ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДАВИДОВА ЮЛІЯ ВОЛОДИМИРІВНА

УДК: 618.36: 612.017.1:616.441-006.6-059

Оперована щитовидна залоза та вагітність

(патогенез, діагностика, профілактика ускладнень)

14.01.01 — акушерство та гінекологія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ –2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН
України

Науковий консультант : доктор медичних наук, професор ДАШКЕВИЧ
ВАЛЕНТИНА ЄВДОКИМІВНА, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН
України, завідувач акушерського відділення екстрагенітальних захворювань
вагітних

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор,
академік НАН України

ГРИЩЕНКО ВАЛЕНТИН
ІВАНОВИЧ, Харківський державний медичний інститут МОЗ України, завідувач
кафедри акушерства та гінекології №1

доктор медичних наук, професор, член-кор. АМН України

ВЕНЦКІВСЬКИЙ БОРИС
МИХАЙЛОВИЧ, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ
України (м. Київ), завідувач кафедри акушерства та гінекології №1

доктор медичних
наук, професор ЧЕРЕНЬКО СЕРГІЙ МАКАРОВИЧ, Український науково-практичний
центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин
МОЗ України,

керівник
хірургічного відділу

Провідна установа: Одеський державний медичний
університет МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології №1

Захист дисертації відбудеться “ 29 ” листопада 2005 року о 13 годині
на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту
дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за
спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті
педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул.
Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії,
акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул.
Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “ 27 ” жовтня 2005 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради
Л.В. Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Щитовидна залоза, яка значною мірою відповідає за
адаптаційні процеси в організмі людини, є найбільш вразливим органом до
екологічних впливів антропогенних факторів. Багатогранність і складність
впливу природних факторів на діяльність щитовидної залози не дозволяє
пояснити їх механізми із примітивних спрощених позицій через постійну
зміну екосфери ?Э.П.Касаткина, 1997; М.М.Шехтман, 1999; И.И.Дедов, 2000;
D.A.Bemben et al, 1997?. Нормальний рівень тиреоїдних гормонів є
необхідною умовою гармонічного функціонування організму жінки, тому що
тироніни беруть участь в усіх видах метаболізму, впливають на статевий
розвиток, менструальну функцію, овуляцію, поведінкові реакції
?A.Bishnoi, I.Sachmechi, 1996; A.E.Beer, J.Kwak, 2000?. Гестаційний
процес у жінки навіть без патології щитовидної залози дає значне
навантаження на тиреоїдний гомеостаз і спричиняє транзиторну
функціональну та морфологічну перебудову, що пояснюється появою дефіциту
йоду у вагітної, а також стимулюючою дією хоріонічного гонадотропіну
?W.M.Burch, 1994; R.S.Brown et al., 1996?. Стан гіпотиреозу під час
вагітності не дозволяє забезпечити збільшення потреби в тиронінах, що є
необхідним для ефективного завершення вагітності і правильної закладки
органів та систем плода.

Поширеність захворювань щитовидної залози (ЩЗ) у жінок під час
вагітності продовжує зростати, що, безсумнівно, визначає стан фізичного
і психічного здоров’я підростаючого покоління. В Україні більше 40 тисяч
людей хворих на гіпотиреоз, їхня кількість щорічно збільшується на 1000
осіб ?Т.М.Алиева, 1995; Г.А.Мельниченко та спіавт, 2003;
S.S.Falkenberry, 1998; M.Tronko et al.,1999?. Екологічна і радіологічна
обстановка в нашій країні ускладнюється, що сприяє росту частоти
захворювань ЩЗ та міняє структуру тиреоїдної патології в бік зростання
вузлових форм зобу і раку щитовидної залози. За останні роки
несприятливу роль відіграє зміна характеру харчування: зниження майже в
10 разів споживання морської риби та морепродуктів, багатих на йод, а
також м’яса і молочних продуктів, вміст йоду в яких є відносно високий
?Е.И.Трофимов, 1997; Н.Д.Тронько, 1999; О.Н.Харкевич, 2002;
C.M.Grossman, 1996; D.Glinoer, 2000?.

Поза вагітністю зміни тиреоїдного гомеостазу можуть стати причиною
порушень стероїдогенезу, що призводить до відхилень в перебігу
менструального циклу ?Э.С.Тотоян,1994; J.E.Arbelle, A.Porath, 1999?.
Водночас, в сучасній літературі практично не висвітлені питання щодо
репродуктивного здоров’я жінок після лікування раку ЩЗ. Найнебезпечнішим
наслідком зниження функції ЩЗ є ризик порушень розвитку нервової та
інших систем плода, що спричиняє інвалідизацію дитини, тому визначення
таких проблемних питань зумовлює необхідність адекватної оцінки
тиреоїдного гомеостазу протягом вагітності на ранніх термінах, що
дозволяло б провести ранню корекцію гіпофункції ЩЗ у матері, а також
оцінити за допомогою лабораторних даних ефективність проведеної
корекції.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Обраний
напрямок дослідження тісно пов’язаний з планом науково-дослідних робіт
Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. Тема
затверджена на основі наказу Міністерства з питань надзвичайних ситуацій
і в справах потерпілих від наслідків аварії на Чорнобильській АЕС:
“Вивчити динаміку стану здоров’я радіаційно постраждалого населення
України з позиції єдиної біологічної системи “мати-плацента-плід-дитина”
(№ державної реєстрації 01.96U016153, ЧД 01.96) та “Науково обґрунтувати
та розробити систему спостереження за станом репродуктивної функції
жінок, опромінених в дитячому віці та розробити комплекс оздоровчих
заходів щодо покращання стану здоров’я їх дітей” (№ державної реєстрації
01.99U 004108, ДЧ 19.00.20.00.01.99).

Мета дослідження. Зниження частоти акушерських та перинатальних
ускладнень у жінок, оперованих на щитовидній залозі, на основі розробки
концепції патогенетичних механізмів їх розвитку щодо збереження
репродуктивного здоров’я та успішної реалізації їх дітородної функції.

Задачі дослідження.

1. Провести аналіз перебігу вагітності, пологів та характеру
постнатальної адаптації новонароджених у жінок, оперованих на щитовидній
залозі. Дати оцінку психоемоційного стану таких жінок.

2.Вивчити стан тиреоїдного гомеостазу залежно від патології, поза та під
час вагітності.

3.Вивчити функціональний стан фето-плацентарного комплексу в динаміці
вагітності.

4.Дослідити стан матково-плацентарного, плодово-плацентарного кровообігу
у жінок, оперованих на щитовидній залозі, для визначення стану плода та
тактики ведення вагітності.

5.Дати оцінку морфологічним особливостям структур плацентарного бар’єру,
експресії рецепторів до прогестерону, естрадіолу, а також маркерів
проліферації та онкогенезу у цих структурах.

6.Розробити протокол преконцептуального консультування жінок, оперованих
на щитовидній залозі, з урахуванням характеру патології та оперативного
втручання

7.Патогенетично обґрунтувати та розробити комплекс медикаментозного
супроводу вагітності, спрямованого на корекцію тиреоїдного гомеостазу,
профілактику ускладнень вагітності, розвитку плода та вивчити його
ефективність.

8.Провести аналіз катамнезу жінок, оперованих на щитовидній залозі, та
їх дітей на протязі 1 року після пологів.

9.Запровадити систему організаційних, лікувально-профілактичних та
реабілітаційних заходів з метою збереження репродуктивної функції
жінок, оперованих на щитовидній залозі

Об’єкт дослідження – перебіг вагітності і пологів у жінок, які були
оперовані на щитовидній залозі, стан здоров’я їх дітей.

Предмет дослідження — тиреоїдний гомеостаз, гіпофіз-щитовидна
залоза-гонади, фетоплацентарний комплекс, психоемоційний стан жінок,
ультразвукова фетометрія, плацентометрія, матково-плацентарно-плодовий
кровообіг, морфологія та імуногістохімія плаценти, стан новонародженого
і дитини раннього віку.

Методи дослідження — клінічні, інструментальні, радіоімунологічні,
імуноферментні, біохімічні, морфологічні, морфометричні,
імуногістохімічні, математично-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на основі комплексного
обстеження в динаміці вагітності отримано нові дані про стан систем
тиреоїдної, гіпофізарно-наднирникової, гіпофіз-щитовидної залози,
кальцієво-фосфорного гомеостазу, психоемоційного статусу, що відіграють
вирішальну роль у формуванні адаптаційних процесів системи
мати-плацента-плід–новонароджений в залежності від характеру тиреоїдної
патології, ступеня тяжкості розладів тиреоїдного гомеостазу,
адекватності корекції тиреоїдної недостатності, об’єму хірургічного
втручання. Доведено тісний взаємозв’язок між рівнем функціонування цих
систем, станом фето-плацентарного комплексу та адаптацією
новонародженого.

Вперше проведено дослідження в структурах плаценти експресії рецепторів
до прогестерону (PR), естрадіолу (ER), експресії канцерембріонального
антигену (CEA), ядерного антигену клітинної проліферації (PCNA) у жінок,
оперованих на щитовидній залозі. Результати цього аналізу разом з даними
морфологічних досліджень дозволили розкрити механізми раннього
формування плацентарної недостатності, вперше в акушерській тиреодології
створити концепцію доімплантаційної профілактики, стратегію корекції
порушень у першому та другому триместрах гестації.

Розроблено принципово нові підходи до лікування жінок, оперованих на
щитовидній залозі, тактику ведення у них вагітності, пологів,
післяпологового періоду (патент України “Спосіб профілактики та
лікування гіпоксії плода у жінок, оперованих на щитовидній залозі”
(№45587 А, А61К31/00) ). Обґрунтована та патогенетично орієнтована
система збереження репродуктивного здоров’я жінок, оперованих на
щитовидній залозі, зокрема після комбінованого лікування раку щитовидної
залози (патент України “Спосіб ранньої діагностики некомпенсованих
порушень тиреоїдного гомеостазу у жінок, оперованих на щитоподібній
залозі” (№5689, А61В10/00)).

Практичне значення одержаних результатів. Визначено критерії ранньої
діагностики порушень тиреоїдного гомеостазу в період вагітності у жінок,
оперованих на щитовидній залозі. Розроблена система організаційних,
лікувально-профілактичних та реабілітаційних заходів щодо збереження
репродуктивного здоров’я жінок, оперованих на щитовидній залозі, яка
включає преконцептуальне консультування, тактику ведення вагітності,
пологів, неонатального періоду та періоду раннього дитинства.

Розроблено та впроваджено комплекс лікувально-профілактичних заходів для
вагітних, оперованих на щитовидній залозі, з урахуванням характеру
тиреоїдної патології, об’єму хірургічного втручання, терапії, що
передувала до вагітності.

Запропонована система організаційних, лікувально-профілактичних та
реабілітаційних заходів дозволяє істотно покращати перебіг вагітності та
пологів, знизити частоту перинатальних ускладнень у жінок, оперованих
на щитовидній залозі, а також дає можливість реалізувати фертильну
функцію після комбінованого лікування раку щитовидної залози, народити
дитину без успадкованої та вродженої патології, запобігти погіршенню
стану їх здоров’я.

Впровадження результатів дослідження. Розділ у посібнику для лікарів
“Особливості перебігу вагітності, пологів, стан новонароджених та
проявів соматичної, психоневрологічної патології в дітей, радіаційно
опромінених у зв’язку із Чорнобильською катастрофою” (Київ, 1997).

Результати проведених досліджень, клінічних розробок, схем профілактики
та лікування впроваджені в лікувальну практику родопомічних установ м.
Києва, Черкаської, Закарпатської, Київської областей, м. Чернівці, м.
Дніпропетровськ.

Наукові розробки за матеріалами дисертації використовуються на курсах
стажування та інформації при Інституті ПАГ АМН України з проблем
“Актуальні питання екстрагенітальної патології вагітних”.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора в отриманні наукових даних є
основним. Особисто автором обрано тему, визначено мету, завдання, методи
рішення поставлених завдань та напрямки проведення наукових досліджень.
Особисто проведено клініко-параклінічне обстеження 209 вагітних та 42
невагітних жінок, оперованих на щитовидній залозі; аналіз перебігу
ранньої неонатальної адаптації новонароджених, катамнезу жінок і дітей
протягом 1 року після пологів.

Патогенетично обґрунтована та розроблена поетапна диференційована
система реабілітації репродуктивної функції жінок, оперованих на
щитовидній залозі, з урахуванням характеру лікування попередньої
тиреоїдної патології. Проведено статистичну обробку первинного
матеріалу, аналіз та узагальнення отриманих результатів. Сформульовано
всі положення і висновки, інтерпретовані отримані результати,
розроблено практичні рекомендації. Підготовлено до друку наукові праці,
патенти.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації
доповідалися на конгресах Всесвітньої Федерації акушерів-гінекологів
(Копенгаген, 1997; Сант’яго-де-Чілі, 2003), конгресах Європейської
Асоціації акушерів-гінекологів (Гранада, 1999; Базель, 2000; Мальме,
2001), ХІ з’їзді акушерів-гінекологів України (Київ, 2001 р.), Пленумах
асоціації акушерів-гінекологів України (1999, 2000, 2001, 2002, 2003,
2004), науково-практичній конференції “Актуальні питання в діагностиці
і лікуванні захворювань щитовидної залози” (Тернопіль, 2002), наукових
конференціях Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України
(2000, 2001).

Публікації. За темою дисертації опубліковано: 1 розділ у колективній
монографії “Чернобыльская катастрофа. Состояние здоровья женщин и
детей”, 38 наукових праць (з них – 17 у фахових журналах, 4 статті у
збірниках наукових праць, 15 матеріали і тези конференцій). Отримано 2
патенти на винахід . В авторефераті наведено 27 наукових праць.

Структура і об’єм роботи. Дисертація викладена на 326 сторінках тексту,
складається зі вступу, огляду літератури, 8 розділів власних досліджень,
аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків та практичних
рекомендацій. Перелік використаних джерел налічує 401 найменувань, з них
111 вітчизняних та 290 іноземних авторів, що займають 41 сторінку.
Робота ілюстрована 18 рисунками та 17 таблицями, які займають 35
сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт та методи дослідження. Для вирішення поставлених у роботі завдань
обстежено 259 вагітних жінок. Перебіг вагітності та пологів досліджено у
75 жінок, оперованих з приводу доброякісних захворювань ЩЗ (1 група), і
у 134 жінок, оперованих з приводу раку щитовидної залози (2 група). У
них вивчена функція фетоплацентарного комплексу (ФПК), психоемоційний
статус, стан тиреоїдного гомеостазу, ультразвукова фетометрія та
плацентометрія в скринінгові терміни, допплерометрія, гормональна
кольпоцитологія, визначення рівнів біохімічних маркерів спадкової
патології. Групою контролю стали 50 здорових вагітних жінок (3 група).

Поза вагітністю обстежено 42 жінки (4 група), які були оперовані на ЩЗ
раніше, у них визначався стан тиреоїдного гомеостазу, гормональне
забезпечення в середині фолікулінової та середині лютеїнової фаз
менструального циклу, гормональна кольпоцитологія. В цій же групі жінок
визначався характер кровообігу в яєчникових і маткових артеріях у
середині фолікулінової і лютеїнової фаз циклу. Групою контролю стали 30
здорових жінок (5 група). Вивчено характер перебігу ранньої неонатальної
адаптації у 158 новонароджених від матерів з прооперованою ЩЗ. Катамнез
протягом 1 року після пологів вивчено у 72 жінок та їх дітей.

Дослідження стану тиреоїдного гомеостазу в системі
мати-плацента-плід-новонароджений проведено на підставі визначення рівня
тиреотропного гормону гіпофізу (ТТГ), гормонів щитовидної залози –
вільна фракція тироксину (вТ4), трийодтиронін (Т3) імуноферментним та
радіоімунологічним методами за допомогою стандартних наборів. У
новонароджених визначалися рівні ТТГ, вТ4, Т3 на 4-5 добу після
народження. Поза вагітністю та у першому триместрі гестації визначався
рівень антитиреоїдних антитіл — антитіла до тиреоїдної пероксидази
(АТ-ТПО), антитіла до тиреоглобуліну (АТТГ).

Для оцінки функціонального стану ФПК проведено дослідження вмісту
прогестерону, естрадіолу, плацентарного лактогену, кортизолу
(радіоімунологічним методом). Проводилося вивчення індексів гормональної
кольпоцитології в піхвових мазках за методом Шора.

У сироватці крові жінок визначалися рівні біохімічних показників
спадкової патології (плазменного протеїну, асоційованого з вагітністю
(PAPP), альфафетопротеїну (АФП), бета-хоріогонічного гонадотропіну
людини (ХГЛ)).

Рівні загального кальцію і неорганічного фосфору визначалися в крові
обстежених вагітних у третьому триместрі вагітності. Ці ж показники в
сироватці крові новонароджених досліджувалися на 4-5 добу життя.
Отримані дані порівнювалися з показниками кальцієво-фосфорного обміну у
здорових новонароджених.

Особливості психоемоційної сфери вагітних та вплив психокорекції на
показники психічного здоров’я обстежених жінок досліджено за допомогою
багатопрофільного запитальника FPI, тестування проводилося з
використанням дидактичних матеріалів. Жінки одержували роздруковані
варіанти тестів і відзначали свої відповіді. Обробка результатів
тестування проведена за допомогою програми PSV-01 (Diagnostic and
statistical manual of mental disorders, American Psychiatric
Association, 1994). Дослідження психоемоційної сфери проведено у 105
жінок, які були оперовані на щитовидній залозі, у другому триместрі
вагітності.

Функціональний стан плода визначався за допомогою ультразвукового
сканування на апараті Aloka-2000 в 1 триместрі вагітності, у скринінгові
терміни гестації, а, при необхідності, за показаннями. Для оцінки
характеру матково-плацентарного та плодово-плацентарного кровообігу
використовувалося кольорове допплерівське картування, з обчисленням
індексу резистентності (RI) і пульсаційного індексу (PI) у маткових
артеріях, артеріях пуповини, середньо-мозковій артерії, аорті, венозній
протоці (d.venosus) плода. Проводилась ультразвукова фетометрія та
плацентометрія в 2 і 3 триместрах вагітності.

Для гістохімічного та морфологічного дослідження плацент шматочки
останніх фіксувалися в 10 % розчині нейтрального формаліну, заливалися в
парафін. Зрізи забарвлювали гематоксилін-еозином за методом Ван-Гізон.
Проводилось морфометричне дослідження плацент для вивчення
мікроциркуляторного русла ворсин. Щільність розподілу перетину судин
визначалась методом квадратів Салтикова: у кожному спостереженні
досліджувалося 294 квадрати. Питомий об’єм судин (V) визначався точковим
методом полів Глаголєва в 6 полях зору по 196 точок у кожній.

Для імуногістохімічних досліджень на визначення естрадіолових (ER) і
прогестеронових рецепторів (PR), ядерного антигену клітинної
проліферації (PCNA), раковоембріонального антигену (CEA) відразу після
народження посліду вирізався шматочок плаценти 2х2 см по всій товщині і
фіксувався в забуференому формаліні. Використовувались відповідно
первинні моноклональні антитіла Clone 1D5, Clone 1 A6, антитіла до PCNA,
кролячі антитіла до CEA Code N1503.Протокол забарвлення (стандартний
протокол Dako LSABr2 Peroxidase Kit): депарафінізація шматочків тканини
на скло, блокування ендогенної пероксидази 3% розчином перекису водню,
обробка предметного скла водою, блокування первинних моноклональних
антитіл фірми DAKO (Данія) на одну годину.

Отримані дані оброблено методами варіаційного, графічного аналізу з
використанням критеріїв Стьюдента, Фішера, стандартних і спеціалізованих
комп’ютерних програм.

Результати досліджень та їх обговорення. Проведені дослідження показали,
що серед обстежених вагітних переважали жінки активного фертильного
віку — від 18 до 25 років. В групі жінок, оперованих з приводу раку
щитовидної залози, 40,3% перебували у віці до 20 років, тобто оперативне
втручання і послідуюча комбінована терапія у них відбувалися в період
формування та становлення репродуктивної функції, а на момент аварії на
Чорнобильській АЕС вони були раннього дитячого чи шкільного віку.
Відзначаються розлади менструального циклу і симптоми, пов’язані з
дизфункцією регуляторних циклічних гормональних процесів у
репродуктивній системі значно частіше, ніж у жінок контрольної групи.
Причому в 2 групі частіше, ніж у 1 групі, зустрічається альгоменорея
(20,1 і 16,0%, відповідно), наявність міжменструальних виділень (14,7 і
10,7%, проти 3,3% в контрольній групі), передменструальний синдром (24,8
і 5,3%, проти 3,3%). В обох основних групах виявлена висока частота
хронічних запальних захворювань жіночої репродуктивної сфери: хронічний
аднексит у групі жінок, оперованих з приводу раку ЩЗ, зустрічається в
2,6 рази частіше, ніж у контрольній групі, а в групі жінок, які були
оперовані з приводу доброякісних захворювань ЩЗ, — в 1,4 рази. Кольпіт
відмічено у жінок 2 групи в 2,6 рази частіше, а у жінок 1 групи — в 1,6
рази частіше, ніж у контрольній групі. Така висока частота запальних
захворювань статевих органів має негативний вплив на реалізацію
репродуктивної функції в даних групах жінок, постає причиною
безплідності, порушень ранньої гестації, тому обумовлює необхідність
проведення комплексу заходів з профілактики подібних ускладнень поза
вагітністю.

Аналіз перебігу вагітності у жінок, оперованих на щитовидній залозі,
показав, що найчастішим ускладненням виявилась загроза її переривання,
починаючи з ранніх термінів вагітності. Так, в 1 групі цей показник
склав 53,8%, 32,7%, 23,1% відповідно по триместрах, а в 2 — 71,3%,
72,2%, 35,2%. Слід відмітити високу частоту раннього токсикозу у обох
групах — 23,1 і 21,7 %. Досить рано виникають гіпертензивні
ускладнення вагітності: в другому триместрі в 1 групі прееклампсія
спостерігалась у 3,8% жінок, в третьому – у 20,4%; в 2 групі ці
показники скали 4,6 і 24,6%. Окрім того, звертає на увагу досить
висока частота анемії : в 1 групі — 5,7%, 34,6%, 15,4% , а в 2 — 18,6%,
30,6%, 24,1% відповідно по триместрах.

Слід зазначити, що загроза гіпоксії плода виявлена у 20,1% жінок 2
групи , а в 1 групі – у 17,6%.

Найпоширенішими ускладненнями пологів виявились слабкість пологової
діяльності (13,5 і 16,7%), загроза гіпоксії плода (15,4 і 17,6%),
несвоєчасний вилив навколоплодових вод (15,4 і 23,3%), підвищена
крововтрата (9,6 і 10,2%) , відповідно в 1 та 2 групах.

Розродження шляхом кесарева розтину проведено у 5,33% жінок 1 групи, з
них в 1,33% випадків у зв’язку з передчасним відшаруванням нормально
розташованої плаценти, за невідкладними показаннями з боку плода —
4,0%. Оперативне розродження проведено у 7,9% жінок 2 групи, з них у
плановому порядку — 2,4%, за невідкладними показаннями з боку плода —
3,1%.

У жінок 1 групи 92,0% дітей народились доношеними в терміні 38-40
тижнів, передчасні пологи в терміні 36-37 тижнів відбулися у 4 %
жінок і в 34-35 тижнів також у 4% жінок.

В 2 групі 74,8% дітей народились доношеними в терміні 37-38 тижнів,
25,2% — від передчасних пологів в терміні 34-36 тижнів. Перинатальних
втрат не було. Слід звернути увагу на високу частоту народження дітей з
оцінкою по шкалі Апгар 7 балів на першій хвилині – 44,4% в 1 групі — , а
в 2 – 77,8%, причому підвищення оцінки на 5 хвилині не відбулось у 23,8
та 60,0% дітей відповідно, тобто період негайної адаптації до
позаутробного життя відбувався зі значними відхиленнями.

Таким чином, у жінок, оперованих на ЩЗ, зростає частота акушерських та
перинатальних ускладнень, частішим стає народження дітей в стані легкої
асфіксії, зокрема в групі жінок, оперованих з приводу раку ЩЗ.

Вивчення психоемоційного стану при первинному зверненні показало,
що 70,1% жінок 2 групи виражали стурбованість з приводу ймовірності
народження в них хворої дитини, найчастіше під впливом дозвільних розмов
і відсутності достовірної інформації від медичних працівників, 48,3%
побоювалися ускладнень основного захворювання (можливості метастазів),
50,0% були не впевнені у своїх можливостях виносити вагітність, 46,7%
приховували від чоловіка або його родичів характер захворювання, обсяг
операції, проведення радіойодтерапії. Серед жінок, які були оперовані з
приводу доброякісних пухлин ЩЗ, найчастіше сумніви відносно можливості
народження здорової дитини висловлювали ті жінки, в яких оперативне
втручання проводилося у зв’язку з дифузним токсичним зобом і аутоімунним
тиреоїдитом: побоювання народити дитину з уродженим гіпотиреозом
зустрічалися в 24 (53,3%) жінок, побоювання розвитку ускладнень
основного захворювання відзначали 18 жінок (40,0%).

Багатопрофільний запитальник дозволив вивести основний профіль жінок 1
та 2 груп, у порівнянні зі здоровими жінками в період до настання
вагітності та у період гестації. Привертає увагу підвищений рівень
невротичності, спонтанної агресивності, дратівливості, емоційної
лабільності (рис.1). У жінок другої групи знижена врівноваженість і
трохи завищена депресивність. В той же час не відмічено достовірної
різниці в показниках екстравертності-інтровертності, відкритості або
сором’язливості. Дані зміни пояснюються тим негативним фоном, що вносить
у психологічний профіль основне захворювання.

Дослідження спонтанної агресивності не виявили достовірних розходжень у
вагітних жінок (група 1 — 4,1±0,21, група 2 — 4,2±0,03, група 3 —
4,4±0,21). Показники спонтанної агресивності у невагітних жінок трохи
нижчі — 3,4±0,11 (різниця між показниками в групах вагітних жінок
достовірна, p<0,05). Отже, вагітність супроводжується деяким підвищенням рівня спонтанної агресивності, що в принципі може пояснюватися формуванням захисної материнської поведінки. При проведенні УЗД ЩЗ у 134 жінок 1 групи не визначено залишкової тканини. Серед 69 жінок, які були оперовані в об’ємі субтотальної резекції ЩЗ, виявлено, що в 37,6% жінок об’єм тиреоїдного залишку склав 2,8-3,8 см3, в 49,3% - 3,9 – 6,5 см3, і в 13,1% - 7,0-7,6 см3. У тиреоїдних залишках наявності кіст або вузлів не діагностовано. В 20,3% жінок виявлена підвищена гідрофільність тканини ЩЗ. Збільшення об’єму ЩЗ до 30% від початкового в динаміці вагітності діагностовано у 30,4% вагітних. У здорових вагітних в першому триместрі під впливом гіперстимуляції ЩЗ хоріонічним гонадотропіном рівень ТТГ знижується, а продукція тироксину підвищується, а наприкінці вагітності рівень ТТГ та тироксину зростає (відповідно 1,19±0,100 і 2,89±0,91 мМО/мл; 10,96±0,69 і 13,94±0,69 пмоль/л), що необхідно для подолання пологового стресу. У жінок обох груп, які були оперовані на ЩЗ, визначено більш високі рівні ТТГ у порівнянні з контрольною групою, особливо в першій половині вагітності (табл.1). У 10,7% жінок 1 групи виявлено рівень ТТГ, характерний для маніфестного гіпотиреозу (7,8±1,2 мМО/мл), рівень вТ4 (8,6±1,4 пмоль/л). Усім жінкам 2 групи у післяопераційному періоді призначався левотироксин у дозах, що дозволяють провести супресію вироблення ТТГ гіпофізом (0,1-0,4 мМО/мл). Однак, в 2 групі жінок у першому триместрі спостерігалась велика різниця у концентрації в крові TТГ (від 0,017 мМО/мл до 49,9 мМО/мл), що пов'язано з неможливістю екстратиреоїдних респонс-систем адекватно функціонувати в умовах зміненого метаболізму організму вагітної. З представлених даних видно, що має місце повна корекція післяопераційного гіпотиреозу у таких жінок, однак, немає підтвердження супресії вироблення ТТГ, тому зниження дози левотироксину вагітним після комбінованого лікування РЩЗ є недоцільним. З огляду на високу частоту субклінічного й маніфестного гіпотиреозу у вагітних, прооперованих з приводу доброякісних захворювань ЩЗ, відсутність адекватного гормонозаміщення в першому триместрі вагітності, що є критичним для формування ЦНС і ЩЗ плода, проведено дослідження вмісту ТТГ і тироксину в пуповинній крові (див. табл.1). Рівень ТТГ в пробах основних груп був вдвічі менший за показник контрольної групи, а рівень вТ4 достовірно нижчий (p<0,05). Порушення тиреоїдного гомеостазу пов’язані з ускладненнями перебігу екстреної неонатальної адаптації, можливим розвитком вродженого гіпотиреозу у новонароджених і потребують проведення невідкладних заходів по корекції явищ дезадаптації (недостатнього утримання температури тіла, частоти проявів мікроциркуляторних порушень, токсико-алергічного синдрому, кон’югаційної жовтяниці, гастроінтестинального синдрому, частоти яких в 2-3,5 рази перевищує аналогічні показники новонароджених від здорових матерів). Проведене дослідження тих же гормонів у новонароджених дозволяє виключити у них вроджений гіпотиреоз, а отримані дані можна розцінити як дисоціацію гіпофізарно-тиреоїдної функції. Дослідження тиреоїдного статусу і концентрації кортизолу у новонароджених на 4-5 добу життя свідчить про особливості гормональної адаптації дітей від матерів, оперованих на ЩЗ, при цьому існує певна залежність від характеру пухлини, об’єму оперативного лікування (табл.2.) Так, рівень ТТГ у дітей від матерів після лікування РШЗ вдвічі менший показників у новонароджених від матерів після лікування доброякісних пухлин. У новонароджених від матерів, оперованих в зв’язку за доброякісними захворюваннями ЩЗ (ДЗЩЗ), немає значної різниці концентрації ТТГ з показником контрольної групи, але чітко визначається тенденція до зниженої продукції ТТГ без відповідного підвищення синтезу тироксину. Концентрація тироксину вірогідно вища у дітей від матерів після лікування РЩЗ. При співставленні даних стосовно оперованих в об’ємі тиреоїдектомії при РЩЗ та ДЗЩЗ виявлено, що показники адаптації тиреоїдної системи у дітей від жінок, оперованих з приводу ДЗЩЗ, наближаються до контрольних, а в групі дітей від матерів 1 групи ці показники свідчать про виснаження тиреоїдних гормонів, які відповідають за ургентну терморегуляцію, стимуляцію компенсаторно-пристосовних систем, тобто на етапі пізньої вагітності ресурсів тиронинів не накопичено. Вміст кортизолу в усіх дітей вірогідно вищий показника в контрольній групі, тобто всі діти перебували в стані підвищеного стресу в перші дні життя. Таким чином, у жінок 1 групи в першій половині вагітності виявлено лабораторні ознаки зниження функції ЩЗ, а у жінок 2 групи - ознаки недостатності дози левотироксину для супресії синтезу ТТГ, що дає підставу рекомендувати підвищення дози левотироксину в ранні терміни вагітності, ретельний контроль рівня ТТГ, динамічну корекцію дози упродовж вагітності. У новонароджених від матерів обох груп мають місце певні гормонально-метаболічні порушення: відсутність значного підвищення рівнів ТТГ та вільного тироксину протягом перших діб життя, які необхідні для забезпечення ургентного пристосування дитини до позаутробних умов існування, перебування у стані підвищеного стресу, про що свідчить значне підвищення рівня кортизолу у таких дітей. Аналіз динаміки гормоносинтезучої функції плаценти (табл.3) показав, що в жінок 1 та 2 групи є відставання в темпах приросту основних плацентарних і фетальних гормонів. Слід відмітити значне підвищення рівня естрогенів (Е2) в першому триместрі вагітності та зниження рівня прогестерону (П), що пояснює наявність високої частоти загрози переривання вагітності у жінок 1 та 2 груп. Вміст білкового гормону плацентарного лактогену (ПЛ) значно знижений протягом усієї вагітності, що свідчить про зниження білоксинтезуючої функції плаценти. Визначається підвищення рівня стресового гормону кортизолу. В першому триместрі вагітності патологічні типи кольпоцитограм спостерігались у 70,9% жінок 2 групи і у 65,3% жінок 1 групи та були репрезентовані мазками естрогенного типу. Кількість поверхневих клітин досягає 50%, індекс каріопікнозу – 42%, еозинофілії – 40%. Відхилення кольпоцитологічних індексів від норми коливалось від 6 до 42%. В другому триместрі вагітності кольпоцитологічні зміни мали місце у 73,9 та 69,3% жінок 2 та 1 груп. Причому у 29,8% жінок 2 групи та у 33,3% жінок 1 групи виявлені ознаки атрофії вагінального епітелію, число парабазальних клітин сягало 0,5-1%, що свідчить при цитологічні прояви внутрішньоутробної гіпоксії плода на фоні кольпоцитологічних ознак прогестеронової недостатності. Атрофічні зміни піхвового епітелію не мали тенденції до зменшення у динаміці гестації. В третьому триместрі вагітності вони виявлялись у 51,5% жінок 2 та у 40,0% жінок 1 групи. Показник парабазальних клітин склав 0,3-0,5 до 2,0-2,5%. Виявлені зміни кольпоцитологічних показників та кількісних значень гормонів в сироватці крові свідчать про раннє формування плацентарної недостатності, зниження чутливості органів-мішеней, формування патології на рецепторному рівні. Аналізуючи отримані дані, можна зробити висновок, що у жінок 1 та 2 групи визначаються ознаки початкової плацентарної недостатності вже в першому триместрі вагітності, які мають тенденцію до прогресуючого наростання в динаміці вагітності. Враховуючи, що в абсолютній більшості в основі плацентарної недостатності лежать зміни тиреоїдного гомеостазу у жінок, оперованих на ЩЗ, нами, на основі отриманих даних розроблена концепція патогенетичних механізмів її розвитку (рис.2). Зміни гормонів ФПК передують клінічним проявам за 2-4 тижні, що дозволяє провести ранню корекцію розвитку можливих ускладнень. Усім жінкам 1 та 2 груп проводилось визначення альфафетопротеїну (АФП), бета-хоріогонічного гонадотропіну людини (ХГЛ), плазменного протеїну, асоційованого з вагітністю (PAPP) у терміні 10-12 тижнів і 16-18 тижнів. В жодному випадку не виявлено ознак успадкованої патології у плода. Зниження концентрації РАРР у жінок 1 та 2 груп перебувало в межах референтних значень, тому можна говорити про нього, як про маркер ризику розвитку плацентарної недостатності, а не про маркер хвороби Дауна. Виявлено загальну закономірність у динаміці синтезу АФП у жінок 1 та 2 груп - зниження в першому триместрі та значне підвищення в другому (відповідно 4,3±0,9; 36,7±10,5 та 4,5±0,8; 41,6±11,3). Це пов'язано з тим, що більшість вагітних звернулися за медичною допомогою в терміні близько 14-16 тижнів, тобто були негайно вжиті лікувально-профілактичні заходи, які й дозволили скоригувати обмінну функцію ФПК. Результати ультразвукової діагностики ускладнень перебігу вагітності в жінок 1 та 2 групи свідчать про високу частоту загрози переривання вагітності, починаючи з першого триместру. В жодної жінки досліджуваних груп не помічено розширення комірцевого простору, що дозволяє запідозрити на ранніх етапах уроджену ваду плода і провести інвазивну пренатальну діагностику. Аналіз результатів допплерометрії, проведеної на 28-33 тижнях вагітності, показав, що у жінок, які були прооперовані на ЩЗ, існують порушення гемодинаміки в системі “мати-плацента-плід”, про що свідчить достовірне збільшення резистентності в судинах основних ланок матково-плацентарно-плодового кровообігу. У цих жінок змінені практично всі показники, які відображають гемодинаміку матки, плаценти та плода: збільшується в порівнянні з показниками здорових вагітних пульсовий індекс (ПІ) в маткових артеріях (1,520±0,063 проти 1,345±0,074, p<0,05), резистентний індекс (РІ) та ПІ артерій стінки матки (відповідно 0,365±0,015 проти 0,302±0,021 та 0,468±0,022 проти 0,446±0,035,p<0,05), плаценти (відповідно 0,385±0,024 проти 0,321±0,031 та 0,498±0,023 проти 0,467±0,024, p<0,05) і аорти плода (відповідно 0,809±0,013 проти 0,731±0,064 та 1,755±0,067 проти 1,502±0,086, p<0,05); значно збільшується частота наявності двосторонньої діастолічної вирізки (40 % проти 20 % у вагітних контрольної групи). Особливо слід відзначити достовірне підвищення судинного тонусу в артеріях пуповини (ПІ склав 0,987±0,037 проти 0,935±0,026, p<0,05) й збільшення максимальної швидкості кровообігу у венозній протоці (49,68±2,23 проти 38,55±1,95, см/с, p<0,05). Виявлено також достовірне розходження між показниками кровообігу в басейні середньомозкової артерії плода у вагітних, оперованих на ЩЗ, і здорових вагітних (ПІ склав 1,500±0,041 проти 1,353±0,040, p<0,05), яке можна розглядати як компенсаторно-адаптивну реакцію, спрямовану на збереження шляхом централізації кровообігу життєво важливого органу - мозку плода. Проведено дослідження особливостей матково-плацентарної та плодової гемодинаміки на 37-38 тижнях вагітності у жінок, прооперованих на ЩЗ, в залежності від корекції гіпофункції ЩЗ і терміну вагітності, в якому ця корекція була проведена. Наявність некоригованого гіпотиреозу відіграє немаловажну роль у взаємовідносинах материнського організму і плода. Виявлено, що при зниженні функції ЩЗ страждає кровообіг в артеріях плаценти і у басейні середньомозкової артерії плода. Чим раніше була розпочата корекція гіпофункції ЩЗ, тим менше проявів порушень кровообігу відзначено на 37-38 тижнях вагітності, тим менше гіпоксичних розладів у плода. Найбільшу тенденцію до порушень показників, характерних для зниження концентрації кисню, який постачається плоду, виявлено в групі вагітних, де ознаки гіпоксії плода виявлялися в терміні до 23 тижнів. У цих випадках в порівнянні з контрольною групою відмічено значне підвищення пульсового та резистентного індексів в маткових артеріях, артеріях стінки матки, плаценти і аорті плода (p<0,05). Ця тенденція зберігається протягом всієї вагітності і свідчить про значне порушення матково-плацентарного кровообігу. Ранньою доклінічною ознакою гіпоксії плода і критерієм для включення вагітної в групу підвищеного ризику по розвитку перинатальної патології можна вважати підвищення максимальної швидкості кровообігу у венозній протоці. Помічено, що народження дітей з найнижчою оцінкою за шкалою Апгар припало на групу, в якій помічено ранні ознаки порушення матково-плацентарного і плодового кровообігу. Слід також зазначити, що в 1 і 2 групах більшість дітей народилися в стані асфіксії легкого ступеню, без підвищення оцінки за Апгар через 5 хвилин, що свідчить про порушення процесів адаптації у вирішальні моменти постнатального існування. Морфологічні особливості структури плаценти в 1 групі свідчать, що будова ворсинок в 54 % спостережень відповідає терміну гестації 39-40 тижнів. У вагітних, в яких під час обстеження виявлялися ознаки лабораторного або клінічного зниження функції щитовидної залози, частота зустрічаємості ворсин з деструктивними змінами трофобластичного епітелію становить 28%. При цьому найбільш виражений гетероморфізм має місце в периферичних ділянках плаценти, характерним є різке розширення капілярів, периваскулярний набряк і стовщення базальної мембрани цитотрофобласту. В 24% плацент даної групи жінок виявлено гостре порушення кровообігу осередкового характеру у вигляді дрібних крововиливів на поверхні децидуальної оболонки і під нею, а також осередкові крововиливи в міжворсинчатий простір. В окремих стовбурних ворсинках II і III порядку визначається повна облітерація артерій і артеріол з навколишніми ділянками псевдоінфарктів або замурованих фібриноїдом ворсин з проліферуючим цитотрофобластом. Відносний об’єм псевдоінфарктів у цій групі плацент збільшений стосовно контролю і становить 0,94±0,02 проти 0,7±0,01 ум.од. Гістостереометричний аналіз виявив достовірне збільшення епітелію ворсин (12,3±0,36 проти 10,0±0,03 ум.од у контролі) та зниження об’єму синцитіокапілярних мембран (1,2±0,03 проти 1,4±0,01 ум.од у контролі). Компенсаторні процеси у вигляді компенсаторного ангіоматозу ворсинок і збільшення синцитіальних бруньок у І групі наближаються до контрольних показників. Виявлено, що у випадках, коли перебіг вагітності у жінок 1 групи ускладнюється загрозою переривання та прееклампсією, то співвідношення маркерів компенсації і декомпенсації функціональної здатності плаценти прогресивно зменшується, тому що ці процеси тісно пов’язані з станом функції ЩЗ. В плацентах жінок 2 групи в 76,25% діагностована незрілість плацентарної тканини. Лише в 23,75% досліджень структури плаценти відповідали терміну гестації. У 45% плацент помічено варіант незрілості на зразок хаотично склерозованих ворсинок, при якому визначено склеротичні зміни строми. У цих випадках в ворсинках середнього калібру та термінальних зустрічається ізольований склероз, який характеризується збільшенням фібробластів у стромі ворсин з збереженням епітеліального покриву та окремих вузьких капілярів. При тотальному склерозі визначається повна відсутність епітелію й капілярів у ворсинках. Збільшення питомої ваги сполучної тканини, високий гістостереометричний показник строми ворсинок, що становив 37,5±0,75 ум.од, (контроль – 22,4±0,67 ум.од.,p<0,05), перешкоджає синусоїдальній трансформації капілярів, що веде до зменшення або повної відсутності синцитіокапілярних мембран (0,12±0,03 ум.од.; контроль 1,4±0,02 ум.од., p<0,05).Основною структурною особливістю плацент жінок даної групи була виражена тенденція до звуження просвіту та гіпертрофії медії, що чітко виявляється в артеріях і артеріолах стовбурних ворсин. Як в судинах пуповини, так і в стовбурних ворсинах, визначається закономірність: чим менший просвіт артерій і артеріол стовбурних ворсин, тим більше виражена ектазія вен і венул, які їх супроводжують, при відносно звичайній будові капілярного русла ворсин. В окремих стовбурних ворсинах II і III порядку визначена повна облітерація артерій і артеріол з характерною патологією дистально розташованих ворсин; вони повністю замуровані у фібриноїд із ізольованими клітинами проліферуючого цитотрофобласту. У таких ділянках епітелій ворсин повністю або частково відсутній, серед фібриноїдних мас є острівці, де зберігаються капіляри, нерідко заповнені еритроцитами. Подібні ділянки виключені з міжворсинчатого простору і являють собою патологічну реакцію з важливим внеском у хронічну плацентарну недостатність. У плацентах цієї групи жінок, у порівнянні з контролем, об’єм міжворсинчатого фібриноїду вірогідно збільшений (2,6±0,007 і 1,6±0,04 ум.од. відповідно, p<0,05), водночас знижується епітелій ворсин (8,5±0,25 і 10,0±0,03 ум.од., p<0,05). Однією з морфологічних особливостей будови плаценти таких жінок є стоншення лінії Нітабух, що має величезне значення для можливості реалізації супресії реакції відторгнення плода материнським організмом. Подібні морфологічні зміни в незрілих ворсинках виявлено в 70% плацент. У 80% жінок морфологічна незрілість плацент проявляється формуванням неповноцінних структур плацентарних дольок: недостатньою розгалуженістю основних стовбурів на проміжні та кінцеві гілки. Довгі стовбурні ворсини у вигляді фіброзних септ обмежують міжворсинчаті простори, сягаючи децидуальної базальної пластинки і входять у неї декількома якірними ворсинами. Раннє дозрівання плаценти характеризується наявністю ділянок склерозованих, безсудинних, термінальних ворсин. Значні порушення мікроциркуляції із крововиливом і надлишковим відкладенням фібрину в міжворсинчатому просторі проявляються у половини обстежених жінок 2 групи. Таким чином, порушення функції ЩЗ сприяє розладам регуляції ієрархічних взаємовідносин гормонального обміну в системі гіпоталамус-гіпофіз-яєчники поза вагітності, а, у випадку настання вагітності, - спричиняють порушення формування системи мати-плацента-плід на найраніших етапах гестації, що значно ускладнює адгезію плодового яйця, його нідацію в стінку матки, формування хоріону, кровоносної системи плодовмістилища. У жінок, оперованих з приводу доброякісних захворювань ЩЗ, при імуногістохімічному дослідженні рецепторів до естрогенів (ER) і рецепторів до прогестерону (PR) відзначено, що експресія ER виявлялася в цитоплазмі синцитіотрофобласту та цитотрофобласту, у ядрах вищеописаних структур експресія ER не виявлялася. В усіх структурах описаних вище не виявлена експресія PR. У цих жінок при дослідженні маркерів проліферативно-нуклеарного антигену (PCNA) і канцерембріонального антигену (CEA) виявлена наявність експресії CEA у цитоплазмі стромальних клітинних елементів, фібробластах, клітинах Кащенко-Гофбауера тільки в одному спостереженні, в контролі експресія CEA не виявлена, а при імуногістохімічному дослідженні маркерів PCNA в ядерних структурах синцитіотрофобласту, цитотрофобласту та ендотелію судин виявлено помірну експресію PCNA. o F a ^ ? ¦ E F UeUeUeUeUeaa O hIlaB* ??????????У жінок після комбінованого лікування РЩЗ при імуногістохімічному дослідженні ER і PR визначено, що експресія ER виявляється помірного і вираженого ступеня (++ і +++) у цитоплазмі синцитіотрофобласту і цитотрофобласту. В ядерних структурах синцитіотрофобласту та цитотрофобласту виявляється експресія ER помірного і слабкого ступеня (+ і ++). У жодній з вищеописаних структур не виявлено експресію PR. Зниження експресії прогестеронових рецепторів і підвищення експресії естрогенових рецепторів у ворсинах плацент жінок, прооперованих на ЩЗ, особливо в жінок після комбінованого лікування РЩЗ, свідчить про довготривале існуюче зниження прогестеронового впливу, що пояснює наявність високої частоти загрози переривання вагітності та дозволяє обґрунтувати необхідність проведення тривалої замісної терапії прогестинами. У жінок після лікування РЩЗ при імуногістохімічному дослідженні маркерів PCNA у ядерних структурах синцитіотрофобласту, цитотрофобласту, стромальних елементів та ендотелію судин виявлено виражену експресію PCNA у всіх випадках. Такий високий рівень PCNA може мати декілька причин у вагітних з онкологічною патологією, які отримали не тільки хірургічне, але й радіологічне лікування. Високий рівень експресії PCNA у плацентарних структурах може побічно свідчити про наявність значного рівня впливу шкідливих факторів протягом всієї вагітності і напруженості функціонування систем захисту клітини від ушкоджень її ДНК. Тобто має місце високий рівень порушень і високий рівень репаративних процесів у клітині. При дослідженні маркеру пухлинного росту CEA виявлено наявність його експресії в 25% випадків у цитоплазмі стромальних клітинних елементів, фібробластах, клітинах Кащенко-Гофбауера, у контролі експресія CEA не виявлена. Експресія CEA є вираженою з малих термінів вагітності в клітинах трофобласту і відсутня в кінці вагітності. Даний антиген має властивість зберегти напівалотипний плод від материнської імунної системи, тому вважається необхідним для успішного розвитку вагітності. Однак, цей антиген визначається лише в певних популяціях гігантських клітин трофобласту на дуже ранніх етапах гестаційного процесу. В людському організмі на етапі доношеної вагітності CEA при фізіологічній гестації не визначається. Експресія CEA, виявлена в плаценті при доношеній гестації, може бути пояснена попаданням даного антигену від матері до плода на етапі, коли плодове яйце безпосередньо використовує для свого розвитку продукти життєдіяльності материнського організму (гістіотрофічний етап), до того як два цих організми розділяються плацентою та оболонками. Комплексне дослідження допплерометричних показників і даних гістологічного та імуногістохімічного дослідження свідчить про переважний розвиток матково-плацентарної форми плацентарної недостатності, яка характеризується підвищенням судинного опору в маткових артеріях, а при морфологічному дослідженні - ознаками патологічної незрілості, наявністю проміжних диференційованих ворсин, дисоційованним розвитком котиледонів. Отримані дані обґрунтовують призначення цілеспрямованої медикаментозної терапії препаратами комплексної дії в терміні початку другої хвилі цитотрофобластичної інвазії (14-16 тижнів), періодичного повторення курсів лікування. Для проведення преконцептуального консультування звернулося 42 жінки дітородного віку, які були прооперовані на щитовидній залозі і планували вагітність. При дослідженні тиреоїдного гомеостазу виявлено, що рівні ТТГ та вТ4 свідчать про наявність гіпофункції ЩЗ (7,8±1,7 мМО/л та 0,51±0,2 нмоль/л проти 2,4±0,6 мМО/л та 1,4±0,3 нмоль/л). Рівень ТТГ є найціннішим діагностичним маркером зниження секреторної здатності щитовидної залози. Рівні ТТГ і Т4 перебувають у логарифмічній залежності, навіть при мінімальному зниженні рівня Т4 визначено багаторазове підвищення рівня ТТГ. Необхідно відзначити, що підвищення рівня ТТГ вище 4 мМО/л - це незвичайний стан, оскільки рівень, коли ТТГ дорівнює 4 мМО/л зустрічається не частіше, ніж в 5% популяції. Частота розвитку гіпотиреозу після операції прямо залежить від об’єму хірургічного втручання. У жінок, які звернулися за преконцептуальним консультуванням, спостерігаються зміни гормонального забезпечення менструального циклу. У жінок, оперованих з приводу доброякісних пухлин щитовидної залози, відзначається гіперпролактинемія протягом обох фаз менструального циклу, а у жінок із субклінічним гіпотиреозом рівень пролактину складає 24,88±3,65 і 25,12±3,18 нг/моль у першу і другу фази циклу, а з клінічним гіпотиреозом - 25,34±3,76 і 25,82±3,76 нг/моль, при цьому в контрольній групі вміст пролактину відповідно складає 12,54±2,99 і 12,87±3,01 нг/моль (р<0,05). Помічено певні зміни вмісту лютеїнізуючого гормону (ЛГ) протягом менструального циклу. У жінок після комбінованого лікування раку щитовидної залози спостерігається підвищення рівня цього показника в першій та другій фазах циклу відповідно11,21±1,93 і 20,08±2,9 ммо/мл, при цьому показник у контрольній групі складає 8,61±2,41 і 16,92±3,05 ммо/мл, р<0,05. Важливим слід вважати вік жінки на момент проведення комбінованого лікування. Так, підвищення середнього рівня ЛГ у сироватці крові жінок, в яких комбіноване лікування проводилося у віці до 10 років, рівень гормону у середньому склав 13,5±0,69 ммо/мл (р<0,05), а в групі жінок, які були оперовані у віці старше 10 років - 10,4±2,1 ммо/мл, у порівнянні з контрольною групою - 8,4±0,86 ммо/мл. Проведено аналіз впливу активності I131 на репродуктивну систему. З 19 жінок після проведення комбінованого лікування раку щитовидної залози 12 одержали сумарну активність до 5000 МБк, при цьому у 5 (41,7%) відзначено значне підвищення вмісту тестостерону (4,86±0,34 нмоль/л). З 7 жінок, що одержали більше 5000 МБк, у 4 (57,1%), спостерігалось підвищення вмісту тестостерону до 5,16±1,1 нмоль/л. У контрольній групі цей показник склав 3,05±0,85 нмоль/л (р <0,05), коефіцієнт кореляції склав r=0,31 за Спірменом. Найбільш виражені зміни спостерігаються в синтезі прогестерону. При цьому вже в першій фазі циклу вміст його знижується в групах жінок з субклінічним і клінічним гіпотиреозом у порівнянні з контрольною групою (2,47±0,4, 1,96±0,6 і 4,04±1,4 нмоль/л, р<0,05 відповідно). Паралельне дослідження даних гормональної кольпоцитології дозволило виявити відхилення в показниках непрямої гормональної стимуляції клітин-мішеней піхвового епітелію (табл.4). З огляду на виявлені зміни, проведено аналіз різновидів недостатності лютеїнової фази у даної групи жінок. Найчастіше зустрічалися коротка та неадекватна лютеїнова фаза, що, безумовно, має значення для формування ендометрію і рецепторного апарату. Однією з причин порушення стероїдного обміну у жінок є активація аутоімунного процесу, про що свідчить виявлене підвищення титру антитиреоїдних антитіл. Підвищення рівня антитіл до тиреопероксидази (АТ-ТПО) було у 16 (38,1%) з 42 жінок. У жінок з підвищеним рівнем антитіл до тиреоглобуліну (АТТГ) помічено зниження прогестеронового впливу, а при підвищенні АТ-ТПО - зниження рівня естрогенів і прогестерону (табл.5). Причиною змін стероїдного обміну слід також вважати порушення гонадотропної функції гіпофізу, які розвиваються внаслідок або неадекватного заміщення тиронінами (активація тироліберину-активація ТТГ-активація ПРЛ) у жінок, прооперованих з приводу доброякісних захворювань ЩЗ, або супресивної терапії левотироксином (створення штучного стану відносного гіпертиреоїдизму - пригнічення тироліберину,ТТГ, ПРЛ). Значну роль у порушенні стероїдного обміну відіграє і радіаційний фактор - опромінення йодом 131 жінок при якому відбувається внутрішнє опромінення яєчників. Умови, за яких можливе планування вагітності у жінок після лікування доброякісних захворювань є компенсований гіпотиреоз; після оперативного лікування дифузного токсичного зобу пройшов 1 рік, жінка не приймає тиреостатичні препарати. Планування вагітності жінок після комбінованого лікування раку щитовидної залози можливо, якщо хвора була прооперована з приводу диференційованої пухлини щитовидної залози, об’єм операції - екстирпація щитовидної залози, після радіойодтерапії пройшло більше 1 року, при сцинтиграфії немає ознак рецидиву. Зважаючи на те, що фактором найбільшого впливу на жіночу репродуктивну систему в цілому, і, особливо, на реалізацію репродуктивної функції, є субклінічний і, особливо, клінічний гіпотиреоз, головною умовою успіху є рання діагностика гіпотиреоїдизму та адекватна його корекція. Для жінок, які були оперовані на ЩЗ у зв'язку з доброякісними захворюваннями, основним скринінговим тестом є визначення рівня ТТГ, корекція дози левотироксину відповідно з розрахунку 2,3 мкг/кг маси тіла. Настання вагітності рекомендується через 2-3 місяця після досягнення ТТГ рівня меншого 3,8 мМО/л. З огляду на наявність змін психоемоційного стану таких жінок було розроблено комплекс, який включає проведення психопрофілактики і психокорекції (метод раціональної перебудови системи відносин, логотерапія (розмовна психокорекція), дихальні вправи, керування м'язовим тонусом, ідеомоторне тренування). Виявлено, що у жінок, яким була проведена прегравідарна підготовка показники психоемоційного стану у другому триместрі вагітності були значно кращими, ніж у групі вагітних, які не отримали психопрофілактичних заходів. Проведення психопрофілактичних заходів виявляється найефективнішим перед настанням вагітності і застосування їх в період 1-2 триместрів гестації має позитивний вплив на стан психоемоційної системи жінок, оперованих на ЩЗ. У всіх 42 жінок, яким було проведено преконцептуальне консультування і прегравідарна підготовка протягом 3-4 місяців, наступила бажана вагітність. Доведено, що основним етіологічним фактором розвитку порушень репродуктивної системи жінок, прооперованих на ЩЗ, є гіпофункція щитовидної залози, і основним механізмом корекції патології стає адекватне гормонозаміщення при частковій або повністю видаленій ЩЗ. При цьому до уваги приймаються наступні аспекти: 1) у екстратиреоїдних тканинах існують механізми дейодування тироксину; 2) плацента володіє значною дейодуючою активністю; 3) плацента здатна синтезувати тиреотропін; 4) репродуктивна система жінки відрізняється винятковою надійністю функціонування, що підтверджується фактом виникнення вагітності в найекстремальніших станах. Саме на цьому базується розроблена нами тактика ведення вагітності, пологів та післяпологового періоду, яка забезпечує профілактику прогресування тиреоїдної патології матері при лікуванні доброякісних захворювань, відсутність рецидивів захворювання у жінок після комбінованого лікування раку щитовидної залози, значне зниження ускладнень вагітності і пологів, народження дитини без вродженого гіпотиреозу. Розроблена нами поетапна система організаційних, лікувально-профілактичних та реабілітаційних заходів з метою збереження репродуктивного здоров’я жінок, оперованих на ЩЗ, включає: преконцептуальне консультування, прегравідарну підготовку, тактику ведення вагітності, пологів, післяпологового періоду, новонароджених та дітей раннього віку, реабілітацію репродуктивної функції жінок. На етапі преконцептуального консультування і прегравідарної підготовки рекомендована дієта з включенням продуктів, збагачених йодом. Ці ж рекомендації зберігаються і в період вагітності. Враховуючи той факт, що перший триместр вагітності є вирішальним для таких хворих, веденню саме цього періоду приділено максимум уваги. Окрім преконцептуального консультування та прегравідарної підготовки, розроблено схему медикаментозного супроводу вагітності, починаючи з ранніх термінів гестації. До медикаментозного супроводу ранньої гестації належить: фолієва кислота, феропрепарати, прогестини. В другому і третьому триместрах вагітності при відсутності ознак загрози переривання вагітності призначається прийом препарату кальція. У 1 триместрі замісна доза левотироксину для вагітних, з прооперованою ЩЗ у зв'язку з доброякісними захворюваннями, збільшується на 50% від тієї, котра приймалася до вагітності, надалі заміщення проводиться з розрахунку 2,3 мкг/кг маси тіла. Для вагітних після комбінованого лікування раку ЩЗ у 1 триместрі рекомендована початкова доза левотироксину (без зниження), надалі розрахунок його доз проводиться так як і для вагітних з доброякісними захворюваннями. З огляду на дані морфологічних та імуногістохімічних досліджень, в терміні 18-19, 28-32 тижнів проводиться профілактика розвитку плацентарної недостатності препаратом серміон. У випадках, коли перебіг вагітності ускладнюється загрозою гіпоксії плода (за даними Допплер-УЗД, показниками гормонсинтезуючої функції плаценти), проводиться лікування внутрішньовенним введенням препарату серміон 30 мг 10 днів з наступним прийомом 10 мг 2 рази на день 15 днів. Проведено вивчення ефективності застосування розробленого комплексу лікувально-профілактичних заходів у 80 жінок (1 група), групою порівняння стали 84 жінки (2 група), які отримали тільки гормонзамісну терапію левотироксином. Результати досліджень свідчать про позитивний вплив розробленого комплексу лікувально-профілактичних заходів на перебіг вагітності у жінок, оперованих на ЩЗ. Застосування запропонованого комплексу дозволило знизити частоту ускладнень вагітності в 1,7 -3,3 рази, причому ступінь вираженості клінічних та об’єктивних даних була значно нижча, ніж у жінок 2 групи. У жінок 1 групи значно знизилась частота ускладнень в пологах, зокрема в 3,8 рази підвищена крововтрата в пологах. Зниження частоти передчасного виливу амніотичної рідини, слабкості пологової діяльності спричинило зниження частоти проведення пологостимуляції, що, в свою чергу, дозволило уникнути загрози гіпоксії плода. У жінок 1 групи стрімкі пологи відбулись в 5,0% випадків, в 2 групі – у 14,3%. Оперативне розродження в 1 групі жінок проведено в 5,0% випадків, а в 2 групі – у 11,9%. Одним з головних критеріїв в оцінці результатів вагітності є стан новонароджених. В 1 групі жінок значно вища кількість здорових новонароджених (88,8 проти 77,4%), знижена частота народження дітей в стані асфіксії (21,4 проти 46,4%). В обох групах жінок не було дітей, народжених в стані тяжкої асфіксії. Таким чином, клінічний аналіз показує, що жінки, які отримали запропонований комплекс лікувально-профілактичних заходів, мали більш сприятливий перебіг вагітності, пологів, ніж жінки групи порівняння. Отримані результати дозволяють рекомендувати цей комплекс для впровадження в закладах практичної охорони здоров’я. Серед жінок, оперованих з приводу РЩЗ, яким протягом життя проводиться супресивна терапія левотироксином, в 1 групі вдалось досягти більш виразної супресії ТТГ, ніж в жінок 2 групи (0,6±0,3 проти 1,6±0,2 мМО/мл, p<0,05). Серед жінок 1 групи, оперованих з приводу доброякісних захворювань ЩЗ, протягом вагітності не виявлялись показники ТТГ, які б свідчали про наявність гіпотиреозу, а в 2 групі у 11,9% показник ТТГ перевищував 4,0 мМО/мл, що вимагало корекції дози замісної терапії. Слід зазначити, що в обох групах не було новонароджених з ознаками вродженого гіпотиреозу, однак у новонароджених від жінок 1 групи рівень ТТГ на 3 добу життя складає 8,8±1,4 мМО/л, що значно перевищує показник новонароджених в 2 групі жінок (4,3±1,8 мМО/л), при 10,8±2,2 мМО/л в контрольній групі. Тобто, проведення комплексу лікувально-профілактичних заходів у вагітних дозволяє не тільки покращати їх тиреоїдний гомеостаз, але і попередити включення тиреоїдного гомеостазу плода для забезпечення тиронинів вагітної. Під впливом рекомендованої терапії, яка проводилась напередодні вагітності та під час вагітності, покращились показники гомеостазу вагітних. Проведення преконцептуального консультування дозволило досягти значного поліпшення гормонального забезпечення менструального циклу. Помітна позитивна динаміка в обміні пролактину і тестостерону (p<0,05), яка пов'язана з корекцією тиреоїдного гомеостазу та нормалізацією психоемоційного стану. Поліпшення гормонального забезпечення менструального циклу сприяло створенню фізіологічних умов для настання овуляції, "фертильного" вікна, зміцненню жовтого тіла, що проявилося в покращанні обміну фетоплацентарного комплексу у таких жінок. В результаті проведеного лікування вдалося досягти інтенсифікації гормонсинтезуючої функції плаценти, яке проявилося в наростанні рівня гормонів в динаміці вагітності. Динаміка синтезу прогестерону по триместрах у жінок, які отримали рекомендований комплекс лікування, вказує на значний позитивний результат у даної групи жінок: відповідно 107,8±6,4, 234,3±23,7, 489,8±21,2 проти 85,5±9,5, 169,0±23,8 та 443,9±18,7 нмоль/л. Показники рівня плацентарного лактогену склали відповідно 188,18±10,1, 179,1±4,56, 196, 12 ±5,6 проти 157,9±11,06, 168,4±7,2, 181,1±6,6 нмоль/л. Враховуючи, що серед ускладнень вагітності у жінок, оперованих на ЩЗ, найчастіше відзначалась загроза невиношування, саме корекція замісної терапії на ранніх термінах вагітності має позитивний вплив на перебіг вагітності, дозволяє зменшити навантаження гормосинтезуючої функції ФПК, відновити баланс естрогени/прогестерон. Застосування рекомендованого комплексу значно зменшило частоту кольпоцитограм патологічних типів. Так, в першому триместрі мазки естрогенного типу спостерігались у 13,8% жінок 1 групи, парабазальні клітини в цій групі жінок були відсутні. В третьому триместрі в 1 групі жінок відмічена тенденція до значного покращання показників кольпоцитограм. Майже не визначено мазків регресивного типу, а мазки, які б відповідали терміну вагітності спостерігались у 81,3% жінок, проти 53,6% в групі порівняння. При співставленні каріопікнотичного індексу у вагітних 1 та 2 груп виявлено значне поліпшення цього показника під впливом дії лікувально-профілактичних заходів (25,0 проти 8,8%, р<0,05). Таким чином, розроблений лікувально-профілактичний комплекс має позитивний вплив на синтез гормонів ФПК, що проявляється належним зростанням основних гормонів в динаміці вагітності, з нормалізацією вмісту прогестерону та плацентарного лактогену, водночас має місце позитивна тенденція щодо нормалізації кольпоцитограм та зменшення ознак гіпоксії плода. Оцінка стану плода проводилась за рахунок сумації декількох показників, одним з найвагоміших слід вважати характер допплерометричних показників (суттєве зниження резистентності стінок судин плаценти, пуповини, аорти плода). Соціально-медичні наслідки застосування лікувально-профілактичного комплексу у жінок, оперованих на ЩЗ полягають в значному зниженні перебування жінок з ускладненнями вагітності та пологів на ліжку. З приводу загрози переривання вагітності перебування у відділенні патології вагітних в 1 групі склало 16,8 днів, а в групі порівняння – 43,4 днів. Тобто, в 1 групі було досягнуто стійкого результату лікування, яке в подальшому вимагало лише корекції при амбулаторному зверненні. Стаціонарне лікування загрози гіпоксії плода проводилось в 1 групі протягом 12,4 днів, а в 2-й – 26,3 днів. Ці дані підтверджуються УЗД дослідженнями. Не зареєстровано випадків спадкової патології, затримки розвитку плода, народження дітей в стані тяжкої асфіксії, з ознаками вродженого гіпотиреозу, перинатальних втрат. Усе вищевикладене свідчить про високу ефективність запропонованого комплексу лікувально-профілактичних заходів, необхідність та доцільність зробити головний акцент на проведенні ретельного обстеження та корекції виявлених порушень на етапі до настання вагітності, правильному веденню І триместру гестації, що стане основою для сприятливого перебігу пізніх термінів вагітності, дозволить таким жінкам народити здорову дитину. ВИСНОВКИ У дисертації наведено теоретичне узагальнення та представлено нове вирішення наукової проблеми стосовно збереження репродуктивного здоров'я та успішної реалізації дітородної функції у жінок, прооперованих на щитовидній залозі, на підставі вивчення основних ланок патогенезу, удосконалення методів діагностики ускладнень, розробки системи організаційних, лікувально-профілактичних і реабілітаційних заходів, що істотно поліпшує перебіг вагітності, пологів і перинатальні показники. 1. Частота акушерських і перинатальних ускладнень у жінок, оперованих на щитовидній залозі, в 2,5-3,2 рази перевищує показники групи порівняння. Найчастішими ускладненнями вагітності та пологів є загроза переривання, прееклампсія, анемія, гіпоксія плода, несвоєчасний вилив навколоплодових вод, слабкість родової діяльності, асфіксія новонародженого. Частота та характер ускладнень залежить від виду патології та обсягу оперативного втручання. 2. У жінок, які перенесли операцію на щитовидній залозі, виявляються негативні зміни в психоемоційній сфері, що характеризуються підвищеною тривожністю, зниженням загального фону настрою, високим рівнем іпохондричності, зниженою нервово-психічною стійкістю. У них є три основних варіанти сумації декількох психологічних проблем: поглинання початкового психологічного фону змінами, які пов'язані з вагітністю; додавання негативних складових із збільшенням психопатологічної симптоматики; відхід у фонове захворювання з ретракцією психологічних проблем вагітності. 3. Тиреоїдний гомеостаз у вагітних, які були оперовані на щитовидній залозі у зв'язку з доброякісними захворюваннями, оцінюється як субклінічний гіпотиреоз, внаслідок невідповідності між порушеною функцією щитовидної залози і зростаючими потребами організму вагітної, що вимагає корекції замісної терапії в максимально ранні терміни гестації. У жінок після комбінованого лікування раку щитовидної залози ознак гіпотиреозу немає, однак характер обміну носить дисоційований характер, що пов'язано з порушенням засвоєння екзогенного тироксину з початком функціонування фетоплацентарного комплексу. 4. Неповноцінна корекція порушень тиреоїдного гомеостазу, наявність антитіл до аутотканини, як можливий прояв тотального автоімунного процесу, стає причиною розладів менструальної функції, стероїдного обміну, формування умов для запліднення, що підтверджується зниженням функції яєчників у жінок з високим титром автоімунних антитіл. 5. Метаболічні порушення, які розвиваються у жінок прооперованих на щитовидній залозі, викликають глибокі функціональні та структурні зміни фетоплацентарного комплексу. Відзначається відставання темпів приросту основних плацентарних і фетальних гормонів, ознаки початкової плацентарної недостатності, що вимагає ранньої й адекватної корекції. Найбільш значимим є зниження рівня плацентарного лактогену до 12,4±4,0 нмоль/л та прогестерону - до 82,1±11,5 нмоль/л. 6. У жінок, які були оперовані на щитовидній залозі, змінені практично всі показники, які відображають гемодинаміку матки, плаценти та плода, а саме: збільшується пульсовий індекс в маткових артеріях, резистентний індекс та пульсовий індекс артерій стінки матки, плаценти і аорти плода, а при морфологічному дослідженні - ознаками патологічної незрілості, наявністю проміжних диференційованих ворсин, дисоційованим розвитком котиледонів. При зниженні функції щитовидної залози страждає кровообіг в артеріях плаценти і в басейні середньомозкової артерії плода. Найбільші зміни гемодинамічних показників відмічено в групі вагітних, де ознаки гіпоксії плода виявлялися до 23 тижнів вагітності. 7. Морфологічні та морфометричні зміни плаценти в жінок з прооперованою щитовидною залозою свідчать про незрілість склерозованих ворсинок по типу хаотичних склеротичних змін строми, вираженої тенденції до звуження просвіту та гіпертрофії медії, що чітко виявляється в артеріях і артеріолах стовбурних ворсин, скороченню поверхні ворсинчатого дерева, площі синцитіотрофобласту та об’єму міжворсинчатого простору. Всі ці зміни є морфологічним субстратом хронічної плацентарної недостатності. 8. Результати імуногістохімічних досліджень свідчать про різке зниження рецепторів до прогестерону, зниження експресії до естрогенів, особливо у жінок після комбінованого лікування раку щитовидної залози. У цих жінок виявлена більша експресія канцерембріонального антигену в структурах плацентарного бар'єру, що є маркером раннього формування плацентарної недостатності, і збільшення експресії проліферативно-нуклеарного антигену, як маркера розвитку компенсаторних процесів. 9. Перебіг раннього неонатального періоду характеризується підвищеною частотою токсичної еритеми, дезадаптаційних синдромів, що включають розлади мікроциркуляції, функції печінки і травного тракту. Рівень тиреоїдних гормонів у новонароджених свідчить про відсутність вродженого гіпотиреозу. 10. Спостереження за жінками, які були прооперовані на щитовидній залозі, та їх дітьми протягом року після пологів показав, що у жінок після комбінованого лікування раку щитовидної залози не було рецидивів захворювання. У дітей відзначалося підвищення частоти проявів токсично-алергійного синдрому, порушень кальцієвого обміну, деяких змін неврологічного статусу. Такі діти повинні бути виділені в групу диспансерного спостереження для профілактики можливих порушень соматичного здоров'я протягом першого року життя. 11. Розроблена система збереження репродуктивного здоров'я, що включає преконцептуальне консультування, прегравідарну підготовку, медикаментозний супровід гестації, диспансерне спостереження в післяпологовому періоді значно знижує частоту ускладнень вагітності та пологів, поліпшує перинатальні наслідки, що дає підставу рекомендувати запропоновану систему для впровадження в практику. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. Планування вагітності жінкам після комбінованого лікування раку ЩЗ можливе при відповідності наступним вимогам: видалена пухлина ЩЗ гістологічно є диференційованою аденокарциномою (папілярною або фолікулярно-папілярною), стадія пухлинного процесу - 1, обсяг операції - тиреоїдектомія, експозиція після останнього курсу радіойодтерапії становить не менше 1 року, бажано, щоб жінка пройшла прегравідарну підготовку. 2. З настанням вагітності у жінок після оперативного лікування доброякісних захворювань ЩЗ початкова доза левотироксину повинна бути збільшена на 50 % з метою забезпечення підвищеної потреби в тиреоїдних гормонах, зниження стимуляції залишкової тканини ЩЗ вагітної, запобіганню гіпотироксинемії в першому триместрі вагітності. 3. Для оцінки функції щитовидної залози у таких жінок під час вагітності необхідним і достатнім дослідженням є визначення рівня ТТГ, як найбільш інформативного показника тиреоїдного гомеостазу та ефективності проведеної корекції. Дослідження проводиться в першій і другій половині вагітності. 4. З огляду на дані лабораторних показників, які свідчать про зниження прогестеронового впливу на клітини-мішені, зниження експресії рецепторів до прогестерону, необхідним є подовження терміну заміщення гормонів мікронізованим прогестероном до 28-32 тижнів вагітності жінкам, оперованим на ЩЗ. 5. Пріоритетним у розродженні жінок, прооперованих на ЩЗ, варто вважати пологи через природні пологові шляхи за умови адекватного стану плода, відсутності затримки росту плода чи іншої акушерської патології, що є показанням до оперативного розродження. З огляду на порушення кальцієво-фосфорного обміну, яке виникає внаслідок видалення ЩЗ та часткового ураження паращитовидних залоз, при пологах жінкам необхідно проводити внутрішньовенне введення глюконату кальцію 10 % - 10,0 мл кожні 2 години, профілактика кровотечі в третьому періоді пологів. 6. Найважливішим у диспансерному спостереженні за дітьми, народженими від матерів після комбінованого лікування раку щитовидної залози є контроль ТТГ на 4-5 добу життя, у віці 1 і 6 місяців, проведення УЗД ЩЗ у віці 6 місяців, контрольний огляд у невропатолога кожні 3 місяці. 7. Жінкам після комбінованого лікування раку ЩЗ рекомендовано блокувати лактацію з метою повернення прийому супресивної дози левотироксину, проведення радіойодскенування. Дане положення є найбільш актуальним для жінок, у яких оперативне лікування РЩЗ було виконано під час вагітності. 8. З огляду на відсутність грудного вигодовування у дітей для штучного харчування рекомендуються молочні суміші, які збагачені йодом (Хумана СЛ, котра містить 70 мкг йоду в 100 м готової суміші), у прикорм варто вводити молочні каші Бебі Плюс, що містять 35 мкг йоду в 100 м готового продукту. 9. Усім жінкам, оперованим на ЩЗ, рекомендувати проведення преконцептуального консультування, медикаментозне супроводження вагітності з метою зменшення частоти акушерської та перинатальної патології. СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1. “Гормональная функция фетоплацентарного комплекса”. Розділ в колективній монографії “Чернобыльская катастрофа. Состояние здоровья женщин и детей” под ред. Е.М. Лукьяновой. Москва. – “Знание-М”, 2003 г., С.106-111. 2.Современные аспекты проблемы- ионизирующая радиация и беременность.//Український Медичний Часопис.-1998.-№2/4.- С.26-29. 3.Функція фето-плацентарного комплексу з урахуванням інтегральної оцінки стану тиреоїдного гомеостазу у вагітних жінок, які зазнали радіаційного впливу в дитячому та підлітковому віці.//Перинатологія та педіатрія.-2000.-№3.- С.5-8. (Співавт. В.Є.Дашкевич, Т.В. Коломійченко; - збір та аналіз матеріалу, підготовка до друку). 4.Стан тиреоїдного гомеостазу та репродуктивного здоров’я жінок, які були опромінені в препубертатний та пубертатний періоди.// Буковинський медичний вісник. - 2000.-№2-3, С.156-159. (Співавт. В.Є.Дашкевич, Т.В.Коломійченко ; - збір та аналіз матеріалу, підготовка до друку). 5.Особенности течения родов и периода постнатальной адаптации у новорожденных от матерей, получивших комбинированное лечение по поводу рака щитовидной железы //Буковинський медичний вісник.- 2001.-№2-3, С.53-55. (Співавт. Т.В. Курилина, А.Н. Мокрик;- збір та аналіз матеріалу, статистична обробка,підготовка до друку). 6. Проблема вагітності та раку щитоподібної залози.// Вісник наукових досліджень.-2001.-№4.- С. 36-37. (Співавт. В.Є. Дашкевич, А. М. Мокрик;- проведення дослідження, аналіз матеріалу). 7. Профилактика и лечение при нарушениях фетоплацентарного комплекса у женщин, облученных в детском возрасте .//Здоровье женщины.-2002.-№3(11).-С.16-18. (Співавт. Т.В.Коломийченко, А.Н. Мокрик, М.П. Двулит; -організація дослідження, збір та аналіз матеріалу). 8.Преконцептуальне консультування у жінок з захворюваннями щитовидної залози у постчорнобильський період //Вісник наукових досліджень.-2003.-№1.-С.35-36. (Співавт. Т.В. Коломійченко; - організація дослідження, підбір літературних джерел, аналіз матеріалу). 9. Розробка нових підходів до діагностики та лікування гіпоксії плода //Клінічна фармація.-2003.-№3.-С.58-61. (Співавт. В.Є.Дашкевич, М.П.Двуліт ;- підбір літературних джерел, збір та аналіз матеріалу). 10.Преконцептуальне консультування у жінок з пухлинами щитовидної залози//ПАГ.-2003.-№5(399).-С.100-103. 11.Особенности эндокринной функции у беременных, оперированных на щитовидной железе . //Здоровье женщины.-2003.-№3(15)..-С.25-27. (Співавт. З.Б.Хоминская, В.М.Андреева, В.А. Битаева ; - збір та аналіз матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку). 12. Особливості матково-плацентарного та плодового кровотоку у жінок, оперованих на щитовидній залозі, перебіг ранньої неонатальної адаптації їх новонароджених. //Перинатологія та педіатрія.-2004.-№1.-С.6-9. (Співавт. І.С.Лук’янова, О.М,Дзюба, Т.В. Куріліна;- збір та аналіз матеріалу, організація роботи, підготовка до друку). 13.Современные аспекты гормонального обеспечения физиологической беременности.. //Здоровье женщины.- 2004.-№2.-С.17-19.( Співавт. В.Е. Дашкевич; -підбір літературних джерел, аналіз матеріалу, підготовка до друку). 14. Дифференцированный рак щитовидной железы : беременность и роды. // Здоровье женщины.- 2004.-№3.-С.63-67. (Співавт. Е.В. Эпштейн, В.Е. Дашкевич, В.А. Олейник; Т.М. Кучменко-підбір та аналіз матеріалу, підготовка до друку). 15.Характеристика перебігу постнатальної адаптації у новонароджених від матерів, оперованих на щитовидній залозі.//ПАГ.-2005.-№1.-С.85-89. 16.Стан матково-плацентарно-плодового кровоплину у жінок з післяопераційним гіпотиреозом.//ПАГ.-2005.- №2.-С.85-87. 17.Особенности психоємоциональной сферы беременных, оперированных на щитовидной железе//Здоровье женщины.-2005.-2(22).- С.43-46. (співавт. В.К. Стеблюк;- підбір та аналіз матеріалу). 18.Імуногістохімічні особливості структур плацентарного бар”єру у жінок після комбінованого лікування раку щитовидної залози.//ПАГ.-2005.-№3.-С.123-126. 19.Особенности течения беременности у женщин после комбинированного лечения рака щитовидной железы. // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України, Київ "Фенікс",2000.-С.537-540. (Співавт. В.Е.Дашкевич, В.А.Битаева, Т.В. Коломийченко; - організація дослідження, збір та аналіз матеріалу). 20.Рак щитовидной железы и беременность. // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України, Київ "Фенікс"-2001.-С.203-205. (Співавт. В.Е. Дашкевич, Т.В. Коломийченко,К.Г. Апресова, В.А. Битаева; -проведення дослідження, аналіз матеріалу, статистична обробка). 21.Особенности кальциево-фосфорного гомеостаза при беременности после комбинированного лечения рака щитовидной железы .//Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. – Київ, “Інтермед”, 2003.-С. 444-449. 22.Послеродовый катамнез репродуктивного здоровья женщин после комбинированного лечения рака щитовидной железы и состояния здоровья их детей // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України.- Київ "Інтермед", 2004.-С.130-133. (співавт.Т.В. Курилина;- збір та аналіз матеріалу, статистична обробка). 23.“Спосіб профілактики та лікування гіпоксії плода у жінок, оперованих на щитовидній залозі”. Патент на винахід № 45587 А, А61К31/00, 15.04.2002.Бюл.№4. (співавт. В.Є. Дашкевич, М.П. Двуліт) - Організація роботи, збір матеріалу, підготовка до друку. 24.“Спосіб ранньої діагностики некомпенсованих порушень тиреоїдного гомеостазу у жінок, оперованих на щитоподібній залозі”. Патент на корисну модель № 5689, А61В10/00, 15.03.2005.Бюл.№3.(співавт. В.Є.Дашкевич) Організація роботи, збір матеріалу, підготовка до друку. 25. The peculiarities of calcium-phosphoric metabolism in women after the combined therapy of thyroid cancer ant their newborns. (Z. Khominskaya, T.Kurilina, M.Kyrilchuk, A. Mokrik)//International Journal of Gynecology and Obstetrics. 2003.-V.83, №3.- P.55. Основна ідея, набір матеріалу, підготовка до друку. 26. Peculiarities of pregnancy period in women after the combined therapy of thyroid gland cancer (V.Dashkevich, A.Mokrik)// European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology. 15th EBCOG Congress.-Basel.2000.- S.20-21. Основна ідея, набір матеріалу, підготовка до друку. 27. Fetal and infant state in women operated on a thyroid gland(V.Dashkevich, A.Mokrik)//16 Congress of EAGo and EBCOG,2001 Abstract Book, Malmo, Sweden P.7.Основна ідея, набір та аналіз матеріалу, підготовка до друку. АНОТАЦІЯ Давидова Ю.В. Оперована щитовидна залоза та вагітність (патогенез, діагностика, профілактика ускладнень). – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство та гінекологія. – Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, Київ, 2005. Робота присвячена одній з найактуальніших проблем сучасного акушерства та перинатології – збереженню репродуктивного здоров’я жінок, оперованих на щитовидній залозі, створенню послідовної системи діагностики, профілактики та лікування ускладнень, пов’язаних з впливом порушень тиреоїдного гомеостазу, наведено теоретичні основи та створено новий напрямок наукових досліджень по вивченню стану системи мати-плацента-плод при тиреоїдній дисфункції. Обґрунтовані механізми патогенезу розвитку плацентарної недостатності при неадекватній корекції тиреоїдних розладів у жінок, оперованих на щитовидній залозі, з урахуванням рецепторної ланки формування патології. Визначені гормональні, ультразвукові, допплерометричні, морфометричні критерії патології складових частин, що визначаються при змінах тиреоїдного гомеостазу та фетоплацентарного комплексу, що мають вирішальне значення для ранньої доклінічної діагностики розвитку акушерських та перинатальних ускладнень. Науково обґрунтовано та створено систему моніторингу таких хворих, яка включає преконцептуальне консультування, прегравідарну підготовку, медикаментозне супроводження вагітності, профілактику та лікування плацентарної недостатності, ведення післяродового періоду, удосконалено рекомендації стосовно диспансерного нагляду за дітьми від матерів, оперованих на щитовидній залозі. Доведено, що розроблена система дозволяє значно знизити частоту акушерських та перинатальних ускладнень, уникнути перинатальних втрат, зберегти якість життя таких жінок. Ключові слова: вагітність, щитовидна залоза, фето-плацентарний комплекс, профілактика, діагностика, лікування). АННОТАЦИЯ Давыдова Ю.В. Оперированная щитовидная железа и беременность (патогенез, диагностика, профилактика осложнений). – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, Киев, 2005. В диссертации представлены теоретические основы и обосновано новое направление научных исследований по изучению состояния системы мать-плацента-плод-новорожденный при нарушениях тиреоидного гомеостаза путем изучения показателей метаболизма, морфологических, морфометрических иммуногистохимических, гемодинамических, ультразвуковых параметров, плацентарных белков, рецепторного звена, способы ранней диагностики и коррекции этих нарушений, что позволяет снизить перинатальную заболеваемость, избежать перинатальных потерь, сохранить репродуктивное здоровье и качество жизни таких больных. В работе впервые изучены особенности психоэмоционального состояния женщин, оперированных на щитовидной железе, определены наиболее значимые изменения, для коррекции которых разработаны принципы психопрофилактики, доказана их эффективность в комплексе лечебно-профилактических мероприятий. Для женщин после комбинированного лечения рака щитовидной железы использована схема гибкого изменения супрессивной и заместительной доз в различные сроки беременности, послеродовом периоде, что обеспечило рождение детей без врожденного гипотиреоза, а также профилактику рецидивирования злокачественного процесса. У беременных, оперированных на щитовидной железе в связи с доброкачественными заболеваниями, имеется недостаточная коррекция тиреоидной дисфункции, что стало основой для изменения дозы экзогенного тироксина и эффективной профилактики рождения детей с врожденным гипотиреозом. Проведено комплексное изучение состояния фетоплацентарного комплекса, сформулирована новая научная концепция, которая объясняет особенности патогенеза развития плацентарной недостаточности при расстройствах тиреоидного гомеостаза, с учетом рецепторного звена формирования патологии. Разработана тактика ведения беременности, родов, послеродового периода для женщин, оперированных на щитовидной железе в связи с доброкачественными и злокачественными опухолями. Проведенное исследование особенностей маточно-плацентарной и плодово-плацентарной гемодинамики показало, что при снижении функции ЩЗ страдает кровообращение в артериях плаценты и в бассейне среднемозговой артерии плода. Чем раньше была начата коррекция гипофункции ЩЗ, тем меньше проявлений нарушения кровообращения отмечено на 37-38 неделях беременности, что способствовало уменьшению гипоксических состояний плода и новорожденного. Прогностически неблагоприятными критериями развития плацентарной недостаточности являются нарушения гемодинамики в сроке беременности до 23 недель (повышение сосудистой резистентности в маточных артериях, артериях стенки матки, плаценты и аорты плода, увеличение частоты двухсторонней диастолической вырезки, повышение максимальной скорости кровотока в венозном протоке). Проведенное сопоставление данных морфологических и морфометрических исследований с показателями гемодинамики показало соответствие структурных изменений (склероз сосудов, диссоциированный тип развития ворсинок, наличие незрелых ворсинок) и степени выраженности нарушений кровообращения в системе мать-плацента-плод. Впервые представлены данные об экспрессии рецепторов к стероидным гормонам в различных структурах плацентарного барьера, на основе которых разработаны принципы заместительной гормональной терапии в ранние сроки беременности, профилактики и лечения плацентарной недостаточности при тиреоидной дисфункции. Представлены данные об экспрессии PCNA и CEA, что, в совокупности с данными морфологических и морфометрических исследований, позволило обосновать необходимость проведения преконцептуального консультирования, прегравидарной подготовки, медикаментозного сопровождения ранней беременности, как основного метода профилактики перинатальных осложнений у таких беременных. Научно обоснована система лечебно-диагностических мероприятий, которая включает преконцептуальное консультирование, прегравидарную подготовку, медикаментозное сопровождение ранней беременности, профилактику и лечение плацентарной недостаточности, ведение послеродового периода, рекомендации относительно диспансерного надзора за детьми от матерей, оперированных на щитовидной железе. Применение разработанного комплекса профилактических и лечебных мероприятий привело к нормализации тиреоидного гомеостаза, нормализации раннего эмбриогенеза, хорио – и плацентогенеза, функции фетоплацентарной системы, улучшению гемодинамики в системе мать-плацента-плод, созданию условий развития плода, приближенных к физиологическим, снижению перинатальной заболеваемости, отсутствию рождения детей с врожденной и наследственной патологией, сохранению качества жизни у женщин, оперированных на щитовидной железе. Ключевые слова: беременность, щитовидная железа, фетоплацентарный комплекс, профилактика, диагностика, лечение. SUMMARY Davydova J.V. Operated thyroid gland and pregnancy (pathogeny, diagnostics, prophylactics of the disorders). - Manuscript. The dissertation applied for the scientific degree “Doctor of Medical Sciences” competition in specialty 14.01.01. - Obstetrics and Gynecology. - Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 2005. The work is devoted to one of the most crucial issues of the modern endocrinology, obstetrics and perinatology – the safety of reproductive health in women, operated on thyroid gland, the creation of the consequent system of the diagnostics, prophylactics, treatment of the disorders, connected with the influence of the thyroid homeostasis on the female reproductive system. There are represented the theoretic background and created the new trend of the scientific trials in the study of the system mother-placenta-fetus in thyroid dysfunction. There are backgrounded the mechanisms of the development of placental insufficiency in case of no adequate correction of the thyroid disorders in women, operated on thyroid gland, taking into consideration the receptor chain of the pathology forming. There are determined the hormonal, ultrasound, dopplerometric, morphology, morphometric criteria of the main parts of the pathology, which are revealed in the development of the disorders in thyroid homeostasis and fetoplacental complex, which have the crucial meaning in early preclinic diagnostics of the obstetric and perinatal infringements development. There is represented the scientific background and created the system of monitoring of such patients, which includes the preconception counseling, prepregnancy preparation, medicament supply of pregnancy, prophylactics and treatment of the placental insufficiency, the management of the puerperal period, recommendations for the follow-up in children born from mothers, operated on thyroid gland. It’s proved the worked out system allows to prevent the perinatal looses; significantly reduce the incidence of the obstetric and perinatal disorders, to safe the quality of life in such women. Key words: pregnancy, thyroid gland, fetoplacental unit, prophylactics, diagnostics, and treatment)/ ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ,СКОРОЧЕНЬ ТА ТЕРМІНІВ АТТГ- антитіла до тиреоглобуліну АТТПО –антитіла до тиреопероксидази АФП – альфафетопротеїн E2 – естрадіол E3 – естріол ІФА – імуноферментний аналіз ЛГ - лютеїнізуючий гормон L-тироксин – левотироксин мОд/л - міжнародні одиниці на літр ммоль/л -мілімоль на літр П – прогестерон ПЛ - плацентарний лактоген РЙТ – радіойодтерапія РЩЗ - рак щитовидної залози ТТГ – тиреотропний гормон Т4 в – вільна фракція тироксину CEA - канцерембріональний антиген ER –рецептори до естрадіолу PCNA - проліферативно-нуклеарний антиген PR –рецептори до прогестерону

Похожие записи