно, на 35,8% і 20,3%). Таблиця 2 Показники гемограми і системи гемостазу у дітей, хворих на ГЛЛ, в умовах інтенсивної хіміотерапії (М±m) Показник Контроль (n =10) Період дослідження ВС (n =20) Протокол І - 8 доба (n =20) Протокол М - Mtx №1 (n =19) Протокол ІІ - L-асп №4 (n =19) Ер, Ч1012/л 4,53±0,17 2,85±0,18 ### 2,79±0,17 ### 3,25±0,08 ### * 3,86±0,17 # *** Гб, г/л 137,8±3,0 80,8±4,9 ### 78,7±4,2 ### 100,9±2,5 ### ** 118,2±5,2 ## ** Гт, % 39,7±1,4 22,5±1,8 ### 22,6±1,4 ### 29,1±1,0 ### ** 31,7±1,6 ## ** Л, Ч109/л 7,62±0,80 105,48±50,67 9,32±2,79 3,66±0,28 ### * 4,24±0,36 ## * Тр, Ч109/л 238,6±13,9 115,0±38,7 ## 109,9±31,1 ## 298,5±22,9 # *** 186,9±17,0 # ЧК, хв 4,48±0,39 7,20±0,81 ### – – – ЧЗ, хв 6,43±0,36 6,53±0,35 6,00±0,465 8,88±0,24 *** 6,55±0,76 ЧР, с 87,1±4,9 98,9±9,7 128,8±33,1 112,5±13,9 128,3±19,9 # ПЧ, с 17,2±0,8 17,1±1,4 14,9±1,3 16,7±0,9 18,9±1,5 ПІ, % 101,6±4,7 92,1±7,9 108,1±7,8 88,0±8,1 98,1±11,6 АЧТЧ, с % 37,4±1,5 93,8±3,6 29,8±2,6 108,4±7,5 47,7±8,9 * 62,9±15,2 # ** 32,4±2,8 81,3±9,1 * 44,5±8,5 100,3±19,2 ТЧ, с 15,3±0,6 16,2±0,5 16,2±0,6 15,2±0,9 20,1±1,9 # * ТІ, % 94,5±3,2 92,6±2,9 104,8±3,9 # * 98,7±5,8 88,3±8,2 Фбр, г/л 3,48±0,22 2,89±0,59 2,89±0,49 2,57±0,55 1,44±0,33 ### * ВГ, с 5,9±0,3 10,6±0,6 ### 6,9±0,9 ** 6,8±1,4 * 4,4±0,2 ### *** ЕЛ, хв 162,3±7,1 210,8±13,2 ## 245,7±8,1 ### * 164,1±12,7 * 265,1±13,6 ### ** # - Р < 0,05; ## - Р < 0,01; ### - Р < 0,001 – у порівнянні з контрольними даними; * - Р < 0,05; ** - Р < 0,01; *** - Р < 0,001 – у порівнянні з вихідними даними. Показник ЧР відповідав верхній межі норми; середні значення ПІ, ТІ, Фбр практично не відрізнялись від нормативних величин; АЧТЧ був на нижній межі норми. Тест на ВГ виявляв задовільну у фізіологічному відношенні реактивність, час ЕЛ визначався в межах норми. В цілому система гемостазу на Протоколі М виявила відновлення співвідношень про- і антикоагулянтної активностей крові і функціонувала в режимі значної напруги (див. табл. 2). Через 2 тижні після закінчення Протоколу М починається Протокол ІІ. Найбільш частими ускладненнями на Протоколі II були: фебрильний агранулоцитоз, токсична нейропатія, вторинний (стероїдний) діабет, вірусний гепатит В або С. В супровідній терапії застосовували: нормоволемічну гемодилюцію, вікасол, свіжозаморожену плазму. < F \ V | : < >

@

B

D

F

Z

???Z

?

?

T

V

|

@

@

@

@

$

@

@

@

@

|

?

th

.

B

D

X

Z

n

z

l?

?

?

?

A

E

O

Ue

i

ue

lth

@ B H J
I(?(Oe(O(ae3o3-TLT?guegui?j?lvmooEp»s:t4voo?oooaeoUeoaeoaeoUeoooooooooUe
oooooooUeoooUeoooooooooooooooooooooooaeoaeoUeoaeoUeoooooooOoOoOoOo

e

$

@

???$???за Протоколом II у хворих, за даними гемограми, виявлена незначна
анемія, за даними коагулограми — нормальні співвідношення про- і
антикоагулянтної активностей крові і нормативний гемостатичний потенціал
крові. Кількість і агрегаційні властивості Тр, ЧЗ, показники
протромбінового комплексу відповідали значенням норми і достовірно не
відрізнялись від відповідних вихідних значень; одночасно виявлено
незначне зменшення вмісту Фбр і збільшення ВГ (Р<0,05, в порівнянні з контролем). На 8-му добу Протоколу II (L-аспарагіназа №1) показники клітинного гемостазу, тромбопластин-тромбінового комплексу відновлювались і навіть перевищували норму (кількість Тр збільшилась на 28,7%, в порівнянні з контролем; Р<0,001), але можна відмітити ознаки нестабільності коагуляційного каскаду. Однією з таких ознак являється відносне збільшення ЧР при нормальному ЧЗ. Другою ознакою є зниження вмісту Фбр до критично низьких величин (1,20±0,21 г/л; Р<0,001, контроль). У хворих на 8 добу терапії значно знижувався ВГ (в 2 рази в порівнянні з величиною у ВС), виявлено пригнічення фібринолітичної активності у порівнянні з контролем (Р<0,001). Відмічені тенденції гемостатичних порушень наприкінці першої фази Протоколу II (аспарагіназа №4) зростали (див. табл. 2). Перш за все це стосується зниження середньої кількості Тр (на 21,7% в порівнянні з контролем; Р<0,05), хоча ці зміни були в межах норми. Враховуючи, що виявлено пригнічення їх агрегаційних властивостей, таку динаміку загальної кількості Тр слід розглядати як несприятливий фактор. Одночасно визначались гіпофібриногенемія (зменшення Фбр в 2,42 рази в порівнянні з контролем; Р<0,001), зменшення ВГ і збільшення часу ЕЛ, тобто зростало вельми несприятливе поєднання коагуляційних порушень: гіпофібриногенемія, пригнічення антикоагулянтної і фібринолітичної активностей крові. Одним з патофізіологічних механізмів виявлених реакцій є порушення антитоксичної і білоксинтетичної функції печінки у хворих на ГЛЛ внаслідок її токсичного ураження хіміопрепаратами чи трансмісійного гепатиту. Визначались ФВ і РФМК. У поєднанні з високою активністю внутрішнього механізму згортання це може вказувати на розвиток латентного синдрому ДВЗ. На заключному етапі Протоколу II виявлено прогресуюче зниження кількості Тр, достовірно збільшувалися ЧЗ і ЧР (на 34,8% і 97,6% відповідно, у порівнянні з контролем). Ця тенденція до гіпокоагуляції, можливо, пов’язана з відновленням до нормальних значень ВГ і часу ЕЛ (антикоагулянтної і фібринолітичної активностей крові). Показником відновлення системи гемостазу є також відновлення вмісту Фбр до стабільної норми. Таким чином, після закінчення Протоколу II виявлено відносне відновлення до норми функціонування коагуляційного гемостазу, антикоагулянтній і фібринолітичній систем, яке поєднується з прихованою недостатністю судинно-тромбоцитарного гемостазу. Зміни гемостазу у дітей, хворих на рецидив ГЛЛ, на етапах ХТ. Обстежено 20 дітей (10 хлопчиків та 10 дівчаток, віком від 5 до 16 років; mediana віку – 9,2 років) з діагнозом: перший рецидив ГЛЛ. У ВС тільки у двох пацієнтів (дуже раній кістковомозковий рецидив ГЛЛ) спостерігався геморагічний синдром у вигляді петехій та екстравазатів на нижніх кінцівках при рівні Тр менше 50,0 ? 109/л. 10 дітей (терапевтична група S2) обстежені на всіх етапах інтенсивної ХТ за Протоколом ГЛЛ-РЕЦ-ДГЛЛУ-96, який передбачає циторедуктивну фазу і 10 блоків ХТ, з яких 2 індукційних блока F і 8 блоків R1 та R2, що чергуються між собою. Показники гемограми та коагулограми в групі спостереження не відрізнялися від середніх показників в загальній групі (Р?0,05). В терапії супроводження застосовували керовану гемодилюцію, інфузійне навантаження з форсованим діурезом, свіжозаморожену плазму, тромбоконцентрат, вітамін К (вікасол). В дослідженні представлені 4 перших ХТ блоки. Після блоків ХТ вімічалися типові інфекційно-токсичні ускладнення, серед яких найбільш частими були: фебрильний агранулоцитоз, вторинний (стероїдний) діабет, токсичний гепатит, вірусний гепатит В і С (4 хворих), токсична нейропатія, токсична ентеропатія. 7 пацієнтів отримали ХТ в повному обсязі, 2 переведені на паліативну ХТ після перших двох блоків у зв’язку з інфекційно-токсичними ускладненнями; один пацієнт помер після перших двох блоків ХТ внаслідок інфекційно-токсичних ускладнень (сепсис) і ДВЗ-синдрому. Загальні показники гемограми до початку терапії виявляли тенденцію до незначної анемії за рахунок помірної гемодилюції, кількість Тр була удвічі нижче за фізіологічну норму (Р<0,001), в плазмовій ланці гемостазу визначались коливання прокоагулянтної (ЧЗ, ПІ, ТІ) і антикоагулянтної активностей, які перевищували норму (Р<0,05). Це компенсувало недостатність клітинного гемостазу. Після закінчення циторедуктивної фази зменшувався ЧЗ, але в 2 рази збільшувався ЧР, що свідчить про порушення зв’язків між окремими ланками коагуляції. Однак заключні процеси коагуляційного каскаду функціонували достатньо ефективно: вміст Фбр відповідав нормі, ФВ і РФМК не визначались. Високу функціональну активність зазнавали атикоагулянтна і фібринолітична системи. Таке поєднання забезпечувало утримання нормального гемостатичного потенціалу крові і відсутність тромбогеморагічних ускладнень. На блоці F1 спочатку відмічені достовірна гіпофібриногенемія (Р < 0,001, контроль), неефективність III стадії згортання і, як наслідок, неефективність всього коагуляційного каскаду. Показники клітинного гемостазу і прокоагулянтних активностей плазмового гемостазу зберігались на попередніх рівнях, відмічена тенденція щодо пригнічення антикоагулянтної і фібринолітичної активностей крові. Сумарний ефект проявлявся в розвитку помірної гіпокоагуляції: ЧЗ значно подовжувався в порівнянні з контролем (Р<0,05). Наприкінці блоку F1 порушення в системі гемостазу зростали: кількість Тр знижувалась в 2,49 рази, вміст Фбр – в 3,7 рази (до рівня важкого дефіциту), час ЕЛ подовжувався в 1,58 рази (свідоцтво значного пригнічення фібринолізу) в порівнянні з нормою (Р<0,001, контроль). Паракоагуляційні тести були позитивними. Ці зміни в системному відношенні можна кваліфікувати як гіпокоагуляційний синдром або фазу гіпокоагуляції синдрому ДВЗ (табл. 3). Застосування L-аспарагінази наприкінці блоку F1 призводило до подальшого зростання пошкоджень в системі гемостазу. Через 2 дні після блоку F1 кількість Тр не піддавалась ефективній корекції (66,0 ? 109/л), зберігалась відносна гіпофібриногенемія, зростало пригнічення активностей антикоагулянтної і фібринолітичної ланок. Цей стан системи гемостазу можна позначити як глибокі прояви фази гіпокоагуляції ДВЗ-синдрому. Через 5 днів після блоку F1 гіпофібриногенемія зберігалася (Р<0,01, в порівнянні з контролем), антикоагулянтна активність мала мінімальний рівень. Цей стан компенсувався за допомогою корекції рівня Тр, що зменшувало системні прояви гіпокоагуляції і ступінь ризику геморагічних ускладнень. Таблиця 3 Показники гемограми і системи гемостазу у дітей, хворих на рецидив ГЛЛ, в умовах інтенсивної хіміотерапії (М±m) Показник Контроль (n =10) Період дослідження ВС (n =10) Індукція - Кінець F1 (n =10) Індукція - кінець F2 (n =10) Протирец. - кінець R1 (n =7) Ер, Ч1012/л 4,53±0,17 3,79±0,22 # 3,10±0,26 ### * 2,71±0,21 ### ** 2,96±0,21 ### * Гб, г/л 137,8±3,0 112,6±5,4 ### 92,4±8,1 ### * 79,6±5,0 ### *** 87,0±5,3 ### ** Гт, % 39,7±1,4 31,6±1,8 ## 23,5±2,1 ### * 23,5±1,6 ### ** 26,0±1,6 ### * Л, Ч109/л 7,62±0,80 7,40±2,00 2,99±0,75 ### * 2,45±0,52 ### * 6,10±1,00 Тр, Ч109/л 238,6±13,9 124,6±22,0 ### 95,7±11,0 ### 132,5±13,5 ### 347,7±50,2 # *** ЧК, хв 4,48±0,39 5,63±0,52 – – – ЧЗ, хв 6,43±0,36 7,14±0,28 7,68±0,32 # 5,68±0,44 * 8,35±0,79 # ЧР, с 87,1±4,9 92,2±6,0 75,7±15,3 79,9±13,2 165,1±58,7 ПЧ, с 17,2±0,8 15,9±1,3 16,8±1,7 15,0±1,4 17,4±1,3 ПІ, % 101,6±4,7 101,4±4,8 98,6±6,4 106,2±6,6 80,7±6,4 # * АЧТЧ, с % 37,4±1,5 93,8±3,6 34,5±2,2 62,9±10,0 ## 29,2±3,1 105,8±11,9 ** 26,8±1,9 ## * 135,9±10,4 ## *** 48,8±6,9 ## * 70,1±8,7 ТЧ, с 15,3±0,6 18,0±1,3 16,1±2,2 15,8±1,3 17,9±1,5 ТІ, % 94,5±3,2 96,9±3,2 90,1±17,3 118,4±10,1 # * 89,3±7,0 Фбр, г/л 3,48±0,22 2,79±0,18 # 0,94±0,12 ### *** 2,64±0,52 2,22±0,47 # ВГ, с 5,9±0,3 8,1±0,9 # 5,8±1,7 5,2±1,1 * 5,5±0,2 *** ЕЛ, хв 162,3±7,1 210,3±11,2 ## 256,4±14,1 ### * 219,8±30,4 176,6±34,9 # - Р < 0,05; ## - Р < 0,01; ### - Р < 0,001 – у порівнянні з контрольними даними; * - Р < 0,05; ** - Р < 0,01; *** - Р < 0,001 – у порівнянні з вихідними даними. Таким чином, на першому блоці індукційної ХТ патологічні порушення гемостазу прогресивно зростали і досягали максимуму в період застосування L-аспарагінази. Переважними були гіпокоагуляційні (геморагічні) ускладнення, а пік їх проявів спостерігався через 5 діб після введення застосованих фармакологічних засобів, що асоціювалося з фармакодинамікою і механізмами дії в першу чергу L-аспарагінази. На блоці F2 основні порушення гемостазу проявлялись прогресуючою тромбоцитопенією (Р<0,001, в порівнянні з контролем), як і на блоці F1. Наприкінці блоку F2 визначена значна гіперкоагуляція – зменшення таких показників, як ЧЗ, ЧР, ПІ, ТІ. Ці зміни поєдналися з виявленням продуктів паракоагуляції (ФВ, РФМК). Агрегаційна активність Тр значно знижувалася, але не корелювала з кількістю Тр. Виявлено достовірне зниження антикоагулянтної активності крові (Р?0,05, контроль); фібринолітична активність залишалася зниженою. Аналіз цих даних показує, що основним механізмом виявлених змін була активація внутрішнього механізму гемокоагуляції внаслідок індукованих хіміотерапією інфекційно-токсичних ускладнень. В системному відношенні представлена патогенетична характеристика відповідає синдрому ДВЗ в фазі гіперкоагуляції (табл. 3). Ще однією особливістю гемостатичних реакцій блоку F2 був розвиток системної гіпокоагуляції після заключного прийому препаратів. В цих умовах через 2 доби визначалися нормативні величини ЧЗ і значне збільшення ВГ (в 2 рази в порівнянні з контролем; Р<0,001) – активізація антикоагулянтної активності крові. Через 5 днів після закінчення блоку F2 гіпокоагуляційні порушення в системі гемостазу, як і раніше, зберігалися. Визначалися загрозливо низькі значення Тр, незважаючи на замісну терапію. Дуже низькою залишалась активність коагуляційного каскаду: збільшувалися значення ЧР, знижувалися ПІ, ТІ, зростав АЧТЧ (удвічі від норми), зменшувався вміст Фбр. Поряд з тим відмічено посилення активності антикоагулянтної і фібринолітичної систем. Таким чином, в період виконання і, особливо, на виході з блоку F2 в системі гемостазу виникають значні тромбогеморагічні порушення внаслідок ураження судинної системи і тромбоцитопенії, що може ускладнюватися ДВЗ-синдромом, геморагічними інсультами і інфарктами органів. На початку блоку R1 звертав на себе увагу стабільний стан клініко-лабораторних показників, які відповідали фізіологічним величинам. Середня величина Тр майже в 3 рази перевищувала вихідне значення (Р<0,01) і мала значний функціональний резерв. У хворих визначалися нормативні кількісні і якісні характеристики прокоагулянтних і антикоагулянтних активностей крові, в цілому – нормальний гемостатичний потенціал крові. Наприкінці виконання блоку R1 реактивність судинно-тромбоцитарного гемостазу залишалась практично на попередньому рівні, а плазмовий гемостаз зазнавав виразне зниження прокоагулянтних і антикоагулянтних активностей (зростали ЧР і АЧТЧ, знижувались ПІ і ТІ). Характерні ознаки: достовірне подовження ЧЗ (чітка ознака гіпокоагуляції) і зниження антикоагулянтної активності крові. В цілому гемостатичний потенціал крові зсувався в бік гіпокоагуляції (табл. 3). Через 2 доби після блоку R1 розвивалася відносна тромбоцитопенія – кількість Тр була в 1,35 рази нижче норми (контроль, Р<0,05). Зростали гіпокоагуляційні зміни в плазмовому каскаді, включаючи протромбіновий і тромбіновий комплекси. Розвивалася достовірна гіпофібриногенемія (1,69±0,31 г/л; Р<0,01, контроль); значно знижувалися антикоагулянтна і фібринолітична активності крові. На 5-у добу після цього блоку функціональні порушення в системі гемостазу досягали максимальних проявів. Тромбоцитопенія ставала абсолютною (62,7±9,7 ? 109/л; Р<0,001, контроль), за агрегаційними властивостями в циркуляції переважали неповноцінні тромбоцити. Гіпофібриногенемія була стійкою і не піддавалась корекції; визначалось пригнічення антикоагулянтної системи – мабуть, як наслідок активації системного протеолізу. Тести на виявлення продуктів деградації фібриногену були негативними, що підтверджує відсутність гіперкоагуляційних і тромботичних ризиків порушень системи гемостазу. Таким чином, у хворих в цей період розвивається стійкий гіпокоагуляційний синдром і формується ризик розвитку синдрому ДВЗ, які потребують додаткової цілеспрямованої корекції. На початку блоку R2 визначалася стабілізація загальних гематологічних показників і показників системи гемостазу. Виявлена висока кількість Тр, як і на початку R1. Поряд з цим, на відміну від першого протирецидивного блоку, визначалася висока активність антикоагулянтної системи (ВГ на R2 в 1,5 рази перевищував значення на R1). Впродовж виконання і після блоку R2 екстремальних порушень в системі гемостазу не спостерігалося. Мала місце лише відносна тромбоцитопенія (134.7±24,6 ? 109/л; Р<0,01, контроль) наприкінці спостереження. В цілому клітинний і всі фази коагуляційного каскаду системи гемостазу функціонували стабільно. Гемостатичний потенціал крові був в нижніх межах норми і достатньо ефективно контролювався. Важливо підкреслити, що другий протирецидивний блок виконувався у хворих в стані комплексної ремісії. Наступні протирецидивні курси (всього до 10) проводилися за показаннями і були спрямовані на досягнення повного виліковування лейкемії. Зміни досліджуваних показників системи гемостазу на наступних блоках, в основному, кількісно і якісно відповідали виявленим і описаним нами на блоці R2. Таким чином, у дітей, з рецидивом ГЛЛ, в умовах інтенсивної ХТ відбуваються складні різноспрямовані порушення функціонування системи гемостазу, визначаються різні клінічні і патогенетичні варіанти тромбогеморагічних і коагуляційних ускладнень (гіпо- і гіперкоагуляція, синдром ДВЗ), ураження різних ланок гемостазу, поєднання різних форм порушень і перехід однієї форми в іншу, а також дисоціація в функціонуванні окремих ланок гемостазу. Аналізуючи отримані дані, ми зробили теоретичні узагальнення відносно закономірностей змін гемостазу при ГЛ у дітей на етапах ХТ, можливих механізмів виявлених порушень, ефективності і удосконалення різних методів корекції порушень гемостазу в цих умовах, а також обґрунтування відносно оптимального алгоритму діагностики стану системи гемостазу. ВИСНОВКИ В дисертації здійснено цілеспрямоване дослідження, присвячене вивченню закономірностей і механізмів порушень системи гемостазу у дітей, хворих на гострі лейкемії, патогенетичній характеристиці функціонування судинно-тромбоцитарної, коагуляційної, антикоагулянтної і фібринолітичної ланок системи гемостазу, обґрунтуванню адекватного діагностичного алгоритму і удосконаленню методів корекції порушень гемостазу в умовах інтенсивної хіміотерапії. При ГМЛ у дітей ініціально визначаються поєднані порушення всіх ланок системи гемостазу: тромбоцитопенія і функціональна тромбоцитопатія, пригнічення коагуляційного гемостазу, підвищення антикоагулянтної і зниження фібринолітичної активності; переважними порушеннями являються гіпокоагуляція і геморагічний синдром. В умовах інтенсивної хіміотерапії ГМЛ у дітей розвиваються багатофакторні порушення гемостазу: - на етапі індукції – пошкодження судинно-тромбоцитарної ланки і плазмова гіперкоагуляція; тромбогеморагічний синдром і латентний синдром ДВЗ; - на етапі консолідації – пошкодження судинно-тромбоцитарної ланки і плазмова гіпокоагуляція; переважно геморагічний синдром і латентний синдром ДВЗ; - на этапі інтенсифікації - функціональна тромбоцитопатія, порушення зовнішнього і внутрішнього механізмів коагуляції, зниження антикоагулянтної і фібринолітичної активності, незавершений фібриногеноліз, дисоціація в работі окремих ланок системи, які послідовно реалізуються відносною гіперкоагуляцією і синдромом ДВЗ, а потім гіпокоагуляцією і синдромом ДВЗ. При ГЛЛ у дітей ініціально визначаються схильність до гіпокоагуляції і клінічні прояви геморагічного синдрому, в походженні якого беруть участь принаймні два механізми: тромбоцитопенія і збільшення активності антикоагулянтної системи. В умовах інтенсивної хіміотерапії ГЛЛ у дітей основні порушення системи гемостазу проявляються: - на Протоколі I – відносним збільшенням прокоагулянтних і зниженням антикоагулянтних активностей крові, тенденцією до розвитку гіперкоагуляції і синдрому ДВЗ; - на Протоколі II – гіпофібриногенемією з ризиком розвитку кровотеч, пригніченням антикоагулянтної і фібринолітичної активностей крові, наявністю ФВ і РФМК – синдромом ДВЗ в фазі гіпокоагуляції; на виході з протоколу II визначається тенденція до відновлення гемостатичного потенціалу крові. При рецидиві ГЛЛ у дітей у вихідному стані в цілому визначається нормальний гемостатичний потенціал крові. В умовах інтенсивної хіміотерапії рецидивів ГЛЛ основні порушення системи гемостазу проявляються: на блоках індукційної ХТ – обумовлена гіпофібриногенемією і тромбоцитопенією гіпокоагуляція; порушеннями гемостазу системного характеру, які можуть ускладнюватися синдромом ДВЗ, геморагічними інсультами і інфарктами органів; на протирецидивному блоці R1 – стійким гіпокоагуляційним синдромом і передумовами можливих геморагічних ускладнень; на подальших протирецидивних блоках – відносним відновленням нормального гемостатичного потенціалу крові, яке поєднується з клінічною ремісією захворювання. Механізми порушень системи гемостазу при ГЛ у дітей визначаються дією факторів лейкемічного процесу, пошкоджуючою дією на різні ланки гемостазу препаратів інтенсивної ХТ (L-аспарагіназа та ін.), циторедукцією і цитолізом, виходом в циркуляцію у великих кількостях біологічно активних речовин, ефектами керованої гемодилюції, замісної корекції (плазма, тромбоконцентрат) і препаратів, застосованих у терапії супроводження. Застосовані в умовах інтенсивної ХТ методи і засоби корекції порушень гемостазу можуть бути, на наш погляд, розподілені на ад’ювантні, замісні (патогенетичні), фармакологічні. Ад’ювантні методи – керована гемодилюція і форсований діурез; профілактика і терапія ускладнень (в першу чергу – інфекційних); замісні методи (які мають пряму патогенетичну дію) – застосування плазми, тромбоконцентрату, препаратів крові; фармакологічні методи – застосування вікасолу, ATRA, інгібіторів протеолізу. Всі засоби і препарати для корекції гемостазу слід застосовувати з урахуванням реактивності організму (імунної відповіді), кліренсу і фармакодинаміки ХТ, правильного розрахунку необхідної дози препаратів. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. Діагностичний алгоритм системи гемостазу при ГЛ у дітей в умовах інтенсивної ХТ повинен містити в якості кваліфікованого мінімуму контроль показників розгорнутої коагулограми з обов’язковим визначенням активності всіх ланок системи, кількості і функції тромбоцитів, вмісту фібриногену і продуктів паракоагуляції, а при поглибленому дослідженні – активності основних факторів. У випадках експрес-діагностики необхідно контролювати кількість тромбоцитів, час рекальцифікації, АЧТЧ, вміст фібриногену, активність Ат III. 2. Виходячи з аналізу показників гемостазу при різних формах ГЛ, нами визначені найбільш адекватні патогенетичні методи корекції порушень гемостазу в умовах інтенсивної ХТ: при ГМЛ переважають порушення судинно-тромбоцитарного гемостазу, що визначає більшу потребу в трансфузіях тромбоконцентрату (ТК), який в даній ситуації являється патогенетичним засобом корекції геморагічних порушень; при ГЛЛ переважають порушення коагуляційного гемостазу, котрі підсилюються токсичним впливом деяких фармакологічних засобів (наприклад, L-аспарагіназа) і вимагають, в основному, замісних трансфузій свіжозамороженої плазми (СЗП). Порушення судинно-тромбоцитарного гемостазу при ГЛЛ частіше пов’язані з тромбоцитопенією на фрні хіміотерапевтичної мієлосупресії і приєднанням інфекційних ускладнень, тому трансфузії ТК застосовуються тільки з лікувальною метою; при рецидивах ГЛЛ однаково страждають як судинно-тромбоцитарний, так і коагуляційний гемостаз, що вимагає адекватного трансфузійного забезпечення ТК і СЗП. 3. Трансфузіі тромбоконцентрату призначаються за суворими показаннями; оптимальною є трансфузія HLA-сумісного і АВО-ідентичного ТК; доза ТК повинна бути адекватною, розрахунок її відбувається за запропонованою нами формулою і з контролем скоректованого посттрансфузійного зростання кількості тромбоцитів (ЗПЗТ). 4. Важливішим методом профілактики тромбогеморагічних ускладнень і корекціі порушень гемостазу в умовах інтенсивної ХТ є керована гемодилюція з форсованим діурезом, яка призначається з метою профілактики синдрому пухлинного лізису, інфекційно-токсичного шоку на фоні аплазії кровотворення і токсичних ускладнень впродовж високодозової ХТ. 5. Фармакологічні засоби для корекції порушень гемостазу при ГЛ в умовах інтенсивної ХТ призначаються за спеціальними показаннями: АТRA (при ГПЛ), інгібітори протеолізу (контрікал, апрокал, трасілол), концентрати факторів згортання (ф. VII, ф. VIII), низькомолекулярний гепарин, вікасол. СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1. Поночевная Е.В., Лановенко И.И. Изменения гемостаза у детей, больных острыми миелоидными лейкемиями, при интенсивной химиотерапии на этапе индукции // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. – 2002. – вип. 11, кн. 2. – С.749 - 756. Здобувачем здійснено лікування хворих, набір матеріалу, статистична обробка і аналіз даних. 2. Поночевна О.В., Лановенко І.І. Зміни гемостазу у дітей, хворих на гострі мієлоїдні лейкемії, при інтенсивної хіміотерапії на етапі консолідації // Гематологія і переливання крові / Міжвідомчий збірник. – К.: “Нора-прінт”. – 2002. – Вип. 31. – С. 275 – 281. Здобувачем здійснено лікування хворих, набір матеріалу, статистична обробка і аналіз даних. 3. Дроздова В.Д., Стецюк И.В., Поночевная Е.В., Кавардакова Н.В. Опыт адаптации химиотерапевтических программ группы BFM для лечения острой миелоидной лейкемии у детей в отделении интенсивной онкогематологии с блоком ТКМ УДСБ “Охматдет” // Український журнал гематології та трансфузіології. – 2002. - №2. – С. 33 - 42. Здобувачем здійснено лікування хворих, аналіз архівного матеріалу, аналіз тролмбогеморагічних ускладнень. 4. Дроздова В.Д., Стецюк И.В., Поночевная Е.В., Кавардакова Н.В. Новые возможности в лечении рецидивов и рефрактерных форм лейкемий у детей (первый отечественный опыт детских гематологов в использовании режимов “FLAG”) // Український журнал гематології та трансфузіології. – 2002. - №6. – С.11 - 16. Здобувачем проведено клінічне обстеження, лікування хворих, обробка результатів, аналіз порушень гемостазу в умовах програмної хіміотерапії. 5. Поночевна О.В., Лановенко І.І. Зміни гемостазу у дітей, хворих на гострі мієлоїдні лейкемії, при інтенсивній хіміотерапії на етапі інтенсифікації // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. – 2003. – вип. 12, кн. 2. – С. 623 - 628. Здобувачем здійснено лікування хворих, набір матеріалу, статистична обробка і аналіз даних. 6. Дроздова В.Д., Лановенко И.И., Стецюк И.В., Поночевная Е.В., Кавардакова Н.В., Бирюк Т.Г., Шергина И.С., Волкова А.В. Опыт применения донорского тромбоконцентрата для профилактики и лечения геморрагических осложнений при интенсивной химиотерапии острых лейкемий у детей // Гематологія і переливання крові / Міжвідомчий збірник. – Харьков: “НТМТ”. – 2004. – Вип. 32, Ч. І. – С. 185 - 190. Здобувачем удосконалені показання до трансфузій і розрахунки доз тромбоконцентрату для профілактики і лікування геморагічних ускладнень. 7. Поночевная Е.В. Аутокоагуляционный тест у больных острыми лейкемиями детей // Гематологія і переливання крові / Міжвідомчий збірник. – К.: “Нора-прінт”. – 2001. – Вип.30. – С.81 - 82. 8. Дроздова В.Д., Стецюк І.В., Поночевна О.В., Кавардакова Н.В. Досвід антибактеріальної хіміотерапії у хворих на гостру лейкемію у стані фебрильної нейтропенії // Матеріали ІІІ Української конференції молодих вчених, присвяченої пам’яті акад. В.В.Фролькіса (28 січня 2002р.). – К.: Ін-т геронтології АМНУ. – 2002. – С. 53 - 54. 9. Поночевная Е.В. Профилактика геморрагических осложнений у детей с острыми миелоидными лейкемиями на фоне интенсивной полихимиотерапии // Матеріали ІІІ Української конференції молодих вчених, присвяченої пам’яті акад. В.В.Фролькіса (28 січня 2002 р.). – К.: Ін-т геронтології АМНУ. – 2002. – С. 151 - 152. 10. Поночевна О.В., Лановенко І.І., Дроздова В.Д., Стецюк І.В., Кавардакова Н.В. Лікування геморагічних ускладнень у дітей з гострими лейкеміями в умовах інтенсивної хіміотерапії / Інформаційний лист. - Київ: Укрмедпатентінформ, 2003. - №294-2003. – 4 с. 11. Поночевна О.В., Лановенко І.І., Дроздова В.Д., Стецюк І.В., Кавардакова Н.В. Застосування профілактичних трансфузій компонентів крові у дітей з гострими лейкеміями в умовах інтенсивної хіміотерапії / Інформаційний лист. - Київ: Укрмедпатентінформ, 2003. - №295-2003. - 4 с. 12. Drosdova V.D., Stetsuk I.V., Ponochevnaya E.V., Kavardakova N.V. Experience of adaptation of the BFM Group chemotherapeutic regimen for acute myeloid leukemia treatment in children within the Intensive Onkohematology Department of “Ohmatdet” Hospital // VIIth international scientific and education Symposium “Mother and Child”. Katowice, 14 -16 May, 2003. – Abstract Book. – P. 171 -173. 13. Drosdova V.D., Stetsuk I.V., Ponochevnaya E.V., Kavardakova N.V. Exploration of NK acute leukemia in children // Acute Leucemias X / Prognostic Factors and Treatment Strategies (February 21-25, 2004. Munich, Germany). – Annals of Hematology. - 2004. – Vol. 83, Suppl.1. – P. 14. 14. Drosdova V.D., Stetsuk I.V., Ponochevnaya E.V., Kavardakova N.V. Regimen Ida/FLAG as salvage therapy in children with unfavorable prognosis acute leukemia // 29th Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (Istanbul, Turkey. March 23-26, 2003). – Вone Marrow Transplantation. - Abstract Book. – 2003. – Vol. 31, Suppl. 1. – P. 185 - 186. 15. Lanovenko I., Stetsuk I., Ponochevnaya E., Kavardakova N. Characteristic and correction of hemostasis disorders in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL). // E.S.F.H. 14th Congress of the interdisciplinary European Society for Haemapheresis and Haemotherapy (Prague, September, 10-13. 2003). - Abstract Book. – P. 53. АНОТАЦІЯ Поночевна О.В. Патогенетична характеристика і корекція порушень гемостазу у дітей, хворих на гострі лейкемії, в умовах інтенсивної хіміотерапії. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.31 – гематологія та трансфузіологія, медичні науки. – Інститут гематології та трансфузіології АМН України, Київ, 2004. Дисертація присвячена вивченню закономірностей і механізмів функціонування системи гемостазу у дітей, хворих на гострі лейкемії, в умовах інтенсивної хіміотерапії. Сучасні протоколи інтенсивної хіміотерапії гострих лейкемій у дітей сприяють значному поліпшенню результатів лікування і досягненню повної ремісії. Разом з цим, при застосуванні ХТ відбуваються значні системні ускладнення, серед яких тромбогеморагічні є найбільш загрозливими. Дослідження в цьому напрямку є надзвичайно актуальними в фундаментальному і прикладному відношеннях. При виконанні дослідження у вихідному стані обстежено 100 дітей з верифікованим діагнозом “Гостра лейкемія”: 40 дітей з діагнозом ГМЛ, 40 – ГЛЛ, 20 – рецидив ГЛЛ, 50 - в умовах інтенсивної хіміотерапії за протоколами, відповідно нозологічній формі. На основі системного підходу, за допомогою обґрунтованого алгоритму досліджень для діагностики системи гемостазу, який визначає об’єм досліджень, виділення етапів контролю, особливості інтерпретації даних; здійснена патогенетична характеристика функціонального стану системи гемостазу у дітей, хворих на гострі лейкемії; описані клінічні синдроми і патогенетичні варіанти тромбогеморагічних ускладнень і порушень гемостазу з визначенням пошкодження різних ланок гемостазу. Отримані результати, обґрунтування і висновки створюють підґрунтя для теоретичних узагальнень щодо функціонування системи гемостазу при лейкеміях і розробки програми супроводжуючого лікування при застосуванні інтенсивної хіміотерапії. Ключові слова: гострі лейкемії у дітей, інтенсивна хіміотерапія, система гемостазу, патогенетична характеристика порушень гемостазу, корекція порушень гемостазу. АННОТАЦИЯ Поночевная Е.В. Патогенетическая характеристика и коррекция нарушений гемостаза у больных острыми лейкемиями детей в условиях интенсивной химиотерапии. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.31 – гематология и трансфузиология, медицинские науки. – Институт гематологии и трансфузиологии АМН Украины, Киев, 2004. Диссертация посвящена изучению закономерностей и механизмов функционирования системы гемостаза у больных острыми лейкемиями детей в условиях интенсивной химиотерапии. Современные протоколы интенсивной химиотерапии острих лейкемий у детей способствовали значительному улучшению результатов лечения и достижению полной ремиссии. Вместе с тем, при применении ХТ развиваются значительные системные осложнения, среди которых тромбогеморрагические осложнения являются наиболее угрожающими. Исследования в этом направлении являются исключительно актуальными в фундаментальном и прикладном отношениях, к тому же в Украине они вообще не проводились. При выполнении работы в начале лечения обследовано 100 детей с верифицированным диагнозом “острая лейкемия”: 40 детей с диагнозом ОМЛ, 40 – ОЛЛ, 20 – рецидив ОЛЛ; 50 детей с диагнозом острая лейкемия обследованы в условиях интенсивной химиотерапии по протоколам, соответственно нозологической форме. На основе системного подхода, с помощью обоснованного алгоритма исследований для диагностики системы гемостаза, который обозначает объем исследований (набор необходимых методов, основу которых составляет коагулограмма), выделение этапов контроля, особенности интерпретации даннях, осуществлена патогенетическая характеристика функционального состояния системы гемостаза у детей, больных острой лейкемией; описаны клинические синдромы и патогенетические особенности тромбогеморрагических осложнений и нарушений гемостаза с определением повреждения разных звеньев гемостаза. Выявлены патофизиологические варианты нарушений системы гемостаза у детей в зависимости от формы лейкемии, условий и этапа интенсивной химиотерапии, возникающих осложнений, проводимой общей и специфической коррекии. Осуществлены анпализ данных и теоретические обощения относительно генеза, закономерностей и механизмов нарушений гемостаза у больных ОЛ детей в условиях интенсивной ХТ с учетом факторов и механизмов действия собственно лнекемии, токсических эффектов ХТ и применяемых методов коррекции. Систематизированы и усовершенствованы методы коррекции нарушений гемостаза у больных ОЛ детей на этапах ХТ (управляемая гемодилюция, заместительная терапия – тромбоконцентрат, свежезамороженная плазма; фармокологические средства). Полученные результаты, обоснования и выводы создают основу для теоретических обобщений относительно функционирования системы гемостаза при лейкемиях и разработки программы сопроводительного лечения при применени интенсивной химиотерапии. Ключевые слова: острые лейкемии у детей, интенсивная химиотерапия, система гемостаза, патогенетическая характеристика нарушений гемостаза, коррекция нарушений гемостаза. ANNOTATION Ponochevnaya Е.V. Pathogenetic character and correction of hemostasis disoders in children with acute leukemia during intensive chemotherapy. – Manuscript. Thesis for a candidate’s degree by speciality 14.01.31 – haematology and transfusiology, medical sciences. – Institute haematology and transfusiology AMS of Ukraine, Kyiv, 2004. Thesis is devoted to the investigations of regularities and pathogenetic mechanism of hemostasis system in children with acute leukemia during intensive chemotherapy. Improvement of therapeutical results and achivement of continuous complete remissions were reached by modern protocols of chemotherapy. Considerable complications develop during chemotherapy and thrombohemorragic one is the most life threatening. Investigation tovards this problem are current and similar study was not carried out in Ukraine. 100 children with diagnose acute leukemia were examined for this study: 40 children had AML, 40 – ALL, 20 – relapse ALL. 50 children were investigated on the all stages of intensive chemotherapy. On the background of systemic approaches, diagnostic algorithm for hemostasis was grounded by us and it included volume of investigation, timepoints of control, interpretation of data, it was made pathogenetic character of hemostasis system condition in children with acute leukemia, discribed clinical syndroms and pathogenetic versions of thrombohemorragic complications and disorders, and determined the demage of the links of hemostasis. There are analysed the data and conducted the theoretical generalisations of genesis , regularitics and mechanism of hemostatic disturbances in children with AL during intensive chemotherapy and took into account of leukemic effects, toxicity of chemotherapy and influence of correcting means. Methods of hemostasis correction were systematized and improved (controled hemodilution, platlate concentrate, fresh frosen plasma, pharmacological means). The obtained results, grounds and summeries make the basis for theoretical generalise and elaboration of programm of supprotive care during the intensive chemotherapy. Key words: acute leukemia in children, intensive chemotrherapy, system of hemostasis, pathogenetic character of hemostasis disorders, correction of hemostasis disturbances. PAGE \* Arabic 26

Похожие записи