МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені О.О. Богомольця

Зарудна Ольга Ігорівна

УДК:616.13/14-005.1-08-06-002.77]-085

Клініко–патогенетична гетерогенність гемокоагуляційних порушень та
судинного гемостазу при ревматичних захворюваннях, методи їх корекції

14.01.12 ? ревматологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2005 Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Тернопільському державному медичному університеті
iмені І.Я. Горбачевського МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Сміян Світлана Іванівна,

Тернопільський державний медичний університет імені І.Я. Горбачевського
МОЗ України, професор кафедри внутрішньої медицини з клінічною
імунологією та алергологією

Офіційні опоненти:

Доктор медичних наук, професор Шуба Неоніла Михайлівна,

Київська медична академія післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ
України,

професор кафедри терапії і ревматології

Доктор медичних наук, професор Яременко Олег Борисович,

Національний медичний університет імені О.О.Богомольця МОЗ України,

професор кафедри госпітальної терапії №1 з курсом післядипломної
підготовки з кардіології та ревматології

Провідна установа: Львівський Національний медичний університет імені
Данила Галицького МОЗ України

Захист відбудеться 2 лютого 2006 року о 13 годині 30 хвилин на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д. 26.003.08 при Національному медичному
університеті імені О.О. Богомольця МОЗ України (01601, Київ-1, бульвар
Тараса Шевченка, 17)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного медичного
університету імені О.О. Богомольця МОЗ України (01057, м.Київ, вул.
Зоологічна, 4)

Автореферат розісланий 26 грудня 2005 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д. 26.003.08,

кандидат медичних наук, доцент Барна О.М.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ревматичні імунокомплексні захворювання є важливою
проблемою сучасної медицини у зв’язку з нез’ясованістю чинників, які
зумовлюють захворювання і впливають на його перебіг, та схильністю до
хронізації, прогресування. Поширеність даних недуг серед населення
України досягає майже 3 млн станом на 2000 р. [Корнацький В.М., 2001].

Факт високих показників інвалідизації хворих на ревматичні захворювання
тісно пов’язаний із погіршенням якості їх життя, поряд із цим
спостерігається і зростання показників смертності. Так, у людей з
ювенільним ревматоїдним артритом смертність вища приблизно у 4
рази, ніж очікувана у загальній дорослій популяції [Gabriel Sh.E.,
2001]. Таке ж явище спостерігається і серед хворих на системний червоний
вовчак та системну склеродермію. Тому актуальні питання ревматичних
захворювань розглядаються на щорічному Конгресі EULAR, вони торкаються
саме імунопатології та механізмів виникнення і розвитку
захворювання [Коваленко В.Н. и соавт., 2003].

Поширеність РА серед населення України коливається від 0,6 до 1,3 %
[Пішак О.В., Пішак В.П., 2002]. Серед системних захворювань сполучної
тканини за поширеністю ССД посідає друге місце і становить від 4 до 126
випадків на 1 млн. населення [Крамній І.О., Чурилін Р.Ю., 2003].
Захворюваність на СЧВ складає від 1 випадку на 10000 до 1 випадку на
1000 населення [Дядык А.И. и соавт., 2003].

Одним із інвалідизуючих факторів при ревматичних захворюваннях є
виникнення судинних проявів у вигляді порушень периферичної
гемодинаміки, мікроциркуляції у поєднанні із патологією системи
згортання, які є одночасно взаємообтяжливими ланками патогенезу.
Поширеність їх досягає іноді 98 % випадків. Зважаючи на це, протягом
останніх років вивчається ефективність включення у патогенетичну терапію
медикаментозних засобів різних фармакологічних груп: ензимопрепаратів,
простагландинів, антикоагулянтів, антиагрегантів, антиоксидантів [Пішак
О.В. та співавт., 2001; Гусева Н.Г., 2001; Коваленко В.Н. та співавт.,
2002; Швец П., Кужелова М., 2001]. Тому поглиблене вивчення механізмів
розвитку коагуляційних та мікроциркуляторних змін, а також можливостей
оптимізації лікувальних програм видається надзвичайно важливим.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи „Профілактика
вторинного остеопорозу та диференційований підхід до лікування” (номер
державної реєстрації 0101U001318), що виконувалась у Тернопільському
державному медичному університеті ім. І.Я. Горбачевського.

Мета дослідження: на підставі вивчення порушень периферичної
гемодинаміки, мікроциркуляторних розладів, імунного статусу та
коагуляційних властивостей крові і впливу на них вазоактивних препаратів
удосконалити тактику медикаментозного лікування хворих на ревматичні
захворювання (системну склеродермію, системний червоний вовчак,
ревматоїдний артрит).

Завдання дослідження:

1. Вивчити поширеність порушень периферичної гемодинаміки у хворих на
ревматичні захворювання (системну склеродермію, системний червоний
вовчак, ревматоїдний артрит) та визначити їх залежність від ступеня
активності запального процесу, дослідити відповідні їм мікроциркуляторні
зміни.

2. Дати характеристику стану імунної системи у хворих на системну
склеродермію, системний червоний вовчак та ревматоїдний артрит за умов
наявності чи відсутності змін периферичного кровоплину та особливостей
клінічного перебігу захворювань.

3. Вивчити функціональний стан ендотелію судин та коагуляційні
властивості крові у хворих на системний червоний вовчак, системну
склеродермію та ревматоїдний артрит залежно від наявності або
відсутності порушення периферичного кровоплину та особливостей
клінічного перебігу.

4. Дослідити вплив стандартної терапії на клінічний перебіг,
периферичний кровоплин, функцію ендотелію та коагуляційні властивості
крові, імунний статус, активність метаболізму сполучної тканини у хворих
на системну склеродермію, системний червоний вовчак та ревматоїдний
артрит.

5. Оцінити вплив модифікованої терапії з використанням вазоактивних
препаратів (пентоксифіліну чи актовегіну) на клінічний перебіг,
периферичний кровоплин, функцію ендотелію та коагуляційні властивості
крові, імунний статус, активність метаболізму сполучної тканини у хворих
на системну склеродермію, системний червоний вовчак та ревматоїдний
артрит.

Об’єкт дослідження: стан периферичної гемодинаміки, мікроциркуляції,
коагуляційного гомеостазу, імунного статусу та активності метаболізму
сполучної тканини у хворих на системну склеродермію, системний червоний
вовчак та ревматоїдний артрит.

Предмет дослідження: вплив стандартної та модифікованої (з додаванням
пентоксифіліну чи актовегіну) терапії на показники периферичної
гемодинаміки, мікроциркуляції, коагуляційні властивості крові та
клініко-імунологічний статус і показники метаболізму сполучної тканини у
хворих на системну склеродермію, системний червоний вовчак та
ревматоїдний артрит.

Методи дослідження: загальне клініко-лабораторне обстеження в динаміці
спостереження. Спеціальні лабораторні методи: визначення основних
популяцій лімфоцитів (CD3, CD19, CD4, CD8, CD16), визначення
концентрацій імуноглобулінів основних класів (G, A, M, Е), циркулюючих
імунних комплексів (ЦІК), гемолітичної активності загального
комплементу, спектрофотометричне дослідження кріоглобулінів (CIg) в
сироватці крові. Активність метаболізму сполучної тканини оцінювали
шляхом визначення оксипроліну у сироватці крові, румалон-чутливих
В-лімфоцитів (РчВл). Дослідження системи гемостазу та функції ендотелію:
протромбіновий час (ПЧ), фібриноген А (ФГ А) – гравіметричним методом за
Р.А. Рутберг (1961) та колориметричним методом (Детинкина Г.Н., Дынкина
И.М., Торик Ж.Н., 1984), фібриноген В (ФГ В), активований парціальний
тромбопластиновий час (АПТЧ), антитромбін ІІІ (АТ ІІІ), фібриноліз (ФА);
INR = [ПЧ пацієнта (с) / ПЧ стандартної плазми (с)]1,5, де INR –
міжнародне нормалізаційне співвідношення, ПЧ стандартної плазми – 18 с.,
1,5 – міжнародний індекс чутливості тромбопластину (Нетяженко В. З.,
Корост Я. В., 2004); вміст ендотеліну-1 (ЕТ-1) визначали за
імуноферментною методикою з використанням набору реагентів Peninsula
Laboratories Inc. (США). Інструментальним методом є поздовжня
реовазографія за допомогою програмно-апаратного комплексу
автоматизованого аналізу реограм УСРГ-01. Для дослідження змін
мікроциркуляторного русла використовували результати морфометрії
біоптатів шкіри пальця.

Наукова новизна отриманих результатів. Поряд із вивченням поширеності та
глибини розладів периферичного кровоплину вперше досліджено ступінь
морфологічних змін за результатами аналізу біоптатів шкіри пальця хворих
на системну склеродермію, системний червоний вовчак та ревматоїдний
артрит. Виявлено достовірне зменшення питомої ваги розміщення
гемокапілярів на одиницю площі, а також зменшення кількості капілярів
нормальних розмірів та переважання дилятованих і мегакапілярів у
пацієнтів з порушенням периферичної гемодинаміки. У хворих без розладів
периферичного кровоплину за умови нормальної середньої щільності
розміщення капілярів на одиницю площі виявлено зменшення кількості
капілярів нормальних розмірів, які однак переважають над дилятованими та
мегакапілярами.

Розлади периферичної гемодинаміки та мікроциркуляції супроводжуються
високими показниками значеннями ендотеліну-1 та посиленням
гіперкоагулятивного синдрому. Зазначені показники досліджувались у
комплексі з поглибленим вивченням імунного статусу, яке виявило
напруження клітинного та гуморального імунітету, як у хворих з
порушенням периферичного кровоплину, так і без нього, а також високі
рівні кріоглобулінів. Констатовано посилення активності метаболізму
сполучної тканини у хворих з гемодинамічними розладами.

Вперше оцінено вплив стандартної та модифікованих програм лікування у
хворих з/без порушення периферичного кровообігу. Обґрунтовано
застосування таких вазоактивних засобів, як пентоксифілін та актовегін,
у хворих на системну склеродермію, системний червоний вовчак та
ревматоїдний артрит за умови наявності розладів периферичного
кровоплину. Встановлено позитивний вплив вказаних препаратів на
показники гемостазіограми та функцію ендотелію судин, імунний статус,
активність метаболізму сполучної тканини. Одночасно підтверджено, що у
хворих без порушення периферичної гемодинаміки застосування стандартної
терапії є достатнім.

Практичне значення отриманих результатів характеризується тим, що
запропоновано алгоритм оцінки порушення периферичного кровоплину та
розладів у системі гемостазу, які грунтуються на застосуванні
поздовжньої реовазограми та розширеної гемостазіограми, обгрунтована
необхідність включення та розроблено критерії диференційованого
призначення вазоактивних засобів для корекції порушення кровопостачання
периферичних тканин при ревматичних захворюваннях. Апробовано схеми
модифікованої терапії з додаванням пентоксифіліну чи актовегіну у хворих
на системну склеродермію, системний червоний вовчак та ревматоїний
артрит з розладами периферичного кровоплину та коагуляційних
властивостей крові.

Впровадження результатів досліджень в практику охорони здоров’я.
Результати досліджень впроваджено в роботу лікувально-профілактичних
закладів: ревматологічних відділень Тернопільської обласної комунальної
клінічної лікарні, Тернопільської міської клінічної лікарні №2,
Івано-Франківської обласної клінічної лікарні, терапевтичного відділення
Заліщицької центральної районної лікарні.

Матеріали дисертації використовуються в навчальному процесі на
терапевтичних кафедрах Тернопільського державного медичного університету
ім. І.Я. Горбачевського.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є особистою науковою
працею здобувача. Самостійно вибрано напрямок дослідження, сформульована
мета та завдання роботи, вивчення контингенту контрольної та дослідної
груп. Основним є внесок здобувача в проведення клінічних та
інструментальних досліджень, вивчення поставлених завдань і розробку
диференційованих програм лікування. Здобувачем особисто сформована база
даних, проведена статистична обробка результатів дослідження,
узагальнені результати роботи, оформлена дисертація. Провідною є також
участь здобувача у підготовці результатів досліджень до публікації.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи були
представлені на VI, VII і VIII Міжнародних медичних конгресах студентів
та молодих учених (Тернопіль, 2002, 2003, 2004), Всеукраїнській
науково-практичній конференції „Актуальні питання теоретичної та
практичної медицини” (Суми, 2002), науково-практичній конференції
„Актуальні питання кардіології і ревматології”, присвяченій 80-й річниці
від дня народження О.Й. Грицюка (Київ, 2003), XLVI підсумковій
науково-практичній конференції „Здобутки клінічної та експериментальної
медицини” (Тернопіль, 2003).

Дисертація була розглянута на засіданні апробаційної ради Національного
медичного університету імені О.О.Богомольця “Загальні питання терапії”
11 жовтня 2005 року.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 друкованих робіт,
з них: 4 статті у наукових фахових виданнях (2 одноосібні),
рекомендованих ВАК України, 6 тез у медичних журналах та збірниках,
матеріалах науково-практичних конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду
літератури, описання об’єкту і методів дослідження, трьох розділів
власних досліджень, обговорення результатів дослідження, висновків,
практичних рекомендацій. Дисертація викладена на 138 сторінках
друкованого тексту, ілюстрована 25 таблицями, 15 рисунками. Перелік
використаних джерел включає 200, з них 146 кирилецею, 54 – латиною.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи досліджень. Наукова робота охоплює результати
клініко-лабораторного обстеження 129 хворих, які перебували на
стаціонарному лікуванні в ревматологічному відділенні Тернопільської
обласної комунальної клінічної лікарні, з них 39 пацієнтів страждали на
ССД, 45 – на СЧВ та 45 – на РА. Достовірність діагнозу підтверджена
використанням уніфікованих діагностичних критеріїв, розроблених
Американською колегією ревматологів (ACR). Також була обстежена група
практично здорових осіб у кількості 30 чоловік, яка слугувала контролем
для порівняння досліджуваних показників. Серед пацієнтів переважали
жінки (86,05 %), чоловіки становили 13,95 %. У даній вибірці середній
вік пацієнтів становив (43,61±1,18) років, тривалість хвороби в
середньому – (8,14±0,53) років. У переважної більшості пацієнтів
захворювання перебігало з І-им та ІІ-им ступенями активності запального
процесу і лише у 11,6 % хворих активність досягала ІІІ-го ступеня.
Найменша тривалість захворювання складала 2 місяці, а найбільша – 22
роки.

Комплекс клініко-лабораторних досліджень був спрямований на визначення
ступеня активності, стадії захворювання, варіантів ураження систем та
органів та дослідження ефективності застосовуваних нами препаратів.

Для вивчення стану периферичної гемодинаміки та мікроциркуляції
використовували результати поздовжньої реовазографії з визначенням
реографічного індексу (РІ) та дикротичного індексу (ДІ) і морфометричні
дані біоптатів шкіри пальця людини. Функція ендотелію оцінювалась за
показником ЕТ-1 з використанням набору реагентів Peninsula Laboratories
Inc. (США). Вивчення коагуляційних властивостей крові відбувалось за
показниками розширеної гемостазіограми: ПЧ, INR, ФГ А, ФГ В, АПТЧ, АТ
ІІІ, ФА. Для поглибленого вивчення і розуміння патогенезу ревматичних
імунокомплексних захворювань та їх судинних проявів досліджувались
показники імунограми: основні популяції лімфоцитів (CD3, CD19, CD4, CD8,
CD16), імуноглобуліни класів G, A, M, Е, ЦІК, гемолітична активність
загального комплементу, концентрації CIg. Активність метаболізму
сполучної тканини оцінювали шляхом визначення оксипроліну та РчВл. Весь
комплекс досліджень використовувався до і після застосування стандартної
терапії (СТ) та модифікованої терапії (МТ).

За критерієм наявності чи відсутності порушення периферичної
гемодинаміки усі пацієнти, що увійшли до даного дослідження, були
поділені на 2 великі групи групи. До І-ої групи увійшли пацієнти без
гемодинамічних розладів у кількості 21 чоловік, з них 9 хворих на РА, 11
– на СЧВ і лише 1 – на ССД, серед обстежених переважали жінки
працездатного віку з тривалістю хвороби більше 1 року. До ІІ-ої групи
увійшли пацієнти з порушенням периферичного кровоплину у кількості 108
чоловік, з них 34 – хворих на РА, 36 – на СЧВ та найбільше – 38 хворих
на ССД. Серед обстежених також переважали жінки працездатного віку із
тривалістю хвороби понад 1 рік. До І-ої групи було застосовано лише
схему СТ, запропоновану ІІІ Національним конгресом ревматологів (2001
р.) та затверджену на Об?єднаному пленумі ревматологів та
ортопедів-травматологів (2003 р.), яка включала хворобомодифікуючу
терапію та симптомомодифікуючі засоби. До частини хворих з розладами
периферичного кровоплину також було застосовано СТ, до інших двох груп
було застосовано МТ з урахуванням наявності у пацієнтів симптомів
ураження судин. Суть модифікації полягала у включенні до схем СТ
вазоактивних засобів. Пацієнтам однієї з двох груп додатково було
призначено “Вазоніт” (Schwarz pharma) – препарат, що покращує
мікроциркуляцію та реологічні властивості крові і має судинорозширюючу
дію. В якості активної речовини містить пентоксифілін – похідне
ксантину. У хворих на ревматичні захворювання, що перебігають із
порушенням периферичної гемодинаміки за типом синдрому Рейно, ефективна
добова доза “Вазоніту” складає 2 таблетки, тобто 1200 мг пентоксифіліну,
таке дозування і було запропоноване пацієнтам. Пацієнти іншої групи
додатково отримували “Актовегін” (Nykomed) – препарат, що також
претендує на наявність ендотеліопротективної дії і являє собою
депротеїнізований гемодериват з крові молодих телят, який містить
низькомолекулярні пептиди і деривати нуклеїнових кислот, неорганічні
електроліти та інші мікроелементи. Препарат призначали по 2 мл
внутрішньом?язово 1 раз на добу протягом 14 днів. Зважаючи на позитивні
ефекти медикаментозних середників, що викладені вище, ми вважали за
доцільне включити їх до схем лікування хворих із наявністю судинних
уражень та провести порівняльний аналіз впливу СТ та МТ на вказані
порушення.

Для об’єктивного судження про ступінь вірогідності результатів
дослідження застосовували варіаційно-статистичний метод аналізу
отриманих результатів на персональному комп’ютері із використанням
пакету статистичних програм „Statistica 5,0”, метод Стьюдента- Фішера та
стандартизацію за Bland – Altman.

Результати досліджень та їх обговорення. На початковому етапі
дослідження було встановлено, що лише 16,2 % пацієнтів не мають
порушення периферичної гемодинаміки. Показники поздовжньої реовазографії
передпліч і гомілок у них не виходили за межі статистичної похибки
практично здорових людей. У 83,8 % пацієнтів були виявлені ознаки
гемодинамічних розладів, які коливались від незначних змін показників до
яскраво виражених клінічних та інструментальних ознак порушення
кровопостачання досліджуваних ділянок. За нозологічними одиницями
найглибші порушення кровопостачання досліджуваних ділянок встановлені у
хворих на ССД (РІ передпліч знижений на 46,05 %), на другому місці
пацієнти з РА (РІ передпліч знижений на 41,45 %) і на третьому – хворі
на СЧВ (РІ передпліч знижений на 28,29 %); розлади периферичного
кровоплину посилюються за умов зростання тривалості хвороби – зв’язок
обернено-пропорційний середнього ступеня (r= -0,5), а також при І-му та
ІІ-му ступенях активності запального процесу за фактичними показниками.
Підвищення тонусу периферичних судин, а також зниження систолічного
притоку крові виявляється у вигляді сплощення реографічної кривої та
зниження РІ. Підвищення тонусу артеріол і прекапілярних судин
підтверджується високим розташуванням інцізури до верхівки реографічної
кривої та високим значенням ДІ.

Встановлені за допомогою інструментальних методів порушення
периферичного кровобігу відповідають результатам морфометричних
досліджень. У хворих з розладами периферичного кровоплину констатовано
глибокі зміни МЦР у вигляді зменшення середньої щільності розміщення
гемокапілярів на одиницю площі, зменшення кількості нормальних капілярів
та відповідне збільшення дилатованих та мегакапілярів. Найглибші зміни
за цими показниками стосується саме хворих на ССД. Отже, найменша
середня щільність капілярів на одиницю площі виявлена у хворих на ССД,
показники пацієнтів із РА та СЧВ також знижені і практично не
відрізняються між собою, однак достовірно вищі від таких у хворих на
ССД. Одночасно встановлено зменшення кількості капілярів нормальних
розмірів та зростання частки дилатованих і мегакапілярів. Причому
кількість капілярів розміром 8-12 мкм у хворих на ССД та СЧВ складає
7,5-8,0 % від загального числа. За умов ревматоїдного артриту цей
показник є достовірно кращим і становить 31,3 % від загальної кількості
капілярів. Однак, чим менша частка гемокапілярів нормальних розмірів,
тим більша частка дилатованих і мегакапілярів і зростання їх числа
виявили у всіх пацієнтів. У пацієнтів без порушення периферичного
кровоплину на тлі нормальної середньої щільності розміщення
гемокапілярів на одиницю площі виявлено зменшення кількості капілярів
нормальних розмірів та появу дилатованих і мегакапілярів, однак у
достовірно меншій кількості, ніж у хворих з розладами периферичної
гемодинаміки.

На тлі порушення периферичної гемодинаміки та мікроциркуляції виявлено
високі показники ЕТ-1 ((20,3±0,3) мкг/л, p<0,001), що свідчить про дисфункцію ендотелію. Одночасно у хворих без порушення периферичного кровообігу концентрація ЕТ-1 статистично не відрізняється від показників донорів. Відомо, що імунна система за умов втрати толерантності до компонентів власного організму відіграє ключову роль у розвитку і маніфестації клінічних проявів ревматичних імунокомплексних захворювань в тому числі і судинних уражень. Тому ми застосували диференційований підхід і до аналізу показників імунограми, головним критерієм при цьому слугувала наявність чи відсутність розладів периферичного кровоплину. Слід зауважити, що напруження клітинного і гуморального імунітету виявлені у хворих обох груп і проявляються у вигляді зниження кількості CD3, зменшення чисельності і порушення співвідношення CD4 і CD8, зниження кількості натуральних кілерів, гіперпродукції імуноглобулінів, відповідно і ЦІК, та високої концентрації CIg. Однак ступінь Т-лімфопенії та активація гуморальної ланки є достовірно вищими за умов наявності порушення периферичної гемодинаміки. Менш глибокі зміни стосуються кількості CD4 і CD8 за умов наявності розладів периферичного кровоплину – існує тенденція до їх зниження і достовірно (p<0,01) вони відрізняються від показників хворих без гемодинамічних порушень лише за умов СЧВ. Щодо CD16, то його значення також має схильність до зниження у пацієнтів з порушеннями периферичного кровоплину, але статистично достовірної різниці немає (p>0,05). При детальнішому аналізі показників
імунограми пацієнтів з порушенням периферичної гемодинаміки за основною
патологією виявлено глибші зміни за показниками CD16 і CD8 за умов СЧВ,
які достовірно (р<0,05) відрізняються від таких у хворих на РА та ССД. При дослідженні змін клітинного імунітету у хворих з гемодинамічними розладами залежно від ступеня активності запального процесу виявлено, що кількість CD3 при І та ІІ ступенях активності запального процесу відповідають І ступеню Т-лімфопенії – (47,26±1,07) % та (48,48±0,77) % відповідно, а при ІІІ ступеню активності – ІІ ступеню Т-лімфопенії (44,77±1,40) %. Кількість CD4, CD8 та їх співвідношення статистично не відрізняється у всіх трьох групах. Чисельність CD16 поступово знижується від І до ІІІ ступеня активності запального процесу, однак статистично відрізняється лише при ІІІ ступеню активності – (8,07±0,47) %, р<0,05. При порівнянні показників гуморального імунітету хворих з/без порушення периферичної гемодинаміки у пацієнтів із розладами периферичного кровоплину порушення в системі є глибшими. Це стосується насамперед СD19 та концентрацій імуноглобулінів усіх класів, у той час, як достовірної різниці за показником ЦІК немає, а ступінь гіпокомплементемії поглиблюється. Крім цього, у пацієнтів ІІ групи спостерігається чітка тенденція до зростання CIg4 на тлі зниження ?CІg, хоча статистично достовірної різниці з показниками хворих без порушення периферичної гемодинаміки немає. Слід зазначити, що достовірної різниці за кількістю CD19 та за концентраціями імуноглобулінів між пацієнтами з порушенням периферичної гемодинаміки за ознакою активності запального процесу немає, однак визначається чітка тенденція до більшого зростання значень концентрацій імуноглобулінів при І ступеню активності запального процесу, ніж при ІІ та ІІІ ступенях активності. Щодо концентрацій ЦІК виявлено зворотне явище, тобто їх поступове зростання від І до ІІІ ступеня активності запального процесу (показник достовірно відрізняється при ІІІ ступеню активності запального процесу). Концентрації СIg залишаються стабільно високими і статистично не відрізняються у всіх трьох групах. ?CIg, яка має найбільше практичне значення, зростає і достовірно відрізняється при ІІ ступеню активності запального процесу (р<0,05). Як причиною, так і наслідком того, що клітинна і гуморальна ланки імунітету постійно знаходяться в напруженому стані, є порушення обміну сполучної тканини. Виявлено, що концентрація оксипроліну та РчВл достовірно вища у всіх обстежених пацієнтів, причому, слід відзначити, що у хворих із розладами периферичної гемодинаміки показники деградації сполучної тканини достовірно вищі. При аналізі активності метаболізму сполучної тканини у хворих з порушенням периферичного кровоплину за нозологічними одиницями глибші зміни виявлено за умов СЧВ, хоча статистично достовірної різниці у показниках немає. При дослідженні коагуляційних властивостей крові активацію загортальних та пригнічення протизгортальних систем виявлено як за умов наявності, так і за умов відсутності розладів периферичного кровоплину. Однак, якщо у пацієнтів без гемодинамічних змін достовірні зміни стосуються лише показників ФГ В та ФА, то у хворих з патологією периферичного кровоплину достовірні зміни в тій чи іншій мірі існують за усіма показниками гемостазіограми, крім INR, відносно до нормальних значень. При порівнянні результатів дослідження у хворих з/без порушення периферичної гемодинаміки констатовано, що INR статистично не відрізняються в обох групах. Щодо концентрації ФГ А достовірна різниця є лише за умов РА ((4,56±0,59) г/л, р<0,01). При дослідженні значень фібриногену В, АПТЧ, АТ ІІІ та ФА виявлено, що ці показники у хворих з гемодинамічними розладами відрізняються достовірно від таких у пацієнтів без порушення периферичної геодинаміки у бік посилення процесів гіперкоагуляції за рахунок активації внутрішніх механізмів зсідання крові. ( ® O @ ~ ¬ ? ( | ¬ ® ° ? ? ¶ ? ? O th @ ? O O O O O dh ¤ ¤ (p<0,05) відрізняється у бік зростання за умов ІI ступеня активності запального процесу. За іншими показниками, а саме ФГ А, ФГ В, АПТЧ, АТ ІІІ, ФА, гемостазіограма змінюється в бік посилення гіперкоагуляції від І до ІІІ ступенів активності запального процесу за фактичними показниками, оскільки достовірна різниця констатована лише за ФГ В (р<0,05). При поділі пацієнтів на групи за тривалістю захворювання статистично значущу різницю отримано лише за показником АТ ІІІ у хворих, що страждають більше 5 років, від показника тих, що хворіють менше 5 років: (71,91±2,32) і (77,01±1,04) % відповідно, (р<0,05). Це свідчить про виснаження механізмів антитромбогенезу. Співвідношення хворих з/без порушень периферичного кровоплину становить 5,1:1. Найглибші розлади периферичного кровоплину виявлено у хворих на ССД, причому патологічні зміни посилюються при зростанні тривалості хвороби. Встановлені за допомогою поздовжньої реовазографії порушення відповідають результатам морфометричних досліджень біоптатів шкіри пальця. За умов наявності гемодинамічних розладів знижується середня щільність розміщення гемокапілярів на одиницю площі та кількість капілярів нормальних розмірів, які заміщаються дилатованими та мегакапілярами. Виявлені зміни периферичної гемодинаміки та мікроциркуляції асоціюються з високою концентрацією ЕТ-1. У пацієнтів без гемодинамічних розладів при нормальній середній щільності розміщення гемокапілярів на одиницю площі спостерігається зменшення кількості капілярів нормальних розмірів та поява дилатованих і мегакапілярів, що носить пристосувальний характер. У всіх обстежених виявлено напруження клітинної, гуморальної ланок імунітету та підвищення активності метаболізму сполучної тканини, що посилюються за умов наявності гемодинамічних розладів. Порушення периферичної гемодинаміки та мікроциркуляції обтяжує гіперкоагулятивний синдром. Одним із важливих завдань даного дослідження було вивчення впливу різноманітних програм лікування на виявлені порушення та вирішення питань диференційованого підходу до призначення додаткових лікарських середників. Зважаючи на те, що модифікація програм лікування полягала у призначені вазоактивних засобів, значних змін з боку імунограми та активності метаболізму сполучної тканини ми не очікували, однак провели порівняльний аналіз результатів СТ та МТ. Аналіз результатів лікування хворих без порушення периферичної гемодинаміки із застосуванням СТ демонструє відсутність достовірної динаміки імунного статусу за більшістю показників за 14 днів спостереження, статистична різниця стосується лише концентрації IgA. Щодо інших даних, спостерігається тенденція до покращення імунного статусу за кількісними значеннями. Вона, ймовірно, зумовлена комплексним впливом препаратів, що входять до складу СТ. При аналізі імунного статусу пацієнтів з порушенням периферичної гемодинаміки після застосування різних схем лікування видно, що суттєвої різниці між показниками хворих до і після проведеної СТ немає. Хоча, як і у пацієнтів без гемодинамічних розладів, спостерігається деяка тенденція до покращення за фактичними даними. Одночасно показники пацієнтів, до яких була застосована МТ, є значно кращими і достовірно відрізняються від вихідних даних та показників клітинного імунітету хворих після СТ. При порівнянні результатів хворих, яким додатково призначали пентоксифілін та актовегін, виявлено, що показники других відрізняються від перших у бік покращення. Достовірна різниця констатована за CD3, CD16, CD4; з боку інших показників також виявлена позитивна динаміка за фактичними їх значеннями. Досліджено також зміни гуморального імунітету. Достовірно констатовано, що суттєвої різниці між показниками до і після проведеної СТ немає. Хоча, як і у пацієнтів без гемодинамічних порушень відзначена деяка тенденція до покращення. Одночасно встановлено той факт, що результати дослідження гуморального імунітету після застосування МТ статистично достовірно відрізняються від вихідних даних і від показників після застосованої СТ (крім CD19 та загального комплементу). Для більш глибокого аналізу ефективності МТ ми порівняли показники хворих, до лікувальної програми яких було додано пентоксифілін, та результати пацієнтів, що додатково вживали актовегін. Внаслідок цього виявлено, що в останніх показники імунітету мають тенденцію до покращення, а значення CD19, ЦІК та ?CIg відрізняються з достовірною різницею. Отже, модифікована лікувальна програма сприяє достовірному покращенню показників клітинної та гуморальної ланок імунітету, хоча жоден із показників, що вивчалися за час спостереження не повернувся до норми. Крім цього, встановлено, що актовегін у складі модифікованої терапії має більш сприятливий вплив на імунний статус пацієнтів. Поряд із вивченням імунного статусу нами досліджувались зміни метаболізму сполучної тканини на тлі застосування стандартної та модифіковано терапії. Встановлено, що вихідні дані хворих без порушення периферичної гемодинаміки були дещо кращими від таких у пацієнтів з гемодинамічними розладами, однак не зазнали суттєвого впливу після проведеної СТ. У групі пацієнтів з порушенням периферичної гемодинаміки СТ мала позитивний вплив на показники метаболізму сполучної тканини, однак МТ із застосуванням пентоксифіліну чи актовегіну виявилася ефективнішою, про що свідчить чітка тенденція до зменшення кількості РчВл за умов застосування МТ (показник статистично відрізняється при додатковому призначенні актовегіну, p<0,05), а також достовірному зменшенні концентрації оксипроліну. Застосування актовегіну у складі МТ виявилось ефективнішим стосовно до статистично достовірного зменшення концентрації оксипроліну (p<0,001) порівняно із додатковим вживанням пентоксифіліну. Слід зазначити, що включення до схеми лікування актовегіну має достовірно кращий вплив на показники імунітету за рахунок позитивної динаміки клітинної ланки та активність метаболізму сполучної тканини, на відміну від пентоксифіліну. Вивчення впливу вазоактивних препаратів на стан периферичного кровообігу було одним з пріоритетних завдань даної наукової праці. Тому дослідження за допомогою поздовжньої реовазографії кінцівок проводилось двічі з інтервалом у 14 днів. Результати проведеної стандартної і модифікованої терапії у хворих з порушенням периферичного кровообігу констатують високу ефективність останньої по відношенню до СТ. Отже, при аналізі отриманих даних виявлено той факт, що СТ мало впливає на порушення периферичної гемодинаміки. Включення до програми лікування вазоактивних засобів значно покращує кровопостачання гомілок та передпліч (рис. 1, 2). Звертаючи увагу на те, що можлива наявність внутрішнього еквівалента синдрому Рейно, передбачаємо позитивний вплив пентоксифіліну та актовегіну і на кровоплин у внутрішніх органах пацієнтів. Примітка. * - р<0,05. Рис. 1. Динаміка зміни реографічного індексу під впливом різних методів лікування Примітка. * - р<0,05. Рис. 2. Динаміка змін дикротичного індексу під впливом різних методів лікування Однак, уже на перший погляд зрозуміло, що існує деяка різниця між показниками хворих, до складу СТ яких було включено пентоксифілін, та результатами пацієнтів, що додатково вживали актовегін. Додаткове призначення пентоксифіліну призвело до достовірно кращого кровопостачання досліджуваних ділянок передпліч та гомілок, ніж призначення актовегіну. Вазоактивні засоби позитивно вплинули на значення ДІ і, таким чином, на тонус артеріол та прекапілярів. Отже, МТ має сприятливіший вплив на амплітуду основної хвилі реограми, РІ, ДІ та на архітектоніку реографічної кривої. Зважаючи на ендотелій-протекторну дію пентоксифіліну та репаративні властивості актовегіну, ми виявили позитивні зрушення у функціональній активності ендотелію та покращення коагуляційних властивостей крові. Для отримання детальнішої картини проводили дворазове визначення концентрації ЕТ-1 у крові пацієнтів (до і після лікування з інтервалом 14 днів). У групі хворих без порушення периферичної гемодинаміки ЕТ-1 до проведення терапії статистично не відрізнявся від показників донорів. Таким чином, цей показник не зазнав значного впливу і після проведеної СТ. До групи пацієнтів із порушенням периферичної гемодинаміки, крім СТ, було застосовано і модифіковану схему лікування. Аналіз отриманих результатів виявив достовірний позитивний ендотеліопротекторний вплив пентоксифіліну. Показник пацієнтів, до складу схеми лікування яких було включено актовегін, також має стійку тенденцію до покращення. Одночасно, слід зазначити, що СТ не впливає на концентрацію ЕТ-1 в крові пацієнтів із розладами периферичного кровоплину. Дослідження впливу СТ на систему гемостазу у хворих без порушення периферичної гемодинаміки виявило, що після проведеного лікування значення показників суттєво не змінились. Аналіз отриманих результатів довів також те, що СТ не впливає на коагуляційні властивості крові і у пацієнтів із гемодинамічними розладами. Показники МТ з додаванням пентоксифіліну та актовегіну є значно кращими: наявна тенденція до покращення за показниками ПЧ, ПІ; достовірно змінюється у бік покращення концентрація ФГ А та ФГ В, АПТЧ і АТ ІІІ. Щодо ФА, то він має тенденцію до активації, однак статистично не відрізняється від вихідних показників. При порівнянні результатів пацієнтів, до складу схеми лікування яких було включено пентоксифілін, та хворих, які додатково вживали актовегін, достовірної різниці також не було виявлено. Таким чином, МТ має сприятливий вплив на систему гемостазу у хворих на ревматичні захворювання. Узагальнюючи результати проведених досліджень слід вказати на необхідність диференційованого підходу до лікування хворих на ревматичні імунокомплексні захворювання з/без розладів периферичного кровоплину. За умов відсутності у пацієнтів порушення периферичного кровоплину вплив СТ визнано достатнім. Наявність у хворих порушення периферичної гемодинаміки та мікроциркуляції, ознак дисфункції ендотелію та гіперкоагуляційного синдрому вимагає додаткового призначення вазоактивних середників, при цьому за результатами наших досліджень МТ за участю пентоксифіліну буде ефективнішою у пацієнтів з вираженим зменшенням систолічного артеріального притоку, спазмом прекапілярних судин та менш глибокими змінами показників імунограми. За умов наявності у хворих глибоких порушень імунного статусу та менш виражених розладів периферичної гемодинаміки і мікроциркуляції препаратом вибору для включення у МТ є актовегін. Слід зазначити, що МТ з додаванням як пентоксифіліну, так і актовегіну є ефективною при наявності ознак гіперкоагуляції за результатами гемостазіограми. ВИСНОВКИ В науковій праці проаналізовано та досліджено механізми виникнення розладів периферичної гемодинаміки та мікроциркуляції, удосконалено тактику медикаментозного лікування хворих на системний червоний вовчак, системну склеродермію та ревматоїдний артрит залежно від патогенетичних особливостей периферичного кровоплину. 1. Порушення периферичної гемодинаміки має місце у 75,6 % хворих на ревматоїдний артрит, у 80 % хворих на системний червоний вовчак та у 97,4 % хворих на системну склеродермію, причому найглибші зміни стосуються системної склеродермії, далі – ревматоїдного артриту і на третьому місці – системного червоного вовчаку. Зниження систолічного притоку корелює із тривалістю захворювання (r= -0,5), і достовірно не відрізняється за різних ступенів активності запального процесу. За даними біопсії шкіри наявні зміни мікроциркуляції, більше виражені у хворих із зниженням периферичного кровоплину, у вигляді зменшення середньої щільності капілярів на одиницю площі, достовірного зменшення числа гемокапілярів нормальних розмірів та зростання частки дилатованих і мегакапілярів. 2. Для хворих із порушенням периферичної гемодинаміки та мікроциркуляції розвиваються характерні ознаки Т-лімфопенії, дисбалансу субпопуляцій лімфоцитів, активація гуморальної ланки імунітету, високі показники кріоглобулінів та підвищення активності метаболізму сполучної тканини. Виявляється поглиблення Т-лімфопенії при зростанні ступеня активності імунозапального процесу, підвищення концентрацій імуноглобулінів усіх класів та поступове наростання циркулюючих імунних комплексів від І-го до ІІІ-го ступеня активності. При дослідження імунного статусу за нозологічними одиницями найсуттєвіші порушення виявляються у хворих на системний червоний вовчак. 3. Порушення периферичного кровоплину асоціюється з високим значенням ендотеліну-1, одночасно у пацієнтів без гемодинамічних розладів концентрація ендотеліну-1 знаходиться в межах норми. У хворих констатується гіперкоагуляційний синдром, який поглиблюється за умов наявності порушення периферичної гемодинаміки, причому зміни наростають відповідно до збільшення ступеня активності запального процесу; за умов зростання тривалості захворювання виявлено виснаження механізмів антитромбогенезу за показником антитромбіну ІІІ. При проведенні порівняльного аналізу показників гемостазіограми у хворих з розладами периферичної гемодинаміки ніяких достовірних закономірностей за нозологічною одиницею не виявляється, за винятком достовірного зростання концентрації фібриногену А при ревматоїдному артриті. 4. Проведення стандартної терапії не супроводжувалось позитивними змінами зі сторони показників гемостазіограми, імунного статусу, концентрації ендотеліну-1, активності метеболізму сполучної тканини, периферичної гемодинаміки та мікроциркуляції. 5. При застосуванні модифікованої терапії встановлено достовірне зростання основної хвилі реограми, відповідно і реографічного індексу, яке свідчить про покращення систолічного притоку крові до досліджуваної ділянки, а також зниження дикротичного індексу, що відповідає зменшенню тонусу прекапілярних судин; за більшістю показників поздовжньої реограми модифікована терапія за участю пентоксифіліну справляє достовірно кращий вплив, ніж додаткове призначення актовегіну. 6. Введення до схеми лікування пентоксифіліну привело до достовірного зниження концентрації ендотеліну-1 у крові пацієнтів з порушенням периферичної гемодинаміки; за умов включення до схеми лікування актовегіну спостерігається лише тенденція до зниження концентрації ендотеліну-1. Модифікована терапія за участю пентоксифіліну чи актовегіну однаковою мірою зменшує ознаки гіперкоагуляції і призводить до статистично достовірних змін показників порівняно з вихідними даними та результатами впливу стандартної терапії. 7. Використання модифікованої терапії позитивно впливає на показники імунного статусу та активність метаболізму сполучної тканини у пацієнтів з порушенням периферичної гемодинаміки, причому включення до схеми лікування актовегіну, на відміну від пентоксифіліну, має достовірно кращий вплив на більшість показників. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. В план обстеження хворих на системну склеродермію, системний червоний вовчак та ревматоїдний артрит рекомендовано включати дослідження периферичної гемодинаміки, мікроциркуляції та коагуляційних властивостей крові за допомогою поздовжньої реовазографії кінцівок та розширеної коагулограми. 2. Пацієнтам із зменшенням систолічного артеріального притоку до 40 % та спазмом прекапілярних судин до складу програми лікування рекомендовано додатково включати актовегін по 2 мл внутрішньом’язово протягом 14 днів. 3. За умов наявності у хворих на системну склеродермію, системний червоний вочак, ревматоїдний артрит зменшення систолічного артеріального притоку більше 40 %, спазму прекапілярних судин та підвищеної концентрації ендотеліну-1 препаратом вибору для включення у модифіковану терапію є пентоксифілін в дозі 600 мг двічі на добу протягом 14 днів. 4. За наявності у хворих гіперкоагуляційного синдрому схема лікування повинна включати пентоксифілін в дозі 600 мг двічі на добу протягом 14 днів або актовегін по 2 мл внутрішньом’язово протягом 14 днів. ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1. Сміян С.І., Зарудна О.І. Аналіз гемокоагуляційних порушень при ревматичних захворюваннях // Вісник наукових досліджень. – 2003. – № 3. – С. 38-40; (Здобувачем особисто проведено підбір хворих, їх обстеження, аналіз та узагальнення результатів, формулювання висновків, підготовка до друку). 2. Сміян С.І., Зарудна О.І. Аналіз показників імунного статусу у хворих на ревматичні імунокомплексні захворювання // Науковий вісник Ужгородського університету. – 2004. – Випуск 23 (с-я: Медицина). – С. 111-113; (Здобувачем особисто виділено дослідну групу, аналіз та узагальнення результатів, формулювання висновків, підготовка до друку). 3. Зарудна О.І. Імунна система при імунокомплексних ревматологічних захворюваннях // 6-й Міжнародний медичний конгрес студентів та молодих учених (тези доповідей). – 2002. – С. 19; 4. Сміян С.І., Зарудна О.І. Периферична геодинаміка при синдромі Рейно, асоційованому із системною склеродермією // Актуальні питання теоретичної та практичної медицини (тези доповідей). – 2002. – С. 68; (Здобувачем особисто набір клінічного матеріалу, аналіз результатів та їх узагальнення, підготовка до друку). 5. Зарудна О.І. Гемокоагуляційні порушення у хворих на ревматичні захворювання // 7-й Міжнародний медичний конгрес студентів та молодих учених (тези доповідей). – 2003. – С. 14; 6. Сміян С.І., Зарудна О.І. Оцінка стану центральної та периферичної гемодинаміки у хворих на дифузні захворювання сполучної тканини // Здобутки клінічної і експериментальної медицини. – 2003. – № 1(1). – С. 132-133. (Здобувачем спільно із науковим керівником проведено набір клінічного матеріалу, особисто виконано аналіз та узагальнення результатів, формулювання висновків, підготовка до друку). 7. Зарудна О.І. Оцінка ефективності препарату Вазоніт (Schwarz pharma) у лікуванні системних захворювань сполучної тканини // Вісник наукових досліджень. – 2003. – № 4. – С. 13-15; 8. Зарудна О.І. Результати трирічного моніторингу периферичної гемодинаміки у хворих на ревматичні захворювання // Здобутки клінічної і експериментальної медицини. – 2004. – № 1. – С. 65-67; 9. Сміян С.І., Зарудна О.І. Корекція гемокоагуляційних та гемодинамічних порушень у хворих на ревматичні захворювання із синдромом Рейно // Актуальні питання кардіології і ревматології (матеріали науково-практичної конференції). – 2003. – С. 87; (Здобувачем особисто проведено підбір клінічного матеріалу, аналіз та узагальнення результатів, спільно з науковим керівником сформульовано висновки). 10. Зарудна О.І. Застосування препарату Актовегін (Nykomed) у комплексному лікуванні ревматичних імунокомплексних захворювань, що перебігають з порушенням периферичної гемодинаміки за типом синдрому Рейно // 8-й Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих учених (тези доповідей). – 2004. – С. 16. АНОТАЦІЯ Зарудна О.І. Клініко-петогенетична гетерогенність гемокоагуляційних порушень та судинного гемостазу при ревматичних захворюваннях, методи їх корекції. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеню кандидата медичних наук за фахом 14.01.12 – ревматологія – Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, Київ, 2005. Дисертація присвячена вивченню особливостей клінічного перебігу системного червоного вовчака, системної склеродермії та ревматоїдного артриту залежно від наявності чи відсутності розладів периферичного кровоплину, порушень в системі гемостазу, функціонального стану ендотелію, імунного статусу, активності метаболізму сполучної тканини. Викладені результати обстеження 129 хворих на ревматичні захворювання. Встановлено, що застосування стандартної терапії є достатнім для досягнення медикаментозно-індукованої ремісії у хворих без порушення периферичної гемодинаміки. Одночасно у пацієнтів з розладами периферичного кровоплину обгрунтовано необхідність застосування вазоактивних засобів, а саме пентоксифіліну та актовегіну. Доведено їх позитивний вплив на показники периферичного кровоплину, імунний статус, активність метаболізму сполучної тканини та систему гемостазу. Розроблено та апробовано критерії диференційованого підходу до лікування хворих на системну склеродермію, системний червоний вовчак та ревматоїдний артрит з та без розладів периферичної гемодинаміки. Ключові слова: системна склеродермія, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, периферична гемодинаміка, мікроциркуляція, ендотелій, коагуляція, імунний статус, сполучна тканина, пентоксифілін, актовегін. АННОТАЦИЯ Зарудна О.И. Клинико-патогенетическая гетерогенность гемокоагуляционных нарушений и сосудистого гемостаза у больных ревматическими заболеваниями, методы их коррекции. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.12 – ревматология – Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца МЗ Украины, Киев, 2005. Диссертация посвящена изучению особенностей клинического течения системной красной волчанки, системной склеродермии, ревматоидного артрита в зависимости от наличия или отсутствия нарушений периферического кровообращения, нарушений в системе гемостаза, функционального состояния эндотелия, иммунного статуса, активности метаболизма соединительной ткани, а также обоснованию применения дифференцированного подхода к лечению таких больных. Установлено, что у больных ревматоидным артритом нарушения периферической гемодинамики имеют место в 75,6 % случаев, системной красной волчанкой – в 80 % случаев, системной склеродермией – в 97,4 % случаев, причем изменения более выражены при системной склеродермии, усиливаются с увеличением продолжительности заболевания и достоверно не отличаются по степеням активности воспалительного процесса. Выявлены изменения микроциркуляции в виде уменьшения средней плотности капилляров на единицу площади, достоверного уменьшения числа гемокапилляров нормальных размеров и увеличения части дилатированных и мегакапилляров, которые сопровождаются повышением концентрации эндотелина-1. Констатированные изменения периферической гемодинамики и микроциркуляции, коагуляционных свойств крови развиваются на фоне Т-лимфопении, дисбаланса субпопуляций лимфоцитов, активации гуморального звена иммунитета, высоких показателей CIg и повышения активности метаболизма соединительной ткани. Установлено углубление иммунодефицита по Т-системе при увеличении степени активности иммуновоспалительного процесса, повышение концентраций иммуноглобулинов всех классов при І степени активности и постепенное нарастание циркулирующих иммунных комплексов и общего комплемента от І к ІІІ степени активности. Наиболее существенные изменения иммунного статуса выявлены у больных системной красной волчанкой. Никаких закономерностей связанных с продолжительностью заболевания не выявлено. У больных констатирован гиперкоагуляционный синдром, углубляющийся при наличии нарушения периферической гемодинамики, причем изменения нарастают соответственно увеличению степени активности воспалительного процесса; при возрастании продолжительности заболевания выявлено истощение механизмов антитромбогенеза по антитромбину ІІІ. При проведении сравнительного анализа показателей гемостазиограммы в обследованных больных с расстройствами периферической гемодинамики никаких достоверных закономерностей по нозологии не выявлено, констатировано только достоверное увеличение концентрации фибриногена А при ревматоидном артрите. Самые глубокие изменения периферической гемодинамики касаются системной склеродермии, дальше – ревматоидного артрита и на третьем месте – системной красной волчанки, причем снижение систолического притока коррелирует с продолжительностью заболевания. Не выявлено положительного влияния стандартной терапии на коагуляционные свойства крови, периферическую гемодинамику и микроциркуляцию, сосудистую стенку и систему иммунитета. При применении модифицированной терапии при участии вазоактивных средств констатировано достоверное увеличений основной волны реограммы, реографического индекса, свидетельствующее об улучшении систолического притока крови к исследуемому участку, а также снижение дикротического индекса свидетельствующее о снижении тонуса прекапилляров; по многим показателям реограммы модифицированная терапия с добавлением пентоксифиллина оказывает достоверно лучшее влияние, чем дополнительное назначение актовегина. Введение в схему лечения пентоксифиллина привело к достоверному снижению концентрации эндотелина-1 в крови пациентов с нарушением периферической гемодинамики; при включении в схему лечения актовегина наблюдается лишь тенденция к снижению концентрации эндотелина-1. Модифицированная терапия с участием пентоксифиллина или актовегина в одинаковой степени уменьшает признаки гиперкоагуляции и приводит к статистически достоверным изменениям показателей по сравнению с исходными данными и результатами влияния стандартной терапии. Использование модифицированной терапии положительно влияет на показатели иммунного статуса и активность метаболизма соединительной ткани у пациентов с нарушением периферической гемодинамики, причем включение в схему лечения актовегина достоверно лучше влияет на многие показателей в отличие от пентоксифиллина. Ключевые слова: системная склеродермия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, периферическая гемодинамика, микроциркуляция, эндотелий, коагуляция, иммунный статус, соединительная ткань, пентоксифиллин, актовегин. ANNOTATION Zarudna O.I. Clinicopathogenetic heterogeneous of hemocoagulation disorders and vascular hemostasis in rheumatic diseases, methods of correction. – Manuscript. Thesis to complete for a scientific degree of the Candidate of Medical Sciences on a Specielity 14.01.12 – Rheumatology –National Medical University named after O.O. Вohomolets, Kyiv, 2005. The thesis is devoted to the study of detales of the clinical course of the systemic scleroderma, systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis depend on peripheral circulation, disorders in hemostasis, endothelium function, immunological status and metabolism of the connective tissue. The research is based on the examination of 129 patients with rheumatic diseases. It has been established that prescription of the standart therapy for the patients without disorders of the peripheral hemodynamic is enough to induce remisson. For the patients with peripheral hemodynamic disorders is necessary to use vasoactive medicines: pentoxyphylline and actovegin. Their positive effect for the peripheral circulation, immunological system, metabolism of the connective tissue and hemostasis have been estableshed. Have been worked out the criteria for differentiated treatment of the patient with systemic scleroderma, systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis, according to the peripheral circulation. Кey words: systemic scleroderma, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, peripheral hemodynamic, microcirculation, endothelium, coagulation, immunological status, connective tissue, pentoxyphylline, actovegin. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ АПТЧ – активований парціальний тромбопластиновий час АТ ІІІ – антитромбін ІІІ ДІ – дикротичний індекс ЕТ-1 – ендотелін-1 МТ – модифікована терапія ПІ – протромбіновий індекс ПЧ – протромбіновий час РА – ревматоїдний артрит РІ – реографічний індекс РчВл – румалон-чутливі В-лімфоцити СР – синдром Рейно ССД – системна склеродермія СТ – стандартна терапія СЧВ – системний червоний вовчак ФА – тривалість фібринолізу ФГ А – фібриноген А ФГ В – фібриноген В ЦІК – циркулюючі імунні комплекси INR – міжнародне нормалізаційне співвідношення PAGE \* Arabic 23

Похожие записи