МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. О.О.БОГОМОЛЬЦЯ

ІОФФЕ ОЛЕКСАНДР ЮЛІЙОВИЧ

УДК 616.348-002.44-089 + 616.344-002-031.84-089

Обгрунтування показань і вибору методу хірургічного лікування
неспецифічного виразкового коліту та хвороби крона товстої кишки

14.01.03 – хірургія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному медичному університеті імені
О.О.Богомольця МОЗ України.

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор, член-кореспондент
АМН України

ЗАХАРАШ МИХАЙЛО ПЕТРОВИЧ,

Національний медичний університет імені О.О.Богомольця МОЗ України,

завідувач кафедри факультетської хірургії №1

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор, академік АМН України,

БОНДАР ГРИГОРІЙ ВАСИЛЬОВИЧ,

Донецький медичний університет ім.. М Горького МОЗ України

завідувач кафедри онкології,

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України

ФОМІН ПЕТРО ДМИТРОВИЧ,

Національний медичний університет імені О.О.Богомольця МОЗ України,

завідувач кафедри факультетської хірургії №2

доктор медичних наук, професор

МАМЧИЧ ВОЛОДИМИР ІВАНОВИЧ,

Київська медична академія післядипломної освіти ім.. П.Л.Шупика МОЗ
України,

завідувач кафедри хірургії та проктології

Провідна установа:

Інститут хірургії та трансплантології АМН України, м. Київ

Захист дисертації відбудеться “_2__” лютого 2006 року о 13.30 годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.03 при Національному
медичному університеті ім.. О.О.Богомольця МОЗ України

(01030, м. Київ, бульвар Шевченка, 17)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного
університету ім.. О.О.Богомольця (01057, м. Київ, вул. Зоологічна, 3)

Автореферат розісланий “21” грудня 2005 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент
Вітовський Я.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Рак товстої кишки посідає перше місце у світі за
поширенням в структурі злоякісних новоутворень травного каналу (O.
Kronberg, 2000). Проблема ранньої його діагностики — одна з
найактуальніших у сучасній колопроктології. Рівень знань про етіологію і
патогенез дисрегенераторних процесів у товстій кишці досить обмежений.
Дані клінічних досліджень свідчать про можливий патогенетичний зв’язок
раку товстої кишки з передраковими станами, до яких належать
неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона, дифузний поліпоз,
аденоматозні поліпи. Проте, простежити послідовність переходу цих станів
у рак у клінічних умовах дуже складно (V. Binder, 1999).

Цінність концепції передракового стану полягає, насамперед, у тому, що
вона орієнтує практичних лікарів на ранню діагностику цих станів у
початкових стадіях, коли лікування найбільш ефективне і можливе одужання
хворого. Відсутність чітких критеріїв діагностики на стадії
функціональних та оборотних органічних змін є однією з причин пізньої
діагностики рака товстої кишки (U.A. Hcuschen, 2001).

Протягом десятиліть клініцисти й морфологи одержували суперечливі дані
про можливості малігнізації дисплазії слизової оболонки товстої кишки.
Питання і дотепер остаточно не вирішене.

Дослідження деяких авторів свідчать, що ці суперечності спричинені: 1)
марними спробами встановити прямі клініко-ендоскопічні ознаки, що
підтверджують злоякісне переродження дисплазії (C.N. Bernstein, 2001);
2) відсутністю у дослідників узгодженості, суворого й об’єктивного
ставлення до оцінки непрямих ознак, що дозволяють в окремих ситуаціях
зв’язати процеси виникнення дисплазії та малігнізації (Г. Адлер, 2001);
3) збільшенням з кожним роком частоти виявлення раку товстої кишки у
ранніх стадіях, який клініцист протягом тривалого часу розцінює як
доброякісну патологію (М. Классен, 1997). Крім того, гістогенез власне
раку товстої кишки є невирішеною проблемою сучасної онкології, що
зумовлене розмаїттям можливих джерел його виникнення, а також труднощами
співставлення функціонально-морфологічних особливостей ракових клітин та
їх можливих нормальних клітинних прототипів.

Незважаючи на те, що частота раку товстої кишки, який ускладнює перебіг
неспецифічного виразкового коліту і хвороби Крона товстої кишки,
становить лише 1-2% від його частоти у загальній популяції, його
вважають тяжким ускладненням цих захворювань і причиною смерті майже 15%
пацієнтів з запальними захворюваннями кишечника (P. Munkholm, 2003).
Ризик виникнення

раку товстої кишки у пацієнтів з неспецифічним виразковим колітом і
хворобою

Крона щороку збільшується на 0,5-1% через 8-10 років після встановлення
діагнозу (Е.А. Белоусова, 2002). Сьогодні вірогідно встановлено, що у
98% спостережень причиною виникнення раку за наявності запальних
захворювань кишечника є дисплазія слизової оболонки товстої кишки (J.
Eaden, 2000). Методів, що дозволяють вірогідно діагностувати дисплазію
на тлі цих захворювань, немає. Не розроблено стратегію запобігання раку
товстої кишки, не опрацьовані ні хірургічні, а ні терапевтичні заходи,
спрямовані на профілактику цього тяжкого ускладнення. Неопрацьовані
системи скринингу, спрямованої на виявлення передракових станів і у
ранній стадії, карциноми товстої кишки, яка виникає на тлі запальних
захворювань кишечника (Е.А. Белоусова, 2002).

За наявності панколіту, крім диференціювання коліту для вибору методу
операції, мають значення морфологічні зміни слизової оболонки товстої
кишки, що визначає віддалені результати лікування і якість життя
пацієнта. Сьогодні ж стан слизової оболонки визначають переважно під час
її огляду, приділяючи недостатньо значення аналізу її морфологічних
змін. Відсутність обґрунтованого морфологічного дослідження слизової
оболонки товстої кишки обумовлює незадовільні безпосередні і віддалені
результати хірургічного лікування та якість життя таких пацієнтів.
Адекватні методи, що дозволяють виявити морфологічну атипію слизової
оболонки товстої кишки у ранній стадії, навіть на тлі незмінної слизової
оболонки неопрацьовані, не кажучи вже про ситуації, коли ці зміни
виникають на тлі вираженого запального процесу, який спостерігають за
наявності неспецифічного виразкового коліту і хвороби Крона (J. Eaden,
2001).

Викладені проблеми й зумовлюють актуальність проведеного дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконана відповідно до проблемно-тематичного плану
науково-дослідних робіт кафедри факультетської хірургії №1 Національного
медичного університету ім. О.О. Богомольця “Вдосконалення нових
технологій реконструктивно-відновних операцій на шлунково-кишковому
тракті, обґрунтування доцільності їх впровадження” (номер державної
реєстрації 01.02.12.04.19, шифр роботи ВК.21.00.0057.99).

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є поліпшення безпосередніх і
віддалених результатів хірургічного лікування та якості життя пацієнтів
з неспецифічним виразковим колітом і хворобою Крона товстої кишки шляхом
розробки об’єктивних морфологічних критеріїв, що дозволяють обґрунтувати
показання до хірургічного лікування і вибір методу оперативного
втручання.

Відповідно до поставленої мети сформульовані наступні задачі
дослідження:

1. Проаналізувати причини незадовільних результатів хірургічного
лікування неспецифічного виразкового коліту і хвороби Крона товстої
кишки..

2. Вивчити можливості оцінки стану слизової оболонки товстої кишки
методом фотодинамічної діагностики і хромоколоноскопії.

3. Розробити морфологічні та імуногістохімічні критерії прогнозування
малігнізації слизової оболонки товстої кишки у пацієнтів з неспецифічним
виразковим колітом і хворобою Крона.

4. Вдосконалити алгоритм обстеження пацієнтів з неспецифічним виразковим
колітом і хворобою Крона шляхом включення обов’язкового морфологічного
дослідження, що дозволить прогнозувати перебіг патологічного процесу.

5. Розробити об’єктивні критерії для визначення показань до
хірургічного лікування і вибору методу оперативного втручання, у тому
числі і реконструктивно-відновних операцій у пацієнтів з неспецифічним
виразковим колітом і хворобою Крона.

6. Розробити раціональну індивідуалізовану оперативну тактику при
запальних захворюваннях кишечника залежно від морфологічних змін
слизової оболонки товстої кишки .

7. Проаналізувати ефективність використання розробленого алгоритму
обстеження, критеріїв визначення показань і вибору методу хірургічного
лікування пацієнтів з неспецифічним виразковим колітом і хворобою Крона.

Об’єкт дослідження: пацієнти з неспецифічним виразковим колітом і
хворобою Крона товстої кишки.

Предмет дослідження: обґрунтування показань і вибору методу хірургічного
лікування неспецифічного виразкового коліту і хвороби Крона товстої
кишки.

Методи дослідження: крім загальноприйнятих (ирігоскопія, колоноскопія,
ультразвукове дослідження, комп’ютерна томографія, гістологічне
дослідження), для оцінки морфологічного стану слизової оболонки товстої
кишки застосовували методи фотодинамічної діагностики,
хромоколоноскопію, імуногістохімічне дослідження біоптатів; статистичні
і математичні методи для оцінки вірогідності отриманих результатів і
визначення інформаційної цінності морфологічних ознак, прогнозування їх
і наслідків лікування.

Наукова новизна отриманих результатів. Дисертаційна робота
містить новий підхід до розв’язання наукової проблеми, що передбачає
поліпшення результатів хірургічного лікування пацієнтів з
неспецифічним виразковим

колітом і хворобою Крона товстої кишки шляхом розробки, вдосконалення і
впровадження в клінічну практику новітніх методик оцінки морфологічних
змін слизової оболонки товстої кишки, що дозволяють
встановити фактори

прогнозування малігнізації і можливості їх профілактики, обґрунтувати
показання, вибір методу і характер оперативного втручання.

Вперше використана методика фотодинамічної діагностики з використанням
фотосенсибілізатору, що містить гіперіцин для виявлення морфологічних
змін слизової оболонки товстої кишки, на підставі аналізу результатів
якої розроблений спосіб діагностики раку товстої кишки (патент України
58030А від 15.07.03). Вперше методика фотодинамічної діагностики
застосована в лапароскопії, розроблений спосіб інтраопераційної
діагностики метастазів у лімфатичні вузли (патент України 8924 А від
15.08.05). Вперше застосований метод хромоколоноскопії прямої кишки, на
підставі отриманих даних розроблений спосіб діагностики диспластичних
змін слизової оболонки прямої кишки (патент України 5053 А від
15.02.05). Вперше проведене імуногістохімічне дослідження біоптатів
слизової оболонки товстої кишки при неспецифічному виразковому коліті і
хворобі Крона, на підставі результатів якого розроблені
імуногістохімічні критерії диференціювання цих захворювань, а також
критерії прогнозування малігнізації. Розроблено статистико-ймовірностну
модель динаміки малігнізації при неспецифічному виразковому коліті.
Опрацьовано систему скринінгу при запальних захворюваннях кишечника. На
підставі аналізу результатів вивчення морфологічного стану слизової
оболонки товстої кишки вперше розроблені об’єктивні критерії для
визначення показань до оперативного лікування з приводу неспецифічного
виразкового коліту і хвороби Крона товстої кишки, а також визначення
оптимального методу оперативного втручання в тому числі і
реконструктивно-відновної операції.

Практичне значення отриманих результатів. Застосування розробленої
системи скринінгу при запальних захворюваннях кишечника дозволило
визначити категорію пацієнтів з неспецифічним виразковим колітом і
хворобою Крона, яким необхідне проведення поглибленого морфологічного
дослідження слизової оболонки товстої кишки.

Використання розроблених імуногістохімічних критеріїв диференціювання
неспецифічного виразкового коліту і хвороби Крона доцільне за наявності
панколіту, коли диференціювати ці захворювання за допомогою інших
методів неможливо.

Застосування індивідуалізованої хірургічної тактики при запальних
захворюваннях кишечника, коли показання і вибір методу оперативного
втручання визначають з урахуванням морфологічного стану слизової
оболонки

товстої кишки, дозволило обґрунтовано визначати показання до виконання
оперативного втручання, його вид та обсяг.

Впровадження результатів дослідження у практику. Основні
результати дисертаційної роботи впроваджені в практику хірургічного
і проктологічного

відділень міської клінічної лікарні №18, Центрального госпіталю СБУ,
Українсько-німецького гастроентерологічного центру (м. Київ), а також
включені в педагогічний процес кафедри факультетської хірургії №1
Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно сформульовані ідея, мета
і задачі дослідження, проведений інформаційно-патентний пошук,
проаналізовані дані літератури, визначені актуальні питання за темою
дисертації. Здобувачем особисто зібрана й оброблена науково-медична
інформація, на підставі аналізу якої сформульовані відповідні положення,
висновки і рекомендації. Представлені автором у роботі дані отримані їм
особисто. Автор самостійно провів аналіз клінічного матеріалу. Авторові
належить ідея застосування методу фотодинамічної діагностики
морфологічної атипії слизової оболонки товстої кишки, застосування цього
методу в лапароскопії, а також хромоколоноскопії прямої кишки. Всі
дослідження проведені за його безпосередньою участю. Імуногістохімічні
дослідження проведені в патоморфологичному відділі ІПАГ АМН України під
керівництвом завідуючої відділом проф. Т.Д. Задорожної.
Статистико-ймовірнісна модель динаміки малігнізації за неспецифічного
виразкового коліту розроблена спільно з канд. фіз.-мат. наук К.А Бирдус.
Майже 70% оперативних втручань виконані за участю здобувача. Показання
до операції за наявності дисплазії, визначення обсягу втручання
здійснені за участю дисертанта. Здобувачем особисто написані всі розділи
дисертації, проведені аналіз і статистична обробка отриманих
результатів.

Апробація результатів дисертації. Основні матеріали і положення
дисертаційної роботи викладені й обговорені на: Симпозіумі – Falk
Symposium

(Гановер, Німеччина, 2001); Науково-практичній конференції «Сучасні
підходи до діагностики і лікування гастроентерологічних захворювань»
(Київ, 2003); І з’їзді колопроктологів України (Київ, 2003); Засіданні
хірургічного товариства Києва та київської області (Київ, 2003, 2004).

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 280
сторінках друкованого тексту, складається з вступу, огляду літератури, 6
розділів власних досліджень, обговорення результатів, висновків, списку
використаних джерел (343 посилання). Робота ілюстрована 21 таблицею і 41
рисунком.

Публікації за темою дисертації. Основні положення
дисертації

викладені у 23 працях, з них 19 у профільних наукових виданнях,
включених до переліку видань, рекомендованих ВАК України (з них 8
самостійні). Отримані 3 патенти України на винахід.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Для вирішення мети і
задач дослідження обстежені 624 пацієнта. У дослідження включені 74
хворих (група порівняння), в тому числі 29 (39%) чоловіків і 45 (61%)
жінок, з морфологічно підтвердженим діагнозом раку товстої кишки
(підтверджений даними ендоскопічного дослідження, взяття біопсійного
матеріалу, висновок гістологічного дослідження — аденокарцинома).

З них у 30 пацієнтів вивчали можливості фотодинамічної діагностики
(ФДД) в виявленні морфологічних змін слизової оболонки товстої кишки; у
14 — можливості ФДД у лапароскопії; у 30 — проведені
імуногістохімічні дослідження.

Вік хворих від 48 до 75 років. Крім того, обстежені пацієнти двох груп з
діагнозом: неспецифічний виразковий коліт (НВК) і хвороба Крона товстої
кишки, госпіталізовані у період з 2000 по 2005р. до клініки
факультетської хірургії №1 Національного медичного університету ім. О.О.
Богомольця, на базі якої працює Український колопроктологічний центр.
Перша група контрольна – 261 пацієнт (з НВК – 159, з хворобою Крона –
102); Друга група дослідна – 289 пацієнтів (з НВК – 160, з хворобою
Крона – 129).

Обстеження пацієнтів з НВК і хворобою Крона товстої кишки проведена з
метою визначення діагностичної цінності ФДД у диференціюванні
диспластичних змін слизової оболонки товстої кишки. У цьому дослідженні
взяли участь з контрольної групи – 261 пацієнтів (з НВК – 159, з
хворобою Крона – 102), з дослідної групи – 270 (з НВК – 149, з хворобою
Крона – 121).

У дослідження, метою якого було визначення діагностичної цінності
хромоколоноскопії прямої кишки, включено з дослідної групи 50 пацієнтів,
в тому числі з НВК 34, з хворобою Крона 16, з них 19 після колектомії
для визначення можливості виконання реконструктивно-відновних операцій
та їх обсягу (з НВК – 16, з хворобою Крона – 3), цим пацієнтам не
проводили ФДД; а також 31 хворий, у якого показання до оперативного
втручання встановлювали з метою визначення обсягу оперативного
втручання (з НВК – 14, з хворобою Крона – 17) після проведення ФДД.
Метод оцінки стану слизової оболонки прямої кишки – хромоколоноскопія.
До контрольної групи включені 50 пацієнтів, з них у 25 (з НВК – 21, з
хворобою Крона – 4) — здійснений реконструктивно-відновний етап (стан
слизової оболонки прямої кишки оцінювали за загальноприйнятими методами
– під час ректороманоскопії, взяття біопсійного матеріалу з
макроскопічно змінених ділянок слизової оболонки прямої кишки) –
дослідження ретроспективне (колектомію виконували в період з 1996 по
2000 р.); у 25 пацієнтів (з НВК – 15, з хворобою Крона – 10), обсяг
оперативного втручання визначали стандартними методами (під час
колоноскопії, ступінчасте взяття біопсійного матеріалу, а також з
макроскопічно змінених ділянок слизової оболонки прямої кишки) –
проспективне дослідження.

З дослідної групи для проведення імуногістохімічного дослідження
відібрано по 30 пацієнтів з НВК і хворобою Крона, у яких морфологічні
ознаки атипії не виявлені (їм проведено консервативну терапію).

Нами проведений аналіз впливу первинної хемопревенції на можливість
запобігання виникненню морфологічної атипії слизової оболонки товстої
кишки, встановлений зв’язок між активністю запального процесу і
можливістю виникнення дисплазії. Це дослідження проведене у 46
пацієнтів, в тому числі з НВК у 36 з тотальним і лівобічним ураженням, з
хворобою Крона (панколіт) — 10 за тривалості захворювання понад 10
років. Всі пацієнти дослідної групи госпіталізовані в клініку у 2000 р.,
оцінку результатів здійснювали у 2003 р.

Діагностичні можливості фотодинамічної діагностики змін слизової
оболонки товстої кишки визначали з застосуванням двох варіантів
установки для флуоресцентної діагностики.

Перший варіант: як джерело збудження флуоресценції використовували
гелій-кадмієвий лазер моделі “Магма” (ПО “Полярон”, Львів, Україна). Два
світловоди проводили крізь біопсійний канал фіброколоноскопа, по одному
з них випромінювання лазера подавалося на досліджувану слизову оболонку
товстої кишки, по другому — відбитий флуоресцентний сигнал надходив у
спектроаналізатор S2000 (Ocean Optics, Inc., США) у спектральному
діапазоні від 500 нм до 800 нм з спектральним дозволом 3 нм. Тривалість
поодинокого вимірювання не перевищувала 1с. Застосування телевізійної
системи (Olympus OTV F-2, Японія) давало можливість здійснювати за
увімкненого освітлювача точне візуальне позиціонування контактного зонда
на досліджуваній слизовій оболонці товстої кишки. Перетворений сигнал
візуалізувався на екрані комп’ютера. Дані оцінював під час огляду
слизової оболонки товстої кишки ендоскопіст, процедура тривала 2 — 3 с.

Другий варіант: як джерело світла використовували багатоканальне джерело
на світловипромінюючих діодах (СВД). Випромінювання на досліджувану
слизову оболонку товстої кишки подавалося по шести “освітлювальних”
світловодах, а відбитий флуоресцентний сигнал надходив у
спектроаналізатор по одному “приймальному”.

Обидва варіанти установки для флуоресцентної діагностики оснащені
джерелами світла, що випромінюють у спектральному діапазоні 450-480 нм.
В клінічному плані різнилися тільки розміри установки.

Як фотосенсибілізатор (ФС) ми використовували гіперфлав, — це суміш
натуральних пігментів: гіперицину і псевдогіперицину. Виробляється з
трави звіробою звичайного (Hypericum perforatum) Борщагівським
хімфармзаводом (м. Київ).

Гіперфлав відповідає всім вимогам, що пред’являють до препаратів з
фотосенсибілізуючими властивостями:

— висока тропність до злоякісних клітин;

— відсутність токсичного впливу;

— період напіввиведення з організму становить 24 год.

Обстежувані застосовували гіперфлав всередину з розрахунку 0,1-0,15 мг
на кг маси тіла гіперицину (1 капсула гиперфлаву 0,25 г містить 4 мг
гіперицину), у середньому по 2 капсули гіперфлаву (максимальна доза
гіперицину 12 мг на кг маси тіла). Дослідження проводили через 6-7 год.
після введення ФС.

Критерієм, що визначає вміст гіперфлаву в слизовій оболонці товстої
кишки з ознаками морфологічної атипії (аденокарцинома) була наявність
флуоресценції гіперфлаву, яку фіксували у діапазоні 600-645 нм.
Критерієм відсутності гіперфлаву було визначення кривих
аутофлуоресценції, які фіксуються в діапазоні 535-550 нм – незмінена
слизова оболонка.

Всім пацієнтам проводили ФДД з подальшою прицільною біопсією з ділянок,
обраних на підставі результатів дослідження: з 5 ділянок, що дають
флуоресценцію гіперфлаву, і з 3 ділянок, що дають аутофлуоресценцію.
Проводили гістологічне дослідження біопсійного матеріалу.

Можливості застосування ФДД в лапароскопії оцінювали в такий спосіб.

Пацієнти приймали ФС гіперфлав всередину з розрахунку 0,1-0,15 мг на кг
маси тіла гіперицину за 8 год. до дослідження.

Під час лапароскопії через порт діаметром 5 мм в черевну порожнину
вводили волоконно-оптичний зонд довжиною 32 см, що складався з двох
светловодів, які підводили до досліджуваних лімфатичних вузлів, далі
процедура ФДД стандартна.

Критерієм диференціювання метастазу в лімфатичному вузлі від лімфаденіту
є поява флуоресценції гіперфлаву – за наявності метастазу пухлини і
визначення аутофлуоресценції – при лімфаденіті.

Досліджували базисні, проміжні, епіколярні й параколярні лімфатичні
вузли, до мобілізації товстої кишки вузли маркірували. Після видалення
макропрепарату проводили гістологічне дослідження лімфатичних вузлів.

В подальшому дану методику використовували для диференціювання
конгломератів лімфатичних вузлів черевної порожнини під час виконання
лапароскопічних втручань у пацієнтів з хворобою Крона.

Для вивчення можливостей ФДД у диференціюванні диспластичних змін
слизової оболонки товстої кишки при НВК і хворобі Крона товстої кишки в
контрольній групі дослідження проводили за загальноприйнятою методикою:
всім пацієнтам проводили колоноскопію з ступінчастим взяттям
біопсії через кожні 10 см слизової оболонки товстої кишки. У дослідній
групі всім пацієнтам попередньо проводили колоноскопію з взяттям біопсії
через кожні 10 см слизової оболонки товстої кишки (загальноприйнята
методика). Контрольне дослідження у цієї ж групі – колоноскопію з ФДД і
наступною прицільною біопсією з ділянок, обраних на підставі даних
флуоресценції, виконували всім пацієнтам через 1-2 тижні. Проводили
морфологічне дослідження біопсійного матеріалу. Пацієнти приймали
гіперфлав всередину з розрахунку 0,1-0,15 мг на кг маси тіла гіперицину
за 6-7 год до дослідження. Термін дослідження обраний на підставі даних
власних спостережень, проведених у групі порівняння (хворі з
морфологічно підтвердженою аденокарциномою товстої кишки). Діагностичний
критерій – визначення кривих флуоресценції гіперфлаву, пік флуоресценції
на 603±3 нм – морфологічно змінена слизова оболонка товстої кишки і
криві аутофлуоресценции, пік флуоресценції на 545±3 нм.

Для визначення вірогідності дослідження ми визначали наступні
статистичні параметри: точність, чутливість і специфічність.

Точність визначали за формулою: (TP + TN) / (TP + TN + FP + FN);

чутливість: TP / (TP + FN);

специфічність: TN / (TN + FP),

де TP – дійсно-позитивні результати;

TN – дійсно-негативні результати;

FP – хибно-позитивні результати;

FN – хибно-негативні результати.

Застосовуючи для оцінки результатів зазначені параметри,
ми можемо співставляти їх з середньоєвропейськими даними досліджень
товстої кишки.

Можливості хромоколоноскопії в діагностиці морфологічної атипії слизової
оболонки прямої кишки при запальних захворюваннях кишечника вивчали в
зв’язку з тим, що класична хромоколоноскопія при цих захворюваннях
малоінформативна (K. Ida, 1975).

Синє забарвлення при використанні метиленового синього зумовлене тим, що
при раку відбувається дифузія фарби крізь мембрану ураженої клітини, а
при дисплазії — абсорбція її епітеліальними клітинами, внаслідок чого та
й інша морфологічна атипія забарвляються в інтенсивно синій колір.

Хромоколоноскопію прямої кишки здійснювали в такий спосіб. Розчин
метиленового синього вводили у вигляді клізми (об’єм 50 — 100 мл). Через
10-15 хв пряму кишку (куксу) відмивають водою. Диспластично змінені
ділянки слизової оболонки прямої кишки набували синього забарвлення,
незмінена слизова оболонка – блакитне, зернистий вигляд. Причому
псевдополіпи і виразки не забарвлюються метиленовим синім і чітко
визначаються на блакитному тлі фарбованої слизової оболонки. З
забарвлених ділянок забирають біопсійний матеріал. Проводили
морфологічне дослідження біопсійного матеріалу. З показників
вірогідності визначали тільки чутливість, оскільки для визначення
точності і специфічності необхідно забирати біоптати з незміненої
слизової оболонки прямої кишки, а це не було предметом нашого
дослідження.

Підтримка сталості в тканинах і органах забезпечується складною
динамічною рівновагою між процесами проліферації, диференціювання,
старіння і відмирання клітин. У зв’язку з цим вивчити особливості
проліферативних реакцій та апоптозу в слизовій оболонці товстої кишки,
що є ранніми маркерами пухлинного росту, при НВК і хворобі Крона, у
порівнянні з такими при аденокарциномі.

Проведене імуногістохімічне дослідження всіх біоптатів з використанням
непрямого стрептавидин-пероксидазного методу визначення експресії
антигену Fas (АРО- 1 / СD95), проапоптотичного протеїну р5З, антигену
антиапоптотического протеїну Всl-2, антигену Кі — 67.

Експресію Fas (АРО- 1 / СD95) визначали з використанням моноклональних
мишачих антитіл СD95, АРО- 1 / Fas, АРО- 1 № M 3553; р5З з
використанням моноклональних антитіл р5З protein (clone DO-7) № M 7001;
Всl-2 з використанням моноклональних антитіл Всl-2 онкопротинов clone
124 № M 0887; Кі — 67 з використанням антигену Кі — 67 /HRP № U 0049.

В дослідженні використані імуногістохімічні маркери датської фірми Dako.

Результати імуногістохімічної реакції оцінювали з використанням методів,
прийнятих в імуногістохімії, визначали ступінь експресії та
інтенсивность реакції (у балах): 0 балів — немає видимого забарвлення; 1
бал — слабке забарвлення; 2 бали — помірне забарвлення; 3 бали —
виражене забарвлення; 4 бали — дуже виражене забарвлення.

Співставляючи дані літератури щодо частоти малігнізації при НВК, ми
дійшли висновку, що вона становить до 90 % за тривалості захворювання
до 20 років. Поява малігнізації пов’язана з збільшенням площі ураження
товстої кишки і виникненням дисплазії, а також наявністю
первинносклерозуючого холангіту (ПСХ).

На підставі аналізу цих досліджень створена статистико-ймовірносна
модель динаміки процесів малігнізації при НВК, при хворобі Крона немає
чітких даних літератури для статистичної обробки.

Розглянемо статистичні дані щодо ймовірності виникнення малігнізації при
НВК і визначимо їх залежність.

Ймовірність ризику виникнення раку товстої кишки при НВК — Y ( %) і
її залежність від тривалості захворювання — t (років) досить добре
визначається за формулою:

,

= 0,193176.

Формула добре ілюструється графіком ( рис.1).

при НВК від площі ураження товстої кишки S:

,

= 0,011 (рис.2).

при НВК від наявності і ступеня дисплазії K визначається за формулою:

,

= 0,001458 (рис.3).

Аналогічна статистична залежність відзначена нами і при
НВК, поєднаному з ПСХ.

Параметри St і Kt є достатньою мірою умовними, вони отримані, виходячи
з припущення про статистичну вірогідність залежностей Yt = Y(t), Ys =
Y(S), Yk = Y(K).

Використовуючи наведені формули, можна прогнозувати появу малігнізації
при НВК, для цього необхідно знати тривалість захворювання, площу
ураження товстої кишки, наявність дисплазії та її ступінь, а також ПСХ.

Статистико-ймовірностну модель динаміки процесів малігнізації за
наявності НВК ми використовуємо для скринінгу хворих.

при НВК від часу t

при НВК від площі ураження товстої кишки S

при НВК від наявності і ступеня дисплазії

Оскільки рак товстої кишки може бути наслідком запального процесу, можна
припустити, що ефективна підтримка ремісії у пацієнтів з НВК і хворобою
Крона сприятиме зниженню ризику виникнення раку. Цей метод названий
первинною хемопревенцією раку товстої кишки.

Залежно від того, чи проводили пацієнтам постійне підтримуюче лікування
з використанням препаратів 5-аміносаліцилової кислоти (5-АСК), вони
розподілені на дві групи. Пацієнтам 1-ї групи (22) протягом 3 років
постійно проводили підтримуючу терапію, призначали 5-АСК (Салофальк 2 г
на добу). Хворим 2-ї групи (24) Салофальк (від 2 до 6 г на добу)
призначали тільки в періоди загострення, рекомендацій щодо тривалого
протирецидивного застосування Салофальку у підтримуючій дозі хворі не
одержували. Стан слизової оболонки товстої кишки контролювали шляхом
проведення колоноскопії з ФДД 1 раз на рік.

Результати дослідження та їх обговорення. Під час проведення
дослідження, метою якого було визначення можливостей застосування ФДД ми
дійшли висновку, що її доцільно проводити у строки 6-7 год. Після
введення гіперфлаву, це цілком відповідає експериментальним даним
наведеним у літературі, які свідчать, що гіперицинвмісні ФС виводяться з
незміненої слизової оболонки товстої кишки через 4,5 год. після
введення, а в слизовій оболонці з ознаками морфологічної атипиії
затримуються до 10 год. Найбільшу концентрацію ФС відзначають через 6-7
год. після їх введення, у цей період тканина пухлини містить ФС у
кількості, необхідній для проведення ФДД, у той час, як у незміненій
слизовій оболонці товстої кишки він вже відсутній.

При виявленні флуоресценції гіперфлаву необхідно забирати біопсійний
матеріал, з подальшим його гістологічним дослідженням. Кількість
біоптатів які, беруть на підставі результатів ФДД для гістологічного
підтвердження наявності пухлини, повинна бути не менше 5, оскільки при
дисплазії також виявляють ознаки морфологічної атипії, і за наявності
пухлини, якщо взятий тільки один біоптат, можливий хибно-негативний
результат.

Крім того нами вивчена можливість використання ФДД під час виконання
операції зокрема, лапароскопічної оскільки, метод дозволяє
диференціювати метастази у лімфатичних вузлах.

Одержавши настільки запевняючи результати в двох попередніх
дослідженнях, ми використали цю методику під час обстеження пацієнтів
дослідної групи (з НВК і хворобою Крона). ФДД з використанням ФС
гіперфлаву в поєднанні з стандартною колоноскопією, як свідчить
проведене дослідження, є ефективним методом раннього виявлення
диспластичних змін слизової оболонки товстої кишки у пацієнтів з НВК і
хворобою Крона.

У 261 хворого контрольної групи взято 2139 біоптатів. У 5 хворих в 7
(0,3 %) біоптатах виявлено дисплазію високого (у 4), та низького (у 3)
ступеня, у 2132 (99,7%) биоптатах виявлена незмінена слизова оболонка.

У дослідній групі у 270 хворих взято 64 біоптата. З них у 2 (3 %) —
виявлена аденокарцинома (2 хворих), у 31 (48,5 %) — дисплазія, високого
(у 7) та низького (у 24) ступеня; у 31 (48,5 %) незмінена слизова
оболонка (у 19 хворих).

Усі 26 пацієнтів, в тому числі 21 з дослідної групи 19 – з дисплазією і
2 — з аденокарциномою і 5 — з контрольної (дисплазия) оперовані.
Показання до оперативного втручання встановлювали на підставі виявлення
дисплазії та аденокарциноми на тлі запальних захворювань кишечника.

Використання ФДД дозволяє визначити ділянки слизової оболонки товстої
кишки для взяття біопсії, що істотно підвищує її результативність.

Взяття біопсійного матеріалу на підставі даних ФДД дозволяє відбирати
меншу кількість біоптатів, ніж при використанні стандартної методики,
під контролем зору.

В цілому при використанні запропонованого методу ФДД слизової оболонки
товстої кишки у пацієнтів з НВК і хворобою Крона, з використанням
гиперфлава в якості ФС відзначено 16% помилкових результатів, отже,
точність методу становила 84%; чутливість і специфічність
запропонованого методу відповідно 97 і 71%.

Безсумнівним прогресом у ранній діагностиці раку стало
створення принципово нових методик з використанням вітальних барвників,
зокрема, метиленового синього та індигокарміну. Вітальні барвники
застосовують з метою діагностики ранніх форм раку і передракових
захворювань.

Ми застосовували хромоколоноскопію прямої кишки або її кукси з метою
визначення обсягу оперативного втручання під час виконання колектомії
(необхідність демукозації кукси прямої кишки), а також можливості
виконання реконструктивно-відновної операції.

?

?

3/4

O

Oe

b

4

???????4

?

?

?

?

1/4

3/4

Oe

¶ ? b

//c////U/////////////////

j

?Т?Т??

У 19 пацієнтів (з НВК – 16, з хворобою Крона – 3) після колектомії для
визначення можливості здійснення реконструктивно-відновної операції
застосували хромоколоноскопію для оцінки морфологічних змін слизової
оболонки кукси прямої кишки, як найінформативніший метод дослідження.

У 3 хворих з НВК ми виявили аденокарциному кукси прямої кишки, в 1 — на
тлі дисплазії високого ступеня (активність запального процесу II
ступеня), у 2 — низького ступеня (активність I ступеня). У 3 хворих
визначено активність процесу I ступеня, в 1 з них виявлена дисплазія
низького ступеня; у 10 – активність процесу II ступеня, у 2 з них —
дисплазія (в 1 -низького ступеня, в 1 — високого).

В усіх 3 пацієнтів з хворобою Крона виявлена дисплазія високого ступеня
на тлі активності запального процесу III ступеня, руйнація сфінктерного
апарату.

Результатом цього дослідження було виконання у 6 пацієнтів екстирпації
кукси прямої кишки (у 3 – з хворобою Крона, у 3 – з НЯК);
реконструктивно-відновні операції виконані тільки у 3 хворих, 10 —
обґрунтовано відмову від виконання такого втручання.

Чутливість хромоколоноскопії прямої кишки становила 87%, ФДД тільки
прямої кишки — 64%. Отже для оцінки морфологічних особливостей слизової
оболонки прямої кишки більш ефективною є хромоколоноскопія.

Під час імуногістохімічного дослідження нами виявлена дисоційована
експресія при НВК і аденокарциномі маркерів проліферації та апоптозу, а
саме:

— висока експресія Кі-67 — при НВК і нерівномірна — при аденокарциномі;

— висока експресія Аро-1 — при НВК і відсутність — при аденокарциномі;

— порушення регуляції апоптозу, нерівномірна експресія Всl-2 — при НВК і
відсутність експресії — при аденокарциномі;

— відсутність експресії проапоптотичного регулятора р5З — при НВК і
виражена експресія цього маркера — при аденокарциномі, тобто, для НВК
характерне зниження проліферативної активності епителіоцитів і
підвищення рівня апоптозу, для аденокарциноми навпаки, підвищення
проліферативної активності і зниження рівня апоптозу.

Таким чином, проведені дослідження свідчать про зміни проліферативної
активності і життєздатності епітеліоцитів при НВК і аденокарциномі
товстої кишки. Використовуючи показники апоптозу і проліферативної
активності епітеліоцитів, можна прогнозувати перебіг репаративних
процесів у стінці кишки та їх наслідки, оцінювати ризик виникнення
морфологічної атипії. Так, якщо при НВК виявлений високий рівень
експресії р5З, а також відсутність експресії Аро-1

і Всl-2, це свідчить про високий ризик виникнення морфологічної атипії у
даного пацієнта.

При хворобі Крона відзначено іншу залежність маркерів проліферації й
апоптозу, а саме зниження експресії Ki-67 в порівнянні з такою при НВК
і аденокарциномі свідчить про виражене пригнічення процесів
проліферації.

При хворобі Крона відсутня експресія р53.

При проведенні імуногістохімічної реакції антиапоптотичного фактора
Всl-2 виявлено високу експресію білка в цитоплазмі клітин строми власної
пластинки слизової оболонки при хворобі Крона. Оскільки Всl-2 є одним з
провідних регуляторів апоптозу, можна припускати наявність початкових
розладів регуляторних механізмів процесу апоптозу при хворобі Крона, а
нерівномірна експресія білка в тих самих структурах при НВК свідчить про
відсутність порушень процесу апоптозу. При аденокарциномі експресія
цього маркера відсутня, при хворобі Крона не виявлено відсутність
експресії антигену Fas (Аро-1/СD95)- рецептора в мембранах і ядрах
епітелію крипт і популяціях клітин строми.

У такий спосіб ми виявили зниження реакції та експресії маркерів
проліферації та апоптозу при хворобі Крона, що свідчило про глибокі
морфологічні зміни в слизовій оболонці товстої кишки.

Збільшення рівня експресії р5З, а також відсутність експресії Всl-2 у
пацієнтів з хворобою Крона свідчать про високий ризик виникнення
морфологічної атипії.

В стадії дисплазії відзначають перебудову функцій онкопротеїнів,
факторів росту, інтегринових рецепторів і адгезивних молекул. Причому,
генетична перебудова може значно випереджати морфологічні зміни, що може
служити раннім методом діагностики передпухлинних змін.

Таким чином, використовуючи імуногістохімічні методики, можливо оцінити
не тільки характер процесів проліферації й апоптозу при НВК і хворобі
Крона у порівнянні з аденокарциномою й за відсутності структурних змін
слизової оболонки товстої кишки прогнозувати високий ризик виникнення
морфологічної атипії, що і послужило підставою для застосування цієї
методики під час скринінгу пацієнтів з запальними
захворюваннями кишечника для відбору хворих з високим ризиком
малігнізації.

У клінічно складних ситуаціях, коли диференціювати НВК і хворобу Крона
товстої кишки іншими методами неможливо, ми пропонуємо використовувати
імуногістохімічні маркери, як диференційний критерій застосовуємо
показники маркерів проліферації й апоптозу.

На основі аналізу результатів дослідження нами встановлені фактори
прогнозування виникнення малігнізації при НВК і хворобі Крона товстої
кишки:

— визначення ймовірності малігнізації при НВК з використанням
статистично-ймовірностної моделі динаміки процесів малігнізації;

— наявність дисплазії (харатерно як для НВК, так і хвороби Крона);

— підвищення проліферативної активності і зниження рівня апоптозу, за
даними імуногістохімічних досліджень, при НВК і підвищення
проліферативної активності на тлі низького рівня апоптозу при хворобі
Крона.

Проблема запобігання раку товстої кишки, є найбільш важливою в сучасній
колопроктології. В теперішній час існують кілька стратегій профілактики
раку товстої кишки у пацієнтів з запальними захворюваннями кишечника.
Єдиним методом, що дозволяє надійно запобігти виникненню раку товстої
кишки при НВК, є превентивна колектомія. Це втручання широко
використовують у скандинавських країнах, де його вважають необхідним
превентивним заходом у пацієнтів при тривалому перебігу хвороби і
виникнення рецидиву відразу після лікування з застосуванням
глюкокортикоїдів. Частота виникнення раку товстої кишки при
неспецифічних колітах у цих країнах найнижча, при цьому частота
виконання колектомії у хворих з НВК становить 23% за тривалості
існування захворювання до 10 років і 32% — до 25 років. Проте у
більшості країн світу існує досить усталена думка, що небезпека
злоякісної трансформації за тривалого перебігу НВК і хвороби Крона з
тотальним ураженням товстої кишки, навіть при виявленні дисплазії, не
виправдовує ризику виникнення ускладнень, операційної летальності і
соціальних наслідків радикальної операції. В Росії та Україні також не
дотримують тактики превентивної колэктомії, і хворих оперують тільки при
виявленні раку товстої кишки та наявності ускладнень.

Отже, з огляду на те, що ризик виникнення раку товстої кишки не завжди
можна встановити шляхом виявлення дисплазії, основну увагу слід
приділяти первинній профілактиці. Оскільки рак товстої кишки є наслідком
запального процесу, можна припустити, що ефективна підтримка ремісії в
хворих з НВК і хворобою Крона сприятиме зниженню ризику виникнення раку.

Можливість тривалого підтримуючого лікування з використанням 5-АСК,
як превентивний метод запобігання трансформації коліту в
рак переконливо доведена в ретроспективних дослідженнях
“спостереження-контроль”.

Наші власні результати підтверджують ефективність первинної
хемопревенції раку товстої кишки у хворих з НВК. У першій групі
(проводили первинну хемопревенцію) дисплазію слизової оболонки товстої
кишки або рак не

спостерігали, у другій групі (не проводили первинну хемопревенцію) у 2
(8,3%) хворих виявлений рак товстої кишки, у 3 (12,5%) – дисплазія
високого ступеня.

У хворих з підвищеним ризиком виникнення коліт-ассоційованого раку
товстої кишки кращим засобом профілактики є тривала хемопревенція з
використанням препаратів 5-АСК (салофальк) у поєднанні з регулярним
(щороку) проведенням колоноскопії з ФДД і подальшим морфологічним
дослідженням.

Така пролонгована терапія сприяє зниженню проліферативної активності
епітелію і зменшенню ймовірності виникнення раку товстої кишки у хворих
груп ризику. Одним, з кращих препаратів, який надійно зарекомендував
себе в Україні, є салофальк.

Вважаємо, що у пацієнтів з НВК і хворобою Крона, за тривалості
захворювання понад 10 років, яким не проводять тривале хемопревентивне
лікування з використанням салофальку, колоноскопію з ФДД і прицільною
біопсією слід проводити щорічно, якщо пацієнт протягом тривалого часу
застосовує 5-АСК у підтримуючих протирецидивних дозах, колоноскопію з
ФДД і біопсією можна проводити 1 раз у 2 роки.

На підставі результатів дослідження визначені показання до проведення
оперативного лікування хворих на НВК та хворобу Крона товстої кишки при
наявності морфологічної атипії слизової оболонки товстої кишки.

У зв’язку з високою ймовірністю малігнізації диспластично зміненої
слизової оболонки товстої кишки при запальних захворюваннях кишечника
вважаємо за необхідне виконання оперативного втручання:

— при виявленні дисплазії високого ступеня – колектомію за наявності НВК
і панколіту при хворобі Крона і резекцію уражених ділянок товстої кишки
за сегментарного ураження (хвороба Крона);

— при виявленні дисплазії низького ступеня вважаємо за можливе
спостереження за хворими протягом 3-6 міс з подальшимим проведенням
повторної колоноскопії з ФДД. За умови одержання анологічного результату
необхідне виконання оперативного втручання.

Вважаємо за необхідне, виділити дисплазію високого ступеня як самостійне
відносне показання до виконання оперативного втручання, що не залежить
від інших факторів.

При виявленні під час морфологічного дослідження слизової оболонки
товстої кишки дисплазії високого ступеня показано виконання колектомії.
Можливість виконання і вибір методу реконструктивно-відновного втручання
обумовлюється станом слизової оболонки прямої кишки, яка є первинною
зоною виникнення захворювання при НВК.

Вважаємо, що відновну операцію слід виконувати в усіх хворих, якщо
дозволяє анатомо-функціональний і морфологічний стан органів, що
підлягають з’єднанню. Передумовою для такої хірургічної тактики було
прагнення зберегти пряму кишку у максимальної кількості пацієнтів.

При вирішенні питання про відновний етап перевагу віддаємо
первинно-відновним операціям, виконання яких можливе за таких умов:

— за активності процесу I ступеня і відсутності дисплазії слизової
оболонки прямої кишки показане виконання колектомії з збереженням прямої
кишки або її резекцією з подальшим формуванням ілеоректального
анастомозу, найчастіше з утворенням тонкокишкового резервуару;

— при виявленні дисплазії будь-якого ступеня (низького, високого), а
також при активності процесу I ступеня в слизовій оболонці прямої кишки
показане й обґрунтоване виконання резекції прямої кишки з її
демукозацією і формуванням ендоректального ілеоанального анастомозу, у
такому ж обсязі виконуємо втручання за відсутності дисплазії, але
активності процесу II-III ступеня.

Остаточно рішення про можливість здійснення відновного етапу приймають
інтраопераційно, тільки після виконання колектомії.

Виконання реконструктивно-відновної операції в подальшому в основному
залежало від стану кукси прямої кишки. Критеріями його оцінки були дані
клінічного, ендоскопічного, функціонального і морфологічного
дослідження. Відсутність ознак рецидиву захворювання, стабільність
процесу протягом 1,5 — 2 років, збереження резервуарної та замикальної
функцій прямої кишки за відсутності протипоказань з боку інших органів і
систем були підставою для того, щоб пропонувати хворому виконання
відновної операції. Вона була заключним етапом хірургічного лікування
НВК і була тісно пов’язана з радикальним оперативним втручанням, його
обсягом, своєчасністю виконання, безпосередніми і віддаленими
результатами.

Для вирішення питання про можливість виконання реконструктивно-відновної
операції, як другого етапу оперативного лікування НВК, обов’язкове
морфологічне дослідження кукси прямої кишки (перевагу віддаємо
хромоколоноскопії).

За активності процесу I ступеня і відсутності дисплазії
показане виконання реконструктивно-відновної операції з формуванням
ілеоректального анастомозу, у тому числі з утворенням резервуару без
демукозації кукси прямої кишки (таки оперативні втручання виконано у 9
хворих).

При виявленні дисплазії будь-якого ступеня вираженості, а також при
активності процесу I ступеня вважаємо за необхідне виконувати резекцію
кукси прямої кишки з її демукозацією і формуванням ендоректального
ілеоанального анастомозу (оперовані 10 хворих).

При виявленні активності процесу II-III ступеня, за наявності дисплазії
або без неї показано проведення консервативної терапії до зниження
активності запального процесу в куксі до I ступеня (у 10 пацієнтів).

При виявленні в біоптатах інвазивної карциноми виконували екстирпацію
прямої кишки (у 3 хворих).

На основі аналізу отриманих нами результатів клінічних досліджень нами
обґрунтовані показання до виконання різних видів оперативного втручання,
які ґрунтуються на оцінці ступеню активності запального процесу,
наявності і ступеню дислазії слизової оболонки товстої кишки.

Для попередження виникнення постколектомічного синдрому найбільш часто
формуємо J-, S- і W-подібні (спосіб розроблений у клініці) тонкокишкові
резервуари.

Опрацьована у клініці тактика, яку ми використовуємо під час виконання
відновного етапу оперативного втручання, передбачає вирішення наступних
завдань: вибір оптимального обсягу радикального етапу, дислокація
відрізків кишки, що підлягають з’єднанню, в інші відділи черевної
порожнини з огляду на особливості їх кровопостачання; підготовку
відрізків кишки до формування анастомозу, вибір його оптимального
способу; формування резервуарних анатомо-функціональних конструкцій
(якщо це необхідно), що відтворюють функцію резекованих функціонально
активних відділів товстої кишки.

Різний ступінь залучення в процес товстої і прямої кишки створює умови,
за яких можливе виконання відновних операцій, зокрема, збереження кукси
прямої кишки, збереження м’язового циліндра прямої кишки та її
замикального апарату.

Основні принципи, щодо визначення показань та об’єму
хірургічного лікування хворих на НВК:

— Визначення ступеня активності запального процесу при НВК, а також
наявності і ступеня дисплазії є об’єктивним критерієм оцінки стану
слизової оболонки.

— Вибір методу оперативного втручання, у тому числі
реконструктивно-відновного з приводу НВК лежить не тільки від ступеня
активності процесу й наявності дисплазії.

— У зв’язку з високою ймовірністю малігнізації диспластичнозміненої
слизової оболонки товстої кишки при НВК вважаємо за необхідне виконання
оперативного втручання.

— Відновні операції є оптимальним заключним етапом хірургічного
лікування НВК.

— Результати відновних операцій залежать від
морфологічного і функціонального стану органів, що анастомозують.

— Результати відновної операції залежать від радикальності і
своєчасності виконання первинної операції.

— Відновні операції не повинні збільшувати ризик оперативного
лікування НВК.

— Ілеостому, що постійно функціонує не можна вважати задовільним
кінцевим результатом медичної реабілітації.

— Для індивідуалізації хірургічного лікування НВК в арсеналі хірурга
повинні бути кілька способів оперативного втручання.

У пацієнтів з хворобою Крона при виявленні під час морфологічного
дослідження слизової оболонки товстої кишки (за наявності панколіту)
дисплазії високого ступеня вважаємо показаним виконання колектомії; при
виявленні такої самої форми морфологічної атипії, але за сегментарного
ураження, показано виконання резекції товстої кишки. Можливість
виконання реконструктивно-відновної операції також залежить від
результатів оцінки і прогнозування стану слизової оболонки прямої кишки.

При хворобі Крона (панколіті) єдиним варіантом сфінктерозберігальної
операції є колектомія з формуванням ілеоректального анастомозу.

Первинно-відновний етап при колектомії здійснений у 7 хворих,
лапароскопічне оперативне втручання застосоване у 7 спостереженнях. Під
час здійснення лапароскопічної операції для диференційної діагностики
конгломератів лімфатичних вузлів застосовували ФДД.

Співвідношення хворих за поширенням патологічного процесу, представлені
в Українському колопроктологічному центрі не відповідають
середньо-статистичним показникам, у більшості з них виявлений панколіт з
тяжким ураженням товстої кишки і ускладненим перебігом хвороби.

На підставі аналізу результатів наших досліджень ми дійшли висновку, що
у зв’язку з високою ймовірністю малігнізації диспластичнозміненої
слизової оболонки товстої кишки при запальних захворюваннях кишечника:

— необхідне морфологічне дослідження слизової оболонки товстої кишки з
використанням ФДД для виявлення дисплазії і визначення її ступеня
вираженості;

— при виявленні дисплазії високого ступеня – показано виконання
колектомії при НВК і панколіті у пацієнтів з хворобою Крона і резекція
уражених ділянок товстої кишки – за сегментарного ураження (при хворобі
Крона);

— при панколіті обов’язкове проведення хромоколоноскопії прямої кишки
для об’єктивізації морфологічних змін її слизової оболонки;

— при виявленні дисплазії слизової оболонки прямої кишки навіть за
активності процесу I ступеня показане видалення
слизово–підслизового футляра прямої

кишки при НВК і резекція ділянки дисплазії при хворобі Крона у зв’язку
з високим ризиком малігнізації;

— при виявленні дисплазії низького ступеня вважаємо за можливе
спостереження за хворими протягом 3-6 міс з подальшим виконанням
повторної колоноскопії з ФДД. При одержанні анологічного результату
через 3-6 міс вважаємо за необхідне виконання оперативного втручання.

— за відсутності морфологічної атипії за тривалості захворювання понад
10 років колоноскопію з ФДД виконуємо щороку.

Правильність обраної нами тактики перевірена під час оцінки результатів
оперативного лікування, яку проводили, беручи до уваги, як частоту
виникнення рецидивів захворювання і виявлення дисплазії та раку у куксі
прямої кишки, так і якість життя пацієнтів до і після операції.

Аналізуючи результати проведеного дослідження в цілому, зауважимо, що:
визначення показників якості життя з використанням опитувальника SF-36
дозволяє одержати важливі відомості про суб’єктивну оцінку хворими
фізичноі, психологічної, соціальної сфер їх функціонування, які у
подальшому можуть бути використані для виявлення факторів прогнозу
(сприятливих, несприятливих), що справляють вплив на якість життя,
розробки конкретних організаційно-лікувальних програм. Якість життя
можливо використовувати як показник індивідуального моніторингу стану
хворого. Крім того, відсутність динаміки якості життя або її погіршення
обґрунтовує необхідність виявлення найбільш значущих чинників, що
зумовлюють незадовільні результати лікування хворих на НВК та хворобу
Крона товстої кишки.

ВИСНОВКИ

Дисертаційна робота містить поглиблений підхід до
розв’язання наукової проблеми, що передбачає поліпшення результатів
хірургічного лікування пацієнтів з неспецифічним виразковим колітом і
хворобою Крона товстої кишки шляхом розробки, вдосконалення і
впровадження в клінічну практику новітніх методик оцінки морфологічних
змін слизової оболонки товстої кишки, що дозволяють встановити
фактори прогнозування малігнізації і можливості їх профілактики,
обґрунтувати показання, вибір методу і характер оперативного втручання.

1. У 48% пацієнтів причиною незадовільних результатів
хірургічного лікування неспецифічного виразкового коліту і хвороби Крона
товстої кишки є відсутність адекватного морфологічного дослідження
слизової оболонки товстої кишки.

2. Найбільш інформативним методом оцінки морфологічного стану слизової
оболонки ободової кишки є фотодинамічна діагностика з прицільною
біопсією. Точність методу становить 84%, чутливість — 97%,
специфічність — 71%.

3. Хромоколоноскопія прямої кишки з прицільною біопсією є
найбільш інформативним методом оцінки морфологічного стану слизової
оболонки прямої кишки, дозволяє обґрунтувати показання до виконання
реконструктивно-відновного етапу оперативного втручання з приводу
неспецифічного виразкового коліту і хвороби Крона товстої кишки.
Чутливість методу становить 87%.

4. Впровадження запропонованого алгоритму обстеження пацієнтів з
неспецифічним виразковим колітом і хворобою Крона, що включає
фотодинамічну діагностику ободової і прямої кишки, хромоколоноскопію
прямої кишки та імуногістохімічне дослідження біоптатів дозволяє
прогнозувати перебіг запального процесу, ступінь ризику малігнізації.

5. Прогностичними критеріями виникнення малігнізації слизової
оболонки товстої кишки за неспецифічного виразкового коліту і хвороби
Крона є дисплазія, а також підвищення проліферативної активності і
зниження рівня апоптозу епітеліоцитів, за даними імуногістохімічного
дослідження — при неспецифічному виразковому коліті і підвищення
проліферативної активності на тлі низького рівня апоптозу — при хворобі
Крона.

6. При виявленні дисплазії слизової оболонки ободової кишки
високого ступеня показане виконання колектомії — при неспецифічному
виразковому коліті і панколіті при хворобі Крона та резекція уражених
ділянок товстої кишки — при сегментарному ураженні (хвороба Крона); при
виявленні дисплазії слизової оболонки прямої кишки навіть при активності
запального процесу I ступеня необхідне видалення слизово – подслизового
футляра прямої кишки у зв’язку з високим ризиком малігнізації.

7. При дисплазиії низького ступеня можливе спостереження за
хворими протягом 3-6 міс з подальшимим виконанням повторної колоноскопії
з фотодинамічною діагностикою. За умови одержання анологічного
результату показане виконання оперативного втручання.

8. Хірургічне лікування запальних захворювань кишечника
повинне завершуватися відновною операцією, постійно функціонуючу
ілеостому не можна вважати задовільним кінцевим результатом медичної
реабілітації хворого.

9. Результати оперативного лікування слід оцінювати з
урахуванням показників якості життя хворих. У пацієнтів з
запальними захворюваннями

кишечника після оперативного лікування всі показники якості життя у 2 —
2,5 рази вище, ніж до операції. Виконання реконструктивно-відновного
етапу сприяє підвищенню показників загального здоров’я (GH) — на 6%,
фізичного функціонування (RP) — на 9%, психічного здоров’я (SF, RE, MH)
— на 5% у порівнянні з цими показниками у хворих яким цей етап не
застосовували.

10. Найбільш ефективним методом профілактики раку товстої
кишки при запальних захворюваннях кишечника є первинна хемопревенція. За
відсутності морфологічної атипії за тривалості захворювання понад 10
років хворим, яким не проводять тривале хемопревентивное лікування з
використанням препаратів 5-аміносаліцилової кислоти, колоноскопію з
фотодинамічною діагностикою слід виконувати щороку. Якщо хворий протягом
тривалого часу приймає ці препарати у підтримуючих протирецидивних
дозах, колоноскопію з фотодинамічною діагностикою і біпсією можна
проводити 1 раз у 2 роки.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

В спеціалізованих проктологічних і гастроентерологічних клініках при
лікуванні хворих на неспецифічний виразковий коліт та хворобу Крона слід
застосовувати принципи:

— для оцінки ефективності проведеної консервативної терапії
застосовувати об’єктивні морфологічні критерії, виявлення дисплазії
будь-якого ступеня слід вважати показником неефективності і
безперспективності консервативної терапії;

— для об’єктивізації морфологічної оцінки стану слизової оболонки
товстої кишки застосовувати фотодинамічну діагностику;

— застосовувати систему скринінгу, запропоновану нами, для виявлення
пацієнтів з високим ризиком малігнізації;

— для оцінки можливості виконання реконструктивно-відновної операції
методикою вибору вважати хромоколоноскопію прямої кишки;

— для профілактики раку товстої кишки при запальних
захворюваннях

кишечника тривалістю 10 років і більше проводити первинну хемопревенцію
з використанням препаратів 5-аміносаліцилової кислоти.

ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ.

1. Кучер М.Д., Іоффе О.Ю., Шевелюк С.Б., Денісов М.О. Викорістання
індукованої лазером флуоресценції в лапароскопії// Клінічна хірургія. –
2000. — №12. – С.24-25.

2. Иоффе А.Ю. Фотодинамическая диагностика в колопроктологии//

Лабораторная диагностика. –
2003. — №3. – С.42-44

3. Иоффе А.Ю. Фотодинамическая диагностика и хромоколоноскопия в
колопроктологии// Клінічна хірургія. – 2003. — №11, додаток. – С.15-16.

4. Захараш М.П., Иоффе А.Ю., Пойда А.И., Кузенко Ю.Г. Выбор

метода реконструктивно-восстановительной операции при

хирургическом лечении неспецифического язвенного колита//

Врачебное дело. – 2004. — №7. – С.36-38

5. Иоффе А.Ю., Задорожная Т.Д. Иммуногистохимические особенности
маркеров пролиферации и апоптоза при неспецифическом язвенном колите//
Лабораторная диагностика. – 2005. — №1. – С.53-59.

6. Иоффе А.Ю., Задорожная Т.Д. Иммуногистохимические особенности
маркеров пролиферации и апоптоза при болезни Крона// Лабораторная
диагностика. – 2005. — №2. – С.53-55.

7. Захараш М.П., Іоффе О.Ю., Денисов М.О. Використання фотодинамічної
діагностики при неспецифічному виразковому коліті// Журн. АМН України. –
2005. – Т.1, №1. – С.157-165.

8. Иоффе А.Ю. Сравнительная иммуногистохимическая

характеристика неспецифического язвенного колита и болезни Крона.//
Врачебное дело. – 2005. — №5. – С.33-35.

9. Иоффе А.Ю. Статистико-вероятностная модель динамики

процессов малигнизации при неспецифическом язвенном колите//

Лабораторная диагностика. – 2005. — №3. – С.47-49.

10. Иоффе А.Ю., Ткач С.М., Кузенко Ю.Г. Современные стратегии

предупреждения и раннего выявления колоректального рака у

больных с воспалительными заболеваниями кишечника// Сучасна

гастроентерологія. – 2005. — №2. – С.96-100.

11. Иоффе А.Ю. Дисплазия, как показание к оперативному лечению

неспецифического язвенного колита и болезни Крона// Сучасна

гастроентерологія. – 2005. — №3. – С.8-10.

12. Иоффе А.Ю. Первичная хеморпревенция колоректального рака у

больных с воспалительными заболеваниями кишечника // Врачебное

дело. – 2005. — №4. – С.45-48.

13. Ткач С.М., Иоффе А.Ю. Колоректальный рак: распространенность,

основные факторы риска и современные подходы к профилактике//

Український терапевтичний журнал. – 2005. — №2. – С.83-88.

14. Иоффе А.Ю., Ткач С.М. Неспецифический язвенный
колит-дисплазия-

колоректальный рак. Пути решения проблемы// Актуальні питання

медичної науки та практики. – Запоріжжя.: Дике поле, 2005. –
С.66-73.

15. Иоффе А.Ю.Факторы прогнозирования развития малигнизации

при неспецифическом язвенном колите// Клінічна хірургія – 2005. —

№8. – С.15-19.

16. Иоффе А.Ю. Зависимость выбора метода реконструктивно-

восстановительной операции при неспецифическом язвенном

колите от морфологического состоянии слизистой оболочки

прямой кишки у женщин// Здоровье женщины. – 2005. — №3. –
С.23-25.

17. Иоффе А.Ю. Выбор лечебной тактики при неспецифическом

язвенном колите// Клінічна хірургія. – 2005. — №9. – С.16-19.

18. Иоффе А.Ю., Ткач С.М. Распространенность, основные факторы
риска

и профилактика колоректального рака у женщин// Здоровье
женщины.

– 2005. — №2. – С.146-150.

19. Шипулин В.П., Кравченко Т.Г., Иоффе А.Ю. Эффективность

применения препарата “Норгалакс” и “Нормокол” при подготовке к

исследованиям толстой кишки// Лікарська справа. – 2001. – №
4. – С.

193-195.

20.Пат. 58030А Україна. МПК А61В10/00.Спосіб діагностики раку
товстої
кишки/ О.Ю. Іоффе, М.О. Денісов, Ю.В. Балтайтіс,
М.Д. Кучер, С.Б. Шевелюк (Україна). — Заявлено. 31.07.02;
Опубл.15.07.03// Бюл.7.

21. Пат. 5053 Україна. МПК А61В5/00, G01N33/48. Спосіб
діагностики диспластичних змін слизової оболонки прямої кишки/ О.Ю.
Іоффе, Ю.Г. Кузенко, М.П. Захараш, О.І. Пойда (Україна). Заявлено.
25.06.04; Опубл.15.02.05// Бюл.2.

22. Пат. UA8924U Україна. МПК А61В10/00. Спосіб інтраопераційної
діагностики метастазів в лимфатичні вузли/ О.Ю. Іоффе, М.П. Захараш,
М.Д. Кучер (Україна). — Заявлено. 07.04.05; Опубл.15.08.05// Бюл.8.

23. Ioffe A.Y., Denisov N.A. Photodynamic diagnosis of dysplastic
and

malignant lesions in coloproctology// Proc. Falk symposium. –
Hannover

(Germany), 2001. — №124. – P.53.

АНОТАЦІЯ

Іоффе О.Ю. Обґрунтування показань і вибору методові хірургічного
лікування неспецифічного виразкового коліту та хвороби Крона товстої
кишки.

Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктори медичних наук зі
спеціальністю 14.01.03. – хірургія. – Національний медичний університет
ім. О.О. Богомольця, Київ, 2006.

Дисертація присвячена об’єктивізації показань та вибору методові
хірургічного лікування запальних захворювань кишечника. На підставі
визначення морфологічного стану слизової оболонки товстої кишки
обгрунтовані показання до виконання оперативного втручання з приводу
неспецифічного виразкового коліту та хвороби Крона товстої кишки, обсяг
радикальної операції та метод відновного оперативного втручання.
Використання запропонованого алгоритму дозволило поліпшити якість життя
пацієнтів та знизити частоту рецидивів запальних захворювань.
Розроблений комплекс заходів щодо попередження виникнення раку товстої
кишки при її запальних захворюваннях.

Ключові слова: неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона товстої
кишки, дисплазія, рак товстої кишки, колектомія, демукозація кукси
прямої кишки, фотодинамічна діагностика, хромоколоноскопія, маркери
апоптозу та проліферації.

АННОТАЦИЯ

Иоффе А.Ю. Обоснование показаний и выбора метода хирургического лечения
неспецифического язвенного колита и болезни Крона толстой кишки.
Рукопис.

Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по
специальности 14.01.03. – хирургия. – Национальный медицинский
университет им. А.А. Богомольца, Киев, 2006.

Диссертация посвящена объективизации показаний и выбора метода
хирургического лечения воспалительных заболеваний кишечника. На
основании определения морфологического состояния слизистой оболочки
толстой кишки обоснованы показания к выполнению оперативного
вмешательства при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона
толстой кишки, объем радикальной операции и метод восстановительного
оперативного вмешательства. Применение предложенного алгоритма позволило
улучшить качество жизни пациентов, уменшить частоту рецидивов
воспалительных заболеваний.

Разработан комплекс мероприятий по профилактике рака толстой кишки при
ее воспалительных заболеваниях.

Впервые использована методика фотодинамической диагностики
применительно к слизистой оболочке толстой кишки, на основании которой
разработан способ диагностики рака толстой кишки. Впервые
фотодинамическая диагностика применена в лапароскопии, разработан способ
интраоперационного выявления метастазов в лимфатических узлах. Впервые
применена хромоколоноскопия прямой кишки, на основании
полученных данных

разработан способ диагностики диспластических изменений слизистой
оболочки прямой кишки. Впервые проводено иммуногистохимическое
исследование биоптатов при неспецифическом язвенном колите и болезни
Крона, на основании которого разработаны иммуногистохимические критерии
дифференцирования этих заболеваний, а также критерии прогнозирования
малигнизации. Разработана статистико-вероятностная модель динамики
малигнизации при неспецифическом язвенном колите. Разработана система
скрининга при воспалительных заболеваниях кишечника, позволившая
опредилить категорию пациентов с неспецифическим язвенным колитом и
болезнью Крона, которым необходимо проведение углубленного
морфологического исследования слизистой оболочки толстой кишки.

На основании изучения морфологического состояния слизистой оболочки
толстой кишки впервые разработаны объективные критерии для определения
показаний к оперативному лечению неспецифического язвенного колита и
болезни Крона толстой кишки, а также определения метода оперативного
вмешательства в том числе и реконструктивно-восстановительной операции.

Разработана индивидуализированная хирургическая тактика при
воспалительных заболеваниях кишечника, в соответствии с которой
показания и выбор метода оперативного вмешательства определяются
согласно морфологическому состоянию слизистой оболочки толстой кишки .

Ключевые слова: неспецифический язвенный колит, болезнь Крона
толстой кишки, дисплазия, рак толстой кишки, колэктомия, демукозация
культи прямой кишки, фотодинамическая диагностика, хромоколоноскопия,
маркеры апоптоза и пролиферации.

SUMMARY

Ioffe A.Yu. The ground of evidence and choice method of surgical
treatment method of ulcerative colitis and Crohn’s disease. Manuscript.

A thesis prepared to fulfill the requirement for the scientific degree
of doctor of medical siences, speciality 14.01.03. – surgery. –
National medical university by the name of A.A. Bogomolets, Kyiv, 2006.

The thesis is devoted to objectification of evidence and choice method
of surgical treatment method of inflammatory bowel disease. The evidence
of surgical treatment of ulcerative colitis and Crohn’s disease and
volume of radical and reconstructive operations are ground on
morphological condition of colon mucosa. The algorithm allowed to
impove quality of life and reduce of the recurrence of inflammatory
bowel disease. The package of measures of prevention colorectal cancer
in cases of inflammatory bowel disease was cultivated.

Key words: ulcerative colitis, Crohn’s disease, dysplasia, colorectal
cancer, colectomy, mucosectomy of recty, photodynamic diagnosis,
chromocolonoscopy, apoptosis and proliferations markers.

Похожие записи