.

Комплексна терапія бронхіальної астми у дітей в періоді ремісії з використанням імуномодулюючих препаратів і специфічних алерговакцин (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
0 2354
Скачать документ

ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ТКАЧЕНКО ОЛЬГА ЯРОСЛАВІВНА

УДК 616.248-053-08.234

Комплексна терапія бронхіальної астми у дітей в періоді ремісії з
використанням імуномодулюючих препаратів і специфічних алерговакцин

14. 01. 10. – Педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2005

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Українській медичній стоматологічній академії МОЗ
України (м. Полтава)

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Крючко Тетяна Олександрівна,

Українська медична стоматологічна

академія МОЗ України, завідувач

кафедри госпітальної педіатрії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Ласиця Ольга Ларіонівна,

Київська медична академія
післядипломної

освіти лікарів ім. П.Л. Шупика МОЗ
України,

завідувач кафедри педіатрії №1

доктор медичних наук, професор

Костроміна Вікторія Павлівна,

Інститут фтізіатрії і пульмонології
ім. Ф.Г. Яновського

АМН України, завідувач відділення
фтизіопедіатрії

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця
МОЗ України (м. Київ), кафедра педіатрії №2

Захист відбудеться „ 31 ” травня 2005 року о 15.00 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 із захисту дисертацій на
здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями „Педіатрія”,
„Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та
гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту педіатрії,
акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул.
Мануїльського, 8)

Автореферат розісланий „ 14 ” квітня 2005 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради
Л.В. Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. За останнє десятиріччя спостерігається значне
зростання алергійних захворювань і, перш за все, бронхіальної астми,
яка набула проблеми світового значення та стоїть у центрі уваги
клініцистів різних спеціальностей. Численні епідеміологічні дослідження
свідчать, про те, що розповсюдженість бронхіальної астми серед дитячого
населення у світі сягає рівня від 5 до 22% (О.Л. Ласиця і співавт.,
2004; L. Gray і співавт., 2000), а в Україні цей показник за офіційними
даними у 2003 році становив 0,5%. Досить активно дискутуються результати
досліджень викладених в матеріалах міжнародних засідань, з’їздів,
конференцій, присвячених діагностиці та лікуванню БА, акцентується увага
на необхідності першочергового пошуку причинно-значимих алергенів та
оптимальних шляхів впливу на них (О.І. Ласиця, О.М. Охотнікова, 2002;
С.М. Недельська, 2002; S.T. Holgate, D.E. Davies, 2002).

Значні успіхи, досягнуті завдяки базисній протизапальній фармакотерапії
алергійних захворювань у дітей, дозволяють певною мірою контролювати
перебіг хвороби протягом багатьох років. Однак, найбільш ефективним
методом лікування, зокрема БА, залишається специфічна алерговакцинація
(Б.М. Пухлик, 2003; Л.Р. Выхристенко, 2002; С.Х. Хутуева, В.Н.
Федосеева, 2000; G. Passalacqua, M. Albano, 1999).

Напрацьований багаторічний клінічний досвід переконливо свідчить про те,
що патогенетично обґрунтована САВ дозволяє зменшити чутливість до
„винного” алергену, знизити активність запалення та попередити
трансформацію у більш тяжкі форми захворювання, тобто зумовлює не тільки
виражений лікувальний ефект, але чинить й профілактичну дію. Разом з
тим, для досягнення стійких клінічних результатів алергенну вакцинацію
слід проводити за чітко визначеними показаннями, що пов’язано із
специфічністю механізмів її дії та необхідністю довготривалого
лікування. Тому постійно і наполегливо ведеться велика науково-дослідна
робота по вивченню механізмів протиалергійного імунітету, модифікуються
лікувальні алергени шляхом зниження їх реактогенності та посилення
імуногенності (С.М. Недельська, 2004; Г.В. Порядин, Н.Е. Журавлева,
2003; Л.Р. Выхристенко, 2002; Р.М. Хаитов, 2002; Гущин И.С., Курбачева
О.М., 2001; И.И.Балаболкин, А.К. Геворкян, 1999; C. Andre, C. Vatrinet,
S. Galvain, 2000).

Сучасні наукові дослідження в дитячій алергології та імунології
дозволили одержати багато нових даних, які стосуються патогенетичних
аспектів розвитку БА, що, в свою чергу, сприяло розробці нових методів
діагностики та лікування. На жаль, залишається недостатньо вивченим
клініко-імунологічний аспект взаємодії алерговакцинації та
фармакотерапії. Тому перспективним напрямком, на даний час, є і буде
залишатися удосконалення комбінованої терапії у вигляді не
альтернативних, а взаємодоповнюючих методів цілеспрямованої та
патогенетично обґрунтованої імунокорекції, що дозволяє підвищити
ефективність специфічної імунотерапії (С.А. Польнер, С.А. Митясева,
2003; О.І. Ласиця, С.М. Недельська, 2002; Л.Р. Выхристенко, П.Д.
Новиков, 2001; Е.Н. Медуница, Т.В. Латышева, 2000; Б.А. Черняк, И.И.
Воржева, 2000; C.A. Akdis, K. Blaser, 2000).

Зв’язок роботи з планом науково-дослідних робіт. Робота є фрагментом
ініціативної науково-дослідної роботи Української медичної
стоматологічної академії МОЗ України “Запальні та незапальні хвороби
органів і систем людини, що формуються під впливом екологічних,
стресових, імунологічних, метаболічних та інших факторів. Стан
гемо-гомеостазу, гемодинаміки при застосуванні традиційних і
нетрадиційних засобів лікування” (№ 0198 U 000134).

Мета дослідження. Підвищення ефективності комплексного протирецидивного
лікування атопічної бронхіальної астми у дітей шкільного віку шляхом
використання специфічних алерговакцин та індукторів синтезу ендогенного
гамма-інтерферону.

Задачі дослідження.

Вивчити на підставі мультифакторного аналізу клінічних та анамнестичних
даних фактори ризику виникнення атопічної бронхіальної астми у дітей і
за даними катамнезу дослідити вікові закономірності її формування.

З’ясувати алергійний статус та визначити особливості функціонування
імунної системи у дітей з бронхіальною астмою в періоді ремісії.

Дослідити клініко-імунологічну ефективність та безпечність застосованої
прискореної схеми парентеральної алерговакцинації.

Оцінити клініко-імунологічну ефективність і безпечність комплексного
використання алерговакцин та циклоферону.

Визначити результативність і безпечність комплексного використання
специфічної алерговакцинації та протефлазіду у дітей з атопічною
бронхіальною астмою.

Провести порівняльний аналіз результатів лікування в групах
спостереження. Впровадити в клінічну практику розроблений
лікувально-профілактичний комплекс.

Об’єкт дослідження: атопічна бронхіальна астма у дітей шкільного віку.

Предмет дослідження: механізми формування бронхіальної астми, спектр
сенсибілізації, бронхіальна прохідність, стан клітинного та гуморального
імунітету, продукція цитокінів у дітей хворих на атопічну бронхіальну
астму.

Методи дослідження: клінічні, алергологічні (скарифікаційні тести з
алергенами), інструментальні (спірографія, пікфлуометрія), імунологічні
(визначення поверхневих антигенів лімфоцитів, Ig A, M, G, загального Ig
E, цитокінів (IL-4, INF-?)).

Наукова новизна отриманих результатів. На підставі проведеного
мультифакторного катамнестичного аналізу проаналізовані та
систематизовані фактори ризику розвитку атопічної бронхіальної астми, а
на фактичному клінічному матеріалі визначені закономірності перебігу
захворювання у дітей шкільного віку.

В результаті проведених досліджень були одержані нові дані, які
розширюють уявлення про патогенетичні особливості формування БА, а саме
– широкий спектр сенсибілізації та стійкість імунних зрушень у вигляді
клітинного та цитокінового дисбалансу в періоді ремісії захворювання:
зниження вмісту INF-? та пригнічення синтезу сироваткового Ig A, Ig G,
підвищення рівня IL-4 та гіперпродукції загального Ig E, що вказує на
необхідність терапевтичної корекції навіть у цей період захворювання.

Визначені, розроблені та патогенетично обґрунтовані показання до
застосування комплексного лікування дітей, хворих на атопічну БА з
використанням специфічних алерговакцин та індукторів синтезу ендогенного
?-інтерферону. Вперше доведена терапевтична ефективність і безпечність
застосування протефлазіду у дітей даної групи та його позитивний вплив
на імунний статус хворих, що забезпечує можливість комплексного підходу
до лікування БА.

Практичне значення отриманих результатів. Запропонована та впроваджена
прискорена схема парентеральної специфічної алерговакцинації, що
дозволяє за більш короткий проміжок часу ефективно попередити виникнення
загострень та, відповідно, зменшити використання бронхолітичної терапії
у хворих на БА.

Розроблено і впроваджено в клінічну практику лікувально-профілактичний
комплекс заходів, який включає застосування специфічних алерговакцин та
індукторів синтезу ендогенного ?-інтерферону у дітей, хворих на атопічну
БА. Вперше розроблені критерії та показання для включення протефлазіду в
комплексне лікування дітей даної категорії.

Запатентовано спосіб лікування БА у дітей, який дозволяє підвищити
ефективність комплексного лікування захворювання, як за рахунок впливу
на етіологічний фактор, так і завдяки корекції імунологічного
дисбалансу. Результати досліджень впроваджені у практику міських дитячих
клінічних лікарень м. м. Полтави, Дніпропетровська, Києва та обласних
дитячих клінічних лікарень м. м. Полтави, Харкова, Чернігова, Чернівців,
Запоріжжя.

Наукові розробки за матеріалами дисертації використовуються в учбовому
процесі кафедр педіатричного профілю Української медичної
стоматологічної академії (м. Полтава).

Особистий внесок здобувача у розробку наукових результатів, що
виносяться на захист. Дисертантом самостійно проаналізовані і
узагальнені дані наукової літератури, визначено мету та основні завдання
наукової роботи, використана поетапна методологія дослідження. Особисто
зроблено аналіз архівної медичної документації, розроблені карти
спостереження, проведено клінічне та інструментальне обстеження хворих,
інтерпретація отриманих показників. За допомогою стандартних
комп’ютерних програм систематизовані та статистично оброблені одержані
дані і згідно узагальнених результатів сформульовані висновки та
практичні рекомендації. Підготовлені до друку наукові праці, виступи,
проведені впровадження наукових розробок в практику
лікувально-профілактичних закладів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційного
дослідження доповідались та обговорювались на І з’їзді алергологів
України (Київ, 2002), науково-практичній конференції “Особливості
перебігу, діагностика, лікування та профілактика вторинних
імунодефіцитів при захворюваннях у дітей різного віку” (Полтава, 2002),
Міжнародній науково-практичній конференції “Здорова дитина: ріст,
розвиток та проблеми норми в сучасних умовах” (Чернівці, 2002),
науково-практичній конференції “Раннє виявлення та лікування алергічних
захворювань” (Вінниця, 2003), 58 науково-практичній конференції
студентів та молодих вчених Національного медичного університету імені
О.О. Богомольця з міжнародною участю “Актуальні проблеми сучасної
медицини” (Київ, 2003), Всеукраїнській науково-практичній конференції з
неонатології “Стан системи гемостазу у новонароджених: норма і
патологія” (Полтава, 2003), “Актуальні проблеми сучасної фармакотерапії
в педіатрії” (Дніпропетровськ, 2004), науково-практичній конференції
“Особливості бронхіальної астми у дітей раннього віку (проблеми
супутньої патології)” (Чернівці, 2004), Всеукраїнській
науково-практичній конференції „Актуальні питання профілактики ранньої
інвалідизації дітей на сучасному етапі розвитку медицини” (Полтава,
2004), ХІ з’їзді педіатрів України (Київ, 2004), науково-практичній
конференції „Харчова алергія у дітей: профілактика та лікувальне
харчування” (Київ, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 17 наукових робіт: 5
статей у профільних медичних журналах, що увійшли до переліку,
затвердженому ВАК України; 12 тез у збірниках матеріалів конференцій;
одержано деклараційний патент на винахід “Спосіб лікування бронхіальної
астми у дітей” № 68250 А від 15.07.2004 р.

Обсяг роботи. Дисертація викладена на 190 сторінках тексту, обсяг
основного тексту складає 161 сторінку і включає вступ, аналітичний огляд
літератури, характеристику матеріалів та методів дослідження, 3 розділи
власних досліджень, аналіз та узагальнення отриманих результатів,
висновки та практичні рекомендації. Список літературних джерел налічує
274 найменування (140 вітчизняних та країн СНД і 134 – іноземних).
Робота ілюстрована 52 таблицями та 16 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. З метою вирішення поставлених завдань
проведені клінічні спостереження 94 дітей віком від 10 до 15 років,
хворих на легку та середньотяжку атопічну бронхіальну астму в періоді
ремісії. Комплексне клініко-лабораторне обстеження проводилося в умовах
алергологічного відділення обласної дитячої клінічної лікарні та
алергологічного кабінету обласної дитячої поліклініки м. Полтава
протягом 2001-2004 років. Поглиблене імунологічне дослідження було
проведене 44 дітям. Контрольну групу склали 50 здорових дітей. Діагноз
бронхіальної астми встановлювали згідно “Консенсусу з питань
класифікації, діагностики та лікування бронхіальної астми у дітей”. З
метою встановлення ролі соціальних та медико-біологічних факторів у
виникненні бронхіальної астми проводилося опитування батьків з
уточненням спадковості, анамнезу життя та хвороби дитини, побутових умов
проживання тощо.

Комплекс алергологічних методів обстеження включав: збір алергійного
анамнезу, шкірні скарифікаційні тести з алергенами виробництва МП
“Імунолог”, м. Вінниця, Україна. Вираженість реакції оцінювалася за
розмірами пухирця та гіперемії (Потемкина А.М., 1990). Обчислення рівня
гіперсенсибілізації проводилась за умовними одиницями, де 1 УО
відповідає слабо позитивна та позитивна реакція скарифікаційних тестів,
а 2 УО – виражена та різко позитивна реакція.

Для оцінки функції зовнішнього дихання використовували спірографію
(“Пульмовент-3” науково-виробничого підприємства “Метоком”, м. Ніжин).
Для об’єктивізації респіраторної функції протягом доби і щоденного
моніторингу бронхіальної провідності застосовували портативний
пікфлоуметр „Mini Wright” фірми Clement Clarke (США).

З метою кількісної оцінки популяцій Т-клітин ми використовували
стандартні маркери поверхневих структур лімфоцитів за допомогою
моноклональних антитіл, які визначають різні кластери диференціювання
(CD) лімфоцитів (набори “Статус” виробництва Інституту експерименталної
патології і радіобіології, м. Київ). Кількісний імунофлюоресцентний
аналіз клітин проводили аналізуючи проби на проточному цитометрі EPIX
LX-MCL (Beckman Coulter, США), використовуючи програму System IITM
software. Визначали наступні поверхневі антигени лімфоцитів: CD 3+, CD
4+, CD 8+, CD 16+, CD 20+, CD 23+, (І.П. Кайдашев, 2003).

Функціональну активність Т-хелперів 2-го типу визначали за концентрацією
в сироватці крові IL-4-цитокіну, який продукується даним видом клітин і
регулює синтез Ig E. Функціональну активність Т-хелперів 1-го типу
оцінювали за рівнем сироваткового ІНФ-?, який є антагоністом IL-4 і
сприяє зниженню гіперпродукції Ig E при атопічному запаленні (набори
виробництва ООО “Протеїновий контур”, м. Санкт-Петербург).

Рівень загального імуноглобуліну Е сироватки крові визначався
імуноферментним методом (набори ООО “Полигност”, Росія). Оцінку
гуморальної ланки імунітету здійснювали за концентрацією імуноглобулінів
А, М і G у сироватці крові методом імуноферментного аналізу (набори п/п
Г.С. Кулакова, м. Харків) за допомогою специфічних антиглобулінових
кон’югатів (анти-Ig А, анти-Ig М, анти-Ig G). Визначали також
фагоцитарну та кисень активуючу здатність нейтрофілів, (І.П. Кайдашев,
2003).

Показанням для проведення алерговакцинації були характерні скарги
хворого, анамнестичні і клінічні дані, позитивні шкірні скарифікаційні
тести, що чітко підтверджували роль алергену та неможливість запобігання
контакту з ним. Із дослідження виключалися хворі із важким перебігом БА,
пацієнти, які отримували системні та інгаляційні глюкокортикостероїди
протягом останніх двох місяців і які мали протипоказання до проведення
специфічної алерговакцинації. Під час САВ дозволялося застосування
наступних препаратів: інталу, тайледу, кетотифену, ?2-агоністів короткої
дії.

Для проведення курсу гіпосенсибілізуючої терапії нами запропонована
модифікована прискорена схема парентеральної специфічної
алерговакцинації, де кожне розведення алергену, починаючи з порогової,
вводили чотири рази у зростаючих на 50% дозах (0,1; 0,2; 0,4; 0,8 мл)
протягом двох днів. Досягнувши розведення алергену 10-3, дози
збільшували поступово: 0,1; 0,2; 0,4; 0,6; 0,8 мл з інтервалом через
один день. Алергени 10-2 та 10-1 розведення вводили один раз на тиждень.
Підтримуючу терапію (введення 0,5 мл алергену в розведенні 10-1 1 раз на
місяць) продовжували ще впродовж шести місяців. В середньому один повний
курс лікування займав 10 місяців і складався із стаціонарного та
амбулаторного. САВ проводили за допомогою водно-сольових алергенів
(виробництва м/п “Імунолог”, м. Вінниця, Україна).

З метою вивчення терапевтичної ефективності специфічної алерговакцинації
та комплексного лікування з використанням препаратів “Циклоферон” та
“Протефлазід”, діти з БА були розділені на три групи: І – отримували
лише гіпосенсибилізуючу терапію за модифікованою прискореною схемою,
(n=71); ІІ – отримували специфічні алерговакцини та циклоферон
внутрішньом’язово1 раз на добу у дозі 2,0 мл за схемою на 1, 2, 4, 6, 8,
11, 14, 17, 20, 23 день проведення САВ, (n=7), (Шостакович-Корецкая,
2003; И.В. Хелимская, 2003; О.В. Павлова, Л.Л. Лазаренко, 2003); ІІІ –
отримували специфічні алерговакцини і протефлазід згідно запропонованої
схеми: по 5 крапель 3 рази на день протягом 7 днів, потім по 10 крапель
3 рази на день протягом 14 днів, потім по 8 крапель 3 рази на день
протягом 7 днів, (n=16).

Перед призначенням САВ та індукторів синтезу ендогенного інтерферону, а
також через 3, 6, 12 місяців після закінчення стаціонарного курсу
лікування усім хворим проводили оцінку клінічних проявів астми за шкалою
обліку клінічних симптомів астми. Ефективність лікування оцінювалася за
критеріями: зменшення частоти, тяжкості перебігу загострень БА,
необхідності у використанні ?2 – агоністів, збільшення толерантності до
фізичних навантажень, зменшення епізодів ГРВІ та спектру сенсибілізації
до побутових алергенів, нормалізації показників імунної системи
організму. На основі бальної шкали розраховували клінічні індекси, де
відображалась динаміка показників денних та нічних симптомів астми, які
характеризували середнє значення проявів БА за весь період спостереження
(С.Х. Хутуева, В.Н. Федосеева, 2000).

Отримані у процесі обстеження пацієнтів кількісні показники обробляли
методами математичної статистики з розрахунком середніх вибіркових
значень, дисперсії та помилок середніх значень. Вірогідність
відмінностей отриманих результатів визначали за допомогою t-критерію
надійності Стьюдента. Для номінальних (напівкількісних та якісних)
показників розраховували критерій U Манна-Уїтні та непараметричний
ранговий критерій пар Уїлкоксона. З метою аналізу взаємозв’язків
кількісних та номінальних показників, визначали коефіцієнт парної
кореляції Пірсона та непараметричний критерій парної кореляції ? Кендала
(Дж. Тейлор, 1985; Е.В. Гублер, 1990). Обчислення проводили на
персональному комп’ютері IBM PC Pentium IV із використанням програм
“Statistica for Windows. Version 5.0” та “SPSS for Windows. Release
8.0”.

Результати дослідження та їх обговорення. Аналізуючи катамнестичні дані
обстежених дітей, нами були виявлені вікові особливості формування БА у
даного контингенту хворих. Виявилось, що дебют БА (58,51%), з моменту
появи перших симптомів, в переважній більшості випадків відмічався
протягом перших семи років життя. У цьому віковому періоді найбільша
питома вага захворюваності спостерігалась у дітей віком 6 – 7 років
(35,11%), з дещо меншою частотою перші прояви астми з’являлися в
проміжку між 3 та 6 роками (23,4%). Другий пік дебюту БА, згідно наших
досліджень, спостерігався у віці від 8-9 років, що було пов’язано з
формуванням побутової та пилкової сенсибілізації. Слід зауважити, що
маніфестація БА в 11-12 років спостерігалася лише в поодиноких випадках
(12,77%). Звертає на себе увагу також той факт, що у 16 хлопчиків
(17,02%) і лише у 4 дівчат (4,26%) в 13-15-річному віці спостерігалося
полегшення перебігу БА.

На підставі проведеного аналізу, ми виділили характерні фактори ризику
розвитку БА, сумарна дія яких при перевищенні порогового значення сприяє
маніфестації захворювання. Проведений клініко-генеалогічний аналіз
продемонстрував, що показник успадкування схильності до алергійних
реакцій у групі дітей з БА був досить високий (69,15%) і вірогідно
перевищував аналогічні дані у групі здорових дітей (24%, рdex O & F O O ????????¤???????а виявлялася у всіх обстежених дітей, була максимально виражена у хворих 13-15 років. Важливо відмітити, що рівень сенсибілізації до хатнього пилу достовірно корелює з наявністю обтяженої алергійної спадковості (?=0,16; р0,05) не відрізнялася від показників здорових
дітей. Аналізуючи кількість CD 23+ клітин (низькоафінний рецептор до Ig
E), нами було виявлене достовірне (p0,05). Проте їх функціональна здатність у хворих на БА
була достовірно нижча (p0,05), хоча прослідковувалася
чітка тенденція до його зниження. За допомогою кореляційного аналізу
(рис.1) виявлено зворотню залежність рівня Ig А та Ig Е, IL-4 (?=-0,29;
р

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020