.

Особливості перебігу хронічного гепатиту С в залежності від генотипу вірусу (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
0 2886
Скачать документ

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

”ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ

ІМ. Л.В. ГРОМАШЕВСЬКОГО

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”

ШКОНДІНА ОЛЕНА ФЕЛІКСІВНА

УДК 575.191:616.36-002:616.9-036.2:616-071:616

Особливості перебігу хронічного гепатиту С в залежності від генотипу
вірусу

14.01.13 – інфекційні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті ім.
М.І. Пирогова МОЗ України.

Науковий керівник:

Мороз Лариса Василівна, доктор медичних наук, професор, заслужений лікар
України, завідувач кафедри інфекційних хвороб Вінницького національного
медичного університету ім. М.І. Пирогова МОЗ України.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки, Гураль
Анатолій Леонтійович, ДУ ”Інститут епідеміології та інфекційних хвороб
ім. Л.В. Громашевського АМН України”, завідувач лабораторії вірусних
гепатитів та ВІЛ-інфекції;

доктор медичних наук, доцент кафедри інфекційних хвороб Дуда Олександр
Костянтинович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ
України.

Захист відбудеться “13” березня 2008 р. об 11.00 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д26.614.01 при ДУ ”Інститут епідеміології
та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України” (01015, м.
Київ, вул. Мазепи, 23)

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці ДУ ”Інститут
епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН
України” (03038, м. Київ, вул. Амосова, 5)

Автореферат розісланий “ 8 ” лютого 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук
О.Л. Панасюк

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Серед усіх захворювань печінки найбільш
актуальним на теперішній час є гепатит С (ГС), який є важливою проблемою
медичної науки і охорони здоров’я всіх країн світу, яка з кожним роком
загострюється ще більше. Насамперед, це пов’язано з широким
розповсюдженням, прогресуючим зростанням захворюваності, вираженим
поліморфізмом клінічних проявів, складністю структури епідеміологічного
процесу, множинністю шляхів та факторів передачі збудника, високою
частотою формування хронічних захворювань печінки – хронічного гепатиту
(ХГ), цирозу печінки (ЦП) та гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК).

За даними багатьох авторів, рівень інфікованості населення планети
вірусом гепатиту С (HCV) складає більше 3% та інфікованість набуває
характеру пандемії, що робить проблему ГС глобальною (Гураль А.Л.,
Марієвський В.Ф. та співавт., 2004, 2007; Никитин И.Г., Сторожаков Г.И.,
2002; Федоров И.Г., Шифф Ю.Р., 2000; Alter M.J., Seeff L.B., 2000).

У вивченні різних аспектів проблеми ХГС досягнуто значних успіхів, однак
залишаються частково невизначеними питання патогенезу та взаємозв’язку
особливостей клінічного перебігу захворювання з генетичною
неоднорідністю вірусу.

Ідентифікація генотипів HCV має велике значення не тільки для
розшифровки епідеміологічних зв’язків, але й в клінічній практиці,
оскільки вважають, що різноманітністю генотипів можна пояснити
відповідні відмінності в клінічному перебігу ХГС, а також випадки
рефрактерності до лікування інтерферонами у частини хворих (Лучшев В.И.,
Санин Б.И., Жаров С.Н., 2004; Мороз Л.В., 1999; Шерлок Ш., Дули Дж.,
1999). Дотепер остаточно не з’ясований взаємозв’язок важкості
захворювання та присутності в організмі конкретного генотипу вірусу.
Йдуть спроби пов’язати ті чи інші відмінності у вірусному геномі з
різними клінічними показниками – важкістю процесу, частотою ускладнень,
відповіддю на противірусну терапію (Зубов А.Д. и др., 2005; Wiese M.,
Berr F., Lafrem M. et al., 2000; Berg T., Hopst U., Stark K. et al.,
1997; Vargas H.E.,

Wang L.F., Laskus T. et al., 1997).

За даними деяких дослідників у 72% інфікованих 1b генотипом вірусу ХГС
має важкий перебіг, з переходом в цироз (Иванис В.А. и др., 2007; Wiese
M., Berr F., Lafrem M. et al., 2000). Разом з тим, при інфікуванні
іншими генотипами HCV приблизно з однаковою частотою зустрічались важкі
та легкі форми хвороби (Pontisso P., Ruvoletto M.G., Nicoletti M. et
al., 1995; Seeff L.B., Hoofnagle J.H., 2003).

Проведені в різних країнах епідеміологічні дослідження показали істотні
географічні розбіжності щодо поширеності різних генотипів HCV. Однак, в
Україні ще практично не проводились дослідження клініко-лабораторних та
морфологічних особливостей ХГС в залежності від генотипу вірусу.
Враховуючи це, з нашої точки зору актуальним є дослідження по визначенню
генетичної неоднорідності HCV та зв’язку генотипу з перебігом
захворювання. Дані щодо поширеності різних генотипів HCV в Центральній
Україні, зокрема у Подільському регіоні, відсутні. Виявлення реальної
поширеності різних генотипів HCV у співвідношенні з переважаючими
шляхами і факторами інфікування при відсутності засобів специфічної
профілактики є однією з передумов для проведення ефективного
епідеміологічного аналізу, розробки профілактичних та протиепідемічних
заходів.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт
Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова і є
фрагментом наукової роботи кафедри інфекційних хвороб “Вивчення
взаємозв’язку вірусних, метаболічних та генетичних факторів з
особливостями перебігу хронічних вірусних гепатитів В та С”, № державної
реєстрації – 0104V003552. Дисертант був співвиконавцем теми.

Мета роботи: оцінити взаємозв’язок різних генотипів HCV з перебігом ХГС
на основі визначення його епідеміологічних, клінічних, біохімічних та
морфологічних особливостей.

Завдання дослідження:

Виявити поширеність різних генотипів вірусу серед хворих на ХГС в
Подільському регіоні України, частоту їх визначення в залежності від
віку, статі, шляхів та факторів інфікування.

Визначити клінічні та лабораторні особливості перебігу ХГС у хворих в
залежності від генотипу HCV.

Дослідити ступінь морфологічних змін в тканині печінки у хворих з
різними генотипами HCV.

Дослідити вміст селену та глутатіонпероксидази в сироватці крові хворих
на ХГС з різними генотипами HCV.

Оцінити взаємозв’язок між епідеміологічними, біохімічними та
морфологічними змінами у хворих на ХГС в залежності від генотипу HCV та
побудувати структурну модель захворювання, яка відображала б зв’язки між
складовими перебігу.

Об’єкт дослідження – хронічний гепатит С, генотипи HCV, інфекційний
процес, методи лабораторної діагностики.

Предмет дослідження – особливості перебігу ХГС в залежності від генотипу
вірусу, біохімічні та морфологічні особливості ХГС у хворих з різними
генотипами HCV.

Методи дослідження: епідеміологічні, клінічні, біохімічні, серологічні,
інструментальні, молекулярно-біологічні, морфологічні, статистичні
методи.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше в Подільському регіоні
України виявлена поширеність різних генотипів HCV серед хворих на ХГС,
визначено залежність виявлених генотипів HCV від статті, віку, шляхів та
факторів інфікування, тривалості захворювання.

Вперше досліджено клінічні та біохімічні особливості перебігу ХГС у
хворих з різними генотипами HCV. Встановлено, що при наявності в
сироватці крові 1-го генотипу HCV спостерігається більш важкий перебіг
захворювання.

На підставі аналізу біоптатів виявлені морфологічні особливості ураження
печінки при інфікування різними генотипами HCV.

Проведено співставлення між основними біохімічними показниками та
морфологічними змінами в тканині печінки в залежності від генотипу HCV.

Вперше встановлено зв’язок між рівнем вірусного навантаження, ступенем
активності запального процесу в печінці та наявністю в сироватці крові
хворих на ХГС різних генотипів HCV.

Визначено вміст селену та глутатіонпероксидази в сироватці крові хворих
на ХГС з різними генотипами HCV.

Вперше на основi оцінки коварiацiйниx залежностей та кореляцiйниx
зв’язкiв мiж епідеміологічними, клінічними, біохімічними та
морфологічними показниками розроблено структурну модель перебiгу
гепатиту С в залежності від генотипу НСV.

На основі побудованої структурної моделі ХГС при різних генотипах HCV
встановлено, що перебіг ХГС залежить від генотипу вірусу з вірогідністю
понад 99,999%.

Практичне значення отриманих результатів. Виявлені особливості перебігу
ХГС при різних генотипах HCV покращують діагностичні та терапевтичні
можливості в практичній діяльності лікаря-інфекціоніста. Проведені
дослідження вносять істотний вклад щодо визначення віддалених наслідків
захворювання та його прогнозу.

Виявлені епідеміологічні, клінічні, біохімічні, морфологічні особливості
ХГС у хворих з різними генотипами HCV є необхідними передумовами для
покращення профілактичної, протиепідемічної, діагностично-лікувальної,
диспансерної та медико-експертної роботи.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження
впроваджені в практику Вінницького міського гепатологічного центру,
гастроентерологічного відділення Вінницької обласної клінічної лікарні
ім. М.І. Пирогова, міської інфекційної лікарні м. Хмельницького.

Наукові розробки за матеріалами дисертації використовуються в
навчальному процесі кафедр інфекційних хвороб та дитячих інфекційних
хвороб Вінницького національного медичного університету ім. М.І.
Пирогова.

Особистий внесок дисертанта. Дисертаційна робота є завершеним науковим
дослідженням. Внесок автора полягає в аналізі та узагальненні
спеціальної літератури, визначенні мети та основних завдань, методології
дослідження, самостійному обстеженні хворих, проведенні аналізу
результатів клінічних та параклінічних досліджень. Дисертантом особисто
проведено систематизацію отриманих даних, узагальнення результатів
дослідження. Серологічні і молекулярно-біологічні дослідження
виконувались в Українському лікувально-діагностичному центрі (м. Київ)
на підставі договору між ВНМУ ім. М.І. Пирогова та Українським
лікувально-діагностичним центром. Морфологічне дослідження біоптатів
печінки проводилось на кафедрі патологічної анатомії ВНМУ ім. М.І.
Пирогова під керівництвом завідувача кафедри патанатомії, д.мед.н.,
професора Біктімірова В.В. При статистичній обробці результатів
досліджень та тестуванні основної гіпотези дослідження, а саме
відмінностей перебігу гепатиту в залежності від генотипу вірусу,
використовувалось моделювання структурних рівнянь (Structural equations
modeling – SEM) з використанням статистичної програми SAS 9.13, що
виконані дисертантом на кафедрі соціальної медицини та організації
охорони здоров’я під керівництвом д.мед.н., професора Очередько О.М.
(зав. кафедри професор Процек О.Г.). Автором обґрунтовані висновки,
практичні рекомендації, підготовлені до друку наукові праці, виступи,
проведено впровадження наукових розробок у роботу медичних закладів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи
висвітлені на: міжрегіональній науково-практичній конференції “Актуальні
питання сімейної медицини” (Житомир, 2003); науково-практичній
конференції “Актуальні проблеми сімейної медицини” (Тернопіль, 2004);
59-й міжнародній науково-практичній конференції студентів та молодих
вчених “Актуальні проблеми сучасної медицини” (Київ, 2005); конференції
товариства інфекціоністів Вінницької області “Сучасні проблеми
інфекційних захворювань у дітей та дорослих” (Вінниця, 2005 року);
науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів
України “Хіміотерапія та імунокорекція інфекційних хвороб” (Тернопіль,
2005); VІІ з’їзді інфекціоністів України “Інфекційні хвороби –
загальномедична проблема” (Миргород, 2006); науково-практичній
конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів України “Хвороби печінки
в практиці інфекціоніста” (Донецьк, 2007).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових робіт, з
них 6 в фахових журналах, затверджених ВАК України, з яких 2
самостійних, та 3 в збірниках матеріалів науково-практичних конференцій
та з’їздів.

Об’єм та структура дисертації. Роботу виконано за загальноприйнятою
формою на 168 сторінках машинописного тексту. Дисертація складається зі
вступу, огляду літератури, розділу “Основний напрямок, методологія та
обсяг дослідження”, 3-х розділів власних досліджень, аналізу та
обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та
списку використаних літературних джерел. Список використаних джерел
включає 122 джерела вітчизняних та 125 зарубіжних авторів. Дисертація
ілюстрована 43 таблицями та 30 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Методи дослідження і загальна характеристика обстежених хворих.

Було обстежено 366 хворих на ХГС, з ниx 223 (61%) чоловіки та 143 (39%)
жінки, які склали основну групу дослідження. Середній вік обстежених
становив 34,3±0,65 років. Всі обстежені були мешканцями Подільського
регіону і перебували під наглядом у Вінницькому гепатологічному центрі
протягом 2002-2007 рр. Контрольну групу склали 30 практично здорових
осіб. За віковою та статевою приналежністю порівнювані групи були
подібні. Матеріалом для дослідження були амбулаторні карти та історії
хвороб пацієнтів з ХГС. Оцінка особливостей перебігу гепатиту
проводилась у пацієнтів, які попередньо не отримували противірусної
терапії.

Всі пацієнти були піддані комплексному обстеженню, що включало вивчення
скарг, анамнезу життя та захворювання, епідеміологічного анамнезу,
об’єктивне обстеження за загальновизнаними методиками, комплекс
лабораторних (загальноклінічних, біохімічних, імунологічних,
молекулярно-генетичних), морфологічних та інструментальних досліджень.
Суб’єктивні, об’єктивні дані, а також результати допоміжних досліджень
зареєстровано в спеціально розробленій реєстраційній карті.

Діагноз ХГС був підтверджений виявленням в крові обстежених сумарних
anti-HCV протягом шістьох місяців, ПЛР з визначенням наявності HCV-RNA
(чутливість методу – >100 МО/мл) на тест-системах НПФ “ДНК-технология”
(Росія). Генотипування HCV було проведено 366 хворим (100%) на
тест-системах “Амплісенс” (Росія). Дослідження вірусного навантаження
проведено 112 (30,6%) хворим (низьке вірусне навантаження – ?800000
МО/мл, високе вірусне навантаження – >800000 МО/мл) на тест-системах НПФ
“ДНК-Технология” (Росія). Для підтвердження хронічної стадії ГС було
проведено визначення антитіл до структурних та неструктурних білків HCV:
anti-HCVcor, anti-HCVNS3, anti-HCVNS4, anti-HCVNS5 – у 199 (54,4%)
методом ІФА на тест-системах “Вектор Бест” (Росія), НПО “Диагностические
системы” (Н.Новгород, Росія) та фірми Орженікс (Ізраїль) (Михайлов М.И.,
2001).

Згідно з сучасною клініко-лабораторною класифікацією синдромів хронічних
гепатитів оцінювались показники основних біохімічних синдромів –
цитолізу, холестазу, печінково-клітинної недостатності (Громашевская
Л.Л., 2001). Оцінка синдрому цитолізу включала в себе визначення
активності трансаміназ в сироватці крові – АЛТ, АСТ та ЛДГ уніфікованими
методами Райтмана-Френкеля (Меньшиков В.В., 1987).

Згідно з міжнародною класифікацією захворювань печінки (Лос-Анжелес,
1994) ступінь активності патологічного процесу встановлювали за рівнем
підвищення активності АЛТ: мінімальне підвищення – pO o ?????? ( V B? O o ????? ????? ???????? & ???????th?????? ??????? Результати проведених досліджень показали, що виявлені дистрофічні зміни гепатоцитів спостерігалися одночасно у хворих з різними генотипами HCV. При 1-му генотипі вірусу в більшій мірі переважала комбінація гідропічної та жирової дистрофії. При 3-му генотипі HCV в гепатоцитах виявлялась як зерниста білкова, так і жирова дистрофія. При ХГС незалежно від генотипу вірусу при дослідженні біоптатів печінки в цитоплазмі збережених гепатоцитів спостерігалось накопичення ліпофусцину та гемосидерину. Ліпофусцин виявлявся в гіпертрофованих клітинах печінки. Гемосидерин виявлявся у вигляді дрібних гранул та зерен. Дрібні скупчення гемосидерину локалізувались і в просвіті синусоїдів поблизу клітин Купфера та в перисинусоїдальних зірчастих ретикулоендотеліоцитах (клітинах Іто). Накопичення заліза в печінці переважало у пацієнтів на ХГС з 1-м генотипом вірусу. При цьому гранули гемосидерину виявлялися дифузно у всіх полях зору. В біоптатах печінки хворих з 3-м генотипом відкладення гемосидерину носило вогнищевий характер. Руйнівні зміни в печінці у хворих на ХГС при різних генотипах вірусу були представлені явищами апоптозу та некрозу, та в тканині печінки формувались різні види некрозів, що були представлені за локалізацією процесу внутрішньо-часточковими, перипортальними та мостовидними формами некрозу. Оцінка ступеня гістологічної активності запального процесу показала, що при 1-му генотипі HCV індекс гістологічної активності (ІГА) коливався від слабкого (А1) до високого (А3). У вікових групах 20-29 та 40-49 років ІГА мав більш високий рівень – А2-А3. В інших вікових групах ІГА був в межах А1-А2. При дослідженні біоптатів хворих на ХГС з 3-м генотипом вірусу виявлено, що лімфоїдні агрегати в портальних трактах формували лімфоїдні фолікули. Останні мали чітку межу. Вогнищево лімфоїдні клітини виходили за межі фолікула, руйнували термінальну пластинку і проникали в паренхіму часточки. Лімфоїдні фолікули були представлені двома видами. Перший вид лімфоїдних фолікулів мав зони просвітлення, або світлого центру – так звані гермінативні центри. Другий вид лімфоїдних фолікулів представляв собою скупчення лімфоцитів, макрофагів, ретикулярних клітин та не мав гермінативних центрів. Переважно лімфоїдні фолікули локалізувались поблизу печінкової артерії та жовчної протоки. Гістологічне дослідження біоптатів печінки у хворих на ХГС з різними генотипами дозволило виявити різновиди фіброзу печінки. У хворих на ХГС з 1-м генотипом HCV в тканині печінки в переважній більшості спостережень діагностували перицелюлярний фіброз печінки, що поєднувався з перисинусоїдальним фіброзом. Портальний фіброз і його різновиди виявлялися часто незалежно від генотипу вірусу. Кількісна оцінка ступеню фіброзу печінки за шкалою METAVIR показала, що вираженість фіброзу тканини печінки поступово зростала у хворих старших вікових груп (F2-F3), що можна пояснити більш тривалим перебігом захворювання. Проте фіброз F3 виявлявся і у хворих 20 років. Основна маса пацієнтів з наявністю фіброзу печінки F3 спостерігалась у віці 40-50 та старше років. В цих вікових групах зустрічались поодинокі випадки ЦП (F4). Встановлено, що найбільший відсоток осіб із запальними змінами А1 в тканині печінки, був зареєстрований у хворих з 3-м генотипом (48,8%), тоді як при 1-му генотипі вірусу їх число було вдвічі меншим (табл. 2). Таблиця 2 Навпаки, при змінах, що відповідали ступеню активності запалення А3, максимальний відсоток пацієнтів спостерігався при 1-му генотипі та практично втричі перевищував такий при 3-му генотипі. Аналіз розподілу хворих з різними генотипами вірусу в залежності від ступеню фіброзу встановив, що незалежно від генотипу вірусу найбільший відсоток хворих спостерігався при фіброзі F1 – 44,7%, 73,3%, 43,9% при 1-му, 2-му та 3-му генотипах відповідно (табл. 3). Пацієнти з морфологічною картиною ЦП спостерігались лише при 1-му генотипі вірусу (6,4%). За нашими даними, найбільша середня активність та фіброз були притаманні саме хворим з 1-м генотипом вірусу, що пояснює важкість перебігу ХГС саме у цієї групи хворих. Було встановлено, що достовірно і залежно від важкості морфологічних проявів гепатиту знижувалась концентрація селену та падала активність ГПО. Вже у пацієнтів з ІГА А2 порівняно з хворими з ІГА А1 реєструвалось достовірне зниження вмісту селену, яке поглиблювалося у хворих з більш важкою морфологічною картиною гепатиту. Активність ГПО достовірно відрізнялась у пацієнтів з ІГА А3. Наростання фібротичних змін в печінці йшло паралельно виснаженню селенової антиоксидантної системи. Порівняно з пацієнтами при мінімальних фібротичних змінах (F1) в печінці, вміст селену в плазмі крові у пацієнтів з вираженим фіброзом печінки (F3) знижувався на 15%, а активність еритроцитарної ГПО – на 21%. Між групами пацієнтів із ступенем фіброзу F1 та F2 достовірна різниця була помічена лише щодо активності ГПО, а відмінності в концентрації селену фіксувались лише на рівні тенденції. Таблиця 3 Нами було встановлено, що при всіх ступенях активності запального процесу в печінці рівень вірусного навантаження був достовірно вищим у хворих з 1-м генотипом. Однак, не було виявлено взаємозв'язку між ступенем гістологічної активності та рівнем вірусного навантаження. Вірусне навантаження у хворих з F1 та F2 за нашими даними статистично достовірно було вище у хворих з 1-м генотипом вірусу. Крім того, спостерігалось зниження рівня вірусного навантаження із зростанням ступеня фібротичних змін в печінці. Визначення епідеміологічних, клінічних, лабораторних та морфологічних особливостей ХГС дозволило розробити модель захворювання, що показує зв'язки між складовими його перебігу та дає можливість протестувати гіпотезу однаковості / відмінності перебігу ХГС в залежності від генотипу вірусу. Остаточна модель ХГС включала 12 ендогенних змінних, з них 11 маніфестних ("вірусне навантаження", "сулемова проба", "протромбіновий індекс", "загальний білок", "альбумін", "холестерин", "активність", "фіброз", "білірубін", "АСТ", "ГГТ") і латентний фактор – Faktor 1, яким ми позначили перебіг захворювання. Також у модель входили 15 екзогенних змінних, з них 3 маніфестні ("тривалість хвороби", "вік інфікування", "шлях інфікування") і 12 змінних залишків (Е1..Е11, D1), що безпосередньо не вимірювались. Було встановлено, що більша тривалість хвороби (коеф.=0,3245 t=3,59), старший вік інфікування (коеф.=0,1294 t=2,07), менш небезпечний шлях інфікування (коеф.=-0,2246 t=2,65) достовірно збільшували рівні латентного фактору (перебіг гепатиту) у зв'язку із враженням вірусом. Більше значення в свою чергу мали достовірне зниження значень змінних "фіброз" (коеф.=-0,534 t=2,78), "вірусне навантаження" (коеф.=-1,6258 t=3,85) та "альбумін" через "фіброз" (коеф.=-0,2197 t=2,1) (рис. 2). Рис. 2. Остаточна структурна модель гепатиту з оцінками параметрів. Як показали результати структурного моделювання, активність гепатиту лише на 1,47% визначалася структурною моделлю, в той час як фіброз на 10,13%. Тобто за заданими змінними модель краще описувала стан фіброзу печінки, ніж активність гепатиту. Велика частка (39,3%) дисперсії перебігу ХГС визначалась змінними "вік інфікування", "тривалість хвороби", "шлях інфікування". Для 1-го генотипу вірусу отримані значення індексів наведені у табл. 4 (модель MG1). У порівнянні з оцінками остаточної моделі, що об'єднувала всі генотипи вірусу (модель MG), модель MG1 характеризувалась більшим значенням оціночної функції (0,8221 проти 0,7286), меншим коефіцієнтом детермінації GFI (0,8826 проти 0,8959) і значенням хі-квадрату всього 39,4618, так як кількість одиниць спостережень з вірусом 1-го генотипу складала 49 (тобто (2=0,8221*48=39,46). Таблиця 4 Наступним кроком ми отримали індекси моделі для 1-го генотипу вірусу з обмеженнями на параметри моделі (MG1*), а саме, прирівняли коефіцієнти Lamb1.. Lamb10, Beta1.. Beta3, Gam1.. Gam3 до таких значень остаточної моделі. З табл. 4, що є ключовою для тестування гіпотези, видно, що різниця хі-квадратів моделей MG1 і MG1* становить ((2=45,227 (84,6891-39,4618), а різниця ступенів свободи складає відповідно (df=15 (79-64). Тобто тестова статистика хі-квадрат мала значення 45,227 зі ступенями свободи 15. З таблиць (2–розподілу встановили, що вірогідність такого значення хі-квадрату становить p=0,000071. Виходячи з цього, можна стверджувати, що перебіг ГС залежить від генотипу вірусу з вірогідністю понад 99,999%. Таким чином, виявлені епідеміологічні, клінічні, лабораторні та морфологічні особливості ХГС у хворих з різними генотипами HCV дали змогу оптимізувати діагностичний процес, вибрати раціональну схему етіотропної терапії та отримати базу даних з метою покращення умов для визначення віддалених наслідків захворювання та визначення прогностичних критеріїв при ХГС, спричиненого різними генотипами вірусу. Це суттєво покращить профілактичну, протиепідемічну, діагностичну, лікувальну, диспансерну та медико-експертну роботи, а також буде базою для перспективних наукових досліджень. ВИСНОВКИ У дисертаційній роботі наведені теоретичні узагальнення та нове вирішення науково-практичної задачі, яка полягає у визначенні епідеміологічних, клінічних, біохімічних та морфологічних особливостей хронічного гепатиту С та встановленню взаємозв'язку перебігу захворювання з наявністю в крові хворих різних генотипів вірусу. У хворих на хронічний гепатит С в Подільському регіоні переважав 1-й (70,2%) генотип вірусу, що частіше зустрічався в групі пацієнтів старше 50 років та мав найбільшу тривалість захворювання (понад 15 років). Серед провідних факторів інфікування вірусом гепатиту С у хворих з 1-м генотипом достовірно більше значення мали гемотрансфузії (29,2%), серед хворих з 3-м генотипом вірусу – вживання ін'єкційних наркотичних речовин (26,3%). Хворі на хронічний гепатит С з 1-м генотипом мали більш важкий перебіг захворювання (вираженість астеновегетативного та диспептичного синдромів, гепатомегалії та спленомегалії, позапечінкових проявів, підвищені рівні загального білірубіну, гамаглутамілтрансферази, високе вірусне навантаження (більше 800000 МО/мл) – у 68,7% хворих. Розвиток хронічного гепатиту С у осіб з 1-м генотипом вірусу та високою активністю трансаміназ в сироватці крові супроводжувався виснажен-ням системи антиоксидантного захисту, про що свідчить зниження рівню селену (50 years age group. The main way of infection for
genotype HCV 1 were transfusions and for genotype HCV 3 were intravenous
drug using.

The correlation between the heavy of CHC course and the genotypes HCV
was investigated. The patients with 1 genotype HCV has more heavy
disease course.

Development of CHC in patient with genotype HCV 1 and high activity of
transaminases is accompanied by exhaust of antioxidant system (decreased
level of selen and glutationperoxidase in blood).

The morphology research of liver bioptates of patients with CHC with
different genotypes HCV was performed. The patients with genotypes HCV 1
have more severe activity and fibrosis in the liver. In the patients
with genotypes HCV 1 on the increased degree of fibrosis is noticed
decreased level of viral load. The patients with genotypes HCV 1 have
diffuse accumulation of iron in hepatocytes. It testifies about deeper
damage of liver at them.

Was elaborated and constructed the model of viral hepatitis and tested
the hypothesis of identical/difference of CHC course in dependence on
genotypes HCV. We compared the structural basic model and models with
different genotypes HCV.

Key word: chronic hepatitis C, genotypes HCV, way of infection, duration
of infection, selen, glutationperoxidase, liver biopsy, activity,
fibrosis.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ANA – антинуклеарні антитіла

Anti-HCV – сумарні антитіла до вірусу гепатиту С

Anti-HCV NS3 – антитіла до неструктурного білку 3

Anti-HCV NS4 – антитіла до неструктурного білку 4

Anti-HCV NS5 – антитіла до неструктурного білку 3

Anti-HCVcor – антитіла до серцевинного антигену

CHC – chronic hepatitis C

HCV – вірус гепатиту С

HCV-RNA – рибонуклеїнова кислота вірусу гепатиту С

АЛТ – аланінамінотрансфераза

АСТ – аспартатамінотрансфераза

ГГТ – гамаглутамілтрансфераза

ГПО – глутатіонпероксидаза

ГС – гепатит С

ІГА – індекс гістологічної активності

ІФА – імуноферментний аналіз

ЛДГ – лактатдегідрогеназа

ПБП – пункційна біопсія печінки

ПЛР – полімеразна ланцюгова реакція

ТТГ – тиреотропний гормон

ХГС – хронічний гепатит С

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

”ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ

ІМ. Л.В. ГРОМАШЕВСЬКОГО

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”

ШКОНДІНА ОЛЕНА ФЕЛІКСІВНА

УДК 575.191:616.36-002:616.9-036.2:616-071:616

ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ХРОНІЧНОГО ГЕПАТИТУ С

В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД ГЕНОТИПУ ВІРУСУ

14.01.13 – інфекційні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті ім.
М.І. Пирогова МОЗ України.

Науковий керівник:

Мороз Лариса Василівна, доктор медичних наук, професор, заслужений лікар
України, завідувач кафедри інфекційних хвороб Вінницького національного
медичного університету ім. М.І. Пирогова МОЗ України.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки, Гураль
Анатолій Леонтійович, ДУ ”Інститут епідеміології та інфекційних хвороб
ім. Л.В. Громашевського АМН України”, завідувач лабораторії вірусних
гепатитів та ВІЛ-інфекції;

доктор медичних наук, доцент кафедри інфекційних хвороб Дуда Олександр
Костянтинович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ
України.

Захист відбудеться “13” березня 2008 р. об 11.00 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д26.614.01 при ДУ ”Інститут епідеміології
та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України” (01015, м.
Київ, вул. Мазепи, 23)

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці ДУ ”Інститут
епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН
України” (03038, м. Київ, вул. Амосова, 5)

Автореферат розісланий “ 8 ” лютого 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук
О.Л. Панасюк

Підписано до друку 18.01.2008 р. Замовл. № 14.

Формат 60х90 1/16 Ум. друк. арк. 0,8 Друк офсетний.

Наклад 110 примірників.

Вінниця. Друкарня ВНМУ ім. М.І. Пирогова, Пирогова, 56.

PAGE 1

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020