АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М. Д. СТРАЖЕСКА

ЛЬВОВА АЛІНА БОРИСІВНА

УДК 616.12-008.331.1-02:546.33’131-085-07:575.113

Натрійзалежна артеріальна гіпертензія (клінічні, генетичні, та
терапевтичні аспекти)

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти

МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Целуйко Віра Йосипівна,

завідувач кафедри кардіології та функціональної

діагностики Харківської медичної академії

післядипломної освіти МОЗ України, м. Харків.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Свіщенко Євгенія Петрівна,

завідувач відділу гіпертонічної хвороби

Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска

АМН України, м. Київ;

доктор медичних наук, професор

Полівода Сергій Миколайович,

завідувач кафедри госпітальної терапії № 2

Запорізького державного медичного університету

МОЗ України, м. Запоріжжя.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія

МОЗ України, кафедра госпітальної терапії № 1

та профпатології, м. Дніпропетровськ.

Захист дисертації відбудеться «_____»___________2004 р. о ____годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті
кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ, вул.
Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту кардіології

ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України за адресою: 03680, м. Київ, вул.
Народного ополчення, 5.

Автореферат розісланий «______»____________2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради
Деяк С. І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проведені в ХХ столітті епідеміологічні дослідження
взаємозв’язку між підвищеним споживанням кухонної солі та розвитком
артеріальної гіпертензії (АГ), поміченого багато століть тому,
підтвердили його існування (Intersalt Cooperative Research Group, 1988,
Elliott P., 1991, Geleijnse J. M., 1996, He J., 1996, Ceballos R.,
1997). Поряд з цим, в експерименті на тваринах та в популяційних
дослідженнях показано, що надлишкове споживання натрію хлориду не завжди
призводить до підвищення артеріального тиску (АТ) (Dahl L., 1961, Folkow
B., 1992, Cappucio F., 1996). Цей феномен різного впливу сольового
навантаження на АТ має назву солечутливость. Такий аспект вивчення
есенціальної АГ (ЕАГ) нині є перспективним і розробляється дослідниками
багатьох країн світу. У деяких працях показаний різний вплив надлишкової
сольової дієти на гемодинамічні та нейрогуморальні показники в
солечутливих і солерезистентних осіб з АГ (Исазаде Г. М., 1991, Morimoto
A., 1997, Bihorac A., 1999, Lapu-Buta R., 2001). Доведено зв’язок
солечутливості з виникненням ускладнень з боку органів- мішеней
(гіпертрофією лівого шлуночка, мікроальбумінурєю), з
інсулінорезистентністю, а також серцево-судинною захворюваністю та
смертністю (Morimoto A., 1997, Nesoyic M., 1996, 1999, Suzuki M., 2000,
Weinberger M. H., 2001). Показано, що в хворих із натрійзалежною АГ
(НЗАГ) частіше порушується діастолічна функція серця і спостерігаються
вищі показники смертності (Weinberger M., 1996, Bihorac A., 1999). Разом
з цим численні питання, які стосуються клінічних аспектів НЗАГ,
залишаються невирішеними. Зокрема, недостатньо вивчені особливості
клінічного перебігу АГ в солечутливих пацієнтів, вплив сольового
навантаження на добовий профіль АТ та ефективність антигіпертензивної
терапії в цієї категорії хворих.

Перспективним щодо ЕАГ є вивчення впливу генних мутацій на її
становлення, характер перебігу та ефективність антигіпертензивної
терапії. У більшості досліджень по вивченню генів-кандидатів ЕАГ не
отримано переконливих даних, які б підтверджували їх значення. Роль
окремих генів та їх взаємодія з відповідними факторами зовнішнього
середовища в розвитку АГ залишається нез’ясованою. Найчисленнішими в цій
галузі є праці, присвячені вивченню мутацій генів, пов’язаних із
ренін-ангіотензин-альдостероновою системою (РААС), що обумовлено
центральною роллю РААС в регуляції АТ. Найбільш досліджуваними генами
РААС є гени ангіотензиногену та ангіотензинперетворюючого ферменту
(АПФ). У деяких роботах показаний зв’язок підвищеної чутливості до
натрію з мутаціями гена АПФ (Hiraga H., 1999, Francke S., 1999, Giner
V., 1999, Lopes H., 2002, Kato N., 2002). Втім результати досліджень I/D
поліморфізму гена АПФ у хворих з ЕАГ суперечливі і не дозволяють зробити
однозначний висновок про його вплив на формування солечутливості та
клінічний перебіг АГ. Мало вивчений також внесок генетичних факторів у
формування відповіді АТ на лікування. Вважають, що в більшості хворих
маркери, пов’язані з генетичним поліморфізмом, можуть слугувати для
лікаря факторами, які впливають на активність проведеної терапії.

Отже, на сьогодні доведено, що солечутливість відіграє неабияку роль у
становленні і прогресуванні АГ. З огляду на це подальше вивчення
клінічних, генетичних та терапевтичних аспектів натрійзалежної АГ є
актуальним завданням кардіології, вирішення якого дозволить удосконалити
профілактичні та терапевтичні заходи, спрямовані на боротьбу з АГ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри кардіології та
функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної
освіти «Вплив поліморфізму гена АПФ на клініко-гемодинамічні особливості
артеріальної гіпертензії та ефективність терапії», яка виконується за
планами МОЗ України (номер державної реєстрації 0103U004133). Автор є
співвиконавцем зазначеної теми. У рамках наукового дослідження автором
проведено добір тематичних хворих, їх клініко-інструментальне та
біохімічне обстеження, проаналізовано отримані результати.

Мета і завдання дослідження. Мета даної роботи – розробити
диференційовані схеми лікування натрійзалежної АГ на основі вивчення
клініко-гемодинамічних особливостей її перебігу, генетичного
поліморфізму гена АПФ та ефективності сучасних антигіпертензивних
препаратів.

Завдання дослідження:

Вивчити клінічні та гемодінамичні особливості НЗАГ.

Вивчити показники добового моніторування АТ (ДМАТ) в осіб із НЗАГ
(вплив сольового навантаження на добовий профіль АТ).

Вивчити ефективність інгібіторів АПФ (еналаприлу малеат), діуретиків
(індапамід-ретард), ?-блокаторів (бетаксолол) та антагоністів кальцію
(лацидипін) в хворих із НЗАГ, їх вплив на добовий профіль АТ.

Вивчити поліморфізм гена АПФ в хворих із НЗАГ, його вплив на перебіг
захворювання та клініко-гемодинамічні характеристики.

Вивчити вплив поліморфізму гена АПФ на ефективність антигіпертензивної
терапії в хворих на ЕАГ (за даними ДМАТ).

Об’єкт дослідження: хворі з м’якою та помірною ЕАГ.

Предмет дослідження: клінічний перебіг НЗАГ, показники добового профілю
АТ під впливом обмеження натрію у дієті, сольового навантаження та
антигіпертензивної терапії, поліморфізм гена АПФ і активність АПФ у
плазмі в хворих на ЕАГ.

Методи дослідження. З метою вивчення особливостей клінічного перебігу і
лікування АГ в солечутливих пацієнтів використовували: загальноклінічні
методи дослідження з опитуванням хворих, їх фізикальним обстеженням і
визначенням порогу смакової чутливості (ПСЧ) до солі; інструментальні
методи – електрокардіографію (ЕКГ), ехокардіографію (ЕХОКГ), ДМАТ;
лабораторні – визначення рівня ліпідемії, глікемії, концентрації
електролітів у плазмі та еритроцитах (калій, натрій), активності АПФ у
плазмі; генетичні – вивчення поліморфізму гена АПФ; математичні та
статистичні – для оцінки отриманих результатів.

Наукова новизна одержаних результатів:

1. Вивчені клінічні та гемодинамічні особливості НЗАГ.

2. Доведено зв’язок порогу смакової чутливості до солі з обтяженою
спадковістю щодо ЕАГ в солечутливих хворих. Встановлена пряма
кореляційна залежність між рівнем та варіабельністю діастолічного АТ
(ДАТ), товщиною стінок лівого шлуночка та порогом смакової чутливості до
солі.

3. Встановлені особливості впливу гострого перорального сольового
навантаження на показники ДМАТ в солечутливих хворих на ЕАГ. Показано,
що в солечутливих пацієнтів під впливом однократного гострого
перорального сольового навантаження відбувається підвищення як САТ, так
і ДАТ понад 20% від вихідного, яке зберігається в нічний час, порушення
нормального добового ритму АТ за рахунок його підвищення вночі,
показників «навантаження тиском» та варіабельності АТ, що не
спостерігається в солерезистентних хворих. Таким чином, обґрунтована
можливість використання однократного перорального навантаження натрію
хлоридом у діагностиці НЗАГ.

4. Вивчений генетичний поліморфізм гена АПФ у хворих на ЕАГ. Встановлено
його вплив на добовий профіль АТ, процеси ремоделювання серця, клінічний
перебіг захворювання, а також роль I/D поліморфізму гена АПФ у
формуванні солечутливості.

5. Вивчена ефективність деяких антигіпертензивніх препаратів у
пацієнтів із НЗАГ, які призначали в режимі монотерапії (еналаприлу
малеат, індапамід-ретард, бетаксолол та лацидипін). Встановлено
наявність вірогідних розбіжностей у їх ефективності як між групами
хворих із різною чутливістю до солі, так і в групах. Показано, що серед
вивчених лікарських засобів найефективнішим у хворих із НЗАГ є діуретик
індапамід-ретард, який справляє тривалу антигіпертензивну дію та
нормалізує добовий профіль АТ. Водночас встановлений негативний вплив
інгібіторів АПФ на добову варіабельність АТ в солечутливих пацієнтів.

6. Вивчена ефективність антигіпертензивної терапії інгібітором АПФ
еналаприлу малеатом і діуретиком індапамідом-ретард у хворих на АГ
залежно від генотипу АПФ. Встановлений негативний вплив D-алеля гена
АПФ і генотипу DD на ефективність терапії, який більшою мірою
виявляється в солечутливих хворих. Поряд з цим показано, що
найсприятливішим генотипом АПФ у пацієнтів на ЕАГ є II генотип,
незалежно від солечутливості.

Практичне значення одержаних результатів:

1. Обґрунтовано виділення в окрему групу пацієнтів із виявленою
підвищеною чутливістю до кухонної солі на підставі визначених
особливостей перебігу та лікування АГ в цієї категорії хворих.

2. Показано, що для діагностики НЗАГ в клінічній практиці можна
застосовувати метод гострого перорального сольового навантаження і
визначення порогу смакової чутливості до солі.

3. Встановлені розбіжності ефективності монотерапії м’якої та помірної
АГ препаратами різних груп, що використовуються як препарати вибору при
лікуванні АГ (еналаприлу малеат, індапамід-ретард, бетаксолол та
лацидипін). Показано, що найбільш ефективним препаратом серед вивчених у
групі пацієнтів з НЗАГ є індапамід-ретард, який позитивно впливає на
добовий профіль АТ за усіма параметрами ДМАТ, що обґрунтовує доцільність
його використання в якості монотерапії в солечутливих хворих і, навпак,
застосування еналаприлу малеату в цих пацієнтів може призвести до
збільшення добової варіабельності АТ.

4. Показано, що солечутливість, клініко-гемодинамічні особливості АГ
взагалі і НЗАГ зокрема, а також ефективність антигіпертензивної терапії
(препаратами еналаприлу малеат та індапамід-ретард) пов’язані з
I/D-поліморфізмом гена АПФ, таким чином, обґрунтоване вивчення
поліморфізму гена АПФ в хворих на ЕАГ, результати якого дозволять
прогнозувати перебіг захворювання.

Впровадження результатів дослідження. Результати наукового дослідження
впроваджені в практику лікувально-профілактичних установ м. Харкова
(міська клінічна лікарня № 8, міська клінічна лікарня швидкої та
невідкладної медичної допомоги № 4, відділення артеріальної гіпертензії
Інституту терапії АМНУ), що підтверджено актами впроваджень. Основні
результати роботи використовуються у навчальному процесі на кафедрі
кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії
післядипломної освіти, кафедрі пропедевтики внутрішніх хвороб № 2
Харківського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно здійснений набір
тематичних хворих з подальшим їх всебічним обстеженням і спостереженням
протягом періоду антигіпертензивної терапії. Самостійно виконане
обстеження хворих такими методами: опитування та фізикальне обстеження,
визначення ПСЧ до солі, добовий моніторинг АТ. Отримані результати
самостійно оброблені дисертантом математичними та статистичними методами
за допомогою персонального комп’ютера і пакета програмного забезпечення
Excel і Statistica 6,0 for Windows. Автором самостійно проведений
аналіз і узагальнення отриманих даних, сформульовані основні наукові
положення, підготовлені статті до публікації, написані всі розділи
дисертації. Висновки та практичні рекомендації сформульовані дисертантом
разом з науковим керівником. Запозичень ідей та розробок співавторів
публікації не було.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати
дисертації обговорені на засіданнях кафедри кардіології та
функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної
освіти; повідомлені на науково-практичній конференції молодих вчених
Харківської медичної академії післядипломної освіти «Нові технології в
медицині», (Харків, 2001); представлені на Українській
науково-практичній конференції «Профілактика і лікування артеріальної
гіпертензії в Україні в рамках реалізації Національної Програми» (Київ,
2002), об’єднаному пленумі правління українських наукових суспільств
кардіологів, ревматологів і кардіохірургів з міжнародною участю «Серцева
недостатність – сучасний стан проблеми» (Київ, 2002), Українській
науково-практичній конференції з міжнародною участю «Нові напрямки в
діагностиці і профілактиці артеріальної гіпертензії та ії ускладнень»
(Харків, 2002), Українській науково-практичній конференції «Артеріальна
гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та
лікування» (Івано-Франківськ, 2003), науково-практичній конференції
«Сучасні аспекти клініки, діагностики та лікування серцевої
недостатності» (Запоріжжя, 2003), повідомлені на Українській
науково-практичній конференції «Профілактика і лікування артеріальної
гіпертензії в Україні в рамках реалізації Національної програми» (Київ,
2004).

Апробація дисертації була проведена на спільному засіданні кафедри
кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії
післядипломної освіти, за участю відділу генетики атеросклерозу
Інституту терапії АМН України та медичної ради міської клінічної лікарні
№ 8 м. Харкова (протокол № 2 від 26 січня 2004 р.) та за місцем захисту
роботи на засіданні апробаційної ради Інституту кардіології ім. акад.
М.Д. Стражеска АМН України (протокол № 94 від 23 березня 2004 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових праць. З
них 6 – у вигляді статей (5 статей у наукових фахових журналах,
рекомендованих ВАК України, 2 з них у моноавторстві, 1 стаття в іншому
виданні) та 5 – у вигляді тез до конференцій. У статтях і тезах
висвітлені основні положення дисертації.

Структура та обсяг роботи. Дисертаційна робота викладена на 194
сторінках машинописного тексту, проілюстрована 34 таблицями і 27
рисунками і включає вступ, огляд літератури, розділ з описом методів
обстеження та клінічної характеристики обстежених хворих, 2 розділи
власних досліджень, аналіз та узагальнення отриманих результатів,
висновки та практичні рекомендації, додаток, який містить таблиці з
основними статистичними показниками, отриманими при виконанні роботи (23
сторінки). Список використаних джерел літератури включає 238
літературних найменувань, з яких 80 праць кирилицею та 158 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. У дослідження було
включено 80 хворих з м’якою (67,5%) та помірною (32,5%) ЕАГ, серед них –
41(51,3%) чоловіків і 39 (48,7%) жінок, середній вік – 52,9 ± 1,2 р. До
контрольної групи ввійшли 20 пацієнтів із нормальним рівнем АТ,
клініко-інструментальне обстеження яких дозволило виключити в них
наявність АГ. Середній вік пацієнтів контрольної групи – 45,5 ± 2,3 р.,
серед них – 9 чоловіків (45%) та 11 жінок (55%).

Діагноз ЕАГ ставили методом виключення вторинних форм АГ, на підставі
даних анамнезу, клінічних, лабораторних та інструментальних методів
дослідження. Перебіг АГ оцінювали за рівнем АТ відповідно до
рекомендацій ВООЗ (1999). Не включали в дослідження хворих із
захворюваннями печінки та нирок у стадії декомпенсації, серцевою
недостатністю III-IV функціонального класу (за класифікацією
Нью-Йоркської асоціації серця), перенесеним у межах 6 місяців інфарктом
міокарда чи гострим порушенням мозкового кровообігу, цукровим діабетом у
стадії декомпенсації чи погано контрольованим, після хірургічних
утручань, з рівнем офісного САТ 180 мм рт. ст. і вище і ДАТ 110 мм рт.
ст. і вище, з вираженими ментальними порушеннями.

Перший етап дослідження включав: опитування і фізикальне обстеження
хворих, вимірювання офісного АТ, комплекс лабораторних
клініко-біохімічних методів дослідження (клінічні аналізи крові та сечі,
біохімічний аналіз крові з визначенням вмісту електролітів (К+, Na+) в
еритроцитах і плазмі, ліпідного спектра, рівня глікемії натще);
визначення ПСЧ до кухонної солі; визначення поліморфізму гена АПФ та
активності АПФ у плазмі; ЕКГ, ЕХОКГ, з розрахунком основних
кардіометричних показників, відносної товщини стінок (ВТС), маси
міокарда лівого шлуночка (ММЛШ, г), індексу ММЛШ (ІММЛШ, г/м2), фракції
викиду (ФВ, %), хвилинного об’єму серця (ХОС, л/хв), ударного об’єму
серця (УОС, см3), серцевого індексу (СІ, л/хв/м2), типу ремоделювання
лівого шлуночка, загального периферичного опору (ЗПО, дин/см-5сек).

Плазмову активність АПФ у сироватці крові визначали спектрофотометричним
експрес-методом (за методикою П. П. Голікова, Н. Ю. Николаєвої, 1998).

Поліморфізм гена АПФ вивчали разом із відділом генетики атеросклерозу
Інституту терапії АМНУ в 46 хворих на АГ методом полімеразної ланцюгової
реакції з подальшим електрофорезом в агарозному гелі.

ПСЧ до кухонної солі визначали за методикою R. Henkin (1963) у
модифікації Волкова В.С. і співавторів (1998); ПСЧ розцінювали як
низький при концентрації натрію хлориду (при якій обстежуваний відчував
смак солі) 0,08 % і нижче, середній (чи помірно підвищений) – 0,08 –
0,16 %, високий – 0,16 – 0,32 % і різко підвищений – 0,32 – 0,64 % та
вище.

Після проведення основних клінічних, лабораторних та інструментальних
методів дослідження всім пацієнтам пропонували дієту № 10 за Певзнером
зі вмістом кухонної солі – 2 г та обмеженням рідини до 1,5 л на добу
протягом 7 днів, після чого вимірювали офісний АТ і проводили ДМАТ.

ДМАТ проводили з використанням апаратів Cardio Tens і АВРМ-02М (фірма
Meditech, Угорщина) за стандартним протоколом через кожні 15 хвилин у
денний час і через кожні 30 хвилин у нічний час. Отримані дані
аналізували з використанням програмного забезпечення даних приладів.
Розраховували середні показники систолічного АТ (САТ) та діастолічного
АТ (ДАТ) за добу, а також у денний і нічний час, показники «навантаження
тиском», варіабельності АТ, у середньому за добу та окремо для денного
і нічного періодів, а також добовий індекс АТ з визначенням типу добової
кривої АТ. Було проведено ДМАТ разом з добовим моніторингом ЕКГ 31
хворому.

На другому етапі дослідження всім обстежуваним проводили пероральне
навантаження натрієм, на фоні якого повторювали ДМАТ. У випадку
підвищення АТ на 5 мм рт. ст. і вище (за даними ДМАТ) пацієнтів вважали
солечутливими (натрійзалежними). На підставі результатів ДМАТ хворі були
умовно розділені на 2 клінічні групи. До першої групи ввійшли 38 хворих
із НЗАГ (47,5%), серед них чоловіків – 15 (39,5%), жінок – 23 (60,5%),
середній вік – 52,8 ± 1,8 р. Другу клінічну групу склали 42 пацієнта з
ННАГ (52,5% від всіх обстежених хворих на ЕАГ), серед яких 26 чоловіків
і 16 жінок (61% і 38,1% відповідно), середній вік – 53,2 ± 1,6 р.
Обстежені хворі в двох клінічних групах не відрізнялися за віком
(середній вік хворих у групі з ННАГ склав 53,2 ± 1,5 р., у групі з НЗАГ
– 52,8 ± 1,8 р.) і стажем АГ (у середньому в групі з ННАГ – 7,2 ± 0,6
р., у групі з НЗАГ – 8,1 ± 0,4 р.).

На третьому етапі дослідження було сформовано 4 групи по 20 осіб. У
кожній групі виявилася приблизно однакова кількість хворих з ННАГ і
НЗАГ. Хворим кожної групи призначали антигіпертензивну терапію одним з
4 препаратів, які належать до засобів першої лінії при лікуванні АГ:
інгібітор АПФ еналаприлу малеат (ренітек, фірма MSD, США), ?-блокатор
бетаксолол (локрен, фірма Sanofi-Synthelabo, Франція), діуретик
індапамід-ретард (арифон-ретард, фірма Servier, Франція) і антагоніст
кальцію лацидипін (лаципіл, фірма Glaxo Wellcome, Іспанія). Препарати
призначалися в режимі монотерапії. Через 6 тижнів після початку
лікування проводили ДМАТ і оцінювали ефективність терапії.

Критеріями нормалізації АТ (за даними ДМАТ) вважали зниження САТ у
середньому за добу (САТ серед.) нижче 130, САТ денний (САТ ден.) нижче
140, САТ нічний (САТ нічн.) нижче 120 мм рт. ст., ДАТ у середньому за
добу (ДАТ серед.) нижче 80, ДАТ денний (ДАТ ден.) нижче 90 і ДАТ нічний
(ДАТ нічн.) нижче 70 мм рт. ст. (згідно з найбільш розповсюдженими у
Європі нормативами, O’Braien E. et al., 1993, Сіренко Ю. М., 2000).

Вплив генотипу I/D поліморфізму гена АПФ на ефективність
антигіпертензивної терапії інгібітором АПФ (еналаприлу малеат) і
діуретиком (індапамід-ретард) вивчено в 40 хворих (20 з НЗАГ та 20 з
ННАГ).

На підставі отриманих даних була створена база даних у системі Microsoft
Excel 2000. Обробку результатів здійснювали за допомогою пакета
статистичного аналізу в системі Microsoft Excel та пакета статистичних
програм Statistica-6.0. Вірогідність розбіжностей середніх величин між
групами оцінювали за допомогою t-критерію Стьюдента для незв’язаних
груп, вірогідність показників на фоні лікування – Т-критерію Вілкоксона
для зв’язаних груп. Вірогідність розбіжностей кількісних ознак у
декількох групах визначали, використовуючи метод дисперсійного аналізу,
якісних – метод X2. Кореляційну залежність між двома множинами
кількісних даних вивчали, обчислюючи коефіцієнт парної кореляції,
залежність між якісними ознаками оцінювали, обчислюючи коефіцієнт
взаємної спряженості (С).

Результати дослідження та їх обговорення. Результати проведених
досліджень свідчать, що існують певні клінічні та гемодинамічні
особливості АГ в солечутливих хворих. Так, виявлена вірогідна різниця в
показниках вихідних офісних САТ і ДАТ та показниках офісних САТ і ДАТ
після періоду низькосольової дієти. Вихідні значення офісного САТ і ДАТ
у групах склали відповідно: у групі з НЗАГ 149,4 ± 1,5 і 93,2 ± 0,8, у
групі з ННАГ – 153,4 ± 1,3 і 89,1 ± 1,3 мм рт. ст. Тобто, вихідний
рівень САТ був нижчим (р < 0,05) а ДАТ – вищим (р < 0,01) у хворих із НЗАГ. В обох групах САТ і ДАТ знижувалися у відповідь на обмеження натрію в дієті. При цьому в групі хворих з ННАГ різниця між вихідним САТ і ДАТ та САТ і ДАТ на фоні низькосольової дієти в середньому по групі склала відповідно 5,7 ± 1,3 (р < 0,01) і 2,8 ± 0,9 (р > 0,05) мм рт.
ст. У групі хворих з НЗАГ ця різниця склала 9,2 ± 1,4 (р < 0,001) і 13,8 ± 1,5 (р < 0,001) мм рт. ст., у контрольній групі – 1,7 ± 0,04 (р >
0,05) і 1,3 ± 0,02 (р > 0,05) мм рт. ст. відповідно.

Аналіз параметрів вихідного ДМАТ, проведеного на фоні низькосольової
дієти у двох клінічних групах також виявив вірогідну різницю (р < 0,01) в показниках ДАТ (ДАТ серед., ДАТ ден., ДАТ нічн.), показниках навантаження тиском (за винятком часового індексу ДАТ у середньому за добу та індексу площі за параметром САТ серед.), а також варіабельності САТ і ДАТ у середньому за добу та у нічний час, які виявилися нижчими в хворих із НЗАГ. Тобто, низькосольова дієта приводить до вірогідного зниження АТ в хворих на АГ, що є загальновідомим фактом, але при цьому в солечутливих пацієнтів ступінь зниження ДАТ на фоні низькосольової дієти є істотно та достовірно вищим, ніж у соленечутливих. Середні показники ДАТ, показники "навантаження тиском", а також варіабельність АТ на фоні низькосольової дієти в солечутливих хворих нижчі, ніж у соленечутливих. Встановлено, що НЗАГ вірогідно частіше зустрічається в жінок (60,5% від усіх хворих у групі з НЗАГ в порівнянні з групою з ННАГ – 38,1 %, р < 0,05), у пацієнтів, що мають обтяжену спадковість щодо ЕАГ, надлишкову масу тіла і супутній цукровий діабет II типу. Обтяжений сімейний анамнез у пацієнтів цієї групи виявлений у 92,1% випадків, тоді як у солерезистентних хворих – у 42,8% випадків (р < 0,01). Ожиріння в групі з НЗАГ відзначено в 55,2% хворих, у групі з ННАГ – у 30,9% (р < 0,05). Цукровий діабет II типу виявлений у 34% у групі з НЗАГ і в 14,3% у групі з ННАГ (р < 0,05). При цьому поєднання 2 факторів ризику розвитку ЕАГ (надлишкова вага та цукровий діабет) виявлене в 34,2% у групі з НЗАГ і в 7,2% у групі з ННАГ (р < 0,01). Поєднання 3 факторів ризику (ожиріння, цукровий діабет та надлишкове споживання кухонної солі) в групі солечутливих хворих встановлене в 23,7% випадків, тоді як у групі з ННАГ – тільки в 2,4% (р < 0,01). Усі жінки в групі з НЗАГ із супутнім цукровим діабетом мали надлишкову масу тіла. Порівняльний аналіз показників ліпідного обміну в пацієнтів з ННАГ та НЗАГ виявив статистично вірогідну різницю між рівнем ХСЛПВЩ, який був нижчим в осіб із НЗАГ (у середньому по групах – 1,14 ± 0,02 і 1,04 ± 0,02 відповідно, р < 0,01) і ХСЛПНЩ, який був вищим у хворих із НЗАГ (у середньому по групах – 3,27 ± 0,2 і 4,65± 0,2 відповідно, р < 0,001). Показники загального холестерину були також вірогідно вищими в солечутливих хворих. Типірування дисліпідемії показало, що в групі солечутливих хворих вірогідно частіше, ніж у соленечутливих зустрічався II А тип. Взагалі в двох групах порушення ліпідного обміну було встановлено в 26 хворих, з них 18 (69,3%) виявилося солечутливих і 8 (30,7%) соленечутливих. Електролітний склад крові в двох порівнюваних групах також розрізнявся (хоча середньостатистичні показники в обох групах не перевищували верхніх та нижніх меж норми). Отримана статистично вірогідна різниця в рівні вмісту натрію в плазмі та еритроцитах, який був вищим у хворих із НЗАГ (р < 0,001 для натрію в плазмі і р < 0,01 для натрію в еритроцитах), а рівень вмісту калію в плазмі та еритроцитах у цій же групі був нижчим (р < 0,01). У солечутливих хворих також часто, як і обтяжена спадковість, ожиріння та цукровий діабет зустрічався такий фактор ризику розвитку АГ, як надлишковий сольовий режим (22,6% у групі з ННАГ і 55,3% у групі з НЗАГ, р < 0,05). Підвищений ПСЧ до солі виявився в більшості пацієнтів обох клінічних груп, при цьому він був істотно та вірогідно вищим у хворих із НЗАГ (0,46 ± 0,03% у групі з НЗАГ і 0,23 ± 0,04% у групі з ННАГ, р < 0,001). У групі солечутливих хворих низький ПСЧ до солі не відзначений у жодного пацієнта, середній – тільки в 3 (7,9%), в інших випадках (92,1%) він був істотно підвищеним. У групі з ННАГ ПСЧ до солі перевищував 0,32% тільки в 26,1%. Частота зустрічальності низького ПСЧ у цій групі була вищою, ніж у групі з НЗАГ (31%). Кореляційний аналіз взаємозв'язку між ПСЧ до кухонної солі і віком, вагою, індексом маси тіла, рівнем АТ, показниками центральної і внутрісерцевої гемодинаміки та ДМАТ, рівнем електролітів крові в пацієнтів обох клінічних груп та в контрольній групі виявив у групі солечутливих хворих помірний прямий кореляційний зв'язок між ПСЧ і площею тіла (r = 0,34, р < 0,05), ПСЧ і товщиною міжшлуночкової перегородки (r = 0,48, р < 0,01), ПСЧ і товщиною задньої стінки (r = 0,36, р < 0,05), ПСЧ і ВТС (r = 0,53, р < 0,01), ПСЧ і рівнем ДАТ у середньому за добу (r = 0,48, р < 0,01), ПСЧ і варіабельністю ДАТ у середньому за добу (r = 0,48, р < 0,01) і в нічний час (r = 0,48, р < 0,01). У групі хворих з ННАГ і в контрольній групі кореляційного зв'язку не виявлено щодо жодному параметра. Слід зауважити, що з 35 пацієнтів у цій групі, які мають обтяжений сімейний анамнез щодо ЕАГ, всі мали ПСЧ до солі понад 0,32% (тобто істотно підвищений). Серед цих хворих 34,3% відзначили в себе надлишковий сольовий режим. Поряд з цим у групі з ННАГ обтяжена спадковість щодо ЕАГ була в 42% хворих, ПСЧ до солі понад 0,32 тільки в 9,5% із них. Вивчення параметрів внутрісерцевої гемодинаміки також дозволило виявити певні відмінності в осіб із ННАГ та НЗАГ. У хворих на НЗАГ були вірогідно більшими розміри лівого шлуночка (кінцевий систолічний об'єм, р < 0,001, кінцевий діастолічний об'єм, р < 0,05, кінцевий діастолічний розмір, р < 0,01), товщина стінок лівого шлуночка (р < 0,05), ММЛШ (р < 0,01) і ІММЛШ (р < 0,01). У групі солечутливих хворих було більше хворих з ексцентричною гіпертрофією лівого шлуночка (18,4% і 2,4% відповідно, р < 0,01) та гіперкінетичним типом гемодинаміки (34,2% у групі з НЗАГ і жодного хворого в групі з ННАГ). У пацієнтів із НЗАГ, що мають невеликий стаж захворювання (у середньому 4,3 ± 0,2 р.) ЗПО був відносно зниженим (у середньому 1532,6 ± 116,8) у пацієнтів, що страждають на АГ понад 5 років (у середньому 9,9 ± 0,5) відзначені вірогідно більш високі значення ЗПО (1885,7 ± 102,8, р < 0,05) при середніх значеннях СІ – 4,7 ± 0,4. Отримані дані свідчать, що в солечутливих пацієнтів АГ частіше має перебіг переважно з підвищеним серцевим викидом, який приводить до збільшення наповнення лівого шлуночка, що в свою чергу веде до збільшення його об'єму, підвищення діастолічної напруги стінки та розвитку ексцентричної гіпертрофії лівого шлуночка. Отримані нами дані дозволяють висловити припущення, що в солечутливих пацієнтів на початкових стадіях захворювання АГ частіше має перебіг зі зниженим периферичним опором, а на більш пізніх стадіях спостерігається його підвищення. Аналіз параметрів ДМАТ, проведений на фоні навантаження натрієм, дозволив встановити ряд особливостей відповіді АТ на сольове навантаження в хворих із НЗАГ. У солечутливих пацієнтів відбувається підвищення рівня як САТ, так і ДАТ понад ніж 20 % від вихідного, що зберігається в нічний час, а також спостерігається вірогідне збільшення показників "навантаження тиском" і варіабельності АТ, чого не відзначається в хворих із ННАГ. Порушення нормального добового ритму АТ за рахунок його недостатнього зниження чи підвищення в нічний період частіше зустрічалося в солечутливих хворих. На підставі отриманих даних можна припустити, що в хворих із НЗАГ порушення взаємодії між обсягом циркулюючої крові та периферичним опором під впливом сольового навантаження є більш значущими і зберігаються більш тривалий період, про що свідчить підвищення АТ та його варіабельності в нічний час. Імовірно, більш істотне підвищення нічного ДАТ у хворих із НЗАГ, а також істотне зниження ДАТ на фоні обмеження натрію в дієті пов'язане з ендотеліальною дисфункцією і підвищеною чутливістю судин до констрикторних агентів (що як наслідок приводить до збільшення ЗПО), встановленими в солечутливих хворих (Uzu T. et al., 1996, Musiari L. et al., 1999). 8 x ¤ Ae e " `„Aa$ " $ & >

l

u

`

1/4

3/4

A

??????????

uoooooeeeeeeeeeoooeeeeeoeee

4оба з дозованим фізичним навантаженням на велоергометрі за методикою
безупинно зростаючим навантаженням в жодному випадку не супроводжувалася
симптомами, що могли бути розцінені як ішемічні. Порівняльний аналіз
даних обстеження хворих, в яких на фоні сольового навантаження
з’являлася депресія ST (1-ша підгрупа) та хворих, в яких за тих же умов
подібних епізодів не було (2-га підгрупа), показав таке. Одинадцять
пацієнтів з 13 з епізодами депресії ST при моніторуванні виявилися
солечутливими. Серед цих хворих було вірогідно більше (у процентному
співвідношенні) осіб з ожирінням, ніж серед хворих, в яких зсуву
сегмента ST не спостерігалося (8 з 13 серед перших і 7 з 18 серед
других, р < 0,05). Всі жінки із зазначеними змінами на ЕКГ мали надлишкову масу тіла, 6 із них – супутній цукровий діабет II типу. В жодного хворого 1-ї підгрупи не було в анамнезі ІХС чи скарг, що могли б бути розцінені як коронарні. Аналіз електролітного складу крові виявив вірогідні розбіжності концентрацій іонів натрію в плазмі та калію в еритроцитах. В пацієнтів 1-ї підгрупи натрію в плазмі було більше (р < 0,01), а калію в еритроцитах менше (р < 0,05), ніж у хворих 2-ї підгрупи. Сучасні ергометричні дослідження показують, що причини додаткових змін ST-T комплексу при зростанні АТ, в першу чергу, слід шукати в біохімічній ланці регуляції електричних процесів у клітинних мембранах (вміст і розподіл іонів кальцію, калію, натрію між субендо- і субепікардіальними м'язовими шарами, вплив катехоламінів) (Кушаковский М. С., 1983). Імовірно, в солечутливих пацієнтів, з огляду на їх підвищену чутливість до натрію, порушений вихідний калій-натрієвий баланс і більш глибокі порівняно з соленечутливими хворими метаболічні порушення, ці зміни виражені більш істотно. Крім того, як було показано (Кушаковский М. С., 1995), у людей, чутливих до кухонної солі, надлишкове її споживання супроводжується посиленим входженням іонів кальцію в клітин, а, як відомо, скорочення гладких м'язів судин обумовлюється наявністю іонів кальцію, потрібних для активації АТФ-ази міофібрил. У солечутливих пацієнтів також виявлена підвищена чутливість судин до дії вазоконстрикторних агентів. На підставі отриманих нами даних можна припустити, що подібні епізоди депресії сегмента ST при сольовому навантаженні, в умовах підвищення АТ (а, отже, в умовах збільшення потреби міокарда в кисні) можуть свідчити про погіршення коронарного кровотоку і бути наслідком минущої вазоконстрикції коронарних артерій, а також порушення метаболізму та електричних процесів у міокарді. Дані, отримані в результаті вивчення I/D поліморфізму гена АПФ в хворих на ЕАГ, дозволили встановити таке. Частота зустрічальності D-алеля серед соленечутливих пацієнтів істотно вища. Частота зустрічальності DD-генотипу в групі з ННАГ склала 60,8%, а в групі з НЗАГ – 26,1% (різниця більш ніж у 2 рази, р < 0,01). У групі хворих з НЗАГ у 2 рази частіше зустрічався ID-генотип (43,5% у групі з НЗАГ і 21,7% у групі з ННАГ, р < 0,01 ). Тобто в солечутливих пацієнтів частіше зустрічається I-алель гена АПФ. Надлишкове споживання кухонної солі також частіше зустрічалося в пацієнтів, що мають алель I (ID та II-генотип). У групі з НЗАГ хворі з генотипом ID відзначили в себе надлишковий сольовий режим у 90% випадків, у групі з ННАГ на надлишкове вживання кухонної солі вказали 80% осіб із цим генотипом. Хворі з алелем I мали високий ПСЧ до солі у понад половині випадків, і тільки в одного пацієнта з II-генотипом ПСЧ виявився нижче 0,16%, тобто нижче середнього; ПСЧ до солі у групі з НЗАГ був вищим за середнє значення в 19 хворих (82,6%), при цьому різко підвищеним (понад 0,32%) у 10 хворих (43,5%). У 9 пацієнтів з 10 (90%) з ID-генотипом ПСЧ до солі був вищим 0,32%, хворі з генотипом II усі (100%) мали високий ПСЧ. У групі з ННАГ більшість пацієнтів (60,8%) мали середній ПСЧ до солі, незалежно від генотипу. Наші дані дозволили зробити висновок про те, що у формуванні солечутливості в хворих на ЕАГ (як у групі з ННАГ, так і в групі з НЗАГ) бере участь інсерційний алель гена АПФ. Це узгоджується з даними деяких інших досліджень (Hiraga H. et al., 1999, Giner V. et al., 1999), у яких солечутливість пов'язується з I алелем, і суперечить результатам досліджень (Francke S. et al., 1999, Kato N. et al., 2002), у яких підвищена чутливість до натрію пов'язується з алелем D. В хворих із НЗАГ поліморфізм гена АПФ (DD-генотип) був тісно та статистично вірогідно взаємозалежним із обтяженою спадковістю щодо ЕАГ (С = 0,55, р < 0,05), надлишковим сольовим режимом (С = 0,52, р < 0,01), частотою зустрічальності ІХС (С = 0,56, р < 0,05), ожиріння (С = 0,51, р < 0,05) і цукрового діабету (С = 0,45, р < 0,05). У групі з ННАГ встановлений вірогідний взаємозв'язок генотипу АПФ з обтяженою спадковістю (С = 0,35, р < 0,05) і ожирінням (С = 0,39, р < 0,05). Порівняльний аналіз показників ДМАТ із застосуванням методу дисперсійного аналізу в хворих із ННАГ і НЗАГ окремо в кожній групі показав, що в соленечутливих хворих з генотипом DD вірогідно більш висока варіабельність ДАТ та показники "навантаження тиском". При цьому середні параметри САТ і ДАТ у групах статистично не розрізнялися. У групі хворих з НЗАГ отримана статистично значуща різниця в середніх показниках ДАТ, які були вищими в хворих з ID-генотипом. В солечутливих хворих з таким же ступенем вірогідності, як і в групі з ННАГ (р < 0,05) простежувався вплив поліморфізму гена АПФ (DD і ID-генотипи) на варіабельність САТ, добовий ритм АТ, а також показники "навантаження тиском". Аналіз параметрів внутрісерцевої і центральної гемодинаміки у двох групах хворих, що мають різні генотипи I/D-поліморфізму гена АПФ, дозволив установити таке. В обох групах у пацієнтів із DD-генотипом розміри лівих порожнин серця, правого шлуночка, а також ММЛШ вірогідно більші (КДР, р < 0,05, КСР, р < 0,05, ЛП, р < 0,05, ПШ, р < 0,05, ММЛШ, р < 0,01), ніж у гомозигот за алелем I і гетерозигот. Активність АПФ в плазмі взагалі по двох групах хворих виявилася підвищеною. При цьому в хворих із DD-генотипом активність АПФ у плазмі майже в 3,5 разу перевищувала таку в хворих із II-генотипом (54,2 ± 6,2 і 15,6 ± 2,3 відповідно, р < 0,001). У пацієнтів з ID-генотипом активність АПФ склала в середньому 33,5 ± 1,6. Середні величини плазмової активності АПФ у групі з ННАГ і НЗАГ статистично не розрізнялися (35,4 ± 5,7 і 35,2 ± 5,3 відповідно, р > 0,05). Не отримано
також статистично вірогідної різниці рівнів АПФ між групами хворих з
ННАГ і НЗАГ залежно від генотипу, але при цьому в обох групах активність
АПФ була істотно вищою в осіб з алелем D.

Кореляційний аналіз між активністю АПФ та віком, ІМТ, рівнем офісного
САТ і ДАТ, а також гемодинамічними показниками окремо в кожній клінічній
групі (з ННАГ і НЗАГ) дозволив встановити таке. У групі з ННАГ існує
тісний вірогідний (р < 0,05) взаємозв'язок між активністю АПФ і розмірами шлуночків серця (КДР, КСР, КДО, КСО), товщиною стінок (ТМШП і ТЗС), ММЛШ і ІММЛШ. Активність АПФ у плазмі в цій групі хворих негативно корелює з ФВ (r = -0,83, р < 0,01) і позитивно – з ЗПО (r = 0,57, р < 0,05) та рівнем офісних САТ (r = 0,63, р < 0,05) і ДАТ (r = 0,58, р < 0,05). У групі з НЗАГ вірогідного кореляційного зв'язку не встановлено щодо жодного параметра. Ми провели аналіз кореляційного зв'язку активності АПФ зі згаданими вище показниками в групі з ННАГ окремо для кожного генотипу поліморфізму гена АПФ. Встановлено, що зазначений кореляційний зв'язок існує тільки в носіїв D-алеля (DD-генотип). Наші дані узгоджуються з даними інших досліджень, результати яких показали існування кореляції між плазмовою активністю АПФ і D-алелем гена АПФ. Як було показано раніше (Furrukh S. et al., 1997, Clarkson P. et al., 1997, Margues G. et al., 2002), D-алель гена АПФ асоціюється з активацією не-АПФ-опосередкованих шляхів утворення АТ ІІ з перевагою регуляторного впливу тканинних (місцевих) РАС, що супроводжується високим рівнем А ІІ, альдостерону, підвищенням чутливості гладком'язових клітин до циркулюючих катехоламінів і активацією процесів ремоделювання (гіпертрофія міоцитів і колагеноутворення з ділянками фіброзування). При цьому роль АПФ як ключового ферменту перетворення АТ І в АТ ІІ втрачається. Отже, на підставі отриманих нами даних можна відзначити, що у хворих із НЗАГ, які мають переважно I-алель гена АПФ, на відміну від хворих із ННАГ, плазмова активність АПФ істотно менш виражено впливає на процеси ремоделювання лівого шлуночка, про що свідчить відсутність кореляційного зв'язку між кардіометричними показниками та активністю АПФ у плазмі пацієнтів цієї групи. Аналіз ефективності монотерапії 4 використаних у роботі препаратів, проведений із застосуванням методу дисперсійного аналізу, показав, що існують вірогідні розбіжності їх ефективності, як між групами хворих із ННАГ та НЗАГ, так і в групах. Під впливом проведеної терапії вдалося домогтися зниження САТ і ДАТ у всіх групах, однак ефективність терапії істотно розрізнялася. В групі з ННАГ однаково ефективно знижували САТ бетаксолол та еналаприлу малеат, ДАТ – бетаксолол, хворі в групі з НЗАГ виявили дуже високу чутливість до індапаміду-ретард по всіх параметрах і набагато меншу – до еналаприлу малеату. Терапія індапамідом-ретард у групі пацієнтів із НЗАГ дозволила досягти цільового АТ за показниками САТ у 100 %, ДАТ – у 75 % випадків. При аналізі добового ритму відзначена статистично вірогідна динаміка в групі хворих із НЗАГ. На фоні терапії індапамідом-ретард нормалізувався добовий індекс по параметрах середньодобовий АТ і середньодобовий САТ, при цьому всі хворі стали dippers. Також вірогідно і більш істотно, ніж у групі соленечутливих осіб, у пацієнтів із НЗАГ під впливом індапаміду зменшилися показники навантаження тиском (часовий індекс та індекс площі) і варіабельність ДАТ у середньому за добу (р < 0,05). Поряд із цим під впливом еналаприлу малеату в хворих з НЗАГ не тільки не знижувалася, але навіть вірогідно підвищувалася варіабельність САТ (р < 0,05). У групі з ННАГ найефективніше зменшували варіабельність АТ еналаприлу малеат, бетаксолол та лацидипін. Був зареєстрований також різний вплив досліджуваних препаратів на циркадний ритм АТ. Так, в групі хворих із ННАГ добовий індекс істотно зріс під впливом лацидипіну та бетаксололу, а індапамід-ретард цей показник знизив. Навпак, в групі хворих із НЗАГ під дією індапаміду-ретард добовий ритм нормалізувався в 100% випадків, істотно підвищився під впливом эналаприлу малеату і практично не змінився в результаті лікування лацидипіном та бетаксололом. Узагальнюючи результати проведеного порівняльного аналізу ефективності вивчених препаратів у групах, з урахуванням їх впливу на середній рівень АТ, варіабельність АТ, показники "навантаження тиском" і добовий ритм, можна розподілити препарати від найбільш ефективного до менш ефективного у групах в такий спосіб: у групі з НЗАГ – індапамід-ретард, бетаксолол, еналаприлу малеат, лацидипін; у групі з ННАГ – бетаксолол, еналаприлу малеат, індапамід-ретард та лацидипін. Таким чином, найефективнішим препаратом серед вивчених у пацієнтів із НЗАГ є діуретик індапамід-ретард, який вірогідно зменшує варіабельність, як САТ, так і ДАТ, "навантаження тиском" та нормалізує добову криву АТ. Дані, отримані в результаті дослідження впливу I/D поліморфізму гена АПФ на ефективність антигіпертензивної терапії препаратами еналаприлу малеат та індапамід-ретард у хворих з ЕАГ взагалі, і в хворих з НЗАГ зокрема, продемонстрували, що I/D поліморфізм гена АПФ впливає на ефективність зазначених препаратів незалежно від солечутливості. В хворих на АГ взагалі, а також у кожній групі окремо (з ННАГ та з НЗАГ), простежується негативний вплив D-алеля гена АПФ на чутливість до проведеної терапії, а також на варіабельність АТ та його циркадний ритм. Слід відзначити, що в групі хворих із НЗАГ цей вплив виражений більш істотно. ВИСНОВКИ 1. Виявлення індивідуальних особливостей порушення регуляції АТ та розробка на цієї основі диференційованих схем лікування хворих на ЕАГ є актуальною проблемою кардіології. На підставі вивчення клініко-гемодинамічних, генетичних та терапевтичних аспектів натрійзалежної АГ вирішена науково-практична задача кардіології – удосконалення діагностики та лікування ЕАГ у залежності від чутливості до кухонної солі. 2. Серед солечутливих хворих вірогідно частіше (р < 0,05) зустрічаються жінки, що дає підставу розглядати жіночу стать як фактор ризику розвитку солечутливості. В групі солечутливих пацієнтів вірогідно частіше, ніж у групі солерезистентних спостерігається поєднання АГ з ожирінням (р < 0,05), порушенням електролітного і ліпідного обмінів (р < 0,05) та цукровим діабетом II типу (р < 0,05), що свідчить про більш глибокі метаболічні зміни в цих хворих. 3. На механізми формування натрійзалежної АГ істотно впливає зниження чутливості рецепторів язика до солі. Встановлений прямий вплив "сольового апетиту" на процеси ремоделювання лівого шлуночка та його участь у механізмах формування відповіді АТ на перевантаження натрієм. Поріг смакової чутливості до солі прямо корелює з товщиною стінок лівого шлуночка (ТЗС, r = 0,36, р < 0,05; ТМШП, r = 0,48, р < 0,01; ВТС, r = 0,53, р < 0,01), площею тіла (r = 0,33, р < 0,05) , рівнем середньодобового ДАТ (r = 0,48, р < 0,01) та його варіабельністю в середньому за добу (r = 0,48, р < 0,01) і в нічний час (r = 0,48, р < 0,01). 4. Відмінною особливістю натрійзалежної АГ є відповідь АТ на сольове навантаження: підвищення АТ, його варіабельності, показників "навантаження тиском" (більшою мірою це стосується ДАТ), що зберігається в нічний час, та порушення добового ритму АТ. Обмеження добової кількості споживаної солі в солечутливих пацієнтів приводить до вірогідно більш вираженого зниження ДАТ, "навантаження тиском" та варіабельності АТ, ніж у соленечутливих. У хворих із натрійнезалежною АГ вірогідної динаміки показників ДМАТ при проведенні сольового навантаження не відзначається. 5. Сольове навантаження в пацієнтів із підвищеною чутливістю до солі може приводити до ішемічних змін на ЕКГ (депресія сегмента ST), які не супроводжуються клінічними проявами. 6. У солечутливих пацієнтів вірогідно частіше (р < 0,01), ніж у солерезистентних розвивається ексцентричне ремоделювання лівого шлуночка. В осіб із натрійзалежною АГ та невеликим терміном захворювання (не більше 5 років) АГ частіше має перебіг із відносно зниженим периферичним опором, в пацієнтів з більш тривалим анамнезом захворювання спостерігається його підвищення (р < 0,05). 7. Встановлено існування зв'язку I/D поліморфізму гена АПФ з особливостями клінічного перебігу натрійзалежної АГ. У формуванні солечутливості бере участь інсерційний алель гена АПФ. Обтяжена спадковість щодо ЕАГ пов'язана з алелем D, незалежно від чутливості до солі. Генотип АПФ (D-алель) негативно впливає на показники варіабельності і "навантаження тиском", а також процеси ремоделювання серця незалежно від солечутливості. У гомозигот за алелем D вірогідно (р < 0,05) більше розміри лівих порожнин серця, правого шлуночка, а також маса міокарда лівого шлуночка, ніж у гомозигот за алелем I та гетерозигот. 8. У хворих із DD-генотипом активність АПФ у плазмі істотно вища ніж у хворих із II-генотипом (р < 0,001). У групі з натрійнезалежною АГ існує тісний і вірогідний (р < 0,05) взаємозв'язок між активністю АПФ і розмірами шлуночков серця, товщиною стінок, масою міокарда та індексом маси міокарда лівого шлуночка. Активність АПФ у плазмі в цій групі хворих негативно корелює з ФВ (r = -0,83, р < 0,01) і позитивно – з ЗПО (r = 0,57, р < 0,05) та рівнем офісних САТ (r = 0,63, р < 0,05) і ДАТ (r = 0,58, р < 0,05). Зазначений кореляційний зв'язок існує тільки в носіїв D-алеля (DD-генотип). В хворих із натрійзалежною АГ плазмова активність АПФ не справляє істотного впливу на процеси ремоделювання серця, що може бути пов'язано, зокрема, з перевагою в цій групі алеля І гена АПФ. 9. Існують вірогідні розбіжності в антигіпертензивному впливі різних груп препаратів (інгібітор АПФ еналаприлу малеат, ?-блокатор бетаксолол, діуретик індапамід-ретард і антагоніст кальцію лацидипін) на добовий профіль АТ в хворих на ЕАГ у цілому, а також в кожній групі окремо. Найбільш ефективним в солечутливих пацієнтів є діуретик індапамід-ретард, який вірогідно зменшує варіабельність, як САТ, так і ДАТ, "навантаження тиском" та нормалізує добову криву АТ. 10. На чутливість до терапії препаратами еналаприлу малеат та індапамід-ретард впливає генетичний поліморфізм гена АПФ. У хворих на АГ взагалі, а також у кожній групі окремо (з натрійнезалежною АГ та з натрійзалежною АГ), простежується негативний вплив D-алеля гена АПФ на ефективність проведеної терапії, а також на варіабельність АТ та його циркадний ритм. Однак у групі хворих з натрійзалежною АГ цей вплив виражений більш істотно. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. Хворим з установленою ЕАГ показане проведення тестів для визначення солечутливості, оскільки це дозволить виділити в окрему групу осіб із натрійзалежною АГ для подальшого призначення адекватної терапії. 2. Для діагностики солечутливості можна застосовувати метод перорального сольового навантаження (з розрахунку – 0,22 г/кг натрію хлориду, розведеного в 150 мл дистильованої води, однократно внутрішньо натще в ранковий час) і визначення порогу смакової чутливості до солі (при встановленні ПСЧ до солі 0,32 % і вище з великою часткою ймовірності можна припустити наявність у пацієнта натрійзалежної АГ). 3 Солечутливим пацієнтам з м'якою та помірною АГ необхідно наполегливо рекомендувати обмеження вживання в їжу кухонної солі, оскільки обмеження натрію в їх дієті на відміну від соленечутливих пацієнтів приводить до істотного покращення показників добового профілю АТ (середніх показників ДАТ, показників навантаження тиском, а також варіабельності САТ і ДАТ у середньому за добу та в нічний час). Низькосольова дієта також вірогідно ефективніше сприяє зниженню офісного ДАТ у солечутливих пацієнтів. 4. Для лікування АГ в солечутливих хворих рекомендується призначати діуретик (індапамід-ретард), який можна ефективно використовувати для монотерапії. 5. Пацієнтам з натрійзалежною АГ рекомендується проведення добового моніторування ЕКГ для виявлення можливих безбольових епізодів депресії сегмента ST. СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1. Львова А.Б. Влияние пероральной нагрузки натрием на суточный профиль артериального давления у больных с эссенциальной артериальной гипертензией // Эксперементальная и клиническая медицина. – 2003. – № 1. – С. 80-84. 2. Львова А.Б. Сравнительный анализ антигипертензивной эффективности препаратов первой линии при лечении больных с различным ответом артериального давления на солевую нагрузку // Проблеми медичної науки та освіти. – 2004. – № 2. – С. 76-78. 3. Целуйко В.И., Львова А.Б. Клинические и гемодинамические особенности натрийзависимой артериальной гипертензии // Український терапевтичний журнал. – 2002. – Т. 4., № 3. – С. 45-47. (Особисто автором здійснений підбір, клінічне обстеження тематичних хворих, статистична обробка отриманих даних; автор брала участь в обговоренні результатів, формулюванні висновків). 4. Целуйко В.И., Львова А.Б. Дифференцированные подходы к лечению больных с артериальной гипертензией в зависимости от реакции артериального давления на солевую нагрузку // Український кардіологічний журнал. – 2003. – № 6. – С. 49-54. (Особисто автором здійснений підбір, клінічне обстеження, лікування тематичних хворих, статистична обробка отриманих даних; автор брала участь в обговоренні результатів, формулюванні висновків). 5. Целуйко В.И., Львова А.Б., Кравченко Н.А. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных с натрийзависимой артериальной гипертензией // Международный медицинский журнал. – 2004. – Т. 10, № 1. – С. 28-32. (Особисто автором здійснений підбір тематичних хворих, аналіз отриманих результатів, їх статистична обробка; автор брала участь в обговоренні результатів, формулюванні висновків). 6. Целуйко В.И., Кравченко Н.А., Львова А.Б., Ляшенко А.В. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента при сердечно-сосудистой патологии // Цитология и генетика. – 2002. – Т. 36, № 5. – С. 30-33. (Автор виконувала підбір та клінічне обстеження частини хворих на артеріальну гіпертензію, аналізувала отримані дані, брала участь у формулюванні висновків, статистичній обробці матеріалу). 7. Львова А.Б. Особенности суточного профиля артериального давления у лиц с натрийзависимой артериальной гипертензией // Матеріали Української науково-практичної конференції "Профілактика ї лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації національної програми". – Київ, 2002. – С. 72-73. 8. Львова А.Б. Эффективность эналаприла малеата у больных с натрийзависимой и натрийнезависимой эссенциальной артериальной гипертензией // Галицький лікарський вісник. – 2003. – Т. 10, № 1. – С. 58. 9. Львова А.Б. Эффективность ?-блокатора бетаксолола у больных с натрийзависимой и натрийнезависимой эссенциальной артериальной гипертензией // Запорожский медицинский журнал. – 2003. – Т. 2, № 6. – С. 206. 10. Целуйко В.И., Львова А.Б., Ляшенко А.В., Кравченко Н.А. Полиморфизм гена АПФ и показатели центральной гемодинамики у больных с артериальной гипертензией // Матеріали об'єднаного пленума правлінь українських наукових товариств кардіологів, ревматологів та кардіохірургів з міжнародною участю "Серцева недостатність – сучасний стан проблеми". – Київ, 2002. – С. 124. (Особисто автором здійснений підбір та обстеження частини хворих; спільно з співавторами аналізувала отримані результати, формулювала висновки). 11. Целуйко В.И., Львова А.Б. Натрийзависимая артериальная гипертензия // Матеріали наукових праць Української науково-практичної конференції з міжнародною участю "Нові напрямки в діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії та ії ускладнень". – Харків, 2003. – С. 264-265. (Автор проводила клініко-інструментальне обстеження хворих, статистичну обробку матеріалу, аналізувала результати, брала участь в формулюванні висновків). АНОТАЦІЯ Львова А.Б. Натрійзалежна артеріальна гіпертензія (клінічні, генетичні та терапевтичні аспекти). – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.11. – кардіологія. – Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, м. Київ, 2004. Дисертація присвячена розробці диференційованих схем лікування натрійзалежної артеріальної гіпертензії (НЗАГ), основаної на вивченні клініко-гемодинамічніх особливостей її перебігу, поліморфізму гена АПФ та ефективності антигіпертензивної терапії. Обстежено 80 хворих з м'якою та помірною есенціальною артеріальною гіпертензією (ЕАГ) і 20 пацієнтів з нормальним рівнем артеріального тиску (АТ). З метою діагностики солечутливості застосовували метод добового моніторування АТ і пероральне навантаження сіллю. На підставі клініко-інструментального, лабораторного та генетичного обстеження хворих встановлені особливості клінічного перебігу НЗАГ, добового профілю АТ і ефективність сучасної антигіпертензивної терапії в солечутливих пацієнтів. Встановлено, що найкращим препаратом серед вивчених в цієї категорії хворих є індапамід-ретард. Показано, що в хворих з ЕАГ клінічний перебіг захворювання, добовий профіль АТ та ефективність антигіпертензивної терапії пов'язані з поліморфізмом гена АПФ, незалежно від солечутливості, але при цьому негативний вплив D-алеля гена АПФ більш істотно виражено в хворих із НЗАГ. Ключові слова: есенціальна артеріальна гіпертензія, солечутливість, натрійзалежна артеріальна гіпертензія, клінічний перебіг, добове моніторування артеріального тиску, поліморфізм гена АПФ, лікування. ANNOTATION A.B. Lvova. Salt-sensitive arterial hypertension (clinical, genetic and therapeutic aspects). – Manuscript. Thesis for a Candidate of Medical Science degree by specialty 14.01.11 – Cardiology. – Acad. M.D. Strazhesko Institute of Cardiology Academy of Medical Sciences Ukraine, Kyiv, 2004. This thesis is dedicated to the development of differential schemes of treatments of salt-sensitive arterial hypertension (SS AH) based on the analysis of clinical-hemodynamical peculiarities of its course, polymorphism of gene of angiotensin-converting enzyme (ACE) as well as the efficiency of antihypertensive therapy. Eighty patients with mild and moderate essential arterial hypertension (EAH) and 20 patients with normal level of arterial blood pressure (BP) have been examined. Method diagnostics of salt sensitivity of twenty-four-hour BP monitoring and peroral salt load was applied to establish. According to the results of clinical-instrumental, laboratory and genetic examination of the patients, the specificity of the clinical course of the SS AH, twenty-four-hour BP profile as well as efficiency of the current antihypertensive therapy among the patients with salt sensitivity were determined. It was also determined that diuretic indapamide-SR proved to be the most effective preparation among medications studied for this category of patients. It was showed that among the patients with the EAH such aspects as clinical course of disease, twenty-four-hour BP profile and efficiency of antihypertensive therapy interrelate with the polymorphism of ACE gene irrespective of the salt sensitivity but at that the negative effect of D allele gene of ACE is more essentially and strongly marked among the patients with SS AH. Key words: essential arterial hypertension, salt sensitivity, salt-sensitive arterial hypertension, clinical course, twenty-four-hour ambulatory monitoring of arterial blood pressure, polymorphism of gene of angiotensin-converting enzyme, treatment. АННОТАЦИЯ Львова А. Б. Натрийзависимая артериальная гипертензия (клинические, генетические и терапевтические аспекты). – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11. – кардиология. – Институт кардиологии им. акад. Н. Д. Стражеско АМН Украины, г. Киев, 2004. Диссертация посвящена разработке дифференцированных схем лечения натрийзависимой артериальной гипертензии (НЗАГ), основанной на изучении клинико-гемодинамических особенностей ее течения, полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и эффективности антигипертензивной терапии. Обследовано 80 больных с мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертензией (ЭАГ) и 20 пациентов с нормальным уровнем артериального давления (АД). В работе использовали следующие методы исследования: общеклинические методы с опросом больных, их физикальным обследованием и определением порога вкусовой чувствительности (ПВЧ) к соли; инструментальные методы – электрокардиография, эхокардиография, суточное мониторирование АД (СМАД); лабораторные – определение уровня липидемии, гликемии, концентрации электролитов в плазме и эритроцитах (калий, натрий), активности АПФ в плазме; генетические – изучение полиморфизма гена АПФ; математические и статистические – для оценки полученных результатов. НЗАГ диагностировали на основании показателей СМАД, проведенного на фоне низкосолевой диеты и пероральной солевой нагрузки. Для лечения больных использовали 4 группы антигипертензивных препаратов: ингибитор АПФ (эналаприла малеат), ?-блокатор (бетаксолол), диуретик (индапамид-ретард) и антагонист кальция (лацидипин). Все препараты назначались в режиме монотерапии на протяжении 6 недель. Эффективность лечения оценивали по результатам СМАД. В результате проведенного исследования установлен ряд клинических и гемодинамических особенностей НЗАГ. Показано, что НЗАГ достоверно чаще встречается у женщин, у пациентов с такими факторами риска развития АГ, как ожирение, отягощенная наследственность по ЭАГ, избыточное потребление поваренной соли и сахарный диабет II типа. У солечувствительных пациентов достоверно чаще встречается нарушение липидного и электролитного обмена. Доказана связь ПВЧ к соли с отягощенной наследственностью по ЭАГ у больных с НЗАГ. Установлена корреляционная зависимость между уровнем и вариабельностью диастолического АД, некоторыми показателями внутрисердечной гемодинамики и ПВЧ к поваренной соли. Показано, что ограничение натрия в диете у больных с повышенной чувствительностью к соли приводит к достоверно более существенному снижение ДАД, чем в группе солерезистентных больных, а также способствует улучшению показателей суточного профиля АД, что не наблюдается у пациентов с ННАГ. Установлено, что однократная пероральная нагрузка натрием приводит к возрастанию АД более чем на 20 % от исходного, увеличению вариабельности АД и показателей "нагрузки давлением", что не наблюдается у солерезистентных больных. Тем самым обоснована возможность использования однократной солевой нагрузки в диагностике НЗАГ. Установлено также, что солевая нагрузка у солечувствительных больных может привести к ишемическим изменениям на ЭКГ (в виде депрессии сегмента ST), которые не сопровождаются клиническими проявлениями. Показано, что у больных с НЗАГ уровень активности АПФ в плазме не оказывает существенного влияния на суточный профиль АД и процессы ремоделирования сердца. Установлена тесная связь генотипа АПФ с некоторыми показателями центральной и внутрисердечной гемодинамики у больных с НЗАГ, а также влияние полиморфизма гена АПФ на суточный профиль АД, клиническое течение заболевания, и его роль в формировании солечувствительности. В обеих группах (с НЗАГ и с ННАГ) прослеживается негативное влияние гена АПФ (D-аллель) на изучаемые параметры, однако в группе с НЗАГ это влияние выражено более существенно. Обнаружено наличие достоверных различий в эффективности терапии НЗАГ изученными препаратами. Показано, что из 4-х групп антигипертензивных препаратов наиболее эффективным у этой категории пациентов является диуретик индапамид-ретард, который достоверно уменьшает вариабельность АД (как систолического, так и диастолического), "нагрузку давлением" и нормализует суточную кривую АД. В то же время эналаприла малеат может привести к достоверному увеличению вариабельности систолического АД. Показано негативное влияние D-аллеля гена АПФ и генотипа DD на эффективность терапии, в большей степени проявляющееся у больных с НЗАГ. Ключевые слова: натрий, солечувствительность, натрийзависимая артериальная гипертензия, клиническое течение, суточное мониторирование артериального давления, полиморфизм гена АПФ, лечение. ПЕРЕЛІК основних СКОРОЧЕНЬ АГ - артеріальна гіпертензія АПФ - ангіотензинперетворюючий фермент АТ - артеріальний тиск ВТС - відносна товщина стінок ДАТ - діастолічний артеріальний тиск ДАТ ден. - ДАТ середній за денний період (за даними ДМАТ) ДАТ нічн. - ДАТ середній за нічний період (за даними ДМАТ) ДАТ серед. - ДАТ середній за добу (за даними ДМАТ) ДМАТ - добове моніторування артеріального тиску ЕАГ - есенціальна артеріальна гіпертензія ЕКГ - електрокардіографія ЕХОКГ - ехокардіографія ЗПО - загальний периферичний опір ІММЛШ - індекс маси міокарда лівого шлуночка ЛПВЩ - ліпопротеїди високої щільності ЛПНЩ - ліпопротеїди низької щільності ЛШ - лівий шлуночок ММЛШ - маса міокарда лівого шлуночка НЗАГ - натрійзалежна артеріальна гіпертензія ННАГ - натрійнезалежна артеріальна гіпертензія ПСЧ - поріг смакової чутливості САТ - систолічний артеріальний тиск САТ ден. - САТ середній за денний період (за даними ДМАТ) САТ нічн. - САТ середній за нічний період (за даними ДМАТ) САТ серед. - САТ середній за добу (за даними ДМАТ) СІ - серцевий індекс УОС - ударний об'єм серця ФВ - фракція викиду ХОС - хвилинний об'єм серця ХС - холестерин

Похожие записи