АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ

ім Л.В. Громашевського

ДОРОШЕНКО ВІТАЛІЙ ОЛЕКСАНДРОВИЧ

УДК 616.931-07-08-053.2:616.127-002-02

Клініко-патогенетичні особливості сучасної дифтерії у дітей

14.01.13- інфекційні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті імені
О.О.Богомольця МОЗ України.

Науковий консультант – доктор медичних наук, професор Крамарєв Сергій
Олександрович, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця,
завідувач кафедри дитячих інфекційних хвороб. Головний інфекціоніст МОЗ
України

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Мостюк Агнета
Іванівна, Національний медичний університет ім. Данила Галицького,
завідувач кафедри дитячих інфекційних хвороб;

доктор медичних наук, професор Чернишова Людмила Іванівна, Київська
медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шулика, завідувач
кафедри дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології;

доктор медичних наук, професор Шостакович-Корецька Людмила Романівна,
Дніпропетровська державна медична академія, завідувач кафедри педіатрії
і дитячих інфекційних хвороб

Провідна установа – Івано-Франківський державний медичний університет
МОЗ України

м. Івано-Франківськ

Захист відбудеться “27” квітня 2006 р. о 11 годині на засіданні
спеціальної вченої ради Д 26.614.01 при Інституті епідеміології та
інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України (01015, м. Київ,
вул. Січневого повстання, 23)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту епідеміології та
інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України (03038, м. Київ,
вул. М. Амосова, 5)

Автореферат розісланий “27” березня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук

В.В.Кононенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. В Україні у 1991 році значно підвищився рівень
захворюваності на дифтерію. Хвороба швидко поширилась на всю територію
країни, що стало причиною оголошення епідемії. За даними Л.М.Чудної та
В.Г.Оксіюк (1991), напередодні епідемії дифтерії питома частка
серонегативних дітей досягала у середньому 25%, в окремих регіонах –
близько 50%. Епідемія дифтерії характеризувалась збільшенням питомої
ваги тяжких форм захворювання, поліорганних ускладнень, підвищенням
показника летальності (Возианова Ж.И., 1996; Крамарєв С.О., 1999;
Демиховская Е.В., 2000). У результаті широкого проведення імунізації
проти дифтерії серед дітей і дорослих захворюваність на цю інфекцію
почала зменшуватися, але повної її ліквідації не було досягнуто. Високим
лишається показник летальності при дифтерії (Возіанова Ж.І., 1998, 2000,
2003; Крамарєв CO., 2000, 2002; Михайлова A.M., 1998, 2000; Мостюк A.I.
та співав., 1996).

Особливості сучасного перебігу дифтерії серед дітей, які
характеризувалися збільшенням питомої ваги тяжких форм дифтерії та
ускладнень, значною мірою спричинені зниженням реактивності організму,
наявністю первинних і вторинних імунодефіцитів унаслідок дії
різноманітних чинників, що зумовлюють значний відсоток дітей із
зменшеним рівнем протидифтерійного імунітету (Гафарова М.Т. та співавт.,
1998; Красюк Л.С. та співавт., 1999; Гоц Ю.Д. та співавт., 1999;
Деміховська О.В., Чудна Л.М., 1999).

Незважаючи на велику кількість досліджень останнього десятиріччя,
питання патогенезу, клініки, перебігу дифтерії, удосконалення методів її
лікування на сьогодні залишаються актуальною проблемою. Традиційні
методи діагностики дифтерії, які ґрунтуються на виділенні збудника на
спеціальних середовищах, його ідентифікації, вивченні біологічних
властивостей, встановленні факту токсиноутворення вимагають тривалого
часу і не завжди дають позитивні результати. Тому важливим залишається
удосконалення існуючих та розробка нових методів ефективної діагностики
захворювання.

Вважається, що провідна роль у захисті макроорганізму від дифтерії
належить антитоксину. У зв’язку з цим численні наукові роботи були
присвячені дослідженню саме антитоксичного імунітету (Платонова Т.В.,
1991; Еремина О.Ф. и соавт., 1997), а антибактеріальний імунітет лишався
поза увагою вчених. Хоча багаторічні спостереження підтверджують, що
антитоксичний імунітет не є перешкодою до виникнення носійства і, таким
чином, епідеміологічний процес не припиняється (Гоц Ю.Д. та співавт.,
2000). Роботи останнього часу виявили значення в патогенезі дифтерії
антибактеріального імунітету. Було доведено, що рівень антитоксинних і
антибактеріальних антитіл незалежний один від одного і відрізняється у
людей при захворюванні, одужанні, носійстві та у фізіологічній нормі
(Бочкова В.А., 1978; Шмелева Е.А. и соавт., 1988, 1989). Але і дотепер
існує невирішене значення антибактеріальних протидифтерійних антитіл у
формуванні протидифтерійного імунітету. Таким чином, щоб мати уявлення
про значення антибактеріального імунітету при дифтерійній інфекції та
використовувати швидкі методи ідентифікації збудника захворювання,
необхідно досконало знати склад і хімічну структуру, антигенні та
імуногенні властивості окремих компонентів коринебактерій. Виявлення
токсигенних C.diphtheriae може базуватися на визначенні антигенних
детермінант токсину. При цьому необхідне застосування методів
імунодіагностики, які відрізняються швидкістю проведення, високою
специфічністю та чутливістю (Уорд А.М., Дж.Т.Уигер, 1981; Егоров А.Н.,
Осипов А.П., 1991; Цыганова И.В., 1995).

Як відомо, основною ланкою патогенезу дифтерії є токсинемія. Виявлення
дифтерійного токсину в сироватці крові допомагає встановити діагноз
захворювання, провести диференційний діагноз. Згідно з даними
літератури, дифтерійний токсин чинить патогенну дію не тільки на
внутрішні органи і периферичну нервову систему, а й на клітини крові,
включаючи тромбоцити та еритроцити (Фокина Е.Г. и соавт., 1995.;
Копачкова Е.В. 1996; Здановский А.Г. и соавт., 1988.). Порушення
клітинного гемостазу, поряд із безпосередньою дією дифтерійного токсину,
відіграють важливу роль у патогенезі дифтерії, розвитку її ускладнень
(Балуда В.П. и соавт., 1980; Жернанова Т.В. и соавт., 1984; Баркаган
З.С., 1988; Кузник Б.И. и соавт., 1989; Быкова И.А., 1993; Васильев С.А.
и соавт., 1994; Гавриш А.С. и соавт., 1997; Рябоконь О.В., 2000).

Останнім часом спостерігається тенденція до зростання питомої ваги
щеплених осіб серед захворілих на дифтерію, домінування легких
локалізованих форм, частий розвиток ускладнень з боку серцево-судинної
системи (Чудна Л.М. та співавт., 1995; Возіанова Ж.І., 1996, 1999, 2000,
2002, 2003; Михайлова A.M. та співавт., 2000, 2002).

Дифтерійний міокардит був і лишається основною причиною летальних
наслідків при цій інфекції (Коц Л.И. и соавт., 1991; Воробьев А.С.,
Рейдерман М.И., 1996; Лукушкина Е.Ф. и соавт., 1997; Гойда Н.Г та
співавт, 1993. Романишин О.Д. та співавт., 1993). Загальновизнано, що
зміни в серці при дифтерії пов’язані з пошкодженням дифтерійним токсином
кардіоміоцитів, провідникової системи та іннерваційного апарату серця,
розвитком аутоімунних процесів в міокарді та порушенням регуляції
серцевої діяльності (Шостакович-Корецька Л.Р. та співавт., 1998, 2000;
Амосова К.М., 1998; Дуда O.K., 2002, 2003; Юхименко Г.Г., 2002).

На сьогоднішній день в літературі наводяться суперечливі дані про
частоту та строки розвитку міокардитів при дифтерійній інфекції, існують
лише поодинокі роботи, присвячені порушенням в системі гемодинаміки при
неускладненій дифтерії та дифтерійному міокардиті у дорослих (Stockins
B.A. et al. 1994; Амосова К.М. та співавт., 1998; Горохова С.Г. та
співавт., 1998; Ющук Н.Д. та співавт., 1999, 2000). Не розроблена єдина
тактика підходів до лікування дифтерійних міокардитів різного ступеня
тяжкості.

Наведені дані дозволили вибрати напрям роботи, в якій передбачалося
вивчити клініку дифтерійної інфекції у дітей в сучасних умовах, рівень
дифтерійного екзотоксину в крові, стан гемодинаміки, клітинної ланки
системи гемостазу, специфічного імунітету при різних формах дифтерії у
дітей і різних варіантах її перебігу та вивчення імунохімічних
властивостей C.diphtheriae, що дасть можливість поліпшити ранню
діагностику дифтерії та уражень серцево-судинної системи при ній,
з’ясувати ті ланки патогенезу, впливаючи на які можна удосконалити у
подальшому патогенетичне лікування.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота є фрагментом наукової роботи кафедри дитячих інфекційних хвороб
Національного медичного університету ім. акад. О.О. Богомольця
„Клініко-імунологічна характеристика дифтерії у дітей” (номер
держреєстрації 0196UI004718), „Імунобіологічні властивості
коринебактерій дифтерії та вміст дифтерійного токсину в крові дітей,
хворих на дифтерію та бактеріоносіїв” (номер держреєстрації
0198U008184). „Стан систем гемостазу, центральної та периферичної
гемодинаміки у дітей з тяжкими формами інфекційних захворювань” (номер
держреєстрації 0101U000680).

Мета і завдання дослідження. Метою дисертаційного дослідження є
удосконалення рівня діагностики, лікування дифтерії у дітей та її
ускладнень на основі вивчення імунохімічних властивостей C.diphtheriae,
патогенетичного значення екзотоксину C.diphtheriae в крові, стану
специфічного антитоксичного та антибактеріального імунітету,
гемодинаміки, коагуляційного гемостазу.

Для досягнення поставленої мети потрібно було вирішити такі завдання:

Вивчити клінічні особливості дифтерії у дітей в сучасних умовах,
розробити клінічні критерії діагностики дифтерії.

Розробити методи ідентифікації токсигенних штамів C.diphtheriae на
основі порівняльного вивчення складу та імунохімічних властивостей
структурних біополімерів C.diphtheriae.

Удосконалити ранню діагностику, диференційну діагностику дифтерійної
інфекції на основі визначення рівня екзотоксину коринебактерій дифтерії
в крові.

З’ясувати стан місцевого, гуморального та бактеріального імунітету при
дифтерії та бактеріоносійстві C.diphtheriae.

Дослідити морфо-функціональні показники тромбоцитів периферичної крові
при дифтерії різної тяжкості, ускладненому й неускладненому перебігу.

Визначити морфо-метричні показники еритроцитів периферичної крові у
дітей, хворих на дифтерію в динаміці хвороби залежно від клінічної
форми, тяжкості перебігу та наявності ускладнень.

Оцінити стан системи коагуляційного гемостазу і фібринолізу при дифтерії
у дітей.

Вивчити особливості центральної та периферичної гемодинаміки при
дифтерії у дітей.

На основі проведених клініко-лабораторних досліджень запропонувати
додаткові критерії тяжкості дифтерії та її прогнозу.

Удосконалити методи патогенетичної терапії дифтерії у дітей та її
ускладнень.

Об’єкт дослідження: дифтерійна інфекція, діти.

Предмет дослідження: патогенез, клініка, лікування дифтерійної інфекції
у дітей.

Наукова новизна. Розроблена нами оцінка діагностичних коефіцієнтів у
хворих на дифтерію дала змогу виявити найбільш достовірні критерії в
діагностиці захворювання у дітей. До високоінформативних ознак
відносяться ознаки з величиною J(xj )>10. Чотирьох таких ознак
достатньо, щоб досягти порогу ±70, що забезпечує не більше 5% помилок.
Це епідеміологічні ознаки (щепленість, термін від останнього щеплення до
початку захворювання); клінічні симптоми (нальоти, характер нальотів,
випинання нальотів над поверхнею слизової оболонки мигдаликів, колір
нальотів, наявність гребінців, зняття нальоту, набряк навколо
реґіонарних лімфатичних вузлів, ціаноз слизової оболонки м’якого
піднебіння, кровоточивість слизової оболонки мигдаликів); вираженість
симптомів токсикозу.

Встановлено, що електрофоретичні спектри біополімерів токсигенних штамів
C.diphteriae, виділених від хворих та носіїв і музейних штамів, подібні
між собою та представлені макромолекулами з молекулярними масами від 14
кД до 100 кД. За складом білків токсигенні штами C.diphtheriae мають
спільні риси із не токсигенними, дифтероїдами та сапрофітними
корінебактеріями. Спільними білками для досліджуваних видів
корінебактерій є структурні компоненти з молекулярними масами 25, 60 та
70 кД. Токсигенні штами C.diphtheriae мають специфічний тільки для них
пептид з молекулярною масою 17 кД.

Показано, що визначення дифтерійного токсину у сироватці крові за
допомогою імуноферментного аналізу є методом первинної діагностики
дифтерії та диференційної діагностики із захворюваннями, які
супроводжуються синдромом ангіни, а також носійством токсигенної
C.diphtheriae, а його рівень у крові залежить від тяжкості дифтерії й
тяжкості міокардиту.

Встановлено, що наявність C.diphtheriae у носо- та ротоглотці дітей
викликає подразнення ефекторної частини імунної системи слизових
оболонок, внаслідок чого збільшується продукція SIgA. Елімінація
збудника супроводжується зниженням рівня SIgA у ротоглотковому секреті.
Короткочасне бактеріоносійство не викликає статистично значимої
стимуляції вироблення SIgA. Тривале бактеріоносійство супроводжується
підвищенням SIgA у слині протягом всього періоду бактеріоносійства. У
хворих на дифтерію в динаміці захворювання рівень SIgA швидко
знижується, що можна трактувати низькою можливістю дітей цієї групи
давати достатню імунну відповідь.

В сироватках крові хворих на дифтерію та носіїв токсигенних
C.diphtheriae виявляються антибактеріальні антитіла, які належать до
класів IgM та IgG. Більші захисні властивості мають антибактеріальні
антитіла класу IgM. Встановлено, що рівень їх у сироватці крові залежить
від виду інфекційного процесу, ступеня тяжкості хвороби та терміну
обстеження. На початку хвороби у хворих тяжкими формами дифтерії
визначається знижений титр IgM-антитіл, при легких та носійстві – у
межах норми, при середньотяжкій формі – підвищений. Інтенсивність
зростання в динаміці захворювання IgM-антитіл прямо пропорційна тяжкості
хвороби: найбільша за тяжкої форми, найменша – при легкій та ще менша –
за носійства коринебактерій дифтерії. Тривалість антибактеріальної
відповіді зворотно пропорційна тяжкості: найдовша при легкій формі
хвороби і ще довша у разі носійства, найкоротша – при тяжкій формі
хвороби. Вміст антибактеріальних IgG-антитіл при різних формах дифтерії
та носійстві змінюється незначно.

Вперше виявлено значення порушень центральної гемодинаміки при
дифтерійній інфекції у дітей для визначення тяжкості захворювання та
прогнозу розвитку й ранньої діагностики дифтерійного міокардиту.
Прогностично найсприятливіший гіперкінетичний варіант гемодинаміки, який
зустрічався при легкій формі дифтерії, оскільки при ньому не
спостерігалося розвитку ускладнень з боку серцево-судинної системи, а
несприятливий – гіпокінетичний тип гемодинаміки, за якого, як правило,
спостерігався розвиток дифтерійного міокардиту. Крім того, показано, що
поєднання зростання показника ударного об’єму із зниженням показників
роботи лівого шлуночка та хвилинного об’єму, які визначали на основі
вивчення центральної гемодинаміки за допомогою тетраполярної реографії,
може слугувати додатковим критерієм тяжкості дифтерійного міокардиту.

За даними ехокардіографії визначено два гемодинамічних варіанти перебігу
дифтерійного міокардиту: з нормальною порожниною лівого шлуночка, який
мав місце при легкій формі дифтерійного міокардиту, та зі збільшеною
порожниною лівого шлуночка, що спостерігався під час тяжкої форми. При
середньотяжкій формі дифтерійного міокардиту виявлена тенденція до
зростання об’ємних КДО і КСО показників лівого шлуночка.

Уперше проведено комплексне дослідження стану системи клітинного
(морфофункціональні властивості тромбоцитів і еритроцитів крові),
коагуляційного гемостазу та фібринолітичної системи крові у випадках
захворювання на дифтерію у дітей.

Встановлено, що при всіх формах дифтерії у дітей мають місце порушення
морфофункціональних властивостей тромбоцитів та еритроцитів, які
проявляються у вигляді змін кількісних та якісних параметрів тромбоцитів
і еритроцитів крові, порушення адгезивно-агрегаційної активності
тромбоцитів. Характер, глибина виявлених змін, їх динаміка корелюють із
тяжкістю та перебігом захворювання.

Уперше доведено, що вивчення показників клітинного та коагуляційного
гемостазу має прогностичне значення. При ускладненні дифтерії
міокардитом на початку захворювання змінюються кількісні параметри
тромбоцитів та еритроцитів крові – зменшується чисельність останніх,
пригнічується їхня функціональна активність, в динаміці захворювання
виявлені порушення посилюються і зберігаються в періоді ранньої
реконвалесценції.

Показано, що найвірогіднішими показниками прогнозу перебігу дифтерії
можуть слугувати такі показники клітинної ланки системи гемостазу, як
середня кількість тромбоцитів та еритроцитів, гематокрит, тромбокрит,
вміст гемоглобіну та середній вміст гемоглобіну в одному еритроциті.

Випробуваний і запропонований для широкого впровадження ефективний метод
патогенетичного лікування тяжких форм дифтерії у дітей – застосування
низькоінтенсивного лазерного опромінювання крові (НІЛОК), який
призводить до більш швидкої та повної нормалізації показників
гемокоагуляційного потенціалу крові.

Обґрунтована клінічна ефективність застосування препарату
кардіометаболічної дії, попередника L-карнітину – мілдронату в
комплексному лікуванні дітей, хворих на дифтерійний міокардит, та
розроблені схеми патогенетичної терапії дифтерійного міокардиту з
включенням стероїдних і нестероїдних протизапальних засобів.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблена оцінка
діагностичних коефіцієнтів у хворих на дифтерію, яка дає змогу виявити
найбільш достовірні критерії в діагностиці дифтерії у дітей і може бути
рекомендована для клінічної практики.

Токсигенні штами C.diphtheriae мають специфічний тільки для них пептид з
молекулярною масою 17 кД, що може слугувати додатковим критерієм
ідентифікації.

Для швидкої ідентифікації токсигенних штамів C.diphtheriae придатний
опрацьований нами метод dot-ELISA з використанням як діагностичної
імунної сироватки, специфічної до дифтерійного токсину. За допомогою
цього методу можливо проводити діагностику токсигенних штамів
коринебактерій з перевагою в часі, чутливості та технології проведення
аналізу.

Визначення рівня дифтерійного токсину у сироватці крові за допомогою
імуноферментного аналізу можна рекомендувати як експрес-метод первинної
діагностики дифтерії та диференційної діагностики із захворюваннями, які
супроводжуються синдромом ангіни, а також носійством токсигенної
коринебактерії дифтерії.

Рівень дифтерійного токсину в крові дозволяє прогнозувати розвиток
міокардиту та його тяжкість. Виявлення дифтерійного токсину в крові є
показанням до проведення специфічної терапії.

Визначення показників морфофункціональних властивостей тромбоцитів і
морфометричних властивостей еритроцитів периферичної крові можна
використовувати як додаткові критерії тяжкості захворювання. До них
відносяться: кількість еритроцитів; кількість тромбоцитів; середній
об’єм тромбоцита; середній об’єм еритроцита; адгезивно-агрегаційна
активність тромбоцитів крові.

Запропоновано розглядати вірогідне зниження кількості тромбоцитів та їх
середнього об’єму як показники наявності тромбоцитопенії та
тромбоцитопатії при дифтерії.

Дослідження морфофункціональних показників тромбоцитів та морфометричних
показників еритроцитів крові можна використовувати як додатковий метод
діагностики дифтерійного міокардиту.

Впровадження інструментальних методів обстеження, таких як двомірна
ехокардіографія та тетрополярна реографія, дає можливість поліпшити
діагностику дифтерійних міокардитів. Розроблено критерії комплексного
підходу до оцінки ступеню тяжкості дифтерійних міокардитів у дітей.

Випробувано і запропоновано для широкого використання ефективний метод
кардіометаболітної терапії дифтерійних міокардитів у дітей через
призначення попередника L-карнітину мілдронату.

Застосування низькоінтенсивного лазерного опромінювання крові в
комплексній терапії у дітей з тяжкими формами дифтерії призводить до
швидшої та повнішої нормалізації показників гемодинаміки та
гемокоагулційного потенціалу крові, сприяє зменшенню проявів
інфекційного токсикозу.

У 1996 році видані методичні рекомендації „Клініка, діагностика та
лікування дифтерії у дітей”.

Рекомендації, розроблені на основі проведених досліджень, впроваджені в
міській дитячій клінічній інфекційній лікарні м. Києва, а також
використовуються в навчальному процесі на кафедрі дитячих інфекційних
хвороб НМУ ім. О.О.Богомольця.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проаналізована вітчизняна і
зарубіжна література з даної проблеми, проведено інформаційний пошук,
самостійно виконано клінічне обстеження хворих, проаналізовано дані
інструментальних методів дослідження та вивчена клінічна ефективність
застосування мілдронату в терапії дифтерійних міокардитів.
Проаналізовано експериментальні дані імунологічних властивостей
коринебактерій дифтерії та дані дослідження вмісту дифтерійного токсину
й антитоксину в крові, стану специфічного імунітету, системи
коагуляційного гемостазу і фібринолізу, морфофункціональних властивостей
тромбоцитів та морфологічних властивостей еритроцитів периферичної
крові, місцевого й гуморального імунітету. Проведено
математично-статистичну обробку результатів дослідження, написані всі
розділи роботи, сформульовані висновки та практичні рекомендації.
Основні положення дисертаційної роботи використовуються у навчальному
процесі під час викладання дитячих інфекційних хвороб в Національному
медичному університеті ім. О.О. Богомольця.

Апробація результатів дослідження. Матеріали дисертаційної роботи
доповідалися на науково-практичній конференції і пленумі Асоціації
інфекціоністів України (м. Мукачево, 1998 р.), на V з’їзді
інфекціоністів України (м. Тернопіль, 1998 р.), на 2-й
науково-практичній конференції „Сучасні проблеми дитячої
кардіоревматології” (м. Київ, 1999р.), на 3-й науково-практичній
конференції „Сучасні проблеми дитячої кардіоревматології” (м. Київ,
2000р.), на 2-й науково-практичній конференції «Антибактеріальна,
протизапальна і імуномодулююча терапія в педіатрії» (м. Київ 2001 p.),
на науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів
України (м. Харків, 2001 р.), на науково-практичної конференції,
„Актуальні питання інфекційних захворювань у дітей” (Одеса, 2001).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 31 роботу, з них 25 у
виданнях, рекомендованих ВАК України. Одержано 5 патентів на винаходи.

Структура та обсяг дисертації. Робота викладена на 343 сторінках тексту.
Складається із вступу, огляду літератури, розділу загальноклінічних та
спеціальних методів досліджень хворих на дифтерію, 8 розділів власних
досліджень, аналізу і узагальнення результатів, висновків, практичних
рекомендацій та списку використаних джерел. Робота ілюстрована 54
таблицями та 42 рисунками. Список використаної літератури містить 395
джерел та міститься на 40 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Відповідно до поставленої мети і завдань
обстежено 305 дітей віком від 1 до 15 років, хворих на дифтерію, та 205
— носіїв токсигенних штамів C.dіphtherіae. При постановці діагнозу
дифтерії враховували клінічні дані, їх динаміку; строки виникнення й
характер ускладнень; результати епідеміологічних, бактеріологічних та
серологічних досліджень. Згідно з МКХ-10 (ВОЗ, 1985), дифтерію оцінювали
за локалізацією, поширеністю місцевого запального процесу, характером
ураження слизової оболонки та тяжкістю захворювання (Возіанова Ж.І.,
1996).

Як показав аналіз клінічних форм дифтерії, у обстежених дітей переважали
хворі на легку форму дифтерії 185 (60,7%), середньотяжку діагностовано у
81 (26,6%) та тяжку – у 39 (12,8%) дітей.

У 273 (89,5%) хворих визначалась дифтерія мигдаликів. Серед них у 6
(2,0%) виявлена катаральна форма, острівцеві – у 176 (57,7%), плівчаста
– 57 (18,7%), поширена – у 34 (11,5%). Комбінована форма дифтерії
спостерігалась у 27 дітей (8,9%). Лярингеальну дифтерію виявлено у 5
(1,7%) дітей.

За віком найбільшу групу із 121 (39,7%) хворих склали діти віком 7-11
років. Групи дітей 4-6 та 12-15 років були майже однаковими – 67 (22,0%)
та 71 (23,3%) відповідно. Найменшою була група дітей у віці від 1 до 3
років – 46 (15,1%).

Статевий склад дітей був майже однаковий – 164 (53,8%) хлопчиків та 141
(46,2%) дівчаток.

Діагноз дифтерії підтверджений бактеріологічно у 278 (91,1%) хворих, у
251 (82,3%) виділено токсигенний штам біовару gravis, у 12 (3,9%) –
mitis та у 15 (4,9%) – біовар не було ідентифіковано. У 27 (8,9%) дітей
діагноз „дифтерія” встановлено на основі типової клінічної картини
(згідно визначення стандартного випадку дифтерії, запропонованого
Європейським бюро ВООЗ, 1992), даних епідемічного анамнезу (контакт із
хворим на дифтерію) та даних додаткових методів дослідження (виявлення
дифтерійного токсину в крові та зростання титру антитоксичних антитіл у
4-8 разів).

Захворювання у 134 (43,6%) дітей перебігало у вигляді мікстінфеції:
Corynebacterium diphtheriae в поєднанні із Staphilococus aureus у 62
(20,3%), з грибами роду Candida у 35 (11,5%), з вірусами (парагрипу,
аденовірусів, РС-вірусів) у 29 (9,5%), у 8 (2,6%) хворих – одночасно з
Staphilococus aureus та грабами роду Candida.

Однією з характерних ознак епідемії дифтерії в Україні останніми роками
є збільшення захворюваності серед щеплених. За нашими даними, серед
захворілих на дифтерію 227 (74,4%) дітей були щеплені відповідно до
віку, 41 (13,4%) – щеплені з порушенням графіка та не повністю, а 37
(12,2%) хворих на дифтерію не щеплені. Відмічається залежність між
щепленнями та тяжкістю захворювання. Так, легку форму дифтерії
діагностовано у 160 (86,5%) щеплених та у 2 (1,1%) не щеплених, тоді як
тяжку – у 3 (7,7%) та 33 (84,6%) дітей відповідно.

У 181 (59,3%) випадках перебіг дифтерії був ускладненим. Частота та
характер ускладнень залежали від тяжкості захворювання. За легкої форми
ускладнення зустрічалися у 86 (47,5%), за середньо-тяжкої – у 57
(70,4%), при тяжкій – у 39 (100%) хворих. Найчастішим ускладненням
дифтерії був міокардит, який діагностовано у 168 (55,1%) хворих, при
легкій формі дифтерії – у 85 (45,9%), середньотяжкій – у 51 (63,0%) та
тяжкій – у 32 (86,5%). Слід зазначити, що тяжка форма міокардиту
зустрічалась тільки при тяжкій дифтерії.

Токсична нейропатія мала місце у 9 (3,0%), при легкій формі дифтерії – у
1 (1,2%), середньотяжкій – у 2 (3,5%) та тяжкій – у 6 15,4%. Токсичний
нефроз – у 13 (4,3%), які відмічалися при середньотяжкій та тяжкій
дифтерії у 4 (7,0%) та 9 (23,1%) відповідно. Комбіновані ускладнення,
тобто поєднані ураження серцево-судинної системи з ураженнями нервової
системи чи нирок діагностовано також тільки при тяжкій дифтерії у 19
(48,7%).

Нами обстежено також 205 дітей віком від 1 до 14 років – носіїв
токсигенних штамів C.dіphtherіae. C.dіphtherіae тип gravis
ідентифіковано у 172 (83,9%) бактеріоносія, тип mitis – у 14 (6,8%) та
не вдалось визначити тип у 19 (9,3%). Серед них найбільшу групу 108
(52,7%) склали діти віком 7-11 років. Групи дітей у віці 4-6 та 12-14
років були майже однакові – 44 (21,5%) та 43 (21,0%) відповідно.
Найменшою була група дітей у віці від 1 до 3 років – 10 (4,9%). Серед
носіїв токсигенного штаму C.dіphtherіae більшість 128 (62,4%) дітей були
хлопчики, дівчатка – 77 (37,6%). Усі бактеріоносії виявлені при
бактеріологічному обстеженні контактних в осередках інфекції.

У 161 (78,5%) бактеріоносія, окрім C.dіphtherіae, зі слизу, взятого з
ділянки мигдаликів, виділено супутню мікрофлору: золотистий стафілокок –
у 63 (30,7%) бактеріоносіїв C.dіphtherіae, епідермальний стафілокок – у
39 (19,0%), гриби роду Candida – у 22 (10,7%), в-гемолітичний стрептокок
– 16 (7,8%) та антигени вірусів (парагрипу, аденовірусів, РС-вірусів) –
у 21 (10,2%).

За часом, протягом якого виділялася при бактеріологічному обстеженні
C.dіphtherіae, бактеріоносійство поділяли на транзиторне – одноразове
виділення C.dіphtherіae 18 (8,8%), короткочасне – до 2-х тижнів 129
(62,9%) та довготривале – більше місяця 58 (28,3%).

Методи досліджень. При виконанні роботи використовували методи
клінічного спостереження, біохімічного й серологічного дослідження. Для
виділення C.dіphtherіae та іншої мікрофлори використовували
загальноприйняті бактеріологічні й серологічні методи: бактеріологічне
дослідження слизу з мигдаликів, носу та інших місць ураження. Виконання
мети та завдань дослідження здійснювали за допомогою наступних методів,
описаних нижче.

Дослідження в крові дітей титру антитоксичних, антибактеріальних антитіл
та дифтерійного токсину проводили за допомогою моноклональних антитіл
методом імуноферментого аналізу (ELISA-тест).

Рівень імуноглобулінів G, А, М у сироватці крові та секреторного
імуноглобуліну А (SIgA) в слині визначали за допомогою моноспецифічних
сироваток до окремих класів імуноглобулінів виробництва
Науково-дослідного інституту епідеміології та мікробіології ім. М.Ф
Гамалеї (Росія) за методом G.Mancini et al., 1961.

Для визначення та оцінки ступеня ураження міокарда проводились
електрокардіографічне (ЕКГ) дослідження хворих в першу добу
госпіталізації та кожні 4-5 діб у динаміці за загальноприйнятою
методикою.

Показники центральної гемодинаміки у дітей визначали за допомогою
реоаналізатора РА-5-01 Київського ВО ім. Корольова за
загальноприйнятою методикою. Систолічний та діастолічний артеріальний
тиск (AT) вимірювали за допомогою тонометра за методикою Короткова з
використанням спеціальних педіатричних та дорослих манжеток. Показники
центральної гемодинаміки вивчали в першу добу госпіталізації до
стаціонару та в динаміці з інтервалом 10-12 днів. Контрольну групу
становили діти (50), госпіталізовані до хірургічного відділення УДСЛ на
планові операції. Вони тривалий час перебували під наглядом
лікаря-педіатра, ніяких хронічних захворювань у них не виявлено. Всі
діти пройшли повне клінічне обстеження, зокрема огляд лікаря, аналізи
крові та сечі, біохімічне дослідження крові.

Для визначення показників морфофункціонального стану міокарда проводили
ехокардіографічне (ЕхоКГ) дослідження хворих на дифтерію дітей.
ЕхоКГ-дослідження виконували після переведення хворих до
ревмокардіологічного відділення (на 2-3-й тиждень від початку
захворювання) на апараті «Sonoline SL-1» за загальноприйнятою методикою.
Використовували ехокардіографічні показники у здорових дітей залежно від
віку з методичних рекомендацій „Ультразвукова діагностика хвороб
серцево-судинної системи у дітей” (під редакцією член-кореспондента HAH,
АМН, РАМН проф. Сидельнікова В.М., проф. Волосовця О.П., докт.мед.наук
Кривопустова С.П., 1997).

Визначення адгезивної здатності тромбоцитів крові за методикою G.Hellem,
E.W.Salzman у модифікації Смоляницького А.Д. із співавт. (1985).

Дослідження агрегаційної активності тромбоцитів фотометричним методом з
графічною реєстрацією процесу за методикою G.V. Bom (1963).

Вимірювання морфометричних параметрів тромбоцитів та еритроцитів
периферичної крові. Для морфометричного дослідження тромбоцитів та
еритроцитів периферичної крові, взятої із пальця, використовували
діагностичні можливості гематологічного аналізатора «Соbas Micros ОТ»
фірми «Roche-ABX Hematologic», забезпеченого комп’ютеризованим пакетом
програм для обробки даних. У результаті автоматичного аналізу
з’являються нові величини, за допомогою яких можна оцінювати кількісні
та якісні параметри тромбоцитів і еритроцитів крові.

Визначення агрегаційної активності еритроцитів периферичної крові,
індукованої АДФ (за Люсовим В.А. та співавт., у модифікації Іванової
Н.В., 1980).

Проводили розрахунки лейкоцитарного індексу інтоксикації (ЛІІ)
(Альф-Каліф 2001).

Одержані дані нагромаджували в базі даних, розробленій системою
управління базами даних Access. Для статистичного аналізу одержаних
результатів використовували стандартні методики оцінки достовірності
відмінностей в порівнюваних обстежуваних групах, базові статистичні
показники, методи параметричного й непараметричного статистичного
аналізу. Вірогідність оцінювали за допомогою дисперсійного аналізу,
t-критерію Student, критерію Пірсона ч2, методом оцінки різниці між
частотами появи ознаки в окремих серіях спостереження. Різниця між
показниками вважалася достовірною при значенні p<0,05. Статистичну обробку проводили на ПЕОМ IBM/PC за допомогою програми електронних таблиць Microsoft Excel 2000 і пакета Statgraphics Plus 5.1. Результати досліджень та їх обговорення. Пізня діагностика дифтерії спричиняє незворотні зміни в органах і тканинах, за яких специфічна терапія захворювання в більшості випадків буває неефективною (Крамарєв С.О., 1995; Harnisch J.P. 1993). У зв’язку з цим було проведено аналіз та виявлення закономірностей частоти і структури окремих чинників у формуванні дифтерії у різних груп дитячого населення, що дозволило виділити діагностичну значущість окремих симптомів в діагностиці захворювання. В роботі використано аналіз Вальда, оснований на порівнянні частот (імовірності) розподілу симптомів двох захворювань, визначення диференціально-діагностичної інформативності симптомів та обчислення діагностичних коефіцієнтів (Гублер Е.В., 1978, 1990). Для реалізації мети дослідження проаналізовано дві якісно різнорідні групи дітей: з дифтерією та бактеріальною ангіною. Дослідну та контрольну групи формували диференційовано для кожної ознаки залежно від розподілу даної ознаки за підгрупами симптомів захворювання. Кількість контрольних відповідала кількості досліджуваних груп. Для кожної з досліджуваних ознак визначали рівень її інформативності. Для визначення діагностичних коефіцієнтів (ДК) використано методику послідовної неоднорідної процедури (Гублер Е.В., 1978, 1990). Статистичну обробку цифрових даних, одержаних у ході обстеження хворих, здійснювали на ІBM з використанням стандартних і модифікаційних програм. За досягнення суми (+70) і більше не менше ніж за 5-ма ознаками діагноз дифтерії не викликає сумніву. За суми балів 0-60 діагноз дифтерії сумнівний і потребує додаткових лабораторних методів обстеження, а за суми ДК від -60 до -120 достовірність діагнозу дуже низька. Розроблена нами оцінка діагностичних коефіцієнтів у хворих на дифтерію дала змогу виявити найбільш достовірні критерії в діагностиці дифтерії у дітей. До високоінформативних ознак відносяться ознаки з величиною J(xj )>10. Чотирьох таких ознак достатньо, щоб досягти порогу ±70, що
забезпечує не більше 5% помилок. Це епідеміологічні ознаки (щепленість,
строк від останнього щеплення до початку захворювання); клінічні
симптоми (нальоти, характер нальотів, випинання нальотів над поверхнею
слизової оболонки мигдаликів, колір нальотів, наявність гребінців,
зняття нальоту, набряк навколо реґіонарних лімфатичних вузлів, ціаноз
слизової оболонки м’якого піднебіння, кровоточивість слизової оболонки
мигдаликів); вираженість симптомів токсикозу. До менш інформативних
ознак, коефіцієнт інформативності яких складав <0,5-1,0, віднесено: збільшення реґіонарних лімфатичних вузлів, млявість, мармуровість, блідість шкіри, синдром збудження. Традиційні методи діагностики захворювання, засновані на виділенні збудника на спеціальних середовищах, його ідентифікація, вивчення біохімічних властивостей, встановлення факту токсиноутворення, займають тривалий час і не завжди дають бажані результати (Демиховская Е.В., 2000). Тому актуальною залишається проблема удосконалення існуючих та розробка нових методів ефективної діагностики. Це стало одним із стимулів вивчення антигенної структури збудника дифтерії. Нами було проведено вивчення структурних біополімерів у 26 штамів роду Corynebacterium, виділених від дітей, хворих на дифтерію, та носіїв, а також одержаних з колекції культур Інституту стандартів та контролю біологічних препаратів ім. Л.А.Тарасевича і відділу фізіології промислових мікроорганізмів Інституту мікробіології та вірусології ім.Д.К.Заболотного НАН України, серед яких були токсигенні, не токсигенні штами, дифтероїди та сапрофітні коринебактерії. З метою порівняння індивідуальних структурних компонентів клітинної стінки досліджуваних бактерій при проведенні електрофорезу у поліакриламідному гелі встановлено подібність між всіма вивченими штамами за наявністю компонентів з молекулярною масою 60 та 70 кД, що за даними літератури є білками теплового шоку. Проте визначено, що токсигенні штами мають специфічний білок з молекулярною масою 17 кД, що може бути додатковим критерієм ідентифікації. Нами проведено виявлення дифтерійного токсину та антитоксину в сироватці крові дітей, хворих на дифтерію, бактеріоносіїв C.dіphtherіae та бактеріальні ангіни, за допомогою імуноферментного аналізу (ELISA), встановлено значення їх у діагностиці дифтерії, її диференційній діагностиці, прогнозуванні розвитку міокардиту, визначенні залежності між рівнем токсину та тяжкістю міокардиту. Токсин визначали в перший день надходження до стаціонару та до введення антитоксичної протидифтерійної сироватки (ПДС). Обстежено 100 дітей віком від 4 місяців до 14 років. Діагноз дифтерії було встановлено у 29 хворих, серед них легка форма дифтерії мигдаликів – 11, середньо-тяжка – 9 та тяжка – 9 дітей. Носійство токсигенного штаму C.dіphtherіae діагностовано у 53 та 18 дітей надійшли до стаціонару з діагнозом лакунарна ангіна. Дослідження проводили: визначення токсину – при надходженні хворих у стаціонар (до введення ПДС), або визначення бактеріоносійства (1-3-й день), антитоксин визначали в динаміці захворювання – 1-ше дослідження на 1-7-й; 2-ге – на 8-15-й; 3-тє – на 16-21-й та 4-те – на 22-й день та пізніше. Серед 11 хворих, яким при надходженні до стаціонару встановлено діагноз – дифтерія мигдаликів легка форма, токсин виявлено у 5 (45,5%) дітей. Середній рівень токсину у хворих на легку форму дифтерії становив 0,377±0,076 мкг/мл (рис.1). При середньотяжких формах дифтерії дифтерійний токсин виявили в сироватці крові 8 (88,9%) дітей. У них середній рівень токсину був 0,587±0,132мкг/мл (рис.1). Дифтерійний токсин виявили в сироватці крові 7 (77,8%) дітей, у яких дифтерія мала тяжкий перебіг. У них середній рівень токсину знаходився на рівні 0,613±0,142мкг/мл (рис.1). Рис.1 Середній рівень дифтерійного токсину, у дітей хворих на дифтерію, залежно від тяжкості Таким чином, дифтерійний токсин виявлено у 20 (68,9%) хворих на дифтерію. Концентрація токсину в сироватці крові останніх коливалася від 0,002мкг/мл до 4,089мкг/мл. Наявна різниця у рівнях дифтерійного токсину в хворих на дифтерію, а також його відсутність у деяких хворих пов’язано з тим, що даним методом визначається тільки вільний токсин. Значна кількість токсину в організмі хворих на дифтерію знаходиться у вигляді комплексу з антитілами, які завдяки С3Ь-компонента комплементу зв’язуються з рецепторами і фіксуються на поверхні різних клітин крові й тканин (Moslad P., Bohmer L., 1981). Тому ми вважаємо, що діагностичне значення має не стільки концентрація дифтерійного токсину в сироватці крові, скільки сам факт його виявлення. Дифтерійний токсин також виявлено у сироватці крові 5 (8,5%) дітей, яким при надходженні до стаціонару встановили діагноз носійства токсигенного штаму коринебактерії дифтерії та у 2 (11,1%) дітей з попереднім діагнозом лакунарна ангіна. Під час їх обстеження одержано наростання титрів специфічних антитіл і в подальшому встановлено діагноз легкої форми дифтерії. Дифтерійний токсин відіграє вирішальну роль у формуванні токсичного міокардиту при дифтерії (Пяткин К.Д., 1984). У роботі було проаналізовано результати виявлення токсину та його рівень у 18 хворих з дифтерійним міокардитом. У хворих на дифтерію, ускладнену легкою формою міокардиту, токсин виявлено у 45,5%, за ускладнення середньотяжким міокардитом – у 81,5% дітей. Виявлена пряма залежність між рівнем дифтерійного токсину у сироватці крові та тяжкістю міокардиту. Так, середня концентрація токсину у хворих з міокардитом середньої тяжкості склала 0,734±0,09 мкг/мл, у хворих з легкою формою міокардиту – 0,326±0,12 мкг/мл, тобто відрізнялася приблизно у 2 рази (р<0,001). Таким чином, токсин виявлено у 11 (61,1%) хворих на дифтерію, ускладнену міокардитом. Значний відсоток не виявлення токсину пов’язаний з його здатністю швидко проникати в „клітини мішені”, внаслідок чого знижується концентрація вільного токсину в крові. Визначення антитоксину в сироватці крові проводилося за допомогою моноклональних антитіл, методом імуноферментного аналізу, що давало можливість відрізнити антитіла дитини від антитіл коня, одержаних у результаті терапії ПДС. Це дало змогу простежити динаміку рівня антитоксичних протидифтерійних антитіл у хворих залежно від строку захворювання незважаючи на терапію ПДС. При порівнянні титрів протидифтерійних антитоксичних антитіл (табл.1) у хворих на дифтерію та носіїв токсигенного штаму C.diphtheriae було встановлено, що у перші дні захворювання на дифтерію переважали низькі титри антитоксину (титри 1:300-1:900 становили 74%, 1:2700-1:8100 - 26%). На другому тижні захворювання відмічено зростання кількості хворих з титрами антитоксину 1:2700 до 56,5%, а на четвертому переважали високі титри антитоксину – 1:8100 і більше (60,8%). Таке наростання титрів специфічних антитіл підтверджує діагноз дифтерії. Таблиця 1 Розподіл сироваток обстежених дітей за титрами антитоксину, виявленого методом ІФА-ELISA Діагноз День досліджен-ня Титр анатоксину/кількість сироваток 1:300 1:900 1:2700 1:8100 >8100

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Дифтерія,

n=23 1-7 9 39,1 8 34,8 6 26,1 — — — —

8-15 3 13,0 3 13,0 8 34,8 6 26,1 3 13,0

16-21 3 13,0 3 13,0 3 13,0 11 47,8 3 13,0

>21 — — — — 9 39,1 12 52,2 2 8,7

Бактеріоносії,

n=53 1-7 4 7,6 16 30,2 25 47,2 8 15,1 — —

8-15 10 18,9 10 18,9 10 18,9 10 18,9 13 24,5

16-21 5 9,4 14 26,4 22 41,5 8 15,1 4 7,5

>21 6 11,3 17 32,1 12 22,6 6 11,3 12 22,6

Ангіни, n=30 1-7 19 63,3 6 20,0 3 10,0 2 6,7 — —

Здорові, n=30 — 21 70,0 5 16,7 3 10,0 1 3,3 — —

У носіїв на першому тижні встановлення діагнозу носійства переважали
високі титри антитоксину 1:2700-1:8100 (62,3%). Статистично достовірної
різниці в титрах антитоксину залежно від строку встановлення носійства
не виявлено (табл.1).

Низкі титри антитіл проти дифтерійного токсину виявлено у здорових дітей
(70,0%) та хворих на ангіни (63,3%).

Всі обстежені діти, хворі на дифтерію, бактеріоносії C.diphtheriae,
хворі на бактеріальні ангіни та здорові, були щеплені АКДП вакциною у
відповідності до календаря профілактичних щеплень.

Таким чином, у хворих на дифтерію та носіїв токсигенних дифтерійних
бактерій повною мірою проявляються імуногенні властивості дифтерійного
токсину, що призводить до потужної гуморальної відповіді проти токсину.
Але у вільній формі токсин виявлено лише у хворих на дифтерію, що
зумовлено наявністю високих титрів антитіл проти дифтерійного токсину у
бактеріоносіїв на відміну від хворих на дифтерію. Відомо, що у носіїв
кількість збудника в місці колонізації менша, ніж у хворих на дифтерію,
тому і токсину, можливо, синтезується менше (Малашева О.К., 1978).

Аналіз функціональної спроможності першої лінії захисту при дифтерії та
бактеріоносійстві проведено за динамікою показників локального
імунітету, насамперед, вмістом у слині секреторного імуноглобуліну А
(SIgA). Обстежено 151 дитину віком від 2 до 14 років з дифтерійною
інфекцією. Серед них у 54 дітей діагностовано захворювання на дифтерію,
у 97 – носійство токсигенного штаму коринебактерій дифтерії. Всі хворі
переносили дифтерію мигдаликів, 38 із них – у легкій формі (острівцеву
або катаральну), 16 – у середньотяжкій (плівчасту або поширену). Носіїв
токсигенних коринебактерій дифтерії розділили на 2 групи: 1-а – 80
дітей з короткочасним (до 2 тижнів) та транзиторним (збудник виділявся
лише в одному аналізі при бактеріологічному дослідженні) носійством; 2-а
– 17 дітей з тривалим носійством (більше 2 тижнів). Для одержання
нормальних показників SIgA нами проведено обстеження 50 практично
здорових дітей дошкільного та молодшого шкільного віку.

Дослідження проводили в перші три дні захворювання та визначення
бактеріоносійства, на 4-7-й день хвороби, на другому і третьому тижні
захворювання.

У хворих на дифтерію в перші дні захворювання відмічено підвищений
рівень SIgA (0,44±0,04 мг/мл) у ротоглотковому секреті порівняно з
нормою в 1,2 раза (р<0,05). На час другого дослідження вміст SIgA (0,32±0,04 мг/мл) знизився і не відрізнявся від нормальних показників (р>0,5). При третьому та четвертому обстеженні рівень SIgA (0,26±0,02 і
0,24±0,04 мг/мл відповідно) знизився ще більше – в 1,4, 1,5 раза і був
достовірно нижчим за норму (р<0,01). У короткочасних носіїв токсигенних коринебактерій дифтерії відмічено тенденцію до збільшення SIgA в слині при перших та поступове зменшення показників при подальших дослідженнях (0,41±0,05, 0,40±0,03, 0,38±0,04, 0,35±0,03 мг/мл відповідно). Але при проведенні статистичної обробки результатів достовірної різниці між цими показниками, а також порівняно з нормою не виявлено (р>0,5).

В групі дітей з довготривалим бактеріоносійством при першому обстеженні
та протягом двох тижнів відмічався підвищений вміст SIgA (0,46±0,04,
0,45±0,03, 0,45±0,04 мг/мл) у слині в 1,3 рази (р<0,05). Це збігалося з періодом знаходження токсигенних коринебактерій дифтерії в мазках із зіва та носа. При обстеженні на третьому тижні, коли переважна більшість дітей цієї групи звільнилася від бактеріоносійства, рівень SIgA (0,36±0,02 мг/мл) у слині знизився до нормальних показників (р<0,01). Виявлена динаміка SIgA в ротоглотковому секреті свідчить, що наявність коринебактерій дифтерії в носо- та ротоглотці дітей викликає подразнення ефекторної частини імунної системи слизових оболонок, внаслідок чого збільшується продукція SIgA. Елімінація збудника супроводжується зниженням рівня SIgA у ротоглотковому секреті. Короткочасне бактеріоносійство не викликає статистично значимої стимуляції вироблення SIgA, тривале ж супроводжується підвищенням SIgA у слині протягом всього періоду бактеріоносійства. Швидке зниження рівня SIgA у хворих на дифтерію в динаміці захворювання ми обґрунтовуємо низькою можливістю локальних механізмів захисту дітей цієї групи, що може бути зумовлено запальними змінами слизових оболонок вхідних воріт інфекції. Визначення рівня імуноглобулінів A, G, M у хворих на дифтерію показало, що концентрація їх була дещо вищою порівняно з середніми величинами норми (p>0,05). Однак усі вивчені показники знаходилися в межах
верхнього рівня норми (табл.2) та достовірно не відрізнялися від даних
величин.

Концентрація імуноглобулінів у сироватці крові носіїв токсигенних
коринебактерій не залежала від тривалості перебування збудника в
носоглотці (табл.2). Так, у короткочасних носіїв (до 2-х тижнів) та у
носіїв до 4-х тижнів не було виявлено достовірної різниці у складі
імуноглобулінів G, A, M (p>0,5). Тоді як у літературі є дані про
залежність цих показників від тривалості носійства (Малашева O.K.,
1978).

В динаміці дифтерійної інфекції спостерігається підвищення вмісту IgA у
сироватці крові на 4-7-й день у хворих на середньотяжку форму дифтерії,
довготривалих носіїв, та незначне підвищення за тяжкої форми. Але при
проведенні статистичної обробки результатів достовірної різниці між
показниками при різних формах захворювання, бактеріоносійстві, а також
порівняно з нормою та попередніми дослідженнями не виявлено (р>0,05). У
динаміці хвороби (на 8-14-й день та 15-21-й день) ми не одержали
вірогідної різниці (р>0,5) вмісту IgA у всіх дітей, які перебували під
наглядом порівняно з попередніми дослідженнями, здоровими дітьми та
залежно від тяжкості.

Таблиця 2

Кількісний вміст імуноглобуліну G, A, M у сироватках хворих на дифтерію
та бактеріоносіїв

Групи обстежених дітей Кількість сироваток Рівень Ig G (г/л) Рівень Ig А
(г/л) Рівень Ig М (г/л)

0-3 роки 3-7 років 7-14 років 0-3 роки 3-7 років 7-14 років 0-3 роки 3-7
років 7-14 років

Здорові 50 6,95

±0,53 8,50

±0,77 9,76

±0,81 0,43

±0,12 0,77

±0,14 1,25

±0,16 1,04

±0,14 1,11

±0,16 1,27

±0,15

Носії до 2-х тижнів 31 9,12

?0,70 10,470

?1,292 10,200

?1,112 0,511

?0,158 1,251

?0,405 1,703

?0,486 0,806

?0,039 1,220

?0,280 1,338

?0,363

до 4-х тижнів 17 ( 9,546

?0,508 10,163

?0,813 ( 1,376

?0,350 1,845

?0,467 ( 1,190

?0,090 1,028

?0,247

Хворі легка форма 30 ( 9,628

?0,927 10,772

?1,450 ( 1,144

?0,308 1,812

?0,493 ( 1,140

?0,260 1,487

?0,343

середньо-тяжка і тяжка форми 17 8,400

?0,999 9,653

?1,103 11,445

?0,932 0,645

?0,165 1,209

?0,394 2,128

?0,499 0,952

?0,260 1,484

?0,429 1,819

?0,449

Під час визначення рівня імуноглобулінів M, G у сироватці крові при
дифтерійній інфекції ми не одержали достовірних змін концентрації даних
імуноглобулінів залежно від тяжкості захворювання, строку обстеження та
порівняно із здоровими дітьми (p>00,5).

Таким чином, за даними наших спостережень ми не виявили змін системного
гуморального імунітету (основних класів імуноглобулінів A, M, G
сироватки крові), які можна пояснити як первинну імунну відповідь.

Нами проаналізована динаміка та проведений порівняльний аналіз
показників, що характеризують стан антибактеріального імунітету у 69
дітей, хворих на дифтерію, та 40 бактеріоносіїв C.dіphtherіae.
Аналогічні показники вивчали в контрольній групі здорових дітей.

Для визначення рівня антибактеріальних антитіл використовувалися
моноклональні антитіла. Дослідження проводили в ELIS-тесті у перші три
дні захворювання та визначення бактеріоносійства, на 4-7-й день хвороби,
на другому, третьому і четвертому тижні захворювання. Вивчали сумарний
рівень антибактеріальних специфічних Ig, а також IgG-антитіл та
IgM-антитіл. У перші три дні захворювання у хворих легкою формою
дифтерії рівень сумарного Ig та IgM (0,194(0,019; 0,182(0,014)
статистично не відрізнявся від норми (0,232?0,021; 0,212?0,018; p>0,5),
а рівень IgG (0,037±0,007) перевищував норму (0,020?0,003; p<0,05). У другій половині тижня спостерігалось підвищення рівня протимікробних антитіл приблизно в 2 рази порівняно з першими дослідженнями (Сум Ig 0,422(0,021; IgM 0,365(0,022; IgG 0,080(0,005), всі показники статистично достовірно перевищували норму (p<0,01). На другому тижні відбувалося подальше збільшення рівня сумарних Ig (p<0,05) та IgM (p<0,01), тоді як титри IgG знизилися до показників здорових дітей. На третьому тижні рівень сумарного Ig та IgM досяг максимальних значень. На четвертому тижні спостерігався зворотній процес: зниження сумарного Ig та IgM. Але сумарний Ig та IgM (0,443±0,016) ще значно перевищували показники здорових дітей (p<0,01). У хворих середньотяжкою формою дифтерії під час першого дослідження відмічено незначне підвищення рівня сумарних Ig та IgM (0,289(0,015; 0,273(0,012; p<0,05), титр IgG знаходився у межах норми (0,017(0,004; p>0,5). За другого обстеження спостерігалося зростання всіх показників
приблизно в 2 раза порівняно з першим дослідженням (Сум Ig 0,498(0,024;
IgM 0,455(0,019; IgG 0,048(0,006). При третьому обстеженні титр сумарних
Ig та IgM досягав максимуму, а рівень IgG знижувався до норми. Під час
четвертого та п’ятого дослідженнь відбувалося поступове зниження
показників сумарного Ig та IgM, але їх рівень ще перевищував показники
здорових дітей в 2,0-2,5 раза.

У хворих тяжкою формою дифтерії в перші три дні захворювання відмічався
низький рівень сумарного Ig 0,145(0,015 і особливо IgM-антитіл
0,095(0,010 (порівняно з нормою відповідно p<0,01 і p<0,001). Титр IgG-антитіл знаходився у межах норми (0,026(0,08; p>0,5). В другій
половині тижня відбувалося підвищення сумарного Ig (0,447(0,023)
приблизно в 3 рази, IgM (0,420(0,025) – в 4 рази, IgG (0,057(0,007) – у
2 рази. Протягом другого і третього тижнів титр сумарного Ig тримався на
тому ж рівні (p>0,5), титр IgM знизився порівняно з другим обстеженням
(p<0,05), а титр IgG ще збільшився (p<0,05). На четвертому тижні спостерігалося падіння рівня сумарного Ig, IgM-антитіл (p<0,01) та IgG-антитіл (p<0,05). Але титр сумарного Ig ще перевищував нормальний приблизно в 1,5 раза, IgM-антитіл – у 1,3 раза, IgG – у 3 рази. Динаміка синтезу протимікробних антибактеріальних антитіл у носіїв інфекції подібна до такої у хворих легкими формами дифтерії. Так, обстеження в перші три дні від визначення бактеріоносійства засвідчило нормальний рівень у сироватці крові сумарного Ig (0,236(0,014) та підвищений приблизно в 2 рази рівень IgG (0,046(0,006). На відміну від хворих легкими формами у носіїв в цей період спостерігався дещо знижений рівень IgM-антитіл (0,171(0,012) порівняно з нормою (p<0,05). Але статистично достовірної різниці з IgM хворих легкою формою не виявлено (p>0,5). У другій половині першого тижня спостерігалося підвищення рівня
сумарного Ig (p<0,05), особливо класу IgM (p<0,01), і зниження до норми антитіл класу IgG. При цьому ступінь зростання сумарного Ig та IgM був нижчим, ніж у хворих легкими формами (p<0,01 та p<0,05). На другому і третьому тижні відбувалося подальше зростання сумарного Ig (0,491(0,021) та IgM-антитіл (0,435(0,019). Максимальних показників вони досягали на третьому тижні, їх рівень в цей період статистично не відрізнявся від рівня хворих легкими формами дифтерії (p>0,5). На відміну від хворих
легкими формами хвороби у бактеріоносіїв на четвертому тижні не
відмічалося суттєвого зниження сумарних Ig та IgM-антитіл і їх рівень
був високим, перевищував рівні цих антитіл у групах хворих на дифтерію.
Титр Ig G-антитіл був максимальним на другому тижні, потім поступово
знижувався, але на четвертому тижні ще перевищував норму (p<0,05). Таким чином, виявлена досить виразна реакція антибактеріального гуморального імунітету, в першу чергу антитіл класу Ig M, на носійство токсигенних коринебактерій дифтерії. Дифтерійне бактеріоносійство є різновидністю інфекційного процесу, в якому бере участь імунна система. В динаміці бактеріоносійства відмічається значне зростання антибактеріальних антитіл. У доступній літературі ми не виявили досліджень, пов’язаних з вивченням стану клітинного та гуморального гемостазу при дифтерійній інфекції у дітей. Нами проаналізована динаміка та проведений порівняльний аналіз показників, які характеризують морфо-метричні властивості тромбоцитів та морфо-функціональні параметри еритроцитів периферичної крові у дітей, хворих на дифтерію, залежно від ступеня тяжкості дифтерії; наявності ускладнень у вигляді токсичного міокардиту; ступеня тяжкості дифтерійного міокардиту. Дослідження проведено у 65 дітей, віком від 1 до 15 років, хворих на дифтерію. Хворих обстежували триразово: при госпіталізації, на 7-й та 14-й дні перебування у стаціонарі. Аналогічні показники вивчали в контрольній групі, в яку входило 20 практично здорових дітей. За легкої форми дифтерії у дітей зміни морфофункціональних показників тромбоцитів, виявлені при госпіталізації хворих (рис.2), характеризувалися зменшенням середньої кількості тромбоцитів у 1,1 раза, середнього об’єму тромбоцитів у 1,4, величини тромбокриту в 1,9, індексу адгезивності тромбоцитів у 1,2 раза порівняно з показниками контрольної групи (p<0,01), а також збільшенням індексу розподілу тромбоцитів за об’ємом та часу настання агрегації тромбоцитів у 1,2 раза порівняно з контрольною групою (р<0,05). Такі величини, як інтенсивність, швидкість агрегації тромбоцитів, спонтанна агрегація, дезагрегації тромбоцитів у цій групі дітей залишалися в межах показників дітей контрольної групи (р>0,05).

 

E

F \

A

?

Ue!N&~2a8n;>@(D?H?McIµ?!—!‘‹‹‘

`„7

B

D

o

Ff5

?

a$

??

???При дослідженні морфофункціональних параметрів еритроцитів крові
(рис.3) у даній групі хворих реєструвалися відхилення середніх
показників у вигляді зменшення вмісту гемоглобіну, величини гематокриту
й середнього об’єму еритроцитів у 1,1 раза порівняно з аналогічними
показниками у контрольній групі дітей (p<0,05). Середня кількість еритроцитів, середній вміст гемоглобіну в одному еритроциті, середня концентрація гемоглобіну в одному еритроциті, кількість ретикулоцитів, індекс розподілу еритроцитів за об'ємом, ступінь агрегації еритроцитів залишалися в межах показників дітей контрольної групи (p>0.05).

Рис.2. Морфофункціональні показники тромбоцитів крові у дітей з різними
за тяжкістю формами дифтерії

У хворих із середньотяжкою формою дифтерії зміни показників, що
характеризують морфо-функціональні властивості тромбоцитів (рис.2) та
еритроцитів (рис.3) крові, були вираженішими й тривалішими порівняно з
контрольними значеннями і показниками в групі дітей з легкою формою
хвороби (p<0,05). На момент госпіталізації реєструвалися зменшення кількості тромбоцитів у 1,3 раза, середнього об’єму тромбоцитів – у 1,6, величини тромб окриту – в 2,5, адгезивності тромбоцитів – у 1,4, інтенсивності агрегації тромбоцитів – у 1,7, швидкості агрегації тромбоцитів – у 1,3 (р<0,01) та збільшення часу настання агрегації тромбоцитів – у 1,7 раза, індексу розподілу тромбоцитів за об’ємом – у 1,3 раза порівняно з аналогічними показниками дітей контрольної групи (p<0,01). Величини, які характеризують морфо-функціональні властивості еритроцитів у цій групі дітей при госпіталізації (рис.3), змінювалися так: середня кількість еритроцитів, вміст гемоглобіну, величина гематокриту, середнього об’єму еритроцитів, середнього вмісту гемоглобіну в одному еритроциті, ступеня агрегації еритроцитів – у 1,3 раза нижчі за аналогічні показники у контрольній групі дітей (p<0,01); кількість ретикулоцитів і середня концентрація гемоглобіну в одному еритроциті у 1,1 раза вищі за показники контрольної групи (p<0,05). Індекс розподілу еритроцитів за об’ємом знаходився в межах показників контрольної групи (p>0,05).

Рис.3. Морфофункціональні показники еритроцитів крові у дітей з різними
за тяжкістю формами дифтерії

У групі дітей з тяжкою формою дифтерії виявлені порушення
морфо-функціональних показників еритроцитів крові були виразнішими
порівняно з величинами у контрольній групі (p<0,01), глибшими й тривалішими порівняно з досліджуваними показниками у групах дітей із середньотяжкою (p<0,01) та легкою (p<0,001) формами дифтерії (рис.3). Показники, що характеризують морфо-функціональні властивості тромбоцитів (рис.2), змінювалися у дітей з тяжкою формою дифтерії наступним чином: кількісні параметри тромбоцитів зменшувалися, середня кількість тромбоцитів – у 2,1 раза, тромбокрит – у 3,6, середній об’єм тромбоцитів – 1,8 раза нижчі за контрольні значення (р<0,001), індекс розподілу тромбоцитів за об’ємом у 1,4 раза перевищував показник у контрольній групі дітей (p<0,001). Величини, які характеризують функціональну активності тромбоцитів у всіх дітей, значно пригнічувалися – знижувалися інтенсивність агрегації тромбоцитів у 2,5, швидкість агрегації тромбоцитів – у 1,8 раза (p<0,001); час настання агрегації тромбоцитів скорочувався у 1,5 раза (p<0,001); індекс адгезивності тромбоцитів підвищувався у 1,2 раза порівняно з показниками у контрольній групі дітей (p<0,001). Величина дезагрегації тромбоцитів підвищилася у 1,2 раза порівняно з контролем (p<0,01), спонтанна агрегація не реєструвалася. Усі досліджувані морфо-функціональні показники тромбоцитів у дітей з тяжкою формою достовірно відрізняються від аналогічних показників у хворих середньотяжкою (p<0,01) та легкою (p<0,001) формами дифтерії (рис.2). За допомогою методу дисперсійного аналізу було вивчено значимість показників клітинної ланки системи гемостазу для достовірної оцінки ступеня тяжкості дифтерії й одержано наступні результати. Такі показники, як кількість еритроцитів (Fх=22,l>F05), вміст гемоглобіну
(Fx=20,6), гематокрит (Fx=14,2), індекс розподілу еритроцитів за об’ємом
(Fx=30,2), кількість тромбоцитів (Fx=11,1), тромбокрит (Fx=14,5) із
вірогідністю понад 95% залежали від ступеня тяжкості дифтерії, а такі як
середній об’єм еритроцитів (Fx=3,8), середній вміст гемоглобіну в одному
еритроциті (Fx=6,5), середній об’єм тромбоцитів (Fx=6,77) з вірогідністю
близько 95% залежали від тяжкості хвороби. Вплив середньої концентрації
гемоглобіну в одному еритроциті (Fx=1,8), індексу розподілу тромбоцитів
за об’ємом (Fx=1,3) за наявними даними не можна визнати достовірним і
вони не можуть бути показниками тяжкості захворювання.

Таким чином, при всіх формах дифтерії спостерігалися односпрямовані
зміни морфо-функціональних показників тромбоцитів та еритроцитів крові,
які знаходилися в прямій залежності від тяжкості захворювання. При всіх
формах захворювання спостерігався макроцитоз еритроцитів і тромбоцитів
крові, тромбоцитопенія та тромбоцитопатія, в періоді розпалу у всіх
хворих виявлялася гіпохромія еритроцитів, при середньотяжкій та тяжкій
формах дифтерії – анізоцитоз еритроцитів і тромбоцитів.

Методом дисперсійного аналізу було проведено оцінку значущості змін у
морфо-функціональних показниках тромбоцитів і еритроцитів крові на
розвиток дифтерійного міокардиту. При цьому одержані такі дані:
кількість еритроцитів (Fx=16,l>F05), вміст гемоглобіну (Fx=12,9),
гематокрит (Fx=11,4), індекс розподілу еритроцитів за об’ємом (Fx=19,8),
кількість тромбоцитів (Fx=11,4), тромбокрит (Fx=14,5) з вірогідністю
понад 95% корелювали з наявністю дифтерійного міокардиту. Середній вміст
гемоглобіну в одному еритроциті (Fx=6,3), адгезивність тромбоцитів
(Fx=9,38), інтенсивність агрегації тромбоцитів (Fx=7,8), швидкість
агрегації тромбоцитів (Fx=6,6) з вірогідністю близько 95% залежали від
розвитку ускладнень при дифтерії. Різницю в значеннях середнього об’єму
еритроцитів, тромбоцитів, середньої концентрації гемоглобіну в одному
еритроциті, індексу розподілу тромбоцитів за об’ємом, часу настання
агрегації тромбоцитів, величин дезагрегації та спонтанної агрегації
тромбоцитів при відсутності та наявності дифтерійного міокардиту за
даними, які маємо, не можна вважати достовірними і їх вплив на розвиток
дифтерійного міокардиту залишився невизначеним.

Таким чином, виявлена залежність між змінами показників, які
відображають морфо-функціональні властивості тромбоцитів та еритроцитів
крові, і розвитком ускладнень при дифтерії з боку серця.

Одержані результати роботи вказують на необхідність залучення до
комплексної терапії дифтерії у дітей лікарських засобів, які впливають
на морфо-функціональний стан тромбоцитів та еритроцитів крові
(антикоагулянти, дезагреганти).

В періоді ранньої реконвалесценції зберігаються зміни в багатьох
показниках морфо-функціональних параметрів тромбоцитів та еритроцитів
крові, тому ми вважаємо за доцільне впровадити диспансерний нагляд за
реконвалесцентами дифтерії з обов’язковим проведенням досліджень даних
показників.

Вивчення показників систем зсідання крові та фібринолізу проводили у 46
дітей з різними формами дифтерії, віком від 2 до 15 років за допомогою
експрес-методу діагностики – турбідіметрії.

У результаті проведених досліджень встановлено, що за всіх форм дифтерії
у дітей наявні зміни в системах зсідання крові й фібринолізу. Ступінь
порушень і динаміка відновлення корелюють з тяжкістю патологічного
процесу. У хворих на легку форму у 64,7% обстежених реєстрували стан
нормокоагуляції, у 35,3% – гіпокоагуляції. У дітей із середньотяжкою
формою дифтерії у 75,0% спостерігали гіперкоагуляцію, у 25,0% –
гіпокоагуляцію. За тяжкої форми дифтерії у 77,8% дітей відзначали
гіперкоагуляцію, у 22,2% – гіпокоагуляцію. При всіх формах дифтерії
реєстрували пригнічення в системі фібринолізу. Виявлені порушення у
фібринолітичній системі зберігалися і в періоді ранньої
реконвалесценції.

Методом однофакторно дисперсійного аналізу було вивчено значимість
показників систем зсідання крові й фібринолізу для достовірної оцінки
ступеня тяжкості дифтерії і одержані наступні результати. Такі
показники, як час зсідання крові (F=6,65), швидкість зсідання крові
(F=7,39), концентрація фібриногену в плазмі (F=10,67) з вірогідністю
близько 95% залежали від ступеня тяжкості дифтерії, а вплив показників:
швидкість фібринолізу, час напів-, повного лізису фібринового згустку за
наявними даними не можна признати достовірним і вони не можуть бути
показниками тяжкості захворювання.

Виявлені порушення при всіх формах дифтерії свідчать про наявність
тромбогеморагічної гемостазіопатії. Проведені дослідження дозволяють
внести корективи в тактику лікувальних заходів, спрямованих на
нормалізацію системи гемостазу, у вигляді включення у патогенетичну
терапію антикоагулянтів та дезагрегантів.

Як показали одержані дані, всі хворі на дифтерію, незалежно від ступеня
тяжкості, потребують диспансерного нагляду з обов’язковим дослідженням
показників систем зсідання крові й фібринолізу.

Проаналізовано динаміку та проведено порівняльний аналіз показників, що
характеризують стан центральної гемодинаміки у 305 хворих дітей з
неускладненою дифтерією та дифтерією, ускладненою міокардитом.
Аналогічні показники вивчали в контрольній групі здорових дітей (50),
відповідного віку та статі.

Діагноз дифтерійного міокардиту встановлювали на підставі даних,
одержаних під час клінічного обстеження хворих, лабораторного та
інструментального дослідженнях з урахуванням критеріїв, розроблених
Нью-Йоркською кардіологічною асоціацією (1973, 1980).

Залежно від форми тяжкості дифтерійного міокардиту, хворих розподілено
на три групи. Так, І групу становили хворі з легкою формою міокардиту,
діагностованого у 104 (61,5%) дітей: II – 55 (32,5%) хворих із формою
середньої тяжкості; з тяжкою формою дифтерійного міокардиту III – 10
(6,0%) хворих. Тяжкість міокардиту значною мірою залежала від строку
його розвитку. Тяжку форму дифтерійного міокардиту діагностували на
першому тижні захворювання на дифтерію, тобто її віднесено до так
званого раннього міокардиту. При легкій формі дифтерії ранній міокардит
розвинувся у 17,2% дітей, пізній – у 82,8% дітей; при формі середньої
тяжкості ранній та пізній міокардит спостерігався відповідно у 19,4 і
80,6% хворих; при тяжкій формі – ранній міокардит у 100% випадків.
Найчастіше ознаки дифтерійного міокардиту розвивались на 2-у тижні від
початку захворювання.

На ЕКГ у хворих на дифтерійний міокардит найчастіше виявляли зниження
вольтажу комплексів QRS; порушення ритмічної діяльності серця у вигляді
тахі- або брадікардії, синусової аритмії, рідше – екстрасистолії;
порушення атріовентрикулярної провідності, повної або часткової блокади
ніжок пучка Гіса; порушення процесів реполяризації шлуночків, які
проявлялись у зниженні й деформації зубця Т. Залежно від вираженості цих
змін на ЕКГ ми діагностували дифтерійний міокардит, а в сукупності з
іншими ознаками визначали ступінь тяжкості міокардиту.

Стан гемодинаміки при дифтерійній інфекції вивчали за даними
тетраполярної реографії. Гемодинамічні зміни, їх вираженість і прояви
залежали від тяжкості дифтерії та наявності ускладнень з боку серця
(рис.4). В доступній літературі ми не виявили досліджень, пов’язаних з
вивченням стану центральної гемодинаміки при дифтерійній інфекції у
дітей за даними реографії.

При легкій, неускладненій формі дифтерії зміни показників гемодинаміки
характеризувалися підвищенням ударного об’єму на 18-20% та хвилинного на
20-25%, ударного індексу на 20% та серцевого на 25% на фоні незміненого
показника роботи лівого шлуночка. Відповідно відмічалося компенсаторне
зниження середнього артеріального тиску на 13-16%, загального
периферичного опору на 30-32% та питомого периферичного опору на 30-40%
порівняно з показниками контролю. Ці зміни ми визначали як
гіперкінетичний тип гемодинаміки, що свідчить про наявність
збалансованості серцевого та судинного компонентів гемодинаміки. Даний
варіант гемодинаміки є прогностично найсприятливішим, оскільки при ньому
практично не спостерігалося розвитку ускладнень з боку серцево-судинної
системи. Перед випискою із стаціонару основні показники центральної
гемодинаміки достовірно не відрізнялися від аналогічних показників у
контрольній групі.

Рис.4. Стан гемодинаміки у дітей, хворих на дифтерію, за даними
тетраполярної реографії (% від контролю)

За неускладненої дифтерії середньої тяжкості гемодинамічні зміни
характеризувалися зниженням ударного і хвилинного об’ємів відповідно на
40-45% та 25-40%, ударного й серцевого індексів – на 30-35% та 10-15%
порівняно з показниками контрольної групи. При цьому внаслідок
розбалансованості серцевого і судинного компонентів адаптації загальний
та питомий периферичний опори залишались в межах норми, що спричиняло
порушення тканинного кровотоку. Такий тип гемодинаміки ми оцінювали як
гіпокінетичний. На час виписки із стаціонару у дітей даної групи
спостерігалась тенденція до нормалізації основних показників центральної
гемодинаміки.

За тяжкої, неускладненої форми дифтерії розлади центральної гемодинаміки
проявлялись у зниженні ударного об’єму кровообігу на 33% на фоні
компенсаторного підвищення до 21% показника роботи лівого шлуночка та
зниження загального периферичного судинного опору на 12% порівняно з
показниками контрольної групи, тобто мав місце виражений гіподинамічний
варіант кровообігу. Завдяки включенню компенсаторно-адаптаційних
механізмів спостерігалася тенденція до нормалізації всіх основних
показників гемодинаміки під час виписки хворих із стаціонару. Однак
показники загального периферичного опору та ударного об’єму залишалися
достовірно нижчими, ніж в контрольній групі, що, можливо, й зумовлює
частіший розвиток ускладнень в цій групі.

Зміни параметрів центральної гемодинаміки залежали також від розвитку та
ступеня тяжкості дифтерійного міокардиту. При легкій формі визначено
гіпокінетичний тип гемодинаміки, що проявлявся у зниженні на 26-30%
ударного та на 23-28% хвилинного об’ємів, помірному зниженні на 20-24%
роботи лівого шлуночка на фоні практично незмінних показників судинного
опору. В період клінічного одужання спостерігалася практично повна
нормалізація всіх показників центральної гемодинаміки.

У разі форми дифтерійного міокардиту середньої тяжкості виявлені зміни
показників гемодинаміки, які ми визначали як гіпокінетичний тип
кровообігу. З розвитком симптоматики дифтерійного міокардиту відбувалися
подальші зміни параметрів кровообігу: зниження ударного об’єму на 45% та
роботи лівого шлуночка на 40-43% поєднувалось із зростанням на 10-14%
периферичного судинного опору порівняно з даними контрольної групи.
Одержані результати характерні для гіпердинамічного варіанта
гемодинаміки. Крім того, за даної формі міокардиту не сталося повної
нормалізації показників центральної гемодинаміки під час виписки із
стаціонару, тобто виникала необхідність подальшого лікування
захворювання.

При тяжкій формі дифтерійного міокардиту з моменту госпіталізації
спостерігався гіпокінетичний тип гемодинаміки, якому властиве значне
зниження показників, що характеризують контрактильну здатність міокарда:
УО – на 50%, ХО – на 22%, РЛШ – на 40% порівняно з контрольною групою
дітей та збереження в межах норми показників ЗПО і ППО. З наростанням
тяжкості хвороби відбувалося подальше зниження РЛШ і ХО, за винятком
ударного об’єму, який зростав на II етапі дослідження. Зростання УО на
фоні зменшення РЛШ і ХО, можливо, зумовлено збільшенням порожнини лівого
шлуночка, що свідчить про його функціональну недостатність і може
слугувати критерієм тяжкості дифтерійного міокардиту. Під час виписки із
стаціонару зменшеними були ударний об’єм та робота лівого шлуночка в
поєднанні із зниженням загального та питомого периферичного опорів, що
характерно для гіподинамічного варіанта гемодинаміки. Тобто мали місце
зміни в системі кровообігу, що вимагали подальшого лікування.

Під час ехокардіографічного дослідження (рис.5) нами було встановлено,
що з наростанням тяжкості дифтерійного міокардиту збільшуються як
лінійні (КСР, КДР), так і об’ємні (КДО, КСО) розміри лівого шлуночка,
тобто існує тенденція до розвитку дилятації його порожнини. ФВ та %
скоротливості ЛШ – показники, що відображають контрактильну здатність
міокарда, значно знижувалися з наростанням тяжкості дифтерійного
міокардиту. За легкої його форми ці показники практично не відрізнялися
від норми, при формі середньої тяжкості мало місце незначне зниження
скоротливості міокарда. При тяжкій формі дифтерійного міокардиту
спостерігалось значне зниження показників ФВ та відсотка скоротливості
ЛШ на 30-50% порівняно з контролем. Тобто, основним показником тяжкості
ураження міокарда за даними ЕхоКГ є порушення регіонарної скоротливості
лівого шлуночка.

Рис.5. Зміни показників контрактильності міокарду у дітей, хворих на
дифтерійний міокардит, різного ступеня тяжкості (% від контролю)

Показники, що відображають насосну функцію серця, – ударний та хвилинний
об’єми, теж корелюють з тяжкістю дифтерійного міокардиту. При легкій
формі вони практично залишаються в межах норми, за форми середньої
тяжкості спостерігається незначне (до 15%) зростання як ударного, так і
хвилинного об’ємів унаслідок включення компенсаторно-пристосувальних
механізмів. При тяжкій формі дифтерійного міокардиту відмічалося
достовірне зменшення ударного об’єму до 28-40% і хвилинного до 35-40%
порівняно з показниками в контрольній групі.

Найбільш постійною ехокардіграфічною ознакою дифтерійного міокардиту є
дискінезія міокарда, яка при легкій формі спостерігалась лише в МШП. Із
зростанням тяжкості захворювагня мала місце дифузна дискінезія міокарда.

Таким чином, на підставі даних ЕхоКГ-дослідження визначено два
гемодинамічних варіанти перебігу дифтерійного міокардиту: із збільшеною
порожниною ЛШ, що виявлено за тяжкого і рідше середньої тяжкості
перебігу захворювання і з нормальною або зменшеною порожниною ЛШ, який
мав місце при легкій формі дифтерійного міокардиту та в більшості
випадків форм середньої тяжкості. За відсутності явних ознак міокардиту
ЕхоКГ зміни в МШП були єдиною ознакою, що свідчила про наявність
міокардиту.

Отже, стан центральної гемодинаміки при дифтерійній інфекції у дітей
зумовлений ступенем тяжкості перебігу захворювання та наявністю і
тяжкістю дифтерійного міокардиту.

Одержані результати мають важливе значення для розробки патогенетично
обґрунтованих, індивідуалізованих фармакологічних комплексів, що в свою
чергу поліпшить прогноз дифтерійного міокардиту.

Недостатня ефективність загальноприйнятих схем лікування дифтерійного
міокардиту вимагала удосконалення підходів до патогенетичної терапії,
яка завжди проводиться на фоні лікування дифтерії. Оскільки встановлено,
що основною ланкою патогенезу дифтерійного міокардиту є запальне
ураження внаслідок дії дифтерійного токсину на серцевий м’яз та
провідникову систему серця, до комплексу патогенетичної терапії
необхідно включати протизапальні, стероїдні та нестероїдні засоби. Вибір
групи препаратів, доза, спосіб введення та тривалість курсу лікування
визначаються формою дифтерійного міокардиту.

З метою детоксикації призначали глюкокортикоїди з моменту
госпіталізації: преднізолон внутрішньовенно в дозі 3 мг/кг. Після
стабілізації показників гемодинаміки переходили на пероральний прийом
препарату в добовій дозі 1-1,5 мг/кг протягом 2-3 тижнів. Показанням до
його призначення була тяжка форма дифтерії та розвиток середньотяжкої і
тяжкої форм токсичного міокардиту за даними клініко-інструментального
обстеження.

Застосування стероїдних протизапальних засобів значно полегшувало
перебіг дифтерійного міокардиту, про що свідчать достовірне скорочення
строків клінічного прояву хвороби: більш раннє поліпшення самопочуття та
загального стану хворих, нормалізація меж серця до 11-го дня від початку
захворювання (в групі контролю відповідно зміни мали місце лише на
16-17-й день); зникнення ослаблення серцевих тонів на 11-12-й день від
початку хвороби (в контрольній групі воно зберігалося до 15-16-го дня
захворювання). Аналогічна тенденція спостерігалась щодо інших клінічних
симптомів, таких як порушення серцевого ритму та наявність апікального
систолічного шуму. Крім того, у дітей основної групи відмічалася і більш
рання позитивна динаміка змін на ЕКГ: достовірно менша тривалість
зниження вольтажу комплексів QRS, ніж у групі контролю; зникнення
порушення серцевого ритму у вигляді екстрасистолії на 7-8-й день проти
11-12-го дня в контрольній групі.

До комплексу патогенетичної терапії також включали нестероїдні
протизапальні препарати (ацетилсаліцилова кислота, індометацин,
ібупрофен, діклофенак натрію). Необхідність їх призначення зумовлена,
насамперед, їх протизапальною дією: стабілізацією лізосомальних мембран,
гальмуванням синтезу простагландинів у місці запалення, зниженням
проникності капілярів. Призначали вищевказані препарати за
загальноприйнятими схемами. Тривалість терапії НПЗП визначалась формою
дифтерійного міокардиту і становила: 2 тижні при легкій формі, 3-5
тижнів при формі середньої тяжкості, 4-6 тижнів при тяжкій формі.

Застосування НПЗП сприяло скороченню строків клінічних проявів
дифтерійного міокардиту: до 14-го дня хвороби у дітей відбувалася
нормалізація меж серця та звучність серцевих тонів, рідше спостерігалися
порушення частоти серцевих скорочень, мала місце більш рання позитивна
динаміка змін на ЕКГ.

Відомо, що при запальних процесах у серцевому м’язі відбувається
зниження рівня карнітину. Це призводить до підвищення концентрації
довголанцюгових жирних кислот, які пригнічують транслоказу аденілових
нуклеотидів у мітохондріях, внаслідок чого знижується синтез АТФ з
подальшим негативним інотропним впливом (Сперелакіс Н., 1990; Regitzetal
V., 1990).

L-карнітин застосовували у дітей 10-14 років у вигляді його попередника
мілдронату, аналога гамма-бутиробетаїну, курсом лікування 2 тижні,
добова доза 500 мг у 2-3 прийоми. Показанням до його призначення була
клініко-інструментальна картина дифтерійного міокардиту.

За використання мілдронату (табл.3) у хворих виявлена швидша тенденція
до нормалізації звучності серцевих тонів і відносних меж серця, більш
раннє відновлення серцевого ритму порівняно з контрольною групою. У
хворих, які приймали мілдронат, відмічалася також більш рання позитивна
динаміка змін на ЕКГ.

Таблиця 3

Ефективність застосування мілдронату у дітей, хворих на дифтерійний
міокардит середньої тяжкості (М±m)

Характер уражень серцево-судинної системи Контрольна група, n=16 Основна
група, n=20

Тривалість клінічних проявів, днів:

зміщення меж серця 16,1(0,91 12,3(0,88*

ослаблення серцевих тонів 15,4(0,56 11,6(0,74*

апікальний систолічний шум 19,8(0,99 15,2(0,59*

порушення серцевого ритму 13,7(0,96 10,1(0,91*

Тривалість ЕКГ-змін, днів

зниження вольтажу комплексів QRS 17,9(0,97 13,2(0,62*

екстрасистолія 11,7(0,84 8,5(0,73*

повна блокада правої ніжки пучка Гіса 18,3(0,36 14,9(0,27*

Примітка. * p< 0,05 порівняно з контрольною групою. При встановленні діагнозу дифтерійного міокардиту форми середньої тяжкості гемодинамічні показники відображали стан порушення як контрактильної, так і релаксаційної функцій міокарда. Найбільш значущим було зменшення фракції викиду та приросту товщини міокарда при його скороченні у систолу, незначне збільшення ударного та хвилинного об'ємів. Динаміка показників функціонального стану міокарда на фоні застосування мілдронату в терапії дітей, хворих на дифтерійний міокардит форми середньої тяжкості, за даними ЕхоКГ представлена в таблиці 4. У результаті проведеної метаболічної терапії за допомогою мілдронату в групі хворих (табл.4) відмічена чітка позитивна динаміка нормалізації усіх гемодинамічних показників. Після двотижневого курсу терапії зазначеним препаратом показники насосної функції серця та його скоротливість достовірно нормалізувались. За використання мілдронату спостерігалася тенденція до зменшення КСО та КДО, показники яких достовірно не відрізнялися від відповідних показників у групі здорових дітей. Також мала місце тенденція до нормалізації ударного й хвилинного об’ємів кровообігу. Крім того, зростали фракції вигнання та скорочення лівого шлуночка, причому їх показники наприкінці курсу лікування достовірно не відрізнялися від таких у групі здорових дітей, що вказує на кількісно раціональну динаміку індексів контрактильності міокарда. У жодної дитини не зареєстровано випадків побічних дій цього препарату. Таблиця 4 Показники насосної функції серця та контрактильносгі міокарда лівого шлуночка у хворих на дифтерійний міокардит середньої тяжкості, які одержували мілдронат (М±m) Показник Група контролю, Основна група, n=16 n=20 І дослідження ІІ дослідження І дослідження (до лікування) ІІ дослідження (після лікування) КДО, мл 43,1(4,43 40,2(4,01 41,9(3,98 37,9(2,7* КСО, мл 101,1(5,34 97,1(4,94 100,7(5,47 93,2(3,7* УО, мл 58,1(6,35 56,9(3,91 58,8(6,41 55,3(3,8 ХО, л/хв 5,3(0,69 4,8(0,57 5,2(0,74 4,2(0,47 EF, % 57,2(1,4 58,9(1,36 58,4(1,7 61,8(1,59* %, DS 30,03(0,99 31,4(1,31 29,9(0,91 33,9(1,7* Примітка. *p< 0,05 порівняно з контрольною групою. Таким чином, внаслідок позитивного та нормалізуючого впливу мілдронату на метаболізм міокарда у дітей протягом курсу лікування поліпшувалися показники контрактильної його здатності. Мілдронат є активним кардіометаболічним засобом з вираженою позитивною інотропною дією і може бути рекомендований для включення до комплексної терапії дітей, хворих на дифтерійний міокардит. Враховуючи зміни параметрів центральної гемодинаміки при дифтерійному міокардиті у дітей, які мали місце на етапі клінічного видужання перед випискою із стаціонару, ми вважаємо за доцільне впровадити диспансерний нагляд за реконвалесцентами протягом року з обов'язковим оглядом кардіологам та проведенням інструментальних досліджень. З літератури відомо, що внутрішньосудинне лазерне опромінювання крові (НІЛОК) позитивно впливає на ферменти клітин: каталазу, цитохромоксидазу, дегідрогенази, що призводить до активізації циклу Кребса. Він, у свою чергу, є основним постачальником енергії в клітині. При його активації клітина одержує макроерги, які витрачає на роботу K-Nа насоса, чим нормалізує мембранний потенціал, стабілізує мембрану клітин. Під впливом цих змін еритроцит підвищує Z-потенціал, збільшує плинність мембрани, віддачу в легенях СО2 та кисню тканинам організму. Таким чином, поліпшується тканинне дихання, знижується агрегація еритроцитів. За стабілізації клітинних мембран зменшується викид біологічно активних речовин з тучних гранулоцитів та інших медіаторів запалення, чим досягається протизапальний ефект (Арчабаров Б.А., Бойко З.Ф., 1980; Бурликов В.К., Корчик Г.М., 1989). Через збільшення активності ферментних систем клітин до обміну речовин підключається гексомонофосфатний шунт, який є джерелом енергії для лейкоцитів. Під впливом цього підвищується фагоцитарна активність лейкоцитів, що в свою чергу знижує прояви токсикозу. Високу ефективність НІЛОК відмічають при лікуванні стенокардії, інфаркту міокарда, для поліпшення реологічних властивостей крові, зменшення зони некрозу міокарда, зменшення больового синдрому при ураженні серця (Дзевицкая М.Т., 1981; Агов Б.С., Девяткова Н.Д., Жук А.Е. и соавт.,1982). З метою вивчення дії НІЛОК на системи гемостазу та фібринолізу, впливу на центральну і периферичну гемодинаміку, прояви токсикозу нами було застосовано НІЛОК у комплексному лікуванні тяжких форм дифтерії за умов відділення реанімації. Для оцінки ефективності НІЛОК у хворих на дифтерію вивчали стан системи гемостазу і фібринолізу, показники лейкоцитарного індексу інтоксикації, стан центральної та периферичної гемодинаміки у 39 дітей. Аналіз змін показників зсіджуючої та протизсіджуючої систем крові у дітей з тяжкими формами дифтерії дозволив розділити їх на дві групи. До першої увійшли діти (18), показники гемокоагулограми у них вказували на активацію систем зсідання крові та фібринолізу (табл.5). На 5-й день лікування гемостатичні показники у дітей основної групи менше відрізнялися від нормальних, ніж у дітей контрольної групи. Різниця між часом лізису фібринового згустку у дітей контрольної групи та у дітей, які одержували сеанси НІЛОК, була достовірною (p<0,05). Концентрація фібриногену в основній групі майже не відрізнялася від норми (p<0,05 порівняно з контрольною групою). Другу групу склали діти (21), у яких відмічено пригнічення зсіджуючої та протизсіджуючої систем крові (табл.6). Лікування НІЛОК також позитивно впливало на динаміку змін у показниках досліджуваних систем у дітей даної групи. Різниця між показниками у дітей контрольної та основної груп була достовірною (p<0,05). Але навіть після сеансів НІЛОК гемостатичні показники більше відрізнялися від норми, ніж у дітей першої групи. Це пов’язано з тим, що саме така направленість змін у досліджуваних системах у дітей другої групи відповідає більш глибоким порушенням в системах гемостазу та фібринолізу у цих дітей. При госпіталізації в стаціонар значення лейкоцитарного індексу інтоксикації у дітей основної та контрольної груп були майже однаковими (3,9(0,2 та 3,8(0,2 відповідно). Лейкоцитарний індекс інтоксикації визначали щодня під час всього періоду лікування в обох групах хворих. Відмічено, що цей показник швидше зменшувався в групі дітей, які разом із загальноприйнятою терапією одержували сеанси НІЛОК. Під час дослідження центральної гемодинаміки у дітей з тяжкими формами дифтерії було виділено два варіанти порушень в даній системі. У дітей першої групи порушення показників центральної та периферичної гемодинаміки характеризувалися як патологічна гіпердинамія. У них відмічалось підвищення ЧСС на 49%, САТ на 20%, УІ на 95%. ЦВТ у даній групі хворих був зменшений на 30%. Проявів серцево-судинної недостатності у дітей цієї групи не виявлено. Таблиця 5 Показники гемостазу та фібринолізу у дітей першої групи, хворих на дифтерію, які одержували сеанси НІЛОК Показник Норма Контрольна група, n=9 Основна група, n=9 1 дослідження 2 дослідження 1 дослідження 2 дослідження t1, хв 1,2±0,1 1,6(0,1( 1,4(0,1 1,6(0,1( 1,3(0,1 tg( 5,2±0,3 6,1(0,2( 5,7(0,2 6,1(0,2( 5,3(0,2 tg( 3,1±0,2 3,7(0,2( 3,5(0,2 3,7(0,2( 3,2(0,2 t1/2, хв 3,1±0,1 2,4(0,1( 2,7(0,1( 2,4(0,1( 3,0(0,1* t2, хв 3,5±0,1 2,9(0,1( 3,1(0,1( 2,9(0,1( 3,4(0,1* Fg, г/л 2,2±0,2 4,1(0,1( 2,6(0,1( 4,1(0,1( 2,3(0,1* Таблиця 6 Показники гемостазу та фібринолізу у дітей другої групи, хворих на дифтерію, які одержували сеанси НІЛОК Показник Норма Контрольна група, n=10 Основна група, n=11 1 дослідження 2 дослідження 1 дослідження 2 дослідження t1, хв 1,2±0,1 1,9(0,1( 1,7(0,1( 1,9(0,1( 1,4(0,1* tg( 5,2±0,3 3,1(0,2( 3,9(0,2( 3,1(0,2( 4,5(0,2* tg( 3,1±0,2 1,5(0,2( 2,4(0,2( 1,5(0,2( 2,9(0,2 t1/2, хв 3,1±0,1 3,8(0,1( 3,5(0,1( 3,8(0,1( 3,2(0,1* t2, хв 3,5±0,1 5,1(0,1( 4,1(0,1( 5,1(0,1( 3,8(0,1*( Fg, г/л 2,2±0,2 1,5(0,1( 1,8(0,1( 1,5(0,1( 2,1(0,1* Примітка. * р<0,05 порівняно з контрольною групою ( р<0,05 порівняно з нормою Аналіз показників у динаміці лікування засвідчив, що ЧСС в основній групі хворих зменшилося на 42%, тоді як в контрольній групі тільки на 10%. САТ у дітей контрольної групи майже не змінилося через 5 днів лікування, а у дітей, які одержували сеанси НІЛОК, цей показник зменшився на 14%. УО в основній групі хворих зменшився на 33%, а в контрольній тільки на 7%. УІ та СІ у дітей, які одержували сеанси НІЛОК, були зменшені на 69% та 50% відповідно. ЦВТ у основній групі хворих майже наблизився до норми. Другу групу склали діти, у яких відмічалося на фоні підвищення ЧСС та САТ зниження ударного об’єму на 14%. ЗПСО у цих дітей був на 26% вищий за норму. ЦВТ у дітей даної групи був підвищений на 5%. Ці зміни гемодинаміки можна розцінювати як гіперкінетичний варіант кровообігу. При дослідженні в динаміці ЧСС в основній групі хворих знизилась на 10%. САТ у контрольній групі дітей на 15% був нижчий за норму, тоді як в основній групі тільки на 5% перевищував норму. Ударний об’єм в контрольній групі дітей при дослідженні в динаміці майже не змінився, тоді як у дітей, що одержували сеанси НІЛОК, був підвищений на 25% і таким чином тільки на 10% перевищував норму. УІ та СІ в основній групі дітей при дослідженні в динаміці майже наблизилися до вікової норми. Такі гемодинамічні показники як ЗПО, РЛШ, ФПК та ЦВТ в основній групі дітей достовірно відрізнялися від значень цих показників у дітей, які одержували загальноприйняту терапію. Таким чином, зважаючи на наведені результати застосування низькоінтенсивного внутрішньовенного лазерного опромінення крові у дітей, хворих на тяжкі форми дифтерії, призводить до швидшого і повнішого відновлення порушень у стані систем зсідання та фібринолізу (зменшення проявів тромбогеморагічної гемостазіопатії), поліпшує показники центральної і периферичної гемодинаміки та швидше зменшення показника лейкоцитарного індексу інтоксикації. При застосуванні низькоінтенсивного внутрішньовенного лазерного опромінення крові у дітей з тяжкими формами дифтерії побічних ефектів не виявлено. ВИСНОВКИ На основі вивчення імунохімічних властивостей C.diphtheriae, патогенетичного значення рівня екзотоксину в крові, стану специфічного антитоксичного та антибактеріального імунітету, гемодинаміки, гемостазу вирішена актуальна проблема – підвищення ефективності діагностики, диференційної діагностики, патогенетичного лікування дифтерії та її ускладнень у дітей. У сучасних умовах захворювання на дифтерію виникає у 74,4% щеплених дітей. В більшості випадків (89,8%) – це дифтерія мигдаликів, легка форма (67,1%) і середньотяжка – 24,5%. Разом із тим, відмічається висока частота ускладнень (59,3 %). Міокардит мав місце у 55,4%, ураження нирок – 4,3 % та неврологічні ускладнення – 3,0 % дітей хворих, на дифтерію. Електрофоретичні спектри біополімерів токсигенних штамів C.diphteriae, виділених від хворих та носіїв і музейних токсигенних штамів, подібні між собою та представлені макромолекулами з молекулярними масами від 14 кД до 100 кД. За складом білків токсигенні штами C.diphtheriae мають спільні риси із нетоксигенними, дифтероїдами та сапрофітними корінебактеріями. Спільними білками для досліджуваних видів корінебактерій є структурні компоненти з молекулярними масами 25, 60 та 70 кД. Токсигенні штами C.diphtheriae мають специфічний тільки для них пептид з молекулярною масою 17 кД. Визначення дифтерійного токсину у сироватці крові та його рівень залежали від тяжкості дифтерії. Так, при легких формах токсин виявили у 45,5% дітей, при середньотяжких – у 88,9% дітей та за тяжкої – у 77,8% дітей. Захворювання на дифтерію виникає за недостатнього рівня антитоксинного імунітету. В динаміці хвороби титр антитоксинних антитіл зростає. У бактеріоносіїв переважали високі титри антитоксину. Статистичної достовірної різниці в титрах антитоксину залежно від терміну встановлення носійства не виявлено. Антибактеріальні антитіла належать в основному до класу IgM. Їх рівень залежить від виду інфекційного процесу (захворювання, носійство), ступеня тяжкості хвороби та строку обстеження (початок, розпал, одужання). На початку хвороби у хворих тяжкими формами дифтерії визначається знижений титр IgM-антитіл, при легких формах та носійстві – у межах норми, при середньотяжкій формі – підвищений. Інтенсивність зростання в динаміці захворювання IgM-антитіл прямо пропорційна тяжкості хвороби: найбільша при тяжкій формі, найменша – за легкої форми та ще менша при носійстві. Тривалість антибактеріальної відповіді зворотно пропорційна тяжкості: найдовша при легкій формі хвороби і ще довша при носійстві, найкоротша – у разі тяжкої форми хвороби. Під час дифтерії у дітей визначаються зміни морфофункціональних показників тромбоцитів крові у вигляді: зменшення кількості, об’єму тромбоцитів, тромбокриту, пригнічення адгезивно-агрегаційної активності пластинок. Вираженість, характер, тривалість цих змін залежать від ступеня тяжкості, наявності ускладнень та періоду захворювання. За всіх форм дифтерії у дітей спостерігаються порушення показників, які характеризують морфометричні параметри еритроцитів крові у вигляді: зменшення кількості, об`єму еритроцитів, вмісту, середнього вмісту гемоглобіну, підвищення середньої концентрації гемоглобіну, індексу розподілу клітин, які можуть бути додатковими критеріями визначення тяжкості й перебігу дифтерії. У дітей з дифтерією зміни в показниках коагуляційного гемостазу і фібринолізу мають місце при всіх формах дифтерії, але вони найбільш виражені і тривалі у дітей з тяжкими формами дифтерії, які можуть визначати прогноз захворювання. Встановлено, що стан центральної гемодинаміки при дифтерійній інфекції у дітей зумовлений ступенем тяжкості захворювання та наявністю і тяжкістю дифтерійного міокардиту. Прогностично найсприятливіший гіперкінетичний варіант гемодинаміки, відзначений при легкій неускладненій формі дифтерії. Поєднання зростання показника ударного об'єму із зниженням показників роботи лівого шлуночку та хвилинного об'єму може бути критерієм тяжкості дифтерійного міокардиту. На підставі ЕхоКГ-дослідження визначено два гемодинамічних варіанти перебігу дифтерійного міокардиту: зі збільшеною порожниною лівого шлуночка, що спостерігався при тяжкій формі ДМ, та з нормальною порожниною ЛШ, відзначеного при легкій та середньотяжкій формах. За відсутності явних ознак міокардиту дискінезія міжшлуночкової перегородки є єдиною ознакою, яка вказує на наявність міокардиту. Призначення мілдронату для лікування дітей, хворих на дифтерійний міокардит, дає можливість достовірно поліпшити клінічний перебіг захворювання та показники насосної і контрактильної функції серця, що свідчить про виражену позитивну інотропну функцію даного кардіометаболічного препарату та доцільність і ефективність його застосування для лікування дітей, хворих на дифтерійний міокардит. Застосування низькоінтенсивного лазерного опромінювання крові в комплексній терапії у дітей з тяжкими формами дифтерії призводить до швидшої та повнішої нормалізації показників гемодинаміки і гемокоагулційного потенціалу крові та сприяє зменшенню проявів інфекційного токсикозу. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ Для швидкої ідентифікації токсигенних штамів C.dіphtherіae необхідно використовувати опрацьований нами метод dot-ELІSA з використанням як діагностичної імунної сироватки, специфічної до дифтерійного токсину. Визначення рівня дифтерійного токсину у сироватці крові за допомогою імуноферментного аналізу необхідно використовувати як експрес-метод первинної діагностики дифтерії та диференційної діагностики із захворюваннями, які супроводжуються синдромом ангіни, а також носійством токсигенної коринебактерії дифтерії. Виявлення дифтерійного токсину в крові є показанням до проведення специфічної терапії. Вивчення морфофункціональних властивостей тромбоцитів, морфологічних показників еритроцитів крові та коагуляційного гемостазу і фібринолізу необхідно проводити при всіх формах дифтерії. Вони мають патогенетичне значення та можуть використовуватись як додатковий критерій тяжкості та прогнозу перебігу. У більшості хворих на дифтерію дифтерійний міокардит розвивається на 2-му тижні захворювання, тому комплексне інструментальне обстеження хворих з використанням методів тетраполярної реографії та ехокардіографії доцільно проводити в динаміці з інтервалом 5-7 днів, починаючи з моменту госпіталізації. Для прогнозування тяжкого перебігу дифтерійного міокардиту необхідне проведення тетраполярної реографії в динаміці. Додатковим критерієм тяжкого перебігу дифтерійного міокардиту слід вважати зростання ударного об’єму серця в поєднанні із зниженням показників роботи лівого шлуночку та хвилинного об’єму у хворих з гіподинамічним варіантом гемодинаміки. До комплексу патогенетичної терапії дітей, хворих на дифтерійний міокардит, треба включати препарат кардіометаболічної дії мілдронат (у добовій дозі 500 мг у 2-3 прийоми за 20-30 хв до вживання їжі) протягом 2-х тижнів, який відновлює контрактильну здатність ураженого запальним процесом міокарда. Необхідно проводити диспансерний нагляд за реконвалесцентами дифтерійного міокардиту протягом року після виписки із стаціонару з обов’язковим оглядом кардіолога і проведенням інструментальних методів дослідження у динаміці. Для корекції розладів у станах гемостазу та гемодинаміки при тяжких формах дифтерії можливе застосування низькоінтенсивного лазерного опромінювання крові в дозі: 1мВТ, експозиція від 15-30 хв протягом 5-7 діб. СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Дорошенко В. О. Стан місцевого імунітету при дифтерійній інфекції // Перинатологія та педіатрія. – 2004. – № 3. – С. 44-46. Дорошенко В. О. Стан системи гемостазу та фібринолізу у дітей хворих на дифтерію // Педіатрія, акушерство та гінекологія – 2004. – № 5. – С. 36-39. Дорошенко В.О. Стан антитоксичного та антибактеріального імунітету при бактеріаносійстві токсигенних штамів Corynebacterium dipbtheriae у дітей // Сучасні інфекції – 2005. – № 3-4. – С.24-27. Крамарєв CO., Воронов О.О., Дорошенко В.О., Юхименко Г.Г. Застосування низькоінтенсивного внутрішньвенньго лазерного опромінення крові при дифтерії ротоглотки у дітей // Проблеми медицини. – 1998. – № 1. – С. 26-29 (Дисертантом проведено аналіз літератури, брав участь в зборі матеріалу і написанні статті). Крамарєв CO., Фуртат І.М., Литвиненко Н.Г., Дмитрієва О.А., Дорошенко В.О., Бадакіна І.Г. Стан антибактеріального імунітету дітей, хворих на дифтерію // Інфекційні хвороби. – 1998. – №4. – С. 22-24 (Дисертант брав участь в наборі матеріалу і написанні статті). Бодакіна І.Г., Дорошенко В.О. Критерії діагностики дифтерії у дітей // Педiатрiя, акушерство та гiнекологiя. – 1999. – №1. – С.48-51 (Дисертантом проведено аналіз літератури, збір матеріалу і написання статті). Дорошенко В.О., Юхименко Г.Г., Глєбова Л.П., Кухта Н.М. Можливі підходи до лікування дифтерійних міокардитів у дітей // Дитячі інфекції (Укр. міжвідомча збірка). – 1999. – №25. – С.39-46 (Дисертантом проведено аналіз літератури, збір матеріалу, статистична обробка одержаних даних і написана робота). Крамарєв С.О., Литвиненко Н.Г., Богатирьова С.О.,Буц О.Р., Мойсеєнко Р.О., Михальський Л.О., Фуртат I.М., Дорошенко В.О., Бадакiна I.Г. Клiнiко-iмунологiчна характеристика дифтерiї у дiтей на сучасному етапi // Педiатрiя, акушерство та гiнекологiя. – 1999. – №4. – С.41 (Дисертант брав участь в зборі матеріалу і написанні статті). Михальський Л.О., Фуртат І.М., Буц О.Р., Мойсеєнко Р.О., Тивончук Т.П., Костючик А.А., Дорошенко В.О. Аналіз електрофоретичних спектрів білків клітинної стінки Corinebacteriun diphtheriae // Дитячі інфекції (Укр. міжвідомча збірка). – 2000. – №27. – С.34-41 (Дисертант брав участь в зборі матеріалу і написанні статті). Крамарєв CO., Виговська О.В., Дорошенко В.О. Показники тромбоцитарної ланки системи гемостазу при дифтерійній інфекції у дітей // Галицький лікарський вісник. – 2000. – Т.7, №4. – С.99-100 (Дисертантом проведено аналіз літератури, збір матеріалу, статистична обробка одержаних даних і написана робота). Виговська О.В., Литвиненко Н.Г., Дорошенко В.О., Юхименко Г.Г. Стан системи коагуляційного, тромбоцитарного гемостазу і фібринолізу при дифтерії у дітей // Український науково-медичний молодіжний журнал. – 2000. – №2 – 3. – С.59-62 (Дисертант брав участь в зборі матеріалу і написанні статті). Крамарєв CO., Виговська О.В., Дорошенко В.О., Юхименко Г.Г., Мхітарян Л.С. Морфофункціональні властивості еритроцитів та тромбоцитів при дифтерійних міокардитах у дітей // Педіатрія, акушерство і гінекологія. – 2001. – №4. – С.40-45 (Дисертант брав участь в зборі матеріалу і написанні статті). Крамарєв CO., Дорошенко В.О., Юхименко Г.Г. Ефективність застосування мілдронату в комплексній терапії дифтерійних міокардитів у дітей // Педіатрія, акушерство і гінекологія. – 2001. – №4. – С.92-93 (Дисертантом проведено аналіз літератури, збір матеріалу, статистична обробка одержаних даних і написана робота). Виговська О.В., Дорошенко В.О., Юхименко Г.Г., Мхітарян Л.С. Тромбоцити та еритроцити крові при дифтерійній інфекції у дітей // Педіатрія, акушерство і гінекологія. – 2001. – №5. – С.21-25 (Дисертант брав участь в зборі матеріалу, статистичній обробці одержаних даних і написанні статті). Виговська О.В., Дорошенко В.О., Головач О.В., Мхітарян Л.С., Цициліано А.Ф. Морфофункціональні властивості еритроцитів периферичної крові при дифтерії у дітей // Дитячі інфекції (Укр. міжвідомча збірка). – 2001. – №28. – С.52-59 (Дисертант брав участь в зборі матеріалу, статистичній обробці одержаних даних і написанні статті). Виговська О.В., Крамарєв CO., Дорошенко В.О., Шпак І.В. Особливості сучасного перебігу дифтерії у дітей // Дитячі інфекції (Укр. міжвідомча збірка). – 2002. – № 29. – С.3-10 (Дисертант брав участь в наборі матеріалу, статистичній обробці одержаних даних і написанні статті). Дорошенко В. О., Бодакіна І.Г., Виговська О.В., Головач О.В. Диференціальна діагностика локалізованої дифтерії мигдаликів та ангіни у дітей // Педіатрія, акушерство і гінекологія. – 2003. – №4. – С.48-50 (Дисертантом проведено аналіз літератури, збір матеріалу, статистична обробка одержаних даних і написана робота). Дорошенко В. О., Буц О.Р. Токсин та антитоксин в крові при дифтерійній інфекції у дітей // Педіатрія, акушерство і гінекологія. – 2004. – №4. – С.20-22 (Дисертантом проведено аналіз літератури, збір матеріалу, статистична обробка одержаних даних і написана робота). Дорошенко В.О., Литвиненко Н.Г., Бодакіна І.Г. Антибактеріальний імунітет у дітей хворих на дифтерію // Галицький лікарський вісник. – 2004. – Т 11, № 2. – С.31-34 (Дисертантом проведено аналіз літератури, збір матеріалу, статистична одержаних отриманих даних і написана робота). Деклараційний патент на винахід № 3025А Україна (UA) МПК А61Н39/00 „Спосіб лікування дифтерійних міокардитів” (Крамарєв С.О., Воронов О.О., Дорошенко В.О., Юхименко Г.Г.) // Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця. Заявл. 28.04.1998. Опубл. 15.11. 2000. – Бюл. №6-ІІ (Дисертант брав участь в зборі матеріалу та статистичній обробці отриманих даних) Деклараційний патент на винахід № 5244 Україна (UA) МПК G01N33/48 „Спосіб прогнозування загрози розвитку міокардиту у дітей хворих на дифтерію” (Дорошенко В.О) // Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця. Заявл. 11.08.2004. Опубл. 15.02. 2005. – Бюл. №2. Деклараційний патент на винахід № 5242 Україна (UA) МПК G01N33/48 „Спосіб оцінки тяжкості дифтерії у дітей” (Дорошенко В.О., Крамарєв С.О., Виговська О.В.) // Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця. Заявл. 11.08.2004. Опубл. 15.02. 2005. – Бюл. №2 (Дисертантом розроблено та впроваджено спосіб). Деклараційний патент на винахід № 5246 Україна (UA) МПК А61К31/13, А61К31/205 „Спосіб лікування дифтерійних міокардитів у дітей” (Дорошенко В.О., Крамарєв С.О., Юхименко Г.Г.) // Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця. Заявл. 11.08.2004. Опубл. 15.02. 2005. – Бюл. №2 (Дисертантом розроблено та впроваджено спосіб). Деклараційний патент на винахід № 10758 Україна (UA) МПК А61В5/00 „Спосіб діагностики дифтерії у дітей”. (Дорошенко В.О., Бодакина І.Г.) // Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця. Заявл. 15.06.2005. Опубл. 15.11. 2005. – Бюл. №11 (Дисертантом розроблено та впроваджено спосіб). Дорошенко В.О., Юхименко Г.Г., Литвиненко Г.Г. Стан гемодинаміки у дітей, хворих на дифтерію// Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2000. – №2. – С.71 (Дисертантом проведено аналіз літератури, збір матеріалу, статистична обробка одержаних даних і написана робота). Дорошенко В.О., Юхименко Г.Г., Глєбова Л.П., Кухта Н.М. Показники реографічних і ехокардіографічних досліджень при дифтерійних міокардитах у дітей // Матер. V з’їзду інфекціоністів України. – Тернопіль, 1998. – С.224-225. Дорошенко В.О., Юхименко Г.Г. Показники гемодинаміки за даними реографії у дітей, хворих на дифтерію, ускладнену міокардитом // Матер. наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України. – Мукачево, 1998. – С.44-45. Дорошенко В.О., Юхименко Г.Г. Підходи до діагностики та лікування дифтерійних міокардитів у дітей // Матер. наук.-практ. конф. „Актуальні питання інфекційних захворювань у дітей”. – Одеса, 2001.- С.45-46. Крамарєв CO., Виговська О.В., Дорошенко В.О., Головач О.В., Мхітарян Л.С. Морфофункціональні властивості тромбоцитів і еритроцитів периферичної крові в дітей, хворих надифтерію // Матер. наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України "Нейроінфекції. Інші інфекційні хвороби". – Харків, 2001. – С.226-227. Крамарєв CO., Виговська О.В., Дорошенко В.О. Морфофункціональні влвстивості клітин крові при дифтерійному носійстві, яке супроводжується висівом патогенної мікрофлори з ротогорла у дітей // Матер. наук.-практ. конф. „Актуальні питання інфекційних захворювань у дітей”. – Одеса, 2001. – С.53-54. Крамарєв С.О. Майданник В.Г. Юхименко Г.Г. Дорошенко В.О., Бєлєбєз’єв Г.І., В.Ю. Мартинюк, Мостюк А.І. Плештіс С.А. Клініка діагностика та лікування дифтерії у дітей // Метод. рекомендації. – К., 1996. – 35 с. АНОТАЦІЯ Дорошенко В.О. Клініко-патогенетичні особливості сучасної дифтерії у дітей. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.13 – інфекційні хвороби. Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України. – Київ, 2006. Дисертація присвячена вирішенню питань клініко-патогенетичних особливостей сучасної дифтерії у дітей. Вивчено електрофоретичні спектри біополімерів токсигенних штамів C.diphteriae. Доведено важливе значення екзотоксину C.diphtheriae у крові, стану специфічного антитоксичного і антибактеріального імунітету, гемодинаміки, коагуляційного гемостазу в патогенезі дифтерії та її ускладнень. Запропоновано діагностичні критерії дифтерії, критерії оцінки її тяжкості, прогнозування розвитку міокардитів та засоби патогенетичного їх лікування. Ключові слова: діти, дифтерія, дифтерійний міокардит, імунітет, токсин, гемостаз, тромбоцити, еритроцити, фібриноліз, морфометрія, центральна гемодинаміка, мілдронат. АННОТАЦИЯ Дорошенко В.А. Клинико-патогенетические особенности современной дифтерии у детей. – Рукопись. Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.13 – инфекционные болезни. Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского АМН Украины. – Киев, 2006. На основе изучения клинических особенностей дифтерии у детей в современных условиях разработаны критерии ее диагностики. Изучены электрофоретические спектры биополимеров токсигенних штаммов C.diphteriae, выделенных от больных, носителей и музейных штаммов. Определено, что токсигенные штаммы C.diphtheriae имеют специфический только для них пептид с молекулярной массой 17 кД. В роботе проанализированы результаты выявления токсина и его уровень в крови детей, больных дифтерией. Обнаружена прямая зависимость между уровнем дифтерийного токсина в сыворотке крови и тяжестью дифтерии, а также тяжестью дифтерийного миокардита. Присутствие C.diphtheriae в носо- и ротоглотке детей вызывает раздражение эфекторной части иммунной системы слизистых оболочек, в результате чего увеличивается продукция SIgA. Элиминация возбудителя сопровождается снижением уровня SIgA в ротоглоточном секрете. В крови больных дифтерией и носителей токсигенних C.diphtheriae определяются антибактериальные антитела, которые принадлежат к классам IgM и IgG. Установлено, что уровень их в сыворотке крови зависит от вида инфекционного процесса, степени тяжести болезни и срока обследования. Как показали результаты исследования клеточного и гуморального звеньев системы гемостаза, при всех формах дифтерии у детей возникают изменения количественных и качественных параметров тромбоцитов, эритроцитов периферической крови и их функциональной активности, а также нарушения в системах свертывания и фибринолиза крови. Выраженность, характер, продолжительность изменений определяются тяжестью дифтерии, периодом заболевания и наличием осложнений. Состояние центральной гемодинамики при дифтерийной инфекции у детей предопределено степенью тяжести заболевания, а также наличием и тяжестью дифтерийного миокардита. Установлено три варианта нарушений гемодинамики: гипердинамический, гиперкинетический, гипокинетический. По данным ЭхоКГ установлены два гемодинамических варианта течения дифтерийного миокардита: с нормальной и увеличенной полостью левого желудочка. В комплексную терапию дифтерийных миокардитов у детей целесообразно включать милдронат – препарат кардиометаболического действия с положительным инотропным влиянием на миокард, а также стероидные и нестероидные противовоспалительные средства. Использование в комплексной терапии тяжелых форм дифтерии у детей внутривенного низкоинтенсивного лазерного облучения крови способствует нормализации основных показателей системы гемостаза, реологических свойств крови, улучшения микроциркуляции и востановления функции органов и систем. Ключевые слова: дети, дифтерия, дифтерийный миокардит, иммунитет, токсин, гемостаз, тромбоциты, эритроциты, фибринолиз, морфометрия, центральная гемодинамика, милдронат. ANNOTATION Doroshenko V.O. Kliniko-pathogenetic features of modern diphtheria at children. – Manuscript. The dissertation on competition of a scientific degree of the Doctor of Medical Sciences on speciality 14.01.13 - Infectious Diseases. - Institute of Epidemiology and Infectious Diseases named after L.V. Gromashevsky, Academy of Medical Sciences of Ukraine. – Kiev, 2006. Dissertation is devoted to the decision of questions of Kliniko-pathogenetic features of modern diphtheria at children. The electrophoretic spectrums of biopolimers of toxic cultures C.diphteriae are studied. It is well-proven important value of ecsotoxin of C.diphtheriae in blood, to the state of specific antitoxic and antibacterial immunity, hemodynamics, coagulative to hemostasis in pathogeny of diphtheria and its complications. The diagnostic criteria of diphtheria are offered, criteria of estimation of its weight, prognostication of development of myocarditis and facilities of pathogenetic therapy. Key words: children, diphtheria, diphtheritic myocarditis, immunity, toxin, hemostasis, platelet, erythrocyt, phybrinolys, sizes, central hemodynamic, mildronat. УМОВНІ СКОРОЧЕННЯ ЗПО – загальний периферичний опір КДО – кінцево-діастолічний об'єм КСО – кінцево-систолічний об'єм КДР – кінцево-діастолічний розмір КСР – кінцево-систолічний розмір КФК – креатинфосфокіназа ЛДГ – лактатдегідрогеназа ЛШ – лівий шлуночок ППО – питомий периферичний опір РЛШ – робота лівого шлуночка СІ – серцевий індекс ТГС – тромбогеморагічний синдром УІ – ударний індекс УО – ударний об'єм ФВ(EF) – фракція викиду ХО – хвилинний об'єм RBC – кількість еритроцитів PLT – кількість тромбоцитів HB – гемоглобін HCT – гематокрит PCT – тромбокрит MCV – середній об’єм одного еритроцита MPV – середній об’єм одного тромбоцита MCH – середній вміст гемоглобіну MCHC – середня концентрація гемоглобіну в одному еритроциті RDW – індекс розподілу еритроцитів PDW – індекс розподілу тромбоцитів PAGE 41

Похожие записи