ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ЧЕРНИШОВ ВОЛОДИМИР АНАТОЛІЙОВИЧ

УДК 616:153:577.112.856+616.13-004.6]-071:575.191

Клініко-генетичні аспекти дисліпопротеїдемії та ішемічної хвороби серця

14.01.11 – кардіологі

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Харків 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті терапії ім. Л.Т. Малої АМН України, м.
Харків.

Науковий консультант

доктор медичних наук, професор Целуйко Віра Йосипівна, Харківська
медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри
кардіології та функціональної діагностики, Заслужений діяч науки і
техніки України

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Ніколенко Євген Якович, директор ДП
“Харківський науково-дослідний інститут гігієни праці та професійних
захворювань” МОЗ України, м. Харків

доктор медичних наук, професор Жарінов Олег Йосипович, Національна
медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України,
професор кафедри кардіології і функціональної діагностики, м. Київ

доктор медичних наук, професор Корж Олексій Миколайович, Харківська
медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри
загальної практики – сімейної медицини, м. Харків

Провідна установа:

Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, м. Київ

Захист дисертації відбудеться “1” грудня 2006 року о 11. 00. годині на
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському
державному медичному університеті МОЗ України за адресою: 61022, м.
Харків, пр. Леніна, 4

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного
медичного університету МОЗ України (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий “30” жовтня 2006 року

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради
Фролова Т.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Відомо, що зміни в ліпідному і ліпопротеїдному
спектрах крові належать до біохімічних факторів, які провокують розвиток
атеросклерозу (Смірнова І.П., 2003). В українській популяції рівень
загального холестерину (ЗХС) перевищує норму у віковій групі від 40 до
60 років у 48,5% чоловіків і 56,3% жінок (Лутай М.І., 2003). Поширеність
та захворюваність ішемічною хворобою серця (ІХС) в Україні становить
третину в структурі хвороб системи кровообігу (Корнацький В.М., 2003).
Порушення генної регуляції може сприяти ініціації розвитку та
прогресуванню атеросклеротичного пошкодження (Winkelmann B.R. et al.,
2000). Метаболічний синдром (МС) супроводжують характерні прояви
дисліпопротеїдемії (ДЛП), в тому числі і післяхарчової ліпемії (ПХЛ), що
призводить до формування і прогресування атеросклеротичного процесу
(Goldberg U. et al., 2000; Мітченко О.І., 2003). Підвищений рівень
ліпопротеїду(а) (ЛП(а)) може служити одним із предикторів ІХС у
чоловіків в молодому віці (Ежов М.В. и соавт., 1999).

Але досі не з’ясовано, в якій мірі генетичні фактори чи фактори довкілля
визначають наявність і ступінь вираженості порушень ліпідного обміну
(Gambaro A. et al., 2000) та яким є внесок поліморфізму генів
аполіпопротеїдів в розвиток ДЛП (Демидова Д.В. и соавт., 2001; Rantala
M. et al., 2000) і клінічний перебіг ІХС (Carmena R. et al., 2000;
Hopkins P.N. et al.,2001). В окремих дослідженнях знайдено лише
асоціації мутацій 3’-мінісателіту гена аполіпопротеїду В (апоВ) і
поліморфної ділянки XbaI (екзон 26) з порушеннями ліпідного обміну, а не
ризиком атеросклерозу (Chiodini B.D. et al., 2003). PstI- i
SstI-поліморфізми генів апоА-І і апоС-ІІІ уявляють інтерес у зв’язку з
тим, що можуть проявлятися лише змінами показників ліпідного обміну без
вираженої клінічної симптоматики ІХС (Байтасова Н.Б. и соавт., 2001).
Актуальність ідентифікації мутацій генів аполіпопротеїдів і з’ясування
їхнього внеску в розвиток ДЛП також обумовлена тим, що різноманітні
генетичні порушення можуть мати схожі фенотипові прояви (Бочков Н.П. и
соавт., 2002). Важливими є уточнення поширеності окремих фенотипів ДЛП
серед факторів ризику атеросклерозу й оцінка впливу цих факторів на
вираженість порушень ліпідного обміну (Лутай М.І., Мітченко О.І.,
Смірнова І.П., 2003). Залишаються нез’ясованими чинники, що впливають на
вираженість ПХЛ (Бубнова М.Г. и соавт, 2003; Шумаков В.А. и соавт.,
2004; Przybycien K. et al., 2000). Суперечливий характер носять
відомості про вплив генетичних і метаболічних факторів ризику на рівень
ЛП(а) при ІХС, що потребує подальшого вивчення цього питання (Ежов М.В.
и соавт., 2001). Актуальним є встановлення віддаленого прогнозу при ІХС
з урахуванням факторів, які чинять на нього різний вплив (Лупанов В.П. и
соавт., 2002).

Необхідною є порівняльна оцінка ефективності гіполіпідемічних засобів,
що застосовуються в корекції ДЛП, а також оцінка їх впливу на
вираженість ПХЛ (La Rosa I.C., 1999; Grundy S. M., 2000). Безсумнівно,
доцільним з цього приводу є пошук факторів, які визначають ефективність
застосування гіполіпідемічних засобів (Grover S.A., 2000; Kreisberg
R.A., 2000). Поєднання ДЛП з артеріальною гіпертензією (АГ) у пацієнтів
з МС робить актуальним вивчення впливу гіполіпідемічної терапії на
ефективність антигіпертензивного лікування (Corsini A. et al., 1998;
Timar O. et al., 2000; Reaven G., 2002).

Дослідження цих актуальних питань дасть змогу уточнити внесок генетичних
факторів (спадковості, мутацій в генах аполіпопротеїдів), способу життя
та інших факторів ризику атеросклерозу в детермінацію порушень ліпідного
обміну як натще, так і після їжі, оцінити вплив ДЛП і пов’язаних з нею
порушень в генах аполіпопротеїдів на клінічний перебіг ІХС, уточнити
фактори, що впливають на віддалений прогноз хворих з коронарним
атеросклерозом, запропонувати диференційовані підходи до корекції ДЛП на
підставі порівняльної оцінки ефективності гіполіпідемічних засобів, їх
впливу на післяхарчову ліпемію, уточнення інших факторів, що впливають
на ефективність застосування гіполіпідемічних ліків і здійснити оцінку
впливу гіполіпідемічної терапії на ефективність антигіпертензивного
лікування.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконувалась в рамках наукової тематики відділів генетики
атеросклерозу і епідеміології й профілактики хронічних неінфекційних
захворювань Інституту терапії АМН України “Вивчення функціонального
стану генів, що контролюють ліпідний обмін в популяційних дослідженнях у
осіб з дисліпопротеїдемією” (шифр 02/95, № державної реєстрації
0195U009082); “Визначити зв’язок ДНК-поліморфізму гена апо(а) з
дисліпопротеїдемією та атеросклерозом” (шифр 01/98, № державної
реєстрації 0198U002458); “Розробити ефективні заходи первинної та
вторинної профілактики хронічних неінфекційних захворювань на основі
виявлення їх факторів ризику та ранніх клінічних ознак (у межах
Міжнародної програми CINDI)” (шифр 08/01, № державної реєстрації
0101U000154). Автор є співвиконавцем зазначених тем.

Мета і задачі дослідження. Мета – розробка диференційованих підходів до
корекції дисліпопротеїдемії на підставі ідентифікації факторів, що
визначають наявність і ступінь вираженості порушень ліпідного обміну,
тяжкість клінічних проявів та віддалений прогноз при коронарному
атеросклерозі і оцінки ефективності застосування гіполіпідемічних
препаратів у хворих з різними факторами ризику атеросклерозу.

Для досягнення мети поставлено наступні задачі дослідження:

З’ясувати можливі фенотипові кореляції показників ліпідного обміну між
батьками з передчасною ІХС та їх дітьми з визначенням можливих
механізмів формування ДЛП у дітей з обтяженою на ІХС спадковістю.

Дослідити можливий вплив поліморфізму 3’-гіперваріабельного локусу гена
апоВ й PstI- та SstI-поліморфізму генів аполіпопротеїдів апоА-І/С-ІІІ на
розвиток дисліпопротеїдемії та клінічний перебіг коронарного
атеросклерозу.

З’ясувати можливий вплив таких класичних факторів ризику атеросклерозу,
як вік пацієнта, стать, спадковість, харчування, фізична активність,
паління, споживання алкоголю, маса тіла хворого, порушення толерантності
до вуглеводів, наявність у пацієнта цукрового діабету (ЦД) ІІ типу на
вираженість ДЛП та поширеність окремих фенотипів ДЛП серед цих факторів
ризику.

Визначити вплив дисліпопротеїдемії натще, паління і споживання алкоголю
в анамнезі, метаболічних розладів (ожиріння (ОЖ), порушення
толерантності до глюкози (ПТГ)), субмаксимального фізичного навантаження
(СМФН), спадковості, ХbaI-поліморфізму гена апоВ на вираженість
післяхарчової ліпемії у хворих на ІХС у відповідь на стандартне жирове
навантаження (СЖН).

Дослідити можливий вплив генетичних і метаболічних факторів ризику
атеросклерозу (дисліпопротеїдемії, ожиріння, порушення толерантності до
глюкози) на рівень ліпопротеїду (а) у хворих на ІХС.

Визначити клінічні, генетичні і метаболічні чинники, які можуть впливати
на віддалений прогноз у хворих на ІХС.

Дати порівняльну оцінку ефективності гіполіпідемічних препаратів при
ДЛП натще і після жирового навантаження та визначити фактори, що
впливають на ефективність гіполіпідемічної терапії.

Дослідити вплив ДЛП на ефективність гіпотензивної терапії і вплив
гіполіпідемічної терапії на ефективність зниження артеріального тиску
(АТ) при застосуванні інгібіторів ангіотензинперетворюючого фермента
(АПФ) у пацієнтів з АГ і метаболічними розладами.

Об’єкт дослідження: ІХС, фактори ризику атеросклерозу, метаболічний
синдром.

Предмет дослідження: показники обміну ліпідів і аполіпопротеїдів,
спадкові чинники порушень ліпідного обміну (генеалогічні, мутації
аполіпопротеїнових генів апоВ, апоА-І і апоС-ІІІ); післяхарчова
ліпемія; метаболічні розлади; клінічний перебіг ІХС; фактори, що
впливають на віддалений прогноз й ефективність гіполіпідемічної терапії;
вплив гіполіпідемічних засобів на вираженість ДЛП, в тому числі,
післяхарчової ліпемії у хворих на ІХС та ефективність застосування
інгібіторів АПФ у пацієнтів з метаболічним синдромом.

Методи досліджень: клінічні (опитування, фізикальне обстеження);
біохімічні (функціональний фотометричний, глюкозооксидазний,
ферментативний, імуноферментний), молекулярно-генетичні (рестрикційний
аналіз генів аполіпопротеїдів В, А-І, С-ІІІ з використанням відповідних
ендонуклеаз XbaI, PstI i SstI, олігонуклеотидів до 3’-ділянки гена
апоВ), клініко-генеалогічні (уточнення генеалогічного анамнезу, в
окремих випадках побудова родоводу, обчислення коефіцієнту успадкування
патологічної ознаки), інструментальні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше з’ясовано, що ДЛП у
дорослих дітей пробандів з передчасною ІХС характеризується якісними
змінами у складі ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) навіть при
відсутності суттєвого збільшення вмісту ЗХС в крові, високим ступенем
успадкування таких показників і співвідношень, як холестерин
ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ), коефіцієнт атерогенності
(КА), АпоВ, АпоЕ, АпоВ/АпоА-І, ХС ЛПНЩ/АпоВ, перерозподілом АпоЕ в ЛПВЩ
і ЛПНЩ.

Показано, що мутації в генах аполіпопротеїдів супроводжуються
порушеннями ліпідного обміну: на вираженість гіперхолестеринемії (ГХС)
впливає збільшення кількості повторів 3’-гіперваріабельної ділянки гена
апоВ незалежно від наявності в генотипі XbаІ сайту рестрикції, на
зниження вмісту ХС у складі ЛПВЩ – наявність сайту рестрикції PstI гена
апоА-І в гетеро- і гомозиготному стані, а змішаний фенотип ДЛП
асоціюється з присутністю в генотипі сайту рестрикції SstI гена
апоС-ІІІ. Встановлено асоціацію поліморфізму 3’-гіперваріабельної
ділянки гена апоВ з клінічним перебігом ІХС та в меншій мірі вплив на
останній рідкісних сайтів PstI i SstI генів апоА-І/С-ІІІ.

Уперше знайдено детермінанти вираженості ПХЛ, до яких, зокрема віднесено
фенотип ДЛП натще, наявність в анамнезі пацієнта паління, споживання
алкоголю; присутність у хворого таких метаболічних розладів, як
ожиріння, порушення толерантності до глюкози; наявність обтяженої щодо
ІХС спадковості за матір’ю і обидвома батьками; присутність в генотипі
хворого сайту рестрикції XbaI гена апоВ в гетеро- і гомозиготному стані.
Уперше встановлено, що відповідь ліпідного спектра крові на
субмаксимальне фізичне навантаження, яке проводиться на тлі ПХЛ,
залежить від вихідних метаболічних розладів у пацієнта. Показано, що в
запобіганні післяхарчової ГХС найбільш ефективним є симвастатин, а
змішаної післяхарчової ДЛП – ципрофібрат.

Встановлено вплив генетичних і метаболічних факторів на сироватковий
вміст ЛП(а) у хворих на ІХС.

З’ясовано, що спадковість, яка обтяжена за матір’ю та обидвома батьками,
посилення ГХС у поєднанні зі зниженням рівня ХС ЛПВЩ, зменшення величин
співвідношень тригліцериди (ТГ)/холестерин (ХС) ЛПНЩ і ТГ/ЗХС переважно
за рахунок підвищення рівнів ХС ЛПНЩ і ЗХС та збільшення показника
співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ за рахунок підвищення вмісту ХС ЛПНЩ і
зниження рівня ХС ЛПВЩ чинять негативний вплив на віддалений прогноз у
хворих на ІХС.

Уперше виділено фактори, які знижують ефективність призначення
гіполіпідемічних препаратів: обтяжена спадковість за обидвома батьками,
наявність мутацій в генах аполіпопротеїдів апоВ, апоА-І, апоС-ІІІ),
ураження печінки в анамнезі у пацієнта, паління, молодий (до 40 років)
вік хворого.

Уперше встановлено, що ДЛП у хворих з АГ послаблює гіпотензивні ефекти
інгібіторів АПФ, зокрема, еналаприла малеата, а гіпотензивна дія
останнього найбільш повно реалізується в умовах “пом’якшення” ДЛП на тлі
застосування гіполіпідемічних препаратів (статинів чи фібратів).

Практичне значення одержаних результатів. З’ясування факторів, що
визначають наявність, ступінь вираженості порушень ліпідного обміну,
тяжкість клінічних проявів та віддалений прогноз при коронарному
атеросклерозі і впливають на ефективність гіполіпідемічної терапії
сприятиме здійсненню повноцінного комплексу заходів, спрямованих на
зниження впливу цих факторів, підвищенню якості лікування.

У роботі продемонстровано діагностичну цінність тесту зі стандартним
жировим навантаженням (для діагностики ранніх, латентних порушень
ліпідного обміну, ІІІ типу ДЛП, що маскується комбінованою
гіперліпопротеїдемією, порушень толерантності до харчових жирів при
метаболічних розладах у пацієнта, спадкової схильності до ІХС),
зручність його використання в практичній діяльності.

Впровадження в клінічну практику результатів дослідження дозволяє
поліпшити якість прогнозування перебігу коронарного атеросклерозу за
допомогою спостереження за динамікою простих ліпідних співвідношень
ТГ/ХС ЛПНЩ, ТГ/ЗХС та ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ, які чинять вплив на віддалений
прогноз.

На підставі порівняльної оцінки ефективності застосування
гіполіпідемічних препаратів в корекції ДЛП натще і запобіганні
післяхарчової ліпемії та визначення факторів, що впливають на
ефективність гіполіпідемічної терапії запропоновано диференційовані
підходи до лікування.

Так, порівняльна оцінка ефективності застосування гіполіпідемічних
препаратів (статинів чи фібратів) при ДЛП дозволяє рекомендувати статини
не тільки в корекції гіперхолестеринемії але й змішаної ДЛП, а також
фібрати (фенофібрат) в корекції гіперхолестеринемії. Здатність
гіполіпідемічних препаратів запобігати ПХЛ дозволяє використовувати СЖН
для контролю за ефективністю гіполіпідемічної терапії та
диференційованого призначення гіполіпідемічних препаратів (статинів чи
фібратів). Зниження гіполіпідемічної активності статинів під впливом
спадкових факторів робить доцільним призначення більш високих добових
доз цих препаратів.

Обгрунтовано доцільність поєднання застосування інгібіторів АПФ і
гіполіпідемічних засобів з метою покращення ефективності
антигіпертензивної терапії у хворих з артеріальною гіпертензією, яка
поєднується з метаболічними розладами.

Впровадження результатів дослідження в клінічну практику. Результати
дисертаційної роботи впроваджено в лікувальну практику Інституту терапії
АМН України, Печенізької, Близнюківської, Краснокутської центральних
районних лікарень, Куп’янської і Люботинської центральних міських
лікарень Харківської області, обласних лікарень міст Львова, Запоріжжя,
Тернополя, Сум, Житомира, Чернігова, Черкас, Полтави, Херсона,
Кіровограда, Кримського республіканського і Хмельницького обласного
кардіологічних диспансерів, лікарень міст Петровське і Вахрушево
Луганської області, Слов’янської міської лікарні Донецької області,
Градизької районної лікарні Полтавської області, поліклінічного відділу
2-ї міської клінічної лікарні міста Полтави, про що свідчать відповідні
акти впровадження.

Матеріали дисертації використано при підготовці до лекцій на курсах
стажування й інформації в Інституті терапії АМН України.

За результатами дослідження одержано Патент України № 22900А на “Спосіб
диференційованої терапії гіполіпідемічними препаратами для корекції
порушень обміну ліпідів” (за заявкою № 96103824) від 05.05.98 р.; Патент
України № 29129А на “Спосіб визначення генотипу кластера генів
апоА-І-С-ІІІ-А-IV” (за заявкою № 98010172) від 16.10.00 р.; Патент
України № 33723А на “Спосіб лікування артеріальної гіпертензії у хворих
з метаболічним кардіоваскулярним синдромом Х” (за заявкою № 99031720)
від 15.02.01 р.; Патент України № 47724А на “Спосіб ранньої діагностики
ішемічної хвороби серця та її профілактики” (за заявкою № 2001085754)
від 15.07.01 р.; Патент України № 6537А на “Спосіб діагностики спадкової
схильності до ішемічної хвороби серця” (за заявкою № 2003076225) від
04.07.03 р.

Видано методичні рекомендації: “Спадково обумовлені
гіпертригліцеридемії: клініка, діагностика, лікування” (1996), “Статини
в первинній та вторинній профілактиці атеросклерозу та його ускладнень”
(1998), “Сучасна діагностика та профілактика післяхарчової ліпемії”
(2002), “Сучасне лікування метаболічного синдрому” (2002) та монографію
“Метаболический синдром Х” (2002).

Особистий внесок здобувача. Внесок здобувача в отримані результати
досліджень є основним і складається в доборі, обстеженні всіх залучених
в дослідження осіб – уточненні клініко-генеалогічного анамнезу з
побудовою родоводу в окремих випадках, участі в проведенні
молекулярно-генетичних методів дослідження, лікуванні хворих,
спостереженні за клінічним перебігом захворювання, науковому аналізі
загальноклінічних, інструментальних, біохімічних й спеціальних
(клініко-генеалогічного та молекулярно-генетичного) методів дослідження.
Автором було самостійно визначено мету і завдання дослідження,
розроблено й заповнено формалізовані карти історій хвороби, сформовано
та проаналізовано комп’ютерну базу даних на залучених в дослідження
осіб, проведено математичну обробку результатів, здійснено розробку
основних теоретичних і практичних положень роботи, проведено аналіз
літературних джерел, підготовку наукових даних до публікації, зроблено
висновки й запропоновано практичні рекомендації, виконано літературне
оформлення дисертації. Запозичень ідей та розробок співавторів
публікацій не було. Матеріали кандидатської дисертації у написанні
докторської дисертації не використовувалися.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати роботи
оприлюднені й обговорені на щорічних Підсумкових наукових сесіях по
перехідним і закінченим етапам НДР, науково-практичних конференціях з
актуальних проблем клініки внутрішніх хвороб в Інституті терапії АМН
України (1996-2003 рр.), засіданнях Харківського наукового медичного
товариства терапевтів і кардіологів (1996-2003 рр.), І-му Конгресі
асоціації кардіологів країн СНД (Москва, 1997), Пленумі правління
наукового товариства кардіологів України “Атеросклероз та ішемічна
хвороба серця: сучасні аспекти профілактики, діагностики та лікування”
(Київ, 1998), науково-практичній конференції “Сучасний стан медичної
генетики в Україні” (Київ, 1999), VІ-му Конгресі кардіологів України
(Київ, 2000), Симпозіумі “Экспериментальные и клинические проблемы
атеросклероза” (Москва, 2000), ІІ-му Конгресі Української асоціації
спеціалістів УЗД в перинатології, генетиці та гінекології “Плід як
частина родини” (Харків, 2000), Російському Національному Конгресі
кардіологів “Кардиология, основанная на доказательствах” (Москва, 2000),
на Х-му Європейському засіданні Товариства з гіпертензії (Гьотеборг,
Швеція, 2000), 72-му Конгресі Європейського Товариства з атеросклерозу
(Глазго, Шотландія, 2001), Всеросійській науковій конференції з
міжнародною участю “Актуальные проблемы профилактики неинфекционных
заболеваний” (Москва, 2003), VII-му Національному Конгресі кардіологів
України (Дніпропетровськ, 2004), Міжнародному медико-фармацевтичному
конгресі “Ліки та життя” (Київ, 2005).

Дисертаційну роботу розглянуто і рекомендовано до захисту на засіданні
відділу популяційних досліджень Інституту терапії ім. Л.Т. Малої АМН
України та засіданні вченої ради Інституту терапії ім. Л.Т. Малої АМН
України у 2005 році.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 53 друкованих роботи, в
тому числі – одна монографія, 31 стаття (із них одноосібних – 11) у
фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 12 тезів доповідей в
матеріалах конгресів, пленумів і конференцій, 5 патентів України, 4
методичні рекомендації.

Обсяг і структура дисертації. Дисертацію викладено українською мовою на
315 сторінках друкованого тексту. Робота складається зі вступу, 10
розділів (в тому числі огляду літератури, матеріалів і методів
дослідження, 8 розділів власних спостережень), заключення, висновків,
практичних рекомендацій, списку використаних джерел літератури, який
містить 422 найменування (187 кирилицею і 235 латиницею ) і займає 42
повних сторінки. Робота ілюстрована 43 таблицями і 12 рисунками, із яких
23 таблиці і 6 рисунків займають 25 повних сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика обстежених хворих і методи дослідження. При
виконанні роботи обстежено 545 пацієнтів, із них 358 хворих на ІХС і 187
осіб без клініко-інструментальних ознак ІХС але з факторами її ризику
(ФР), в тому числі 56 дорослих дітей (28,2+0,7 років), батьки яких мали
передчасну ІХС. Контрольну групу складали 40 практично здорових осіб.
Обстеження і лікування хворих, осіб з факторами ризику ІХС та
обстеження представників контрольної групи здійснено в умовах клініки
Інституту терапії АМН України (м.Харків).

Серед обстежених хворих на ІХС було 325 (90,8%) чоловіків і 33 (9,2%)
жінки у віці від 20 до 83 років (середній вік 46,4+2,9 років). Серед
осіб контрольної групи було 34 (85%) чоловіка і 6 (15%) жінок у віці від
26 до 49 років (середній вік 40,9+3,1 років). Із всієї кількості
обстежених хворих 278 (77,6%) осіб страждали стабільною стенокардією
напруження I-IV функціональних класів (ФК), і у 80 (22,4%) осіб
захворювання відрізнялось нестабільним перебігом. В залежності від ФК
стенокардії напруження розподіл хворих був наступним: І ФК – 65 (18,1%)
осіб, ІІ ФК – 92 (25,7%) пацієнта, ІІІ ФК – 104 (29,1%) хворих і IV ФК –
17 (4,7%) обстежених. Серед осіб з нестабільним перебігом захворювання у
8 (2,2%) пацієнтів діагностовано стенокардію, яка виникла уперше в
житті, у 16 (44,7%) обстежених – вазоспастичну стенокардію і у 56
(15,6%) хворих – прогресуючу стенокардію напруження.

Кров на біохімічні дослідження забирали із ліктьової вени уранці,
натще, не раніше 12-17 годин після останнього приймання їжі.

Визначення активності печінкових трансаміназ, лужної фосфатази, вмісту в
сироватці крові білірубіну здійснювали загальновідомими методами.
Визначення рівня фібриногена в сироватці крові пацієнтів проводили
функціональним фотометричним методом (Becker U. et al., 1984), вмісту
глюкози – глюкозооксидазним методом.

Біохімічне дослідження ліпідів включало визначення концентрацій ЗХС, ТГ
і ХС ЛПВЩ ферментативним методом на автоаналізаторі “Corona” (Швеція) з
використанням наборів фірми “Boehringer Mannheim” (Німеччина-Австрія).
Вміст ХС у складі ЛПНЩ (мг/дл) розраховували за формулою Friedewald
W.T.: ХС ЛПНЩ = ЗХС – (ХС ЛПВЩ + ТГ/5), де ТГ/5 = ХС ЛПДНЩ (холестерин
ліпопротеїдів дуже низької щільності). Холестериновий коефіцієнт
атерогенності обчислювали за формулою А.М.Клімова: КА = (ЗХС – ХС ЛПВЩ)
/ ХС ЛПВЩ. Для оцінки гіполіпідемічних ефектів застосованих в
дослідженні статинів і фібратів, крім індексу К1=КА визначали інші
індекси атерогенності, які тісно корелюють з ризиком виникнення
атеросклерозу і його ускладнень: К2=ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ; К3=ХС ЛПВЩ/ЗХС;
К4= ЗХС — ХС ЛПВЩ. Визначення фенотипу ДЛП здійснювали за класифікацією
Fredrickson D.S. з сучасними доповненнями (Лутай М.І. та співавт.,
2003).

Вміст АпоВ, АпоА-І, АпоЕ і ЛП(а) в крові визначали методом твердофазного
імуноферментного аналізу (ІФА) з використанням моноспецифічних
поліклональних антитіл барану проти вказаних аполіпопротеїдів і ЛП(а).
Для визначення методом твердофазного ІФА концентрацій апобілків АпоВ,
АпоА-І, АпоЕ і ЛП(а) використовували комерційні імуноферментні
тест-системи виробництва фірми bioMerieux (Франція). Реагенти для
визначення АпоВ, АпоА-І, АпоЕ і ЛП(а) входили до складу імуноферментних
тест-систем. Для проведення реакцій використовували комплект обладнання
для ІФА фірми “Statfax” (США). Оптичну щільність вимірювали при довжині
хвилі (=492 нм на одноканальному мікроспектрофотометрі, який був
частиною комплекту. Для кількісного визначення АпоВ, АпоА-І, АпоЕ і
ЛП(а) користувались завчасно побудованими калібровочними кривими.

Тест толерантності до глюкози проводили за рекомендаціями ВООЗ (1991).
У пацієнтів визначали вміст глюкози в капілярній крові натще і через 120
хв після приймання усередину 75,0 г глюкози. ПТГ діагностували за рівнем
глюкози 7,8-11,1 ммоль/л через 120 хв після навантаження глюкозою.

СЖН виконувалось за методикою, яка була описана J.R.Patsch (1984). СЖН
полягало в прийманні усередину протягом 5 хв 500 мл 20% вершків і 50 г
білого хліба (або здобної булки). Загальна калорійність запропонованого
сніданку складала близько 1300 ккал, вміст ХС в ньому був 420 мг.
Визначення показників ліпідного обміну в цьому випадку виконували
тричі: натще, через 4 години після СЖН (на максимумі ПХЛ) і через 5 хв
після припинення СМФН на велоергометрі в період ПХЛ. СЖН відтворено 215
хворим на ІХС та 21 представнику контрольної групи.

Перед проведенням рестрикційного аналізу генів апоВ, А-І і С-ІІІ ДНК
виділяли із лейкоцитів цільної крові методом фенольнохлороформної
екстракції. Копії досліджуваних ділянок гена апоВ отримували шляхом
полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). ПЛР проводили на термоциклері
“Биоком” (Москва) з використанням праймерів, які фланкують ділянку ДНК
довжиною в 218 нуклеотидних пар. Для визначення точкової мутації
використовували рестриктазу ХbаI. Електрофорез ампліфікатів і продуктів
рестрикції проводили в 2% агарозному гелі. В якості маркеру
використовували ДНК фагу (/Еcor 47 І. Генотип хворих визначали за
наявністю або відсутністю сайту рестрикції XbaI. Відсутність сайту
рестрикції позначали умовно алеллю ХІ, а наявність його в генотипі –
алеллю Х2. Виділяли три генотипа: ХІХІ (гомозиготність за відсутністю
сайту рестрикції), ХІХ2 (гетерозиготність за наявністю сайту ХbaI) і
Х2Х2 (гомозиготність за наявністю сайту рестрикції XbaI).

Аналіз поліморфізму гіперваріабельного локусу гена апоВ здійснювали
методом ПЛР, використовували олігонуклеотидні праймери, що описані в
роботі Friedl W. et al. (1990). В якості праймерів були використані
олігонуклеотиди, комплементарні ділянками ДНК, що фланкують 3′-ділянку
гена апоВ, яка містить тандемні повтори. Ампліфікацію проводили за
прописом, що опублікований в статті Хуснутдиновой Э.К. и соавт. (1996).
Алелі позначали згідно з класифікацією Ludwig E. (1989). В залежності
від кількості повторів відрізняли наступні алелі: при кількості
повторів менш, ніж 34 – (HVE<34), при кількості повторів 34-36 – (HVE 34- 36) і при кількості тандемних повторів більш, ніж 36 – ( HVE > 36).
Ген апоВ досліджено у 75 (20,9%) хворих на ІХС.

Для рестрикційного аналізу генів апоА-І і апоС-ІІІ ПЛР проводили з
використанням термофільної ДНК-полімерази Thermus thermophilus або
термофільної ДНК-полімерази Thermus aquaticus. ПЛР здійснювали за
відомою схемою (Сафронов В.В. и соавт., 1994). Продукти ампліфікації
обробляли необхідною рестриктазою і аналізували в агарозному гелі.
Відсутність сайтів рестрикції PstI і SstI умовно позначали алелями Р1 і
S1 відповідно, а наявність цих сайтів – алелями Р2 і S2. Відрізняли
наступні генотипи: Р1Р1, S1S1 (гомозиготність за відсутністю сайтів),
Р1Р2, S1S2 (гетерозиготність за наявністю сайтів) і Р2Р2, S2S2
(гомозиготність за наявністю сайтів рестрикції PstI і SstI). Гени
апоА-І/СІІІ досліджено у 29 (8,1%) хворих на ІХС та у 75(21,2%) осіб з
факторами ризику ІХС.

Клініко-генеалогічний метод використовували для уточнення генеалогічного
анамнезу залучених в дослідження осіб. У випадках, де це було можливо,
робили побудову родоводу, обчислювали коефіцієнт успадкування ІХС за
формулами: h2 = 2r x 100, де r – фенотипова схожість у родичів І ст.
рідства за вивчаємою ознакою; r= n1,2/ (n1 + n2 — n1,2), де n1,2 –
кількість ознак загальних для родичів; n1 — кількість ознак у одного
родича, n2 – у другого і т.д.

Всім залученим в дослідження особам проводили клініко-інструментальне
обстеження. Аускультацію серця і легенів здійснювали за відомими
методиками. Вимірювання АТ робили по методу М.С.Короткова, дотримуючись
рекомендацій ВООЗ (1996) і Американської асоціації серця (1993).

Антропометричні вимірювання включали визначення росту, маси тіла,
окружності талії (ОТ), окружності стегон (ОС). Для діагностики ОЖ і
визначення його ступеня застосовували індекс маси тіла (ІМТ) або індекс
Кетлє, який розраховували по співвідношенню маси тіла (в кг) до росту (в
м), що піднесений у квадрат. Для визначення характеру розподілу жиру в
організмі використовували показник співвідношення ОТ/ОС. ОТ вимірювали в
положенні стоячи, на середині відстані між нижнім кінцем грудної клітини
і гребнем клубової кістки по середньоаксилярній лінії. ОС вимірювали в
найширшій їх ділянці на рівні великого вертелюга. Але для зручності
частіше користувались величиною ОТ, оскільки цей показник в більшій мірі
корелює з абсолютною кількістю вісцерального жиру, ніж співвідношення
ОТ/ОС (Lemieux S. et al., 2000).

Всім особам, які були залучені в дослідження, реєстрували ЕКГ в 12
відведеннях. Добове моніторування ЕКГ проводили в умовах натурального
рухомого режиму пацієнтів за допомогою комплекту обладнання “Лента-МТ”.
Запис ЕКГ на магнітну стрічку здійснювали за допомогою портативного
монітору фірми “Kontron Instruments” (США), який закріплявся на поясі
хворого.

Велоергометрію проводили за загальновідомою методикою (Преварский Б.П.,
Буткевич Г.А., 1985) східчасно зростаючого безперервного фізичного
навантаження на велоергометрі “Seca” (Німеччина) в положенні сидячи. ЕКГ
реєстрували за допомогою 6-канального апарату “6-НЕК-4-01” (Німеччина) в
12 загальноприйнятих відведеннях до навантаження, під час проведення
проби і протягом 5 хв після її припинення.

Гіпервентиляційну пробу з метою виявлення коронароспазму проводили в
положенні хворого навлежачки, в стані натще за відомою методикою (Аронов
Д.М., Лупанов В.П., 2002).

Дипірідамолову пробу проводили в горизонтальному положенні хворого за
стандартними рекомендаціями (Викторов А.П., Воронков Л.Г., 1998).

Рентгентелебачення органів грудної клітини виконували на рентгенапараті
“СДР-750” (Угорщина) в 3-х стандартних і додаткових проекціях з
контрастуванням стравоходу.

Ехокардіографію здійснювали на апараті “АЛОКА СДД-280” (Японія) в
М-режимі за загальноприйнятою методикою (Абдулаев Р.А. и соавт., 1998).

Селективну коронарну ангіографію за методом Judkins M. (1967) проводили
в умовах спеціалізованого судинного відділення Харківського
науково-дослідного інституту загальної та невідкладної хірургії
(директор – д.м.н., професор Бойко В.В.). Селективну коронарну
ангіографію проведено 62 (17,3%) хворим на ІХС.

Віддалений прогноз пацієнтів оцінювали за клінічним перебігом ІХС в
динаміці 5-річного спостереження. Віддалений прогноз вважали сприятливим
при збереженні стабільного ФК стенокардії напруження упродовж всього
періоду спостереження. Прогноз вважали відносно несприятливим при
підвищенні ФК стенокардії, появі аритмій, розвитку або прогресуванні
серцевої недостатності в динаміці спостереження. Несприятливий
віддалений прогноз визначали за наявністю летальних наслідків
захворювання або за розвитком гострих серцево-судинних подій – інфаркту
міокарда, мозкового інсульту, нестабільної стенокардії упродовж
5-річного спостереження за хворими. Оцінку віддаленого прогнозу
здійснено у 92 (25,7%) хворих на ІХС.

280 (83,5%) пацієнтам проведено гіполіпідемічну терапію. Гіполіпідемічні
препарати додавались до основної антиангінальної терапії і приймались на
тлі гіпохолестеринової дієти. 169 (47,2%) хворих отримували статини, 111
(31,0%) – фібрати. Із статинів призначали наступні: симвастатин – 101
(28,2%) хворому, ловастатин – 43 (12,0%) пацієнтам, флувастатин – 22
(6,1%) особам, аторвастатин – 3 (0,8%) хворим. Із фібратів 32 (8,9%)
пацієнта отримували фенофібрат, 79 (22,1%) хворих – ципрофібрат.
Вивчалися гіполіпідемічні ефекти першої обраної дози препаратів при
курсовому лікуванні 1 місяць. Дослідження здатності гіполіпідемічних
препаратів запобігати ПХЛ здійснювали через 8 тижнів застосування
статинів чи фібратів. Симвастатин в добових дозах 10 і 20 мг, ловастатин
в добовій дозі 20 мг, флувастатин в дозі 40 мг/добу та ципрофібрат 100
мг/добу призначали одноразово через 30 хв після вечері. Фенофібрат
призначався тричі на день по 100 мг після їжі (добова доза – 300 мг).
При дослідженні впливу симвастатину на вираженість ПХЛ препарат
призначався в добовій дозі 20 мг за 30 хв до вечері.

З метою дослідження впливу ДЛП на ефективність антигіпертензивної
терапії інгібітором АПФ (еналаприла малеатом) при МС здійснено
порівняльну оцінку гіпотензивних ефектів монотерапії препаратом (5-30
мг/добу) у 9 (16,4%) із 55 хворих з МС, які мали ДЛП і 16 (29,1%) із 55
хворих, серед яких ДЛП була відсутньою. Для дослідження впливу
гіполіпідемічної терапії на ефективність зниження АТ при застосуванні
інігібітора АПФ 30 (54,5%) із 55 хворих з МС призначено комбіновану
терапію (15 хворим – еналаприл (5-30 мг/добу) + ловастатин (20 мг/добу)
і 15 хворим – еналаприл (5-30 мг/добу) + ципрофібрат (100 мг/добу)),
ефекти котрої порівнювалися з монотерапією еналаприлом у хворих з МС,
які мали ДЛП.

Математичну обробку даних виконано на персональному комп’ютері з
використанням статистичних програм “Statistica”, “Microsoft Excel 2000”,
“Statgraphics for Windows”. Вірогідність різниць оцінювали за
критеріями t-Ст’юдента і (2 . У випадках, коли об’єм даних не дозволяв
провести перевірку виборок на відповідність нормальному розподіленню за
(2 -тестом, застосовували непараметричні методи. В цих ситуаціях
вірогідність різниць середніх значень оцінювали за допомогою
непараметричного критерію Манна-Уітні (для незалежних груп) і
непараметричного критерію Вілкоксона (для парних показників), критерію f
(кутковому перетворювачу Фішера). Взаємозв’язок між показниками
встановлювали за коефіцієнтом кореляції Пірсона.

Результати дослідження та їх обговорення. Результати фенотипування ДЛП
свідчать, що як серед осіб з факторами ризику ІХС, так і серед хворих на
ІХС частота випадків ГХС суттєво не відрізнялась (38,2 і 42,2%
відповідно) в той час, як змішаний варіант ДЛП був найбільш поширеним
серед хворих на ІХС (32,9% випадків проти 10,6% у осіб з ФР).
Нормоліпідемія була більш розповсюдженою серед осіб з ФР на відміну від
хворих на ІХС (40,1 і 12,8% випадків відповідно).

При з’ясуванні фенотипових кореляцій показників ліпідного обміну між
пробандами з передчасною ІХС та їх дітьми насамперед встановлено, що за
фенотипом ДЛП пробанди і їх діти продемонстрували певну схожість. ДЛП
виявлено у 77,4% пробандів і у 48,2% їх дітей, а при наявності ІІа типу
ДЛП у пробандів аналогічний фенотип успадковують 43,7% дітей. Приблизно
однакові величини співвідношення ХС ЛПДНЩ/ХС ЛПНЩ між пробандами і їх
дітьми (0,16+0,03 і 0,15+0,001 відповідно), а також тенденція до
зниження співвідношення ХС ЛПНЩ/АпоВ у дітей за рахунок вірогідно
(р<0,001) меншого вмісту ХС ЛПНЩ порівняно з пробандами можуть свідчити про те, що у дорослих дітей пробандів якісні зміни у складі ЛПНЩ беруть участь у формуванні атерогенних властивостей сироватки крові навіть при відсутності суттєвого збільшення вмісту ЗХС в крові. Що стосується кореляцій між показниками ліпідного обміну дітей і пробандів, то знайдено тісний взаємозв’язок за такими показниками, як ХС ЛПВЩ (r=0,83; р<0,05), ХС ЛПДНЩ (r=0,47; р<0,05), КА(r=0,93; р<0,05), АпоВ/АпоА-І (r=1,00; р<0,05) і ХС ЛПНЩ/АпоВ (r=1,00; р<0,05). Наявність досить сильної залежності ХС ЛПВЩ, КА а також співвідношень АпоВ/АпоА-І і ХС ЛПНЩ/АпоВ між пробандами та їх дітьми дозволяє припустити високу спадкову детермінацію цих показників і вважати їх провідними в реалізації спадкової схильності до ІХС через ДЛП, бо навіть у дорослих дітей пробандів вони зберігають стійкий, високий кореляційний зв’язок. Дані кореляційного аналізу показників ліпідного обміну у пробандів з ІІа типом ДЛП та їх дітей вказують на прямий взаємозв’язок вмісту АпоВ в сироватці крові дітей з рівнем АпоВ у пробандів (r=0,53;р<0,05). Знайдено також тісну кореляцію між вмістом в крові дітей ХС ЛПВЩ з аналогічним показником у пробандів (r=0,62;р<0,05). Концентрація АпоЕ в сироватці крові у дітей корелювала з вмістом цього аполіпопротеїду в крові пробандів з ІІа типом ДЛП (r=0,47;р<0,05). У дітей із сімей пробандів з ІІа типом ДЛП знайдено пряму залежність між рівнями ХС ЛПВЩ і АпоЕ (r=0,38;р<0,05) і зворотну залежність АпоЕ від ХС ЛПНЩ (r=-0,40;р<0,05). Все це дозволяє гадати, що у формуванні ГХС у дітей мають значення спадкова детермінація рівня АпоВ, перерозподіл АпоЕ в ЛПВЩ і ЛПНЩ на користь перших, що забезпечує адекватний зворотний транспорт ХС в умовах сповільненого рецепторного катаболізму збіднених на АпоЕ ЛПНЩ. У пробандів з гіпоальфахолестеринемією (ГАХС) знайдено фенотипові різниці за показниками ліпідного обміну з їх дітьми (рис.1). Рівні ЗХС, ТГ, ХС ЛПДНЩ (р<0,001), ХС ЛПНЩ (р<0,05) і КА (р<0,001) суттєво перевищували такі самі у дітей. Вміст ХС ЛПВЩ в сироватці крові пробандів був вірогідно нижче (р<0,001), ніж у дітей. Співвідношення АпоВ/АпоА-І у дітей було вище, ніж у пробандів за рахунок меншої концентрації АпоА-І у дітей. Співвідношення ХС ЛПНЩ/АпоВ у дітей пробандів з ГАХС мало тенденцію до зниження в порівнянні з пробандами за рахунок вірогідно більш низького рівня ХС ЛПНЩ у дітей. Звертає на себе увагу той факт, що у дітей із сімей пробандів з ГАХС концентрація АпоЕ в сироватці крові була вірогідно (р<0,05) вище, ніж у батьків. Такі показники ліпідного обміну у дітей пробандів з ГАХС як ХС ЛПВЩ, ЗХС позитивно корелювали з аналогічними у батьків (r=0,37;р<0,05 і r=0,78;р<0,05 відповідно). Більш того, у дітей пробандів з ГАХС знайдено зворотну кореляцію між АпоЕ і ЗХС (r=-0,43;р<0,05). Можливо, що в цих умовах підвищення рівня АпоЕ забезпечує адекватний транспорт збагачених на АпоЕ ліпопротеїдів до печінки з метою доставлення до неї ХС (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1999; Творогова М.Г., 2001). Рис. 1 Показники ліпідного обміну у дітей в залежності від фенотипу ДЛП пробандів. Різниці вірогідні порівняно з пробандами. Діти, батьки яких перенесли інфаркт міокарда (ІМ) відрізнялись вірогідно більш високим рівнем ХС ЛПНЩ (р<0,05) і АпоЕ (р<0,05), тобто мали атерогенну спрямованість змін показників ліпідного обміну. У дітей, батьки яких перенесли ІМ, знайдено пряму кореляцію між АпоЕ і ХС ЛПВЩ (r=0,44; р<0,05) і зворотний взаємозв’язок між АпоЕ і ХС ЛПНЩ (r=-0,48; р<0,05) чого не спостерігалось в групі дітей, батьки яких не мали ІМ в анамнезі. У 43,3% дітей без ознак ІХС, батьки яких мали постінфарктний кардіосклероз в анамнезі, знайдено ІІа тип ДЛП, тобто ГХС. При аналізі взаємозв'язку кількості повторів в 3’-гіперваріабельній ділянці гена апоВ з рівнями ліпідів у хворих на ІХС встановлено, що ступінь вираженості ГХС визначається збільшенням кількості повторів незалежно від наявності в генотипі XbaI сайту. Стосовно рівня АпоВ в сироватці крові пацієнтів з ІХС, то помірне підвищення останнього детермінується поєднанням 3’-HVE-поліморфізму з числом повторів більш, ніж 36 з алеллю XbaІ в гетеро- і гомозиготному стані. Дослідження впливу структурних особливостей генів аполіпопротеїдів апоА-І і апоС-ІІІ на розвиток ДЛП дозволило встановити, що наявність в генотипі сайту рестрикції PstI гена апоА-І (генотипи Р1Р2 і Р2Р2) сприяє розвитку атерогенних порушень ліпідного обміну і насамперед, зниженню вмісту ХС у складі ЛПВЩ. Відмічено, що наявність алелі PstI в гетерозиготному стані сприяє помірному зниженню ХС ЛПВЩ, а в гомозиготному – суттєво знижує останній. Не знайдено чіткої залежності фенотипу ДЛП від генотипу за алеллю PstI гена апоА-І. Присутність в генотипі алелі SstI гена апоС-ІІІ була пов’язана насамперед, з комбінованими атерогенними порушеннями ліпідного обміну, яким притаманно підвищення рівнів ЗХС, ТГ, ХС ЛПНЩ і зниження ХС ЛПВЩ. Певної залежності між генотипом за сайтом рестрикції SstI гена апоС-ІІІ і фенотипом ДЛП не встановлено. В цілому, поліморфні алелі генів апоА-І/С-ІІІ за рестриктазами PstI та SstI і гаплотипи з наявністю вказаних сайтів, як свідчать результати дослідження, пов’язані з тими або іншими порушеннями ліпідного обміну і, таким чином, з ризиком розвитку й прогресування атеросклерозу. Це ще раз доводить, що ДЛП уявляє собою гетерогенний стан, в розвитку якого беруть участь різні генетичні детермінанти (Grundy S.M., 2000). При дослідженні впливу поліморфізму 3’-гіперваріабельного локусу гена апоВ й PstI та SstI поліморфізму генів апоА-І/С-ІІІ на клінічний перебіг коронарного атеросклерозу встановлено, що поліморфізм 3’-гіперваріабельної ділянки гена апоВ можливо, впливає на схильність до інфаркту міокарда у пацієнтів з ІХС. Алель HVE<34 можна віднести до “сприятливих” по відношенню до клінічного перебігу ІХС, про що свідчать більш легкий функціональний клас коронарної недостатності (ІІ ФК (57,1% випадків) переважає над ІІІ ФК (42,8% випадків)) і менша частота постінфарктного кардіосклерозу в анамнезі (42,8% випадків). Наявність в генотипі алелей з більшим числом повторів HVE 34-36 і HVE>36
супроводжується посиленням коронарної недостатності (більш високий ФК
стенокардії мали взагалі 45,1 і 61,6% хворих відповідно) і збільшенням
частоти випадків інфаркту міокарда в анамнезі (45,2 і 46,1% пацієнтів
відповідно). Відсутність в гаплотипі рідкісних алелей P2 і S2
асоціюється зі збільшенням кількості випадків ІМ в анамнезі та більшою
частотою ІІ і ІІІ ФК стенокардії напруження (37,9 і 34,5% випадків
відповідно) порівняно з гаплотипами, де ці алелі були присутніми (17,2 і
3,4% випадків відповідно). Вплив рідкісних алелей Р2 і S2 генів апо
А-І/С-ІІІ на перебіг ІХС проявляється в меншій мірі, ніж алелей Р1 і S1.

Результати проведеного дослідження відносно впливу віку на ліпідний
профіль пацієнтів з ІХС свідчать про те, що з віком збільшується вміст
ХС і ТГ в крові, змінюється розподіл ХС між окремими класами ЛП, а
саме, підвищується концентрація ХС ЛПНЩ і ХС ЛПДНЩ та знижується рівень
ХС ЛПВЩ, зростає КА.

При оцінці впливу статі на показники ліпідного обміну не встановлено
вірогідних різниць між жінками і чоловіками майже однакового середнього
віку (53,8+3,5 і 52+1,0 років відповідно), що можливо, пов’язано з
приходом менопаузи у жінок, в період якої розповсюдженість атерогенної
ДЛП та ІХС наближується до аналогічних показників у чоловіків (Brochier
M.L. et al., 1998). Серед фенотипів ДЛП у жінок переважала ГХС, тобто
ІІа тип ДЛП.

У хворих з обтяженим щодо ІХС спадковим анамнезом порівняно з
пацієнтами, у яких анамнез не був обтяженим спостерігались вірогідно
більш високі рівні ЗХС (р<0,01), ТГ (р<0,05), ХС ЛПДНЩ (р<0,05) та підвищення КА (р<0,001). Причому пацієнти зі спадковим анамнезом, що характеризувався наявністю ІХС у сибсів І ступеня рідства мали найбільш високі значення таких параметрів ліпідного обміну, як ЗХС (р<0,001), ХС ЛПНЩ (р<0,01) і КА (р<0,01) порівняно з пробандами без обтяженого спадкового анамнезу. У хворих з обтяженою за батьком спадковістю зазначені показники були вірогідно меншими порівняно з пацієнтами, у яких обтяжена спадковість констатувалася на підставі наявності в генеалогічному анамнезі уражених сибсів І ступеня рідства (р<0,01 для ЗХС; р<0,05 для ХС ЛПНЩ і р<0,05 для КА). У хворих з обтяженим за матір’ю спадковим анамнезом порівняно з пробандами, у яких спадковість була обтяженою за сибсами вірогідні відмінності знайдено лише для рівня ЗХС (останній був вірогідно (р=0,01) нижче). Показники ліпідного обміну пробандів з обтяженим за обидвома батьками спадковим анамнезом не мали вірогідних відмінностей від аналогічних пацієнтів, спадковість яких була обтяженою за сибсами. У останніх, крім ГХС спостерігалася тенденція до зниження вмісту ХС у складі ЛПВЩ та підвищення сироваткової концентрації ТГ. Стосовно такого показника, як ХС ЛПНЩ слід зазначити, що відсутність відмін за останнім серед хворих з необтяженою і обтяженою спадковістю може свідчити про певний внесок факторів довкілля в детермінацію цього показника у пацієнтів з необтяженою спадковістю, оскільки по мірі обтяженості спадкового анамнезу від батька до матері чи обидвох батьків сироваткова концентрація ХС ЛПНЩ у пробандів підвищувалась. Встановлено, що в детермінації таких фенотипів ДЛП, як ІІа в поєднанні з ГАХС або ІІb чи IV в поєднанні з ГАХС має значення спадковість, що обтяжена за обидвома батьками чи сибсами І ступеня рідства. Результати дослідження впливу класичних ФР атеросклерозу на вираженість ДЛП та поширеність її окремих фенотипів серед цих факторів свідчать, що поряд з віком, статтю, генетичними факторами в розвитку порушень ліпідного обміну важливе значення мають фактори довкілля – складові способу життя пацієнта (гіперкалорійне харчування, малорухомий спосіб життя, тютюнопаління, споживання алкоголю) і метаболічні фактори з генетичною детермінацією (ожиріння, порушення толерантності до глюкози, цукровий діабет ІІ типу). Домінуючим серед них є ІІа тип ДЛП, в той час як тютюнопаління, споживання алкоголю, ожиріння, порушення толерантності до глюкози, цукровий діабет також проявляються комбінованою ДЛП, при якій ГХС поєднується з підвищенням рівня ТГ і/або зниженням вмісту в сироватці крові ХС ЛПВЩ. Дослідження впливу способу життя на вираженість порушень ліпідного обміну після їжі встановило, що реакція рівня ліпідів крові через 4 год після СЖН у хворих на ІХС суттєво не відрізняється від такової в контрольній групі. СЖН в обидвох групах обстежених спричиняло гіпертригліцеридемію (ГТГ), при цьому сироватковий рівень ТГ через 4 год після його відтворення залежав від вмісту ТГ в сироватці натще (rK=+0,49; р<0,05 і rІХС=+0,51; р<0,05). Отримані дані свідчать, що характер і ступінь вираженості порушень ліпідного обміну у хворих на ІХС після жирового навантаження залежать від фенотипу ДЛП, який визначається натще. Так, у пацієнтів з ІХС і нормоліпідемією через 4 год після СЖН фенотип ДЛП не змінився. Підвищення сироваткового рівня ТГ у цих хворих на 44,1% (р<0,05) не вийшло за межі норми. У осіб з ІХС і ІІа типом ДЛП під впливом жирового навантаження відбулася трансформація фенотипу в ІІb, рівень ТГ сироватки крові при цьому виріс на 37,8% (р<0,01). У хворих з ІІb типом ДЛП через 4 год після відтворення СЖН фенотип ДЛП змінився на IV. Вміст ТГ зріс на 69,4% (р<0,001), а ХС ЛПВЩ знизився на 6,8% (р<0,01). Спостерігалось також зниження сироваткового рівня ХС ЛПНЩ на 28,4% (р<0,05). У хворих на ІХС з ГАХС натще СЖН через 4 год сприяло трансформації фенотипу ДЛП в IV, який поєднувався з ГАХС. Під впливом СЖН в цій групі пацієнтів відбувалося посилення ГАХС (рівень ХС ЛПВЩ додатково знизився на 3,9% (р<0,01) порівняно з низьким вихідним рівнем). Відмічено максимальне порівняно з іншими групами хворих підвищення вмісту сироваткових ТГ (на 95,9%; р<0,01) і менш виражене порівняно з ІІb типом ДЛП зниження ХС ЛПНЩ (на 13,6%; р<0,05). Отже, найбільш значима динаміка рівня ліпідів спостерігається при ІІb типі ДЛП та ГАХС. Зниження ХС ЛПНЩ у хворих з ГАХС і ІІb типом ДЛП (на 13,6 і 28,4%; р<0,05) свідчить про зменшення деліпідезації ЛПДНЩ, із яких утворюються ЛПНЩ (рівень ХС ЛПНЩ зворотно корелює з вмістом в сироватці ТГ; r=-0,45; р<0,05 і r=-0,53; р<0,05 відповідно). На підставі отриманих даних можна гадати, що одним із можливих механізмів реалізації ГАХС в атерогенезі може бути ПХЛ, яка характеризується у цієї групи хворих посиленням ГАХС на тлі вираженої ГТГ й відносного зниження ХС ЛПНЩ. При наявності паління або споживання алкоголю, а також при поєднанні цих факторів у хворих на ІХС після СЖН найбільш виражені порушення спостерігаються в системі зворотного транспорту ХС, що проявляється зниженням ХС-акцепторних властивостей ЛПВЩ. Поєднання паління зі споживанням алкоголю в анамнезі сприяє посиленню ГХС після їжі. Найбільш виражена ГАХС після їжі, яка поєднується з ГТГ і ГХС спостерігається у пацієнтів з ІХС, які зловживають алкоголем і мають ДЛП натще. Вивчення впливу метаболічних розладів (ОЖ, ПТГ) на вираженість ПХЛ у хворих на ІХС дозволило встановити, що СЖН через 4 год після його відтворення спричиняло більш виражену післяхарчову ГТГ у осіб з ОЖ (підвищення рівня ТГ на 54,1%; р<0,01) у порівнянні з пацієнтами, які мали нормальний ІМТ (рівень ТГ підвищився на 40,1%; р<0,001). По мірі збільшення ступеня ОЖ вираженість післяхарчової ГТГ посилювалась. Так, при ОЖ І ст. післяхарчова концентрація ТГ в плазмі крові підвищилась на 50,4% (р<0,01), а при ОЖ ІІ ст. – на 58,4% (p<0,05). Причому у хворих на ІХС і ОЖ ІІ ст. паралельно підвищенню рівня ТГ у відповідь на СЖН відбувалось вірогідне зниження вмісту ХС ЛПВЩ в сироватці крові на 6,2% (p<0,05) на відміну від пацієнтів, які мали ОЖ І ст. У хворих без ПТГ підвищення рівня ТГ після СЖН складало 59,8% (р<0,001) проти 58,6%(р<0,001) у осіб, які мали ПТГ. У останніх СЖН провокувало зниження сироваткової концентрації ХС ЛПВЩ на 5,1% (р<0,05). При аналізі поєднаного впливу метаболічних розладів (МР) у хворих на ІХС на вираженість ПХЛ встановлено, що ПТГ чинить вплив на динаміку ТГ у хворих на ІХС без ОЖ. В цій групі пацієнтів спостерігалось підвищення рівня ТГ після СЖН на 57,7% (р<0,001) на відміну від хворих без ОЖ і ПТГ (показник виріс лише на 26,6%; (р<0,001). В групі хворих з ОЖ але без ПТГ рівень післяхарчових ТГ підвищився на 60,7% (р<0,01) на відміну від пацієнтів, які мали поєднання цих МР (72,1%; р<0,05). У осіб з ОЖ і відсутністю ПТГ вираженість післяхарчової ГТГ залежала від ступеня ОЖ (концентрація ТГ в крові після СЖН підвищилась відповідно при ОЖ ІІ ст. на 66,7%; р<0,05 і 53,3%; р<0,001 - при ОЖ І ст.). У цих хворих рівень післяхарчових ТГ позитивно корелював з ІМТ (r=+0,61; р<0,05) і ОТ (r=+0,49; р<0,05). Поєднання ОЖ з ПТГ негативно впливало на динаміку ХС ЛПВЩ і ТГ в період ПХЛ. Так, в середньому по групі хворих з ОЖ і ПТГ рівень ТГ через 4 год після відтворення СЖН підвищився на 72,1% (р<0,05), а ХС ЛПВЩ знизився на 5,5% (р<0,05). Причому динаміка розглядаємих показників також залежала від ступеня ОЖ. При ОЖ І ст. рівень ХС ЛПВЩ у відповідь на СЖН знизився на 4,6% (р<0,05) проти 6,3% (р<0,05) у хворих з ОЖ ІІ ст. При поєднанні ОЖ з ПТГ залежність рівня післяхарчових ТГ від ІМТ і ОТ посилювалась (r=+0,73; р<0,01 і r=+0,52; р<0,05 відповідно). Не знайдено вірогідної динаміки таких показників ліпідного обміну, як ЗХС, ХС ЛПНЩ, КА і частково ХС ЛПВЩ у хворих на ІХС та МР у відповідь на СЖН. Лише у хворих з ОЖ ІІ ст. і ПТГ відмічено зниження ХС ЛПНЩ на 17,3% (р=0,05). Результати проведених досліджень дозволяють заключити, що СЖН спричиняє у хворих на ІХС і МР різну за вираженістю ПХЛ. При наявності ОЖ підвищення післяхарчових ТГ більш виражено і залежить від ступеня ОЖ. При наявності у хворих на ІХС порушення толерантності до глюкози післяхарчова ГТГ супроводжується зниженням ХС ЛПВЩ. Поєднання ОЖ з ПТГ у хворих на ІХС сприяє більш вираженій післяхарчовій ГТГ і більш значному зниженню ХС ЛПВЩ. Динаміка рівня ліпідів сироватки крові до і після велоергометрії, яка проводилась у період ПХЛ у хворих на ІХС і МР свідчить, що у осіб з ІХС і метаболічними розладами СМФН сприяє ГХС, яка є більш вираженою при поєднанні трьох метаболічних порушень: ОЖ, ГХС і ПТГ. Знайдено залежність між рівнем ЗХС після СМФН й ІМТ (r=0,46; р<0,05). У хворих на ІХС без метаболічних розладів субмаксимальне фізичне навантаження на тлі післяхарчової ліпемії підтримує показники ліпідного обміну на нормальному рівні. Встановлено, що вираженість ПХЛ у пацієнтів з ІХС залежить від спадковості, яка обтяжена за матір’ю і обидвома батьками. Остання робить внесок в детермінацію рівнів післяхарчових ліпідів, а саме ЗХС, ХС ЛПНЩ і ТГ, що підтверджується відсутністю суттєвої динаміки цих показників навіть після виконання пацієнтами СМФН в період ПХЛ. Не знайдено впливу спадкових факторів на сироватковий вміст ХС ЛПВЩ після їжі. Дослідження впливу XbaI-поліморфізму гена апоВ на вираженість ПХЛ (табл.1) показало, що в стані натще фенотип ДЛП пацієнтів з генотипами Х1Х2 і Х2Х2 характеризується більш вираженою гіперхолестеринемією в порівнянні з генотипом Х1Х1. Так, у хворих на ІХС і генотипом Х2Х2 рівень ХС ЛПНЩ був на 22,7% вище, ніж при генотипі Х1Х1 (р<0,05), що сприяло підвищенню концентрації ЗХС натще на 19,3% (р<0,05). Поряд з цим, при генотипі Х2Х2 порівняно з генотипом Х1Х1 спостерігалось вірогідне підвищення вмісту ТГ в сироватці крові на 36,9% (р<0,05). При проведенні СЖН у гомозигот за відсутністю сайту рестрикції ХbaІ (генотип Х1Х1) відмічалось підвищення рівня ТГ на 39% (р<0,05) в порівнянні з величиною показника натще. У гетерозигот (генотип Х1Х2) рівень ТГ підвищився на 34% (р<0,05), а у гомозигот за наявністю сайту рестрикції ХbaІ (генотип Х2Х2) – на 37% (р<0,05). Знайдено пряму залежність між рівнем ТГ після їжі і натще. Причому посилення цієї залежності було пов’язано з присутністю в генотипі сайту рестрикції ХbaІ (r1=0,43; р<0,05; r2=0,49; p<0,05 i r3=0,51; p<0,05 відповідно для генотипів Х1Х1, Х1Х2 і Х2Х2). Відмічено тенденцію до зниження ХС ЛПНЩ після їжі на 4,2% у пацієнтів з генотипом Х1Х1, яка була більш помітною у пацієнтів з генотипами Х1Х2 і Х2Х2 (на 13,7 і 18,5% відповідно). Не знайдено вірогідної динаміки показників ліпідного обміну після виконання пацієнтами СМФН в період ПХЛ. У пацієнтів з генотипами Х1Х1 і Х1Х2 відмічено незначну тенденцію до зниження післяхарчових ТГ (на 6,1 і 10,4% відповідно), в той час як у гомозигот за ХbaІ сайтом СМФН сприяло тенденції до зростання концентрації ТГ на 7,3%. У гетеро- і гомозигот за алеллю ХbaІ спостерігалась тенденція до підвищення вмісту в сироватці крові ХС ЛПНЩ (на 10,1 і 8,5% відповідно). Що стосується динаміки такого показника, як ХС ЛПВЩ, то тут слід відзначити тенденцію до його підвищення на 12,2% у пацієнтів з генотипом Х1Х1, відсутність змін після СМФН при генотипі Х1Х2 і тенденцію до незначного зниження при генотипі Х2Х2. У пацієнтів з генотипом Х2Х2 СМФН сприяло в період ПХЛ незначному підвищенню рівня ЗХС на 6,3%. Відповідно описаним змінам динаміка КА мала характер тенденції до зниження показника на 15,9% при генотипі Х1Х1, підвищення на 4,9% при генотипі Х1Х2 і більш вираженого підвищення на 12,5% при генотипі Х2Х2. На підставі отриманих даних можна заключити, що присутність сайту рестрикції ХbaІ в гені апоВ в гетеро- і гомозиготному стані знижує кліренс багатих на ТГ ліпопротеїдів і сприяє більш вираженому пригніченню синтезу ХС в печінці після їжі. Післяхарчова ГТГ при наявності в генотипі сайту рестрикції ХbaІ гена апоВ можливо, пов’язана з посиленою абсорбцією харчових жирів, яка призводить до перенавантаження системи їх елімінації із кровотоку в результаті вивільнення із печінки ЛПДНЩ. Посилення атерогенних змін в сироватці крові під впливом СМФН, яке виконується в період післяхарчової ліпемії вказує на генетичні дефекти метаболізму післяхарчових ліпідів у хворих на ІХС, що мають ХbaІ мутацію в гені апоВ. Можливо, що в підтримці ДЛП натще у пацієнтів з ІХС і ХbaІ-поліморфізмом гена апоВ певну роль відіграє післяхарчова ліпемія. Таблиця 1 Вплив ХваІ-поліморфізму гена апоВ на стан ліпідного обміну натще та вираженість ПХЛ у хворих на ІХС Показники ліпідного обміну , мг/дл r v x ¤ ^ ? Ae AE v x ¤ ^ ` b b ? $E,l1’7<>`AOAjC$EthG?JPL0M¦N¤P>QZU\Y-]NbuegAhooocoooIIIIIIIIooooAAA

&

yyyyyyyuyuiiyyyaayyyyyyyy

?

?

…………………………?s

Ff

Ff‹$

0,05 при порівнянні з генотипом Х1Х1;

** — p< 0,05 при порівнянні з величиною показника натще. Дослідження впливу спадковості і метаболічних факторів ризику на рівень ЛП (а) дозволило встановити відповідні детермінанти підвищеного рівня показника у хворих на ІХС, а саме, обтяжену у відношенні до ІХС спадковість за лінією матері, підвищені рівні ЗХС, ХС ЛПНЩ, ТГ, низький вміст ХС у складі ХС ЛПВЩ, порушення толерантності до глюкози при відсутності ожиріння. Найбільш суттєвий вплив на рівень ЛП (а) чинить ДЛП, що підтверджується позитивною кореляцією показника з вмістом в сироватці крові ЗХС (r=0,53; p<0,05), ХС ЛПНЩ (r=0,61; p<0,01), ТГ (r=0,49; p<0,05) і зворотною залежністю з концентрацією ХС ЛПВЩ (r=-0,51; p<0,05). Показано, що гіпоальфахолестеринемія і гіпертригліцеридемія мають самостійне значення в підвищенні рівня ЛП (а) у хворих на ІХС. При з’ясуванні показників ліпідного обміну, що впливають на віддалений прогноз у хворих на ІХС встановлено, що на сприятливий віддалений прогноз впливають: зменшення концентрації ЗХС в сироватці крові за рахунок зниження вмісту ХС у складі ЛПНЩ; підвищення величини співвідношення ТГ/ЗХС переважно за рахунок зниження рівня ЗХС і зниження показника співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ переважно за рахунок зменшення вмісту ХС у складі ЛПНЩ. До відносно несприятливого віддаленого прогнозу мають відношення тенденція до зростання ЗХС, ТГ та ХС ЛПНЩ; тенденція до збільшення співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ. При несприятливому віддаленому прогнозі, як свідчать результати дослідження, мають значення обтяжена відносно ІХС за матір’ю і обидвома батьками спадковість, збільшення рівнів ЗХС, ХС ЛПНЩ та зниження вмісту в сироватці крові ХС ЛПВЩ; зменшення величин співвідношень ТГ/ХС ЛПНЩ і ТГ/ЗХС переважно за рахунок підвищення рівнів ХС ЛПНЩ і ЗХС та збільшення співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ за рахунок підвищення сироваткового вмісту ХС ЛПНЩ і зниження концентрації ХС ЛПВЩ; підвищений вихідний рівень ЛП(а). Визначено інші фактори, які погіршують або негативно впливають на віддалений прогноз: дестабілізація клінічного перебігу ІХС; тривалість і вираженість артеріальної гіпертензії; значна щодобова кількість цигарок, наявність у пацієнта цукрового діабету; збільшення індексу маси тіла; сумарна тривалість “німої” ішемії міокарда, яка перебільшує 18 хв; наявність у пацієнта аритмії, внутрішньошлуночкової блокади особливо в поєднанні з клінічними ознаками застійної серцевої недостатності, наявність мітральної регургітації і ознак дисфункції лівого шлуночка; підвищення концентрації фібриногена в сироватці крові; зміни в лікуванні пацієнта (переважне призначення нітратів та антагоністів кальцію замість інгібіторів АПФ, (-адреноблокаторів, низька популярність гіполіпідемічних засобів). Порівняльна оцінка ефективності гіполіпідемічних препаратів при ДЛП натще і після жирового навантаження дозволила встановити, що статини є безпечними і ефективними гіполіпідемічними засобами з переважною гіпохолестеринемічною дією. Здатність статинів знижувати сироватковий рівень ТГ і підвищувати вміст ХС у складі ЛПВЩ залежить від вихідних рівнів цих показників. Аналіз зниження ТГ за фенотипом ДЛП при лікуванні статинами дозволяє заключити, що при змішаному варіанті ДЛП (фенотип ІІb+ГАХС, ІІb) ці препарати демонструють достатньо високу гіпотригліцеридемічну активність (ТГ знизилися відповідно на 25,6 і 21,8% (р<0,05)). Здатність статинів зменшувати сироваткову концентрацію ТГ була менш вираженою при ІІа типі ДЛП (показник знизився на 16,9% (р<0,05)) і мінімальною (зниження ТГ на 13,5%; р=0,05) – при ІІа типі ДЛП, що поєднується з ГАХС. Підвищення рівня ХС ЛПВЩ при застосуванні статинів носило характер тенденції і було більш помітним при фенотипах ДЛП ІІb + ГАХС та ІІа + ГАХС (на 5,8 і 4,3% відповідно) і менш вираженим при фенотипах ДЛП з нормальним рівнем ХС ЛПВЩ (ІІа і ІІb типи ДЛП) – на 3,4 і 4,1% відповідно. Статини виступають ефективними засобами в корекції не тільки гіперхолестеринемії (ІІа тип ДЛП) але й змішаної ДЛП (фенотипи Ііb, ІІb + ГАХС). В залежності від фенотипу ДЛП рівень ЗХС під впливом лікування статинами знижувався відповідно: ІІа тип ДЛП – на 17,1% (р<0,001), ІІа+ГАХС – на 13,6% (р<0,05), ІІb – на 19,1% (р<0,05) і ІІb+ГАХС – на 24,2% (р<0,01). Зниження сироваткового вмісту ХС ЛПНЩ було максимальним при фенотипі ДЛП ІІb+ГАХС (на 29,3%; р<0,01), помірним – при ІІа (на 21,3%; р<0,05), ІІb (на 23,1%; р<0,01) типах ДЛП і мінімальним – при фенотипі ДЛП ІІа+ГАХС (на 18,4%; р<0,05). Гіполіпідемічну активність цих препаратів підтверджено позитивною динамікою відповідних індексів атерогенності (табл. 2). В проведеному дослідженні наприкінці курсу лікування симвастатин 10 мг/добу і ловастатин 20 мг/добу майже однаково впливали на динаміку ХС ЛПНЩ (показник знизився відповідно на 19,9% (р<0,05) і 21,2% (р<0,01)), в той час як під впливом флувастатину 40 мг/добу рівень ХС ЛПНЩ знижувався менш виразніше (на 16,7%; р<0,05). І лише у хворих, які отримували симвастатин в добовій дозі 20 мг, спостерігалось максимальне зниження сироваткового вмісту ХС ЛПНЩ (на 27,4%; р<0,01). Завдяки зниженню рівня ХС ЛПНЩ зменшувалася концентрація ЗХС в сироватці крові. Так, під впливом симвастатину (10 і 20 мг/добу) показник знизився відповідно на 15,6 і 22,3% (р<0,01), а під впливом лікування ловастатином і флувастатином – відповідно на 17,2 і 12,8% (р<0,05). Ураховуючи, що вихідні рівні ЗХС і ХС ЛПНЩ до лікування вірогідно не відрізнялись, за здатністю знижувати сироватковий вміст ЗХС і ХС ЛПНЩ препарати можна розподілити наступним чином: симвастатин – ловастатин – флувастатин. В запобіганні післяхарчової ГХС, яка зберігається або посилюється при виконанні СМФН, перевагу слід віддавати симвастатину (табл.3). Призначення симвастатину в добовій дозі 20 мг протягом 8 тижнів сприяло не тільки зниженню ГХС натще, але й після відтворення СЖН (рівень ЗХС знизився на 16,6% (р<0,01) за рахунок ХС ЛПНЩ на 24,8% (р<0,05), КА зменшився на 21,7% (р<0,05)). Гіполіпідемічна терапія симвастатином покращувала ліпідний профіль пацієнтів після СМФН, що виконувалось в період ПХЛ (відмічено зниження ТГ на 23% (р<0,01), тенденцію до підвищення ХС ЛПВЩ на 3,8% (р>0,05), зменшення концентрації ЗХС в
сироватці крові на 12,6% (р<0,05), ХС ЛПНЩ – на 14,7% (р<0,05), зниження КА на 23,4% (р<0,01)). Фенофібрат і ципрофібрат за отриманими даними являються високоефективними гіполіпідемічними препаратами, які володіють гіпохолестеринемічною та гіпотригліцеридемічною дією, а також здатністю підвищувати вміст ХС у складі ЛПВЩ, яка більш притаманна для ципрофібрату. Причому гіпотригліцеридемічна активність більш виражена у ципрофібрата, а гіпохолестеринемічна – у фенофібрата (див. табл.2). Таблиця 2 Порівняльна характеристика гіполіпідемічних ефектів статинів і фібратів у пацієнтів з ІХС та ДЛП Препарат, добова доза, кількість хворих Динаміка показника в % від вихідного Показники ліпідного обміну Індекси атерогенності ЗХС ХС ЛПВЩ ТГ ХС ЛПНЩ К1 К2 К3 К4 Симвастатин, 10 мг (n=49) -15,6 p<0,01 +3,1 p>0,05 -14,8 p<0,05 -19,9 p<0,05 -20,7 p<0,05 -22,7 p=0,05 +18,7 p<0,01 -19,0 p<0,001 Симвастатин, 20 мг (n=52) -22,3 p<0,01 +5,3 p>0,05 -24,3 p<0,05 -27,4 p<0,01 -31,2 p<0,001 -45,3 p<0,01 +38,5 p<0,05 -26,7 p<0,001 Ловастатин, 20 мг (n=43) -17,2 p<0,05 +3,8 p>0,05 -19,6 p<0,05 -21,2 p<0,01 -25,0 p<0,05 -24,4 p<0,05 +26,7 p>0,05 -20,9 p<0,01 Флувастатин, 40 мг (n=22) -12,8 p<0,05 +3,5 p>0,05 -11,7 p=0,05 -16,7
p<0,05 -18,9 p=0,05 -18,2 p<0,05 +18,7 p>0,05 -15,9 p<0,05 Фенофібрат, 300 мг (n=32) -13,9 p<0,01 -6,5 p>0,05 -23,7 p<0,01 -13,9 p<0,05 -10,0 p<0,05 -7,5 p<0,01 +12,5 p=0,05 -15,4 p<0,05 Ципрофібрат, 100 мг (n=79) -11,8 p<0,01 +5,7 p>0,05 -39,5

p<0,001 -6,8 p>0,05 -16,4 p=0,05 -8,5 p>0,05 +14,3 p<0,05 -14,5 p<0,05 Примітка: різниці вірогідні при р<0,05. Так, під впливом фенофібрату рівень ЗХС в середньому по групі хворих знизився на 13,9% (р<0,01), переважно за рахунок зменшення вмісту ХС в атерогенних класах ЛПНЩ і ЛПДНЩ відповідно на 13,9% (р<0,05) і 23,7% (р<0,01). Під впливом фенофібрату значно зменшувалася концентрація ТГ в сироватці крові (на 23,7%; р<0,01). Рівень ХС у складі ЛПВЩ вірогідно не змінювався, але мав тенденцію до зниження на 6,5% (р>0,05). Наприкінці
курсового лікування ципрофібратом сироватковий рівень ТГ знизився на
39,5% (р<0,001). Гіпохолестеринемічна дія препарату проявилася зниженням рівня ЗХС на 11,8% (р<0,01) переважно за рахунок ХС у складі ЛПДНЩ. В цілому по групі хворих, які отримували ципрофібрат, спостерігалася тенденція до підвищення сироваткового рівня ХС ЛПВЩ на 5,7%. При аналізі впливу фенофібрату на рівень ліпідів у хворих з ДЛП різних фенотипів найбільш виражений гіпотригліцеридемічний ефект препарату відмічено при IV і ІІb типах. У хворих з ДЛП IV типу під впливом лікування вихідний рівень ТГ знизився на 30,2% (р<0,01), рівень ЗХС – усього на 11,7% (р<0,05). У пацієнтів з ДЛП ІІb типу, який характеризується збільшенням вмісту як ХС, так і ТГ в сироватці крові, гіпотригліцеридемічний ефект фенофібрату проявився в меншій мірі, ніж при ДЛП IV типу (рівень ТГ знизився на 18,3%; р<0,05), в той час як гіпохолестеринемічна дія була більш вираженою: рівень ЗХС знизився на 15,1% (р<0,05) переважно за рахунок зменшення вмісту ХС у складі ЛПДНЩ – на 18,3% (р<0,01) і ХС ЛПНЩ – на 10,7% (р<0,05). Гіпохолестеринемічна дія препарату виявилась максимальною у хворих з ДЛП ІІа типу. Рівень ЗХС у них знизився на 16,2% (р<0,01) в основному за рахунок ХС у складі ЛПНЩ – на 16,9% (р<0,05). При аналізі гіполіпідемічної дії ципрофібрату в залежності від фенотипу ДЛП відмічено зниження рівня ЗХС в усіх групах. Гіпотригліцеридемічний ефект препарату мав свої особливості. Так, у хворих з ДЛП ІІа типу і ізольованій ГАХС при нормальному вихідному рівні ТГ зниження показника було несуттєвим (на 5 і 5,8% відповідно; р>0,05), в той час як при фенотипах, які відрізнялись вираженою ГТГ
(тобто при ІІb, IV типах ДЛП та їх поєднанні з ГАХС) зниження
сироваткової концентрації ТГ було вираженим: на 37,0% (р<0,01); 30,3% (р<0,01); 46,2% (р<0,001) і 44,8% (р<0,001) відповідно. Гіполіпідемічний ефект фенофібрату реалізувався насамперед, завдяки гіпохолестеринемічній активності препарату, а ципрофібрату – за рахунок більш широкого спектра дії препарату (зниження ЗХС, ТГ та підвищення ХС ЛПВЩ), що підтверджується позитивною динамікою відповідних індексів атерогенності (див. табл.2). Таблиця 3 Порівняльна характеристика впливу симвастатину і ципрофібрату на вираженість ПХЛ у хворих на ІХС з ДЛП IIa і ІІb типів Препарат, добова доза, тривалість лікування; етапи обстеження хворих на ІХС з IIa і ІІb типами ДЛП Динаміка показників ліпідного обміну під впливом лікування ХС ЛПВЩ ЗХС ТГ ХС ЛПДНЩ ХС ЛПНЩ КА Симвастатин, 20 мг, 8 тижнів: Натще +4,6%* -17%** -13,5% -13,7% -20%* -26%* Через 4 год після СЖН +2,2% -16,6%** -7,4% -7,5% -24,8%* -21,7%* Через 5 хв після СМФН в період ПХЛ +3,8% -12,6%* -23%** -23,6%* -14,7%* -23,4%** Ципрофібрат, 100 мг, 8 тижнів: Натще +5,1%* -14%* -27,9%** -27,9%** -14,8%* -21,5%* Через 4 год після СЖН +5,7%* -11,6% -16,2% -16,2% -12,4%* -19,3%* Через 5 хв після СМФН в період ПХЛ +4,5%* -18,4%* -26,3%* -26,3%* -20,2%* -25,4%* Примітки: різниці вірогідні: * - p< 0,05; ** -p< 0,01 порівняно зі станом до лікування. Ципрофібрат виявився ефективним гіполіпідемічним засобом в запобіганні змішаної післяхарчової ДЛП, яка зберігається чи посилюється після СМФН, що виконується в післяхарчовий період. Препарат продемонстрував певну здатність в запобіганні змішаної післяхарчової ДЛП, яка супроводжується зниженням ХС ЛПВЩ після СЖН або після СМФН, що виконується в післяхарчовий період (див. табл.3). Відтворення СЖН через 8 тижнів застосування ципрофібрату продемонструвало позитивну динаміку показників ліпідного обміну порівняно з тими, що спостерігались до лікування. Препарат вірогідно (р=0,05) запобігав підвищенню ХС ЛПНЩ після їжі на 12,4% в той час як здатність ципрофібрату запобігати підвищенню рівнів ЗХС, ТГ (ХС ЛПДНЩ) носила характер тенденції (на 10,7 і 16,2% відповідно). Ципрофібрат також запобігав зниженню ХС ЛПВЩ після їжі (показник зберігався у межах норми і навіть перевищував попередній до лікування на 5,7% (р<0,05)). Через 8 тижнів застосування ципрофібрату при відтворенні СМФН в період ПХЛ спостерігалось зменшення вираженості ГТГ порівняно зі ступенем до лікування на 26,3% (р<0,05). Паралельно з цим зменшувався ступiнь вираженості ГХС: рівень ЗХС знизився на 18,4% (р<0,05), концентрація ХС ЛПНЩ – на 20,2% (р<0,05), ХС ЛПДНЩ – на 26,3% (р<0,05). Під впливом лікування ципрофібратом СМФН, яке виконувалося в період ПХЛ, не провокувало зниження ХС ЛПВЩ, а навпаки, сприяло вірогідному підвищенню показника на 4,5% (р<0,05). Однак внаслідок суттєвого зниження сироваткового рівня ХС ЛПВЩ під впливом СМФН в період ПХЛ до лікування (на 11,1% (р<0,001) порівняно з вихідним натще і на 9,2% (р<0,001) після СЖН) підвищення показника на 4,5% (р<0,05) завдяки застосуванню ципрофібрату зберігало тенденцію до гіпоальфахолестеринемії. Результати досліджень впливу окремих факторів на ефективність гіполіпідемічної терапії дозволили віднести до факторів, які не чинять впливу на її ефективність цукровий діабет ІІ типу при умові його компенсації цукрознижуючими препаратами. Відносно знижують ефективність гіполіпідемічних втручань статинами надлишкова маса тіла або наявність ожиріння, які впливають лише на гіпотригліцеридемічну активність статинів і здатність цих препаратів підвищувати рівень ХС ЛПВЩ при тривалості приймання протягом місяця. І до факторів, які знижують ефективність призначення гіполіпідемічних препаратів віднесено генетичні (обтяжену спадковість за обидвома батьками, наявність мутацій в генах аполіпопротеїдів апоВ, апоА-І, апоС-ІІІ), ураження печінки в анамнезі у пацієнта, паління, молодий (до 40 років) вік хворого. Отримані нами дані свідчать про вплив генетичних факторів на гіпохолестеринемічну активність статинів. Так, зі збільшенням ризику виникнення ІХС при наявності обтяженої спадковості за батьком або матір’ю статини більш ефективні в корекції ГХС у пробанда. У першому випадку при h=(62+2)% наприкінці курсу лікування вміст ЗХС в сироватці крові знизився на 14,7% (р<0,001) переважно за рахунок ХС ЛПНЩ – на 15,4% (р<0,01), у другому – відповідно на 16,2% (р<0,001) і 21,1% (р<0,001). У пацієнтів, що мали обтяжену спадковість за обидвома батьками, статини менш ефективно знижували такі показники ліпідного обміну, як ЗХС і ХС ЛПНЩ. Можливо, це пов'язано з тим, що по мірі погіршення обтяженості сімейного анамнезу у відношенні до ІХС внесок генетичних факторів в детермінацію рівнів ЗХС і ХС ЛПНЩ у пробанда зростає. Так, зі збільшенням ризику виникнення ГХС у пробанда, який обумовлюється наявністю ІХС, зокрема, ІМ як у батька, так і у матері при h=(67+1)% статини менш ефективно впливали на такі показники ліпідного обміну, як рівень ЗХС і ХС ЛПНЩ – знижували їх відповідно на 10,2% (р<0,01) і 11,1% (р<0,01), що обумовлювалось наявністю тісної кореляції показників з коефіцієнтом успадкування ІХС в сім’ї (відповідно для ЗХС r=0,752; р<0,001 і для ХС ЛПНЩ r=0,814; р<0,001). Відмічено тенденцію до збільшення сироваткового вмісту ХС ЛПВЩ під впливом статинів. Причому чим тісніше корелював рівень ХС ЛПВЩ у пробанда з коефіцієнтом успадкування ІХС в сім’ї, тим більшою була тенденція до підвищення рівня ХС ЛПВЩ. Оскільки динаміка рівня ХС ЛПВЩ була невірогідною неможна однозначно підтвердити вплив обтяженої на ІХС спадковості на здатність статинів підвищувати вміст ХС ЛПВЩ в сироватці крові. При застосуванні статинів КА вірогідно знижувався незалежно від спадковості, що забезпечувалося переважно гіпохолестеринемічною активністю статинів на тлі тенденції до підвищення рівня ХС ЛПВЩ. Отже, результати проведених досліджень свідчать про залежність гіполіпідемічного ефекту статинів від наявності і характеру обтяженої на ІХС спадковості. Результати проведених нами досліджень свідчать, що наявність ХваІ сайту рестрикції в гені апоВ не тільки асоціює з ГХС, але й утруднює втручання гіполіпідемічними препаратами. Так, лише при генотипі ХІХІ (гомозиготність за відсутністю сайту рестрикції ХваІ) повністю реалізується терапевтичний ефект фенофібрату, що підтверджується максимальним зниженням рівнів ЗХС і ХС ЛПНЩ в цій групі пацієнтів з гіперліпідемією в порівнянні з хворими, в генотипі яких був присутнім сайт рестрикції ХваІ. Це може свідчити про асоціацію XbaI-поліморфізму з іншою мутацією, яка зумовлює гіперліпідемію (Tybjaerg-Hansen A. et al.,1998). Аналіз динаміки ТГ в процесі терапії фенофібратом в залежності від генотипу свідчить про максимальний гіпотригліцеридемічний ефект препарату у пацієнтів з генотипом ХІХІ. Ефект зниження ТГ після терапії складав 40 мг/дл (р<0,05). Можливо, що реалізація гіпотригліцеридемічної активності фенофібрату відбувається максимально в умовах відсутності в генотипі сайту ХваІ, котрий вважається одним із генетичних факторів, причетних до індивідуальних змін сироваткової концентрації ТГ (De Padua Mansur A. et al.,2000). Гіполіпідемічна ефективність іншого представника фібратів – ципрофібрату також залежала від наявності в генах апоА-І і апоС-ІІІ відповідно сайтів рестрикції PstI та SstI. Призначення ципрофібрату сприяло ефективному зниженню показників ліпідного обміну у пацієнтів з генотипами Р1Р1 і S1S1. При наявності рідкісних алелей Р2 і S2 (генотипи Р1Р2, Р2Р2 і S1S2, S2S2 відповідно) препарат був менш ефективним. Так, ципрофібрат вірогідно знижував рівні ТГ в сироватці крові у пацієнтів з генотипами Р1Р1, S1S1. Вірогідне зниження ЗХС спостерігалось лише у хворих з генотипом Р1Р2. За іншими показниками ліпідного обміну незалежно від генотипу вірогідності різниць не знайдено . Що стосується впливу ципрофібрату на вміст в сироватці крові ХС ЛПВЩ, то зниження показника спостерігалось при генотипі Р2Р2, а відсутність будь-якої динаміки при генотипі S2S2. Дослідження впливу гіполіпідемічної терапії на ефективність застосування інгібіторів АПФ при АГ, що поєднується з метаболічними розладами дозволило з’ясувати, що наявність ДЛП у хворих з АГ послаблює гіпотензивні ефекти інгібіторів АПФ, підтвердженням чому є існування тісної кореляції між систолічним артеріальним тиском (САТ) і рівнем ЗХС (r=+0,673; р<0,01) та діастолічним артеріальним тиском (ДАТ) і сироватковим вмістом ХС ЛПНЩ (r=+0,702; р<0,05) при ГХС, а також в цілому менш ефективне зниження САТ і діастолічним артеріальним тиском (ДАТ) (на 23,3% і 21,5%) при ДЛП порівняно з нормоліпідемією (на 29,9% і 28,0% відповідно). Показано, що найбільш повна реалізація гіпотензивних ефектів еналаприла відбувається в умовах “пом’якшення” ДЛП на тлі застосування гіполіпідемічних препаратів, зокрема статинів чи фібратів. Детальний аналіз ефективності еналаприла в групах хворих з МС показав, що додавання до інгібітора АПФ гіполіпідемічних засобів сприяє посиленню гіпотензивного ефекту (рис.2), зменшенню добової дози еналаприла та скороченню терміну досягнення цільового АТ (табл.4). Еналаприл Еналаприл Еналаприл + Ципрофібрат + Ловастатин Рис. 2 Залежність гіпотензивних ефектів еналаприла від гіполіпідемічної терапії при метаболічному синдромі. Так, на відміну від хворих з МС, яким проводилася монотерапія еналаприлом в добовій дозі (15,5+2,2) мг і у яких САТ і ДАТ в середньому знизились на 16,1% (р<0,01) та 19,8% (р<0,05), а досягнення цільових рівнів САТ і ДАТ тривало відповідно (21,6+2,3) та (27,3+1,9) днів, додавання ципрофібрату 100 мг/добу пацієнтам з МС сприяло вірогідному зменшенню добової дози еналаприла до (9,8+1,2) мг (р<0,05), в більшій мірі посилювало гіпотензивний ефект інгібітора АПФ (САТ і ДАТ відповідно знизились на 28,0% (р<0,001) і 26,6% (р<0,001)) та сприяло досягненню цільового АТ за більш короткий термін (САТ – за (16,8+0,8) днів (р<0,05); ДАТ - за (19,8+1,3) днів (р<0,01)). Таблиця 4 Залежність добової дози еналаприла і терміну зниження артеріального тиску від варіанту терапії у пацієнтів з метаболічним синдромом Терапія пацієнтів з МС Добова доза еналаприла (мг), М+m Термін зниження АТ (кількість днів), М+m САТ < 130 мм рт.ст. ДАТ < 85 мм рт.ст. Монотерапія еналаприлом 15,5+2,2 21,6+2,3 27,3+1,9 Еналаприл+ципрофібрат 9,8+1,2* 16,8+0,8* 19,8+1,3** Еналаприл+ловастатин 10,5+0,5* 18,4+1,1 22,5+1,0 Примітки: різниці вірогідні порівняно з монотерапією еналаприлом: * - p< 0,05; ** - p< 0,01. Додавання ловастатину 20 мг/добу до еналаприла хворим з МС порівняно з групою пацієнтів, яким проводилась монотерапія еналаприлом сприяло зменшенню добової дози останнього до (10,5+0,5) мг (р<0,05), більш вираженому зниженню САТ на 25,7% (р<0,001) і ДАТ на 23,4% (р<0,01) від вихідних значень та скороченню термінів досягнення цільових рівнів САТ (за (18,4+1,1) днів проти (21,6+2,3) днів; різниці не вірогідні, р>0,05)
і ДАТ (за (22,5+1,0) днів проти (27,3+1,9) днів; р<0,05). Крім того, у пацієнтів, які отримували ловастатин в комбінації з еналаприлом ступінь зниження ДАТ корелював зі зменшенням вмісту ХС у складі ЛПНЩ (r=+0,553; р<0,05), а САТ – зі зниженням рівня ЗХС (r=+0,541; р<0,05). Все це свідчить про те, що для найбільш ефективного контролю АТ крім інгібітора АПФ слід застосовувати гіполіпідемічний засіб. ВИСНОВКИ 1. В дисертації представлено нове рішення науково-практичної проблеми кардіології – розроблено диференційовані підходи до корекції дисліпопротеїдемії на підставі ідентифікації факторів, що визначають наявність, ступінь вираженості порушень ліпідного обміну, тяжкість клінічних проявів та віддалений прогноз при коронарному атеросклерозі і впливають на ефективність гіполіпідемічної терапії, а також оцінки ефективності застосування гіполіпідемічних препаратів у хворих з різними факторами ризику атеросклерозу. 2. Провідними показниками в реалізації спадкової схильності до ІХС через дисліпопротеїдемію можна вважати рівні ХС ЛПВЩ, АпоЕ в сироватці крові, коефіцієнт атерогенності, співвідношення АпоВ/АпоА-І та ХС ЛПНЩ/АпоВ. Наявність і ступінь вираженості гіперхолестеринемії у дорослих дітей пробандів з передчасною ІХС визначають: спадкова детермінація рівня АпоВ, перерозподіл АпоЕ в ЛПВЩ і ЛПНЩ та якісні зміни у складі ЛПНЩ. Наявність постінфарктного кардіосклерозу в анамнезі у батьків асоціюється з підвищенням вмісту в сироватці крові ХС ЛПНЩ і АпоЕ у дітей. 3. На вираженість гіперхолестеринемії у хворих на ІХС та клінічний перебіг захворювання впливають обтяжена щодо ІХС спадковість і поліморфізм в 3’-гіперваріабельній ділянці гена апоВ з кількістю повторів, що перебільшує 34 незалежно від наявності XbaI сайту. Поліморфні алелі генів апоА-І/С-ІІІ за рестриктазами PstI та SstI і гаплотипи з наявністю вказаних сайтів пов’язані з тими або іншими порушеннями ліпідного обміну (підвищенням рівнів ЗХС, ТГ, ХС ЛПНЩ і зниженням рівня ХС ЛПВЩ), і в меншій мірі з клінічним перебігом ІХС. 4. Поряд з віком, статтю, генетичними факторами (обтяженою по відношенню до ІХС спадковістю за обидвома батьками) в розвитку порушень ліпідного обміну важливе значення мають фактори довкілля – складові способу життя пацієнта (гіперкалорійне харчування, гіподинамія, тютюнопаління, споживання алкоголю) і метаболічні розлади з генетичною детермінацією (ожиріння, порушення толерантності до глюкози, цукровий діабет). Домінуючим серед них є ІІа тип ДЛП, в той час як тютюнопаління, споживання алкоголю, ожиріння, порушення толерантності до глюкози, цукровий діабет також проявляються комбінованою дисліпопротеїдемією, при якій гіперхолестеринемія поєднується з гіпертригліцеридемією і/або гіпоальфахолестеринемією. 5. Визначено детермінанти вираженості післяхарчової ліпемії, до яких належать: фенотип ДЛП натще; наявність в анамнезі пацієнта паління, споживання алкоголю; присутність у хворого таких метаболічних розладів, як ожиріння, порушення толерантності до глюкози, наявність в генеалогічному анамнезі обтяженої щодо ІХС спадковості за матір’ю і обидвома батьками; присутність в генотипі хворого сайту рестрикції XbaI в гетеро- і гомозиготному стані. Відповідь ліпідного спектра крові на СМФН, яке проводиться на тлі ПХЛ, залежить від вихідних метаболічних розладів у пацієнта. 6. Підвищений рівень ЛП(а) в сироватці крові хворих на ІХС визначається наявністю у пацієнта обтяженої відносно ІХС спадковості за лінією матері, дисліпопротеїдемії, порушення толерантності до глюкози при відсутності ожиріння. Найбільш суттєвий вплив на рівень ЛП(а) чинить дисліпопротеїдемія, про що свідчить позитивна кореляція показника з вмістом в сироватці крові ЗХС (r=+0,53; р<0,05), ХС ЛПНЩ (r=+0,61; р<0,01), ТГ (r=+0,49; р<0,05) і зворотна залежність рівня ЛП(а) від концентрації ХС ЛПВЩ (r=-0,51; р<0,05). 7. Визначено фактори, які погіршують або негативно впливають на віддалений прогноз у хворих на ІХС, а саме: обтяжена за лінією матері та обидвома батьками спадковість; посилення гіперхолестеринемії поєднано зі зниженням рівня ХС ЛПВЩ, зменшення величин співвідношень ТГ/ХС ЛПНЩ, ТГ/ЗХС переважно за рахунок підвищення ХС ЛПНЩ і ЗХС, збільшення показника співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ за рахунок підвищення ХС ЛПНЩ і зниження ХС ЛПВЩ та підвищений вихідний рівень ЛП(а); дестабілізація клінічного перебігу ІХС; тривалість і вираженість артеріальної гіпертензії; значна щодобова кількість цигарок, наявність у пацієнта цукрового діабету; збільшення індексу маси тіла; сумарна тривалість “німої” ішемії міокарда, яка перебільшує 18 хв; наявність у пацієнта аритмії, внутрішньошлуночкової блокади особливо в поєднанні з клінічними ознаками застійної серцевої недостатності, наявність мітральної регургітації і ознак дисфункції лівого шлуночка; підвищення концентрації фібриногена в сироватці крові; зміни в лікуванні пацієнта (переважне призначення нітратів та антагоністів кальцію замість інгібіторів АПФ, (-адреноблокаторів, низька популярність гіполіпідемічних засобів). 8. Статини і фібрати є безпечними і ефективними гіполіпідемічними засобами в корекції ДЛП натще і запобіганні післяхарчової ліпемії. Найбільш виражений нормалізуючий вплив на ліпідній обмін чинить симвастатин (20 мг/добу), найменш виражений – флувастатин (40 мг/добу), проміжну позицію між ними займає ловастатин (20 мг/добу). Гіпотригліцеридемічна активність більш виражена у ципрофібрата (100 мг/добу), а гіпохолестеринемічна – у фенофібрата (300 мг/добу). В запобіганні післяхарчової ГХС ефективним є симвастатин (20 мг/добу), а змішаної післяхарчової ДЛП, яка супроводжується зниженням ХС ЛПВЩ – ципрофібрат (100 мг/добу). 9. Знайдено фактори, які впливають на ефективність гіполіпідемічної терапії. До факторів, що знижують ефективність дії гіполіпідемічних препаратів належать генетичні (обтяжена спадковість за обидвома батьками, наявність мутацій в генах аполіпопротеїдів апоВ, апоА-І, апоС-ІІІ), ураження печінки в анамнезі у пацієнта, паління, молодий (до 40 років) вік хворого. Надлишкова маса тіла або ожиріння знижують лише гіпотригліцеридемічну активність статинів і здатність цих препаратів підвищувати рівень ХС ЛПВЩ при тривалості терапії протягом місяця. 10. Дисліпопротеїдемія у хворих з артеріальною гіпертензією послаблює гіпотензивні ефекти інгібіторів АПФ, а додавання до схеми лікування гіполіпідемічних засобів (статинів чи фібратів) сприяє зменшенню добової дози інгібітора АПФ, більш суттєвому зниженню АТ та скороченню термінів досягнення цільового рівня останнього. Одним із можливих механізмів потенціюючого впливу статинів на гіпотензивні ефекти інгібіторів АПФ є гіпохолестеринемічна дія цих препаратів, про що свідчить наявність кореляції між ступенем зниження САТ і рівня ЗХС (r=+0,541; р<0,05) та ступенем зниження ДАТ і сироваткової концентрації ХС ЛПНЩ (r=+0,533; р<0,05). ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 1. З метою підвищення ефективності гіполіпідемічної терапії необхідні втручання, що спрямовані на усунення факторів, які знижують сприятливий вплив гіполіпідемічних препаратів, а саме: зниження маси тіла (за рахунок зменшення добового калоражу їжі та підвищення фізичної активності), відмова від паління, запобігання ураження та усунення порушень функції печінки. 2. Стандартне жирове навантаження для провокації післяхарчової ліпемії слід використовувати з діагностичною метою в наступних клінічних ситуаціях: для діагностики ранніх, латентних порушень ліпідного обміну; для діагностики змін в ліпідному спектрі крові, притаманних ІІІ типу ДЛП, які можуть маскуватися комбінованою гіперліпопротеїдемією; для діагностики метаболічного синдрому коли вихідні показники ліпідного спектра хворого не відповідають діагностичним критеріям синдрому (при цьому ПХЛ виступає додатковою діагностичною ознакою останнього); для діагностики спадкової схильності до ІХС, оскільки виражена ПХЛ може бути наслідком генетичних дефектів метаболізму післяхарчових ліпідів; для здійснення контролю за ефективністю гіполіпідемічної терапії та диференційованого призначення гіполіпідемічних препаратів. 3. Статини можна рекомендувати в корекції не тільки гіперхолестеринемії (ІІа тип ДЛП) але й змішаної ДЛП (фенотипи ІІb, ІІb + ГАХС), однак при виборі дози слід ураховувати, що здатність статинів знижувати сироватковий рівень ТГ і підвищувати вміст ХС у складі ЛПВЩ залежить від вихідних рівнів цих показників ліпідного обміну. 4. При недостатній гіпохолестеринемічній дії статинів в корекції ІІа типу ДЛП, крім останніх, доцільно застосовувати фенофібрат (300 мг/добу) під контролем розвитку можливих побічних ефектів. 5. У випадках, коли під впливом спадкових факторів гіполіпідемічна активність статинів послаблюється, доцільно призначати більш високі добові дози цих препаратів. 6. В запобіганні післяхарчової ГХС, яка зберігається або посилюється під впливом СМФН слід призначати симвастатин (20 мг/добу), а в запобіганні змішаної післяхарчової ДЛП, яка супроводжується зниженням рівня ХС ЛПВЩ і зберігається або посилюється після СМФН – ципрофібрат (100 мг/добу). 7. Для підвищення ефективності антигіпертензивної терапії у хворих з артеріальною гіпертензією, яка поєднується з дисліпопротеїдемією, до інгібіторів АПФ слід додавати гіполіпідемічні засоби (статини чи фібрати). СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Целуйко В.И., Чернышов В.А., Малая Л.Т. Метаболический синдром Х.-Х.:Гриф, 2002. – 250 с. (Здобувачем проведено аналіз літературних даних і власних спостережень, здійснено написання більшості розділів монографії, підготовку монографії до друку). Бариляк І.Р, Целуйко В.Й., Чернишов В.А. Спадково обумовлені гіпертригліцеридемії: клініка, діагностика, лікування. Методичні рекомендації. -Харків, 1996.-23с. (Здобувачем проведено аналіз літературних даних та власних спостережень, самостійно написано методичні рекомендації). Мала Л.Т., Целуйко В.Й., Чернишов В.А. Статини в первинній та вторинній профілактиці атеросклерозу та його ускладнень. Методичні рекомендації. -Харків, 1998.-26 с. (Здобувачем на підставі поглибленого аналізу літературних даних та власного досвіду застосування статинів самостійно написано методичні рекомендації). Єрмакович І.І., Чернишов В.А., Кравченко Н.О.,Шуть І.В. Сучасне лікування метаболічного синдрому. Методичні рекомендації. - Харків, 2002.-22с. (Здобувачем проаналізовано літературні дані, власні спостереження в лікуванні проявів метаболічного синдрому, самостійно написано методичні рекомендації). Єрмакович І.І., Чернишов В.А. Сучасна діагностика та профілактика післяхарчової ліпемії. Методичні рекомендації. - Харків, 2002.-16с. (Здобувачем на підставі власного досвіду дослідження післяхарчової ліпемії у поєднанні з аналізом літературних даних самостійно написано методичні рекомендації). Чернышов В.А. Влияние субмаксимальной физической нагрузки на выраженность постпищевой липемии у больных ишемической болезнью сердца с метаболическими расстройствами //Медицина сегодня и завтра. - 2000. - № 3 .-С. 35-38. Чернышов В.А. Характеристика липидотранспортных систем у больных ишемической болезнью сердца с дислипопротеидемией //Експ. і клін. мед. - 2001. - № 3. - С. 38-42. Чернышов В.А. Влияние гиполипичемической терапии на эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при артериальной гипертензии //Експерим. і клін. мед. - 2001. - № 4. -С. 65-69. Чернишов В.А. Вплив структурних особливостей аполіпопротеїнових генів апоАІ та СІІІ на розвиток дисліпопротеїдемії //Медицина сегодня и завтра. - 2002. - № 4. - С. 12-18. Чернишов В.А. Генеалогічні аспекти атерогенних дисліпопротеїдемій //Укр.терапевт.журнал – 2002. - № 3. - С.48-53. Чернишов В.А. Вплив XbaI-поліморфізму гена аполіпопротеїду В на вираженість післяхарчової ліпемії у хворих на ішемічну хворобу серця //Буковинський медичний вісник. – 2003. -Т. 7, № 2. -С.118-122. Чернишов В.А. Вплив поліморфізму 3’-гіперваріабельного локусу гена аполіпопротеїду В на показники ліпідного обміну та клінічний перебіг коронарного атеросклерозу //Експ. і клін. мед. - 2003. - № 2. - С.128-133. Чернышов В.А. Влияние наследственности и метаболических факторов риска на уровень липопротеида(а) у больных ишемической болезнью сердца // Експерим. і клін. мед. – 2003. -№ 1. - С.76-80. Чернишов В.А. Вплив немодифікованих класичних чинників ризику на зміни показників ліпідного обміну у хворих на ішемічну хворобу серця // Укр.терапевт. журн.-2005.-№1. - С.11-15. Чернишов В.А. Взаємозв’язок способу життя з дисліпопротеїдемію у хворих на ішемічну хворобу серця // Укр.терапевт. журн.-2005.-№2.-С.13-18. Чернишов В.А. Вплив складових метаболічного синдрому на дисліпопротеїдемію у хворих на ішемічну хворобу серця // Укр.терапевт. журн.-2005.-№3.-С.39-43. Чернышов В.А., Кантемир Е.В., Целуйко В.И. Влияние наследственности и факторов среды на клиническое течение ишемической болезни сердца //Укр. кардіол. журн. - 1997. - № 3. -С.21-24. (Здобувачем здійснено клінічне обстеження хворих, зібрано клініко-генеалогічний анамнез пацієнтів, проведено аналіз літературних даних та зіставлення з останніми власних результатів, здійснено написання статті та підготовка її до друку). Богун Л.В., Целуйко В.И., Чернышов В.А., Шуть И.В. Липидный спектр крови у пациентов с ишемической болезнью сердца при “немой” ишемии миокарда //Укр. кардіол. журн. – 1998. - № 9. – С.17-20. (Здобувачем проаналізовано результати дослідження ліпідного спектра крові пацієнтів при “німій” ішемії міокарда та написано фрагмент статті стосовно обговорення отриманих даних). Целуйко В.И., Кравченко Н.А., Чернышов В.А., Максимова Н.А., Назаренко И.Л. Генотип апоВ и эффективность гиполипидемической терапии //Цитология и генетика. -1998. -Т.32, №1.-С.126-134. (Здобувачем здійснено обстеження і лікування хворих, узагальнення отриманих даних, їх аналіз, зіставлення з літературними джерелами, написано обговорення результатів, висновки статті). Целуйко В.И., Чернышов В.А., Богун Л.В. Применение статинов для коррекции гиперхолестеринемии у пациентов с ишемической болезнью сердца //Укр. кардіол. журн.- 1998. -№10.-С.5-8. (Здобувачем виконано клініко-інструментальне обстеження хворих, їх лікування, проаналізовано результати, самостійно написано статтю). Целуйко В.И., Чернышов В.А., Шуть И.В., Ковалевская О.С. Сравнительная характеристика гиполипидемического эффекта фенофибрата и ципрофибрата в коррекции дислипопротеидемии //Укр. кардіол. журн.-1998.-№1.-С.22-26. (Здобувачем проведено обстеження і лікування хворих, узагальнення і аналіз отриманих даних, самостійно написано статтю). Целуйко В.Й., Чернишов В.А., Кантемір О.В., Шуть І.В., Леонова О.Б. Ліпанор в корекції порушень ліпідного обміну // Ліки. -1998.-№ 4.-С.22-25. (Здобувачем здійснено обстеження і лікування хворих, проаналізовано отримані дані, самостійно написано статтю). Чернишов В.А., Целуйко В.Й., Богун Л.В., Шуть І.В. Лескол у корекції гіперхолестеринемії у хворих на ішемічну хворобу серця // Ліки. -1998.-№5.-С.108-111. (Здобувачем проведено обстеження і лікування хворих, аналіз отриманих даних, самостійно написано статтю). Кантемир О.В., Целуйко В.Й., Чернишов В.А., Ковалевська О.С. Клініко-генеалогічна характеристика організованої популяції м. Харкова // Довкілля та здоров’я. -1999.- №2. -С.63-64. (Здобувачем проаналізовано родоводи обстежених осіб, узагальнено результати). Целуйко В.И., Чернышов В.А., Богун Л.В. Гиполипидемические эффекты статинов у пациентов с ишемической болезнью сердца и гиперхолестеринемией в зависимости от наследственности //Укр. кардіол. журн.-1999. -№5.-С.16-21. (Здобувачем проведено клінічне обстеження і лікування статинами залучених в дослідження хворих, зібрано клініко-генеалогічний анамнез з побудовою родоводів, обчислено коефіцієнт успадкування патологічної ознаки, проаналізовано отримані дані, самостійно написано статтю). Целуйко В.И., Чернышов В.А., Богун Л.В. Гиполипидемические эффекты статинов у пациентов с ишемической болезнью сердца, гиперхолестеринемией и алиментарно-конституциональным ожирением // Укр. кардіол. журн.-1999.-№3.-С.16-19. (Здобувачем здійснено комплексне клініко-біохімічне обстеження хворих в динаміці гіполіпідемічної терапії статинами, виконано математичну обробку результатів, проаналізовано отримані дані, самостійно написано статтю). Чернышов В.А., Целуйко В.И. Влияние расстройств метаболизма на выраженность постпищевой липемии у пациентов с ишемической болезнью сердца // Укр. кардіол. журн.-2000.-№ 5-6.-С.17-20. (Здобувачем проведено обстеження хворих, здійснено антропометричні вимірювання, стандартне жирове навантаження з оцінкою післяхарчової ліпемії на її максимумі і після проведення велоергометрії, оральний тест толерантності до глюкози, проведено поглиблений аналіз даних, самостійно написано і підготовлено статтю до друку). Богун Л.В., Чернышов В.А., Яковлева Л.Н., Белозерова С.В. Прогностическая значимость нарушений липидного обмена и некоторых показателей плазменного звена гемостаза у больных нестабильной стенокардией //Медицина сегодня и завтра.-2001.-№3.-С.28-31. (Здобувачем обстежено хворих на нестабільну стенокардію, включаючи ліпідний обмін, проаналізовано результати, самостійно написано їх обговорення). Целуйко В.И., Чернышов В.А. Влияние жировой нагрузки на липидный спектр крови у пациентов с ишемической болезнью сердца с дислипопротеидемией // Укр. кардіол. журн.- 2001.- №5.-С.32-35. (Здобувачем здійснено обстеження хворих, виконано тест зі стандартним жировим навантаженням, проведено статистичну обробку результатів та аналіз отриманих даних, самостійно написано і підготовлено статтю до друку). Целуйко В.И., Чернышов В.А. Влияние симвастатина на выраженность постпищевой липемии у пациентов с ишемической болезнью сердца с гиперхолестеринемией натощак // Укр. кардіол. журн.-2002.-№1-С.36-39. (Здобувачем проведено обстеження хворих, виконано стандартне жирове навантаження з оцінкою післяхарчової ліпемії в динаміці лікування симвастатином, статистично оброблено результати, здійснено їх аналіз та зіставлення з даними літератури, самостійно написано і підготовлено статтю до друку). Чернышов В.А., Ермакович И.И. Влияние курения и употребления алкоголя на выраженность постпищевой липемии у пациентов с ишемической болезнью сердца при дислипопротеидемии // Укр. кардіол. журн.-2002.-№ 2.-С.18-21. (Здобувачем здійснено обстеження хворих, зібрано соціальний анамнез пацієнтів, проведено тест зі стандартним жировим навантаженням, проаналізовано результати, самостійно написано і підготовлено статтю до друку). Богун Л.В., Чернышов В.А., Гриненко Е.В., Белозерова С.В. Количественные критерии “немой” ишемии миокарда, определяющие прогноз при нестабильной стенокардии // Медицина сегодня и завтра.-2003.-№1.–С.49-54. (Здобувачем обстежено хворих на нестабільну стенокардію, проаналізовано результати, написано їх обговорення). Чернишов В.А., Кантемір О.В., Єрмакович І.І., Фактори, що впливають на ефективність гіполіпідемічної терапії при коронарному атеросклерозі // Ліки.-2003.-№3-4.-С.117-122. (Здобувачем проведено уточнення соціального, генеалогічного анамнезу хворих, їх клініко-біохімічне обстеження в динаміці гіполіпідемічної терапії, проаналізовано результати, самостійно написано і підготовлено статтю до друку). Бабак О.Я., Чернишов В.А. Вплив ципрофібрата (ліпанору) на вираженість післяхарчової ліпемії у хворих на ішемічну хворобу серця // Укр. терапевт. журн.-2004.-№2.-С.17-21. (Здобувачем здійснено клініко-біохімічне обстеження хворих, проведено тест зі стандартним жировим навантаженням в динаміці гіполіпідемічної терапії ліпанором, здійснено математичну обробку результатів та їх поглиблений аналіз, самостійно написано і підготовлено до друку статтю). Чернишов В.А., Єрмакович І.І., Фісенко О.В. Вплив спадковості на вираженість післяхарчової ліпемії у хворих на ішемічну хворобу серця // Укр. терапевт. журн.-2004.-№3.-57-63. (Здобувачем здійснено клініко-біохімічне обстеження хворих, зібрано клініко-генеалогічний анамнез, виконано тест зі стандартним жировим навантаженням з оцінкою післяхарчової ліпемії в залежності від спадковості, проаналізовано результати, самостійно написано і підготовлено статтю до друку). Чернишов В.А., Лазарєва С.О., Ткаченко О.В., Белозьорова С.В. Метаболічні фактори, що впливають на віддалений прогноз у хворих з ішемічною хворобою серця // Експ. і клін. мед.- 2004.-№1.-С.105-110. (Здобувачем виконано обстеження хворих в динаміці 5-річного спостереження, відокремлено метаболічні фактори ризику, з урахуванням останніх проведено статистичну обробку результатів, здійснено їх аналіз, зіставлення з даними літератури, самостійно написано статтю). Целуйко В.Й., Чернишов В.А., Кравченко Н.О., Кантемір О.В. Спосіб диференційованої терапії гіполіпідемічними препаратами для корекції порушень обміну ліпідів. Патент України № 22900А, МПК А61В10/00, № 96103824, Заявл. 07.10.96; Опубл. 05.05.98, Бюл. № 5. –1с. (Здобувачем запропоновано ідею і розроблено заявку на винахід на підставі результатів власних спостережень, літературно оформлено заявку). Целуйко В.Й., Кантемір О.В., Кравченко Н.О., Чернишов В.А. Спосіб визначення генотипу кластера генів апоА-І-С-ІІІ-А-ІV. Патент України №29129А, МПК G01N33/53, № 98010172; Заявл. 14.01.98; Опубл. 29.12.99, Бюл.№ 8 – 1 с. (Здобувачем надано клінічні приклади апробації способу визначення генотипу у хворих, підготовлено заявку до друку). Целуйко В.Й., Чернишов В.А. Спосіб лікування артеріальної гіпертензії у хворих з метаболічним кардіоваскулярним синдромом Х. Патент України № 3723А, МПК А61К31/40, № 99031720, Заявл. 29.03.99; Опубл. 15.02.01, Бюл. № 1. –1с. (Здобувачем самостійно запропоновано ідею, розроблено і літературно оформлено заявку на винахід, здійснено підготовку заявки до друку). Єрмакович І.І., Чернишов В.А., Алтухов О.Л., Ченчик Т.О. Спосіб ранньої діагностики ішемічної хвороби серця та її профілактики. Патент України № 47724А, МПК G01N33/49, № 2001085754, Заявл. 14.08.01; Опубл. 15.07.02, Бюл. № 7-1 с. (Здобувачем удосконалено ідею розробки, написано клінічні приклади апробації способу, що заявлявся, літературно оформлено і підготовлено заявку до друку). Чернишов В.А. Єрмакович І.І. Спосіб діагностики спадкової схильності до ішемічної хвороби серця. Патент України № 6537А, МПК А61В 10/00, № 2003076225; Заявл. 04.07.03; Опубл. 15.04.04., Бюл. № 4. –10с. (Здобувачем самостійно запропоновано ідею, розроблено і літературно оформлено заявку на винахід, надано клінічні приклади апробації способу діагностики, який заявлявся, здійснено підготовку заявки до друку). Целуйко В.И., Чернышов В.А., Шуть И.В. ДНК-полиморфизм гена апоВ и эффективность липантила // I Конгресс ассоциации кардиологов стран СНГ: Тез.докл.-Москва.-1997.-С.80. (Здобувачем самостійно проаналізовано застосування ліпантилу у обстежених хворих та написано тези). Целуйко В.И., Чернышов В.А. Факторы риска, влияющие на эффективность статинов // "Атеросклероз і ішемічна хвороба серця: сучасні аспекти профілактики, діагностики та лікування”: Матеріали Пленуму правління наукового товариства кардіологів України.- Київ.-1998.-С.70. (Здобувачем самостійно обстежено хворих, призначено лікування, статистично оброблено результати, написано тези). Чернишов В.А. Вплив спадковості на показники ліпідного обміну у пробандів з ішемічною хворобою серця та гіперхолестеринемією // “Сучасний стан медичної генетики в Україні”: Матеріали науково-практичної конференції.-Київ.-1999.-С.150. Целуйко В.И.,Чернышов В.А. Характеристика постпищевой липемии при субмаксимальной физической нагрузке у больных с ишемической болезнью сердца и метаболическими расстройствами // “Экспериментальные и клинические проблемы атеросклероза”: Материалы симпозиума.-Москва.-2000.-С.45-46. (Здобувачем самостійно досліджено післяхарчову ліпемію у обстежених хворих, статистично оброблено і проаналізовано результати, написано і підготовлено тези до друку). Чернишов В.А., Кантемір О.В. Вплив поліморфізму аполіпопротеїнових генів на гіполіпідемічні ефекти фібратів // “Плід як частина родини”: -Сбірник тез ІІ-го Конгресу Української асоціації спеціалістів УЗД в перинатології, генетиці та гінекології.- Харків.-2000.-С.251-252. (Здобувачем самостійно проаналізовано у обстежених хворих ефекти фібратів в залежності від типу мутації аполіпопротеїнових генів, написано тези). Чернышов В.А. Постпрандиальная липемия у больных ишемической болезнью сердца с дислипопротеидемией натощак // VI Конгрес кардiологiв України: Тез. наук. доп.- Київ. 2000.-С.190. Чернышов В.А.,Целуйко В.И.,Кравченко Н.А. Наследственность и метаболические факторы риска в детерминации уровня липопротеида (а) у больных ишемической болезнью сердца // “Кардиология, основанная на доказательствах”:Тез. докл. Российского Национального Конгресса кардиологов.- Москва.-2000.-С.326. (Здобувачем самостійно проведено обстеження хворих, відокремлено генетичні і метаболічні фактори ризику, проаналізовано вплив останніх на рівень ліпопротеїду (а), написано і підготовлено тези до друку). Чернышов В.А., Ермакович И.И. Метаболические факторы, влияющие на отдаленный прогноз у больных ишемической болезнью сердца // “Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний”: Докл. Всероссийской научной конференции с международным участием. -Москва.-2003.-С.266. (Здобувачем самостійно досліджено метаболічні фактори в динаміці 5-річного спостереження за обстеженими хворими, проаналізовано вплив цих факторів на віддалений прогноз, написано і підготовлено тези до друку). Чернишов В.А. Ципрофібрат у запобіганні післяхарчової ліпемії у хворих на ішемічну хворобу серця // VII Національний Конгрес кардіологів України: Тез.наук.доп.- Дніпропетровськ.-2004 .-С.-196. Чернишов В.А., Єрмакович І.І. Порівняльна характеристика статинів і фібратів в запобіганні пясляхарчової ліпемії у хворих на ІХС з дисліпідемією натще // "Ліки та життя”: Тез.доп. Міжнародного медико-фармацевтичного конгресу.-Київ.-2005.-С.61-62. (Здобувачем самостійно досліджено вплив статинів і фібратів на післяхарчову ліпемію, статистично оброблено і проаналізовано матеріал, самостійно написано і підготовлено тези до друку). Tseluiko V.I., Chernyshov V.A. Postprandial lipemia in patients with arterial hypertension and metabolic disturbances // Abstr. of Tenth European Meeting On Hypertension.-Goteborg (Sweeden).-2000.-P.S.24. (Здобувачем самостійно обстежено хворих, досліджено особливості післяхарчової ліпемії, написано і підготовлено тези до друку). Tseluiko V.I., Chernyshov V.A.The influence of simvastatin on postprandial lipemia in patients with ischemic heart disease and hypercholesterolemia // Abstr. of 72 nd Congress of the European Atherosclerosis Society.-Glasgow (Scotland).-2001.-P.96. (Здобувачем самостійно досліджено вплив симвастатину на післяхарчову ліпемію у обстежених хворих, написано і підготовлено тези до друку). АНОТАЦІЯ Чернишов В.А. Клініко-генетичні аспекти дисліпопротеїдемії та ішемічної хвороби серця. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.11 – кардіологія. – Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 2006. В роботі наведено результати дослідження клініко-генетичних аспектів дисліпопротеїдемії у 358 хворих на ІХС і 187 пацієнтів без клініко-інструментальних ознак ІХС але з її факторами ризику, в тому числі 56 дорослих дітей, батьки яких мали передчасну ІХС. Встановлено генетичні, метаболічні і зовнішньосередові чинники, що визначають наявність, ступінь вираженості порушень ліпідного обміну як натще, так і після їжі, тяжкість клінічних проявів та віддалений прогноз при коронарному атеросклерозі і впливають на ефективність гіполіпідемічної терапії, які необхідно ураховувати при корекції ДЛП. На підставі порівняльної оцінки ефективності застосування гіполіпідемічних препаратів в корекції ДЛП натще і запобіганні післяхарчової ліпемії та визначення факторів, що впливають на ефективність гіполіпідемічної терапії запропоновано диференційовані підходи до лікування. Обгрунтовано доцільність поєднаного застосування інгібіторів АПФ з гіполіпідемічними засобами (статинами чи фібратами) з метою покращення ефективності антигіпертензивної терапії у хворих з АГ, яка поєднується з метаболічними розладами. Ключові слова: генетичні, метаболічні, зовнішньосередові детермінанти дисліпопротеїдемії, післяхарчова ліпемія, ішемічна хвороба серця, віддалений прогноз, гіполіпідемічна терапія. АННОТАЦИЯ Чернышов В.А. Клинико-генетические аспекты дислипопротеидемии и ишемической болезни сердца. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.11 – кардиология. – Харьковский государственный медицинский университет МЗ Украины, Харьков, 2006. В работе представлены результаты изучения клинико-генетических аспектов дислипопротеидемии у 358 больных с ишемической болезнью сердца и 187 пациентов без клинико-инструментальных признаков ИБС, но с ее факторами риска, в том числе 56 взрослых детей, родители которых имели преждевременную ИБС. Установлено, что наследственная предрасположенность к ИБС реализуется через уровни ХС ЛПВП, АпоЕ, коэффициент атерогенности, соотношения АпоВ/АпоА-I и ХС ЛПНП/АпоВ, а наличие и выраженность ГХС у взрослых детей пробандов определяются наследственной детерминацией уровня АпоВ, перераспределением АпоЕ в ЛПВП и ЛПНП, а также качественными изменениями в составе ЛПНП. Виявлена взаимосвязь аллелей 3’-гипервариабельного локуса гена апоВ с числом гипервариабельных элементов более 34 с ДЛП и клиническим течением ИБС. Не наблюдалось четкой зависимости фенотипа ДЛП от мутаций в генах аполипопротеидов апоА-I/C-III. Обнаружено менее выраженное влияние аллелей PstI и SstI генов апоА-I/ C-III на клиническое течение ИБС по сравнению с их отсутствием в генотипе. Показан вклад классических факторов риска ИБС в наличие и выраженность ДЛП и модифицирующеее влияние составляющих образа жизни (гиперкалорийного питания, гиподинамии, курения, употребления алкоголя) и метаболических расстройств (ожирения, нарушения толерантности к глюкозе, СД II типа) на IIа тип ДЛП, что приводит к комбинированным нарушениям липидного обмена (сочетанию ГХС с ГТГ и/или ГАХС). Обнаружены детерминанты выраженности постпищевой липемии: фенотип ДЛП, определяемый натощак; наличие у пациента вредных привычек (курения, употребления алкоголя) и метаболических расстройств с генетической детерминацией (ожирения, нарушения толерантности к глюкозе); наличие в генеалогическом анамнезе отягощенной в отношении ИБС наследственности по матери и обоим родителям; присутствие в генотипе больного сайта рестрикции ХваI гена апоВ в гетеро- и гомозиготном состоянии. Показано влияние исходных метаболических расстройств у пациента на ответную реакцию липидного спектра крови на СМФН, выполняемую на фоне постпищевой липемии. Выявлены генетические и метаболические факторы, определяющие повышенный уровень ЛП(а) у больных ИБС. Установлены клинические, генетические, метаболические и гемодинамические факторы, влияющие на отдаленный прогноз больных ИБС, которые необходимо учитывать при прогнозировании клинического течения заболевания. Предложены дифференцированные подходы к коррекции ДЛП на основании сравнительной оценки влияния статинов и фибратов на липидный обмен и постпищевую липемию. Выделены факторы, влияющие на ефективность гиполипидемической терапии. К факторам, снижающим эффективность отнесены: отягощенная в отношении ИБС наследственность по обоим родителям, мутации в генах аполипопротеидов апоВ, апоА-I, апоС-III; заболевание печени в анамнезе у пациента; курение; молодой (до 40 лет) возраст больного. Показано, что избыточная масса тела или ожирение снижают лишь гипотриглицеридемическую активность статинов и способность этих препаратов повышать уровень ХС ЛПВП при продолжительности лечения 1 месяц. Установлено, что ДЛП у больных с АГ снижает эффективность применения ингибиторов АПФ а добавление к ним гиполипидемических препаратов (статинов или фибратов) способствует более выраженному снижению артериального давления, сокращению срока достижения целевого его уровня, уменьшению суточной дозы ингибитора АПФ. Ключевые слова: генетические, метаболические, внешнесредовые детерминанты дислипопротеидемии, постпищевая липемия, ишемическая болезнь сердца, отдаленный прогноз, гиполипидемическая терапия. ANNOTATION Chernyshov V.A. Clinical and genetical aspects of dyslipoproteidemia and ischemic heart disease. – The manuscript. Thesis for obtaining the scientific degree of a Doctor of Medical Science on speciality 14.01.11- Cardiology. – The Kharkov’s state medical university of the Ministry of Health Care of the Ukraine, Kharkov, 2006. The rusults of the study devoted to clinical and genetical aspects of dyslipoproteidemia in 358 patients with ischemic heart disease (IHD) and in 187 patients without signs of IHD but with its risk factors including 56 adult children whose parents had premature IHD are adduced in the work. Some genetical, metabolic and environmental determinants of dyslipoproteidemia at fasting state and after meal, some factors that influence on the severity of clinical picture and distant prognosis in coronary atherosclerosis as well as on efficacy of hypolipidemic therapy and which are necessary to take into account while correcting dyslipidemia are established. Based on comparative evaluation of efficacy of hypolipidemic drugs used for correction of dyslipoproteidemia at fasting state and prevention of postprandial lipemia as well as based on determination of factors that influence on efficacy of hypolipidemic therapy some differential approaches to medicamentous treatment of dyslipoproteidemia are proposed. A necessity of combined usage of ACE inhibitors and hypolipidemic drugs (statins or fibrates) aimed to improve an efficacy of antihypertensive therapy in patients with arterial hypertension associated with metabolic disturbances is well grounded. Key words: genetical, metabolic, environmental determinants of dyslipoproteidemia, postprandial lipemia, ischemic heart disease, distant prognosis, hypolipidemic therapy. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ АГ ? артеріальна гіпертензія Апо ? аполіпопротеїди апо ? гени аполіпопротеїдів АПФ ? ангіотензинперетворюючий фермент АТ ? артеріальний тиск ГАХС ? гіпоальфахолестеринемія ГТГ ? гіпертригліцеридемія ГХС ? гіперхолестеринемія ДАТ ? діастолічний артеріальний тиск ДЛП ? дисліпопротеїдемія ДНК ? дезоксирибонуклеїнова кислота ЗХС ? загальний холестерин ІМ ? інфаркт міокарда ІМТ ? індекс маси тіла ІФА ? імуноферментний аналіз ІХС ? ішемічна хвороба серця КА ? коефіцієнт атерогенності ЛП(а) ? ліпопротеїд (а) ЛПВЩ ? ліпопротеїди високої щільності ЛПДНЩ ? ліпопротеїди дуже низької щільності ЛПНЩ ? ліпопротеїди низької щільності МР ? метаболічні розлади МС ? метаболічний синдром ОЖ ? ожиріння ОС ? окружність стегон ОТ ? окружність талії ПЛР ? полімеразна ланцюгова реакція ПТГ ? порушення толерантності до глюкози ПХЛ ? післяхарчова ліпемія САТ ? систолічний артеріальний тиск СЖН ? стандартне жирове навантаження СМФН ? субмаксимальне фізичне навантаження ТГ ? тригліцериди ФК ? функціональний клас ФР ? фактори ризику ХС ? холестерин ЦД ? цукровий діабет Підписано до друку 31.03.06 Формат 60 х 84 1/16. Друк.ризограф Умов.друк.арк. 1,0 Замовлення № 197 Тираж 100 прим. ТОВ НПП “Турбо”, 61023 м.Харків, вул. Сумська, 71 Свідоцтво про державну реєстрацію № 8720 від 30.08.1996 р. (p<0,05) -16,1 -28,0 -25,7 -19,8 -26,6 -23,4 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 5 САТ ДАТ % Зниження АТ, % від вихідного

Похожие записи