МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КРИМСКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ

УНІВЕРСИТЕТ ім.С.І.Георгієвського

ТРІШІНА СВІТЛАНА ВАСИЛІВНА

УДК: 616.248: 053.2/.6-546.41:616-003.9+616-092.4+616-08

Кальційзалежні механізми репаративних процесів і їх корекція у дітей в
фазі ремісії бронхіальної астми

14.01.10 – педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації

на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Сімферополь – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Кримському державному медичному університеті
ім.С.І.Георгієвського МОЗ України.

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Каладзе Микола Миколайович, Кримський
державний медичний університет ім.С.І.Георгієвського МОЗ України,
завідувач кафедри педіатрії з курсом фізіотерапії факультету
післядипломної освіти.

Офіційни опоненти:

доктор медичних наук професор Больбот Юрій Кононович, Дніпропетровська
державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної
педіатрії №2 і неонатології;

доктор медичних наук професор Дриневський Микола Павлович, Український
науково-дослідницький, інститут дитячої курортології і фізіотерапії МОЗ
України, керівник відділення прогнозування і координації наукових
досліджень;

доктор медичних наук професор Юліш Євген Ісаакович, Донецький державний
медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики дитячих
хвороб.

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України,
кафедра госпітальної педіатрії №2 з курсом медичної генетики та
неонатології.

Захист відбудеться 8 червня 2006 р. о 1300 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 при Кримському державному
медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м.
Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Кримського державного
медичного університету ім.С.І.Георгієвського МОЗ України (95006, м.
Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).

Автореферат розісланий 08.05.2006р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент
Смуглов Є.П.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Бронхіальна астма (БА) залишається в реєстрі проблем
сучасної медицини і в педіатрії, зокрема. Незважаючи на успіхи сучасної
алергології у вивченні патогенезу і розробки ефективних методів контролю
запального процесу, в останні роки відмічається тенденція до росту
захворюваності на БА серед дітей, тяжкості її перебігу, інвалідизації і
смертності [Фещенко Ю.І., 2003, Чернушенко Е.Ф., 2000, 2003; Ласиця
О.І., 2004; Волосовець О.П., 2005; Юліш Є.І., 2005;].

В останні 10 років, все більшу увагу привертає стан бронхолегеневої
тканини і процес її репарації при БА [Чучалин О.Г., 2001, 2005; Davies
D., 2003; Corax C., 2005]. В багатьох дослідженнях не вдається
встановити залежність між вираженістю запалення, гіперреактивністю
бронхів і тяжкістю захворювання [Stevenson E.C. e.a., 1997; Warner R.R.,
1997]. Показники функції зовнішнього дихання у дітей в фазі ремісії БА
неадекватні ступеню патоморфологічних змін слизистої дихальних шляхів,
де регенеруючий епітелій спостерігається тільки в 5% випадків [Богатырев
О.Ф., 2001; Загорулько О.К., 2002]. Про неспроможність слизистої бронхів
свідчить той факт, що алерген, який викликає напад задухи при
інгаляційному введенні, не викликає його при надходженні per os
[Скипский І.М., 1986]. Сказане вище викликало інтерес до вивчення
регенерації бронхолегеневої тканини і способів її активації в умовах
патології. Про перспективність стимуляції репаративних процесів свідчать
перші позитивні результати використання метаболічної терапії у хворих на
БА [Kavukou S., 1998; Ahmad S.,1998; Scheffer I.R.,2001; Uzuner
N.,2002].

Одне із провідних місць у виникненні і реалізації патогенетичних
механізмів відводиться кальцієвому гомеостазу. Про значення останнього
свідчить декларація ВОЗ від 1963 року, яка офіційно вказала на
необхідність глибокого вивчення біохімічних, фізіологічних і
фізико-хімічних закономірностей метаболізму кальцію, закликає
інтенсифікувати наукові доробки з ідентифікації ролі кальцію в
організмі. При БА кальцій бере участь у процесах індукції і вивільненні
медіаторів алергічних реакцій, бронхоспазмі, функціонуванні залоз,
продукуючих бронхіальний секрет. Неймовірно складний і до сьогоднішнього
дня до кінця не вивчений механізм транспорту кальцію через клітинну
мембрану [Романенко В.Д., 1975; Федосеев Г.Б., 1995; Чучалин О.Г., 2001;
Middleton Е., 1980]. В значній мірі цим пояснюється неефективність
застосування при БА блокаторів кальцієвих каналів [Квашніна Л.В.і
співавт., 2004; Amrani Y., 2002; Desphpande, 2005; Jamal S.A., 2005].

Завдяки застосуванню інгаляційних кортикостероїдів (ІКС) і ss-агоністів
став можливим ефективний контроль БА [Ласица О.И. і співавт., 2004;
Горячкина Л.О., 2005; Barnes J., 2005]. Разом з тим випадки видужання як
і раніше нечасті. Фаза ремісії, незалежно від тривалості і нівелювання
патоморфологічних змін бронхолегеневої тканини, як і раніш, є стадією
захворювання, впродовж якої зберігається субклінічна мінімальна
активність алергічного запалення [Богатирев О.Ф., 2001]. У цьому зв’язку
легені не втрачають ознак locus minoris resistencia, що підтверджується
рецидивуванням БА у відповідь на численні тригерні фактори. Необхідно
зазначити, що сучасна фаза ремісії має інші біологічні характеристики в
зв’язку з еволюцією терапевтичної концепції БА. Більшість досліджень в
астмології присвячено фазі загострення цього захворювання, тоді як фаза
ремісії вивчалась не так активно і переважно на санаторному етапі
реабілітації [Дриневський М.П., 2003, 2005; Каладзе М.М., 2003; Больбот
Ю.К., 2005].

Все вищесказане зумовило інтерес до вивчення окремих параметрів
кальцієвого гомеостазу в контексті репаративних процесів і можливості їх
корекції на експериментальній моделі БА та у дітей з цим захворюванням
на етапі реабілітації.

Мета дослідження: встановити особливості окремих параметрів гомеостазу
кальцію, активність репаративних реакцій на експериментальній моделі БА
і у дітей, котрі страждають цим захворюванням, з наступною розробкою
способів їх корекції на етапі реабілітації.

Задачі дослідження:

Провести морфологічну і гістохімічну оцінку особливостей репарації і
наявність відкладень кальцію в бронхолегеневій тканині на
експериментальній моделі бронхіальної астми і аутопсійному матеріалі, а
також виявити характер їх динамиці на тлі лікування ніфедипіном і
оротатом калію.

Вивчити рівень кальцію в біологічних середовищах (кров, слина, сеча,
конденсат видихаємого повітря і лімфоцити) у дітей в фазі ремісії
бронхіальної астми.

Визначити фосфоліпідний склад крові і конденсата видихаємого повітря
(КВП) і виявити можливості його корекції оротатом калію у дітей, котрі
страждають на бронхіальну астму, в динаміці санаторного лікування.

Дослідити рівень креатинурії, креатинкіназної активності та окремі
показники фібропластичного процесу у дітей, які страждають інтермітуючою
і персистуючою формою бронхіальної астми на етапі реабілітації.

Виявить окремі маркери апоптозу у хворих на бронхіальну астму в процесі
відновлювального лікування в фазі ремисії цього захворювання.

Встановити вплив верапамілу (блокатора потенціалзалежних кальцієвих
каналів) і низькочастотного магнітного поля, що володіє кальційблокуючим
ефектом, на окремі параметри концентрації кальцію в біологічних рідинах
(кров, слина, сеча) і в лімфоцитах периферичної крові у дітей, хворих на
бронхіальну астму, в процесі реабілітаційного лікування.

Оцінити характер впливу стимулятора репарації – оротату калію (ОК) на
процес апоптозу і показники концентрації кальцію в біологічних
середовищах у дітей, хворіючих на бронхіальну астму, в динаміці
санаторного лікування.

Вивчити особливості репаративного процесу у дітей у фазі ремісії
бронхіальной астми на санаторному етапі реабілітації в динаміці
лікування пентоксифіліном і кардонатом.

Вивчити маркери репарації, показники кальцієвого гомеостазу і можливості
їх корекції у дітей з бронхіальной астмой, котрі отримували інгаляційні
кортикостероїди.

Об’єкт дослідження — діти, хворі на БА і лабораторні тварини з
модельованною БА.

Предмет дослідження – бронхолегенева тканина, кров, слина, сеча, КВП,
лімфоцити периферичної крові.

Методи дослідження: комплекс загальноклінічних, функціональних,
біохімічних, морфологічних, імунологічних, хроматографічних і
статистичних методів.

Наукова новизна одержаних результатів:

Вперше на експериментальній моделі БА (альбумін-індукована БА у морських
свинок) виявлено протекторний ефект блокаторів потенціалзалежних
кальцієвих каналів і препарату репарантної дії – оротату калію.

Вперше в умовах моделювання БА і аутопсійному матеріалі виявлено феномен
кальційфілаксії в паренхімі легені (відкладення солей кальцію).

Вперше виявлено побічну дію блокаторів кальцієвих каналів короткої дії
дигідропірідінової групи (ніфедипін) інгібувати рух війок, знижуючи
ефективність мукоціліарного кліренса.

Вперше у дітей при загостренні і в фазі ремісії БА встановлено низьку
активність креатинкінази крові, що є однією із причин креатинурії, яка
спостерігається при цьому захворюванні .

Вперше обгрунтовано ефективність магнітотерапії полями низької частоти
як кальційблокуючого фактора у дітей, хворіючих на БА на санаторному
етапі реабілітації.

Вперше на етапі санаторно-курортного лікування запропоновано комплекс
реабілітації у дітей з БА, в який окрім традиційних методів були
включені стимулятори репарації (оротат калію, кардонат, пентоксифілін).

Вперше показано доцільність і необхідність застосування засобів,
стимулюючих процеси репарації дітям, які отримують підтримуючу терапію
ІКС у фазі ремісії БА.

Практичне значення одержаних результатів. Результати дослідження
дозволяють визначити ступінь активності репаративних процесів у дітей в
фазі ремісії БА, використовуючи неінвазивні тести (рівень кальцію і
фракцій фосфоліпідів в КВП, активність мітохондріальних ферментів
лімфоцитів), а також рекомендувати корекцію виявлених порушень
препаратами з метаболічним ефектом (кардонат, оротат калію,
пентоксифілін), особливо у дітей, котрі отримували ІКС.

Зв’язок роботи з науковими планами, програмами, темами. Обстеження
проведено в рамках комплексних тем Кримського державного медичного
університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України “Ефективність лікування
поширених захворювань у дітей на різних етапах реабілітації” (№
державної реєстрації 0102U006362, шифр теми 02/10).

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати досліджень
впроваджені в Республіканській дитячій клінічній лікарні
(м.Сімферополь), 1-й міській дитячій клінічній лікарні (м.Сімферополь),
в санаторіях: “Волна” м. Феодосія, “ім.Т.Г. Шевченка” м. Євпаторія,
“Беларуссія” м. Ялта.

Особистий внесок здобувача. Робота виконана на кафедрі педіатрії і
фізіотерапії ФПО Кримського державного медичного університету ім.
С.І.Георгієвського (завідувач кафедри – доктор медичних наук, професор
М.М.Каладзе) на базах Республіканської дитячої клінічної лікарні
(м.Сімферополь), 1-ї міської дитячої клінічної лікарні (м.Сімферополь),
в санаторіях: “Волна” м.Феодосія, “ім.Т.Г.Шевченка” м.Євпаторія,
“Беларуссия” м.Ялта. Самостійно проведено інформаційний і патентний
пошук, аналіз наукової літератури з даної проблеми, визначені напрямки
дослідження. Самостійно в повному об’ємі виконані клінічні і
функціональні обстеження і розроблено комплекс лікувально-профілактичних
заходів. Під керівництвом автора і при безпосередній її участі виконана
експериментальна модель БА і корекція на морських свинках. Вирізка,
обробка і інтерпретація морфологічного матеріалу, включаючи підготовку
матеріалу до електронно-мікроскопічного обстеження виконані разом з
доцентом кафедри патологічної анатомії КДМУ ім. С.І.Георгієвського
к.м.н. Т.Г.Філоненко (зав.кафедри –доктор медичних наук, професор
О.К.Загорулько). Статистична обробка результатів обстеження, її
інтерпретація, висновки і практичні рекомендації сформульовані
самостійно. Основні публікації за темою дисертації носять пріоритетний
характер.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи були
представлені на: 15 конгресі із захворювань органів дихання (Франція,
квітень 1996 р.); 1 з’їзді алергологів України (Київ,2002); III з’їзді
фтизіатрів і пульмонологів України (Київ, 2003); щорічних наукових
читаннях –“День науки” (м.Сімферополь, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005);
II, III, IY, Y, YI Республіканських Конгресах курортологів і
фізіотерапевтів “Актуальные вопросы организации курортного дела,
курортной политики и физиотерапии” (м.Євпаторія, 2002, 2003, 2004, 2005,
2006); Міжнародній науково-практичній конференції “Актуальные вопросы
реабилитации детей из регионов антропогенного загрязнения” (м.Євпаторія,
2004, 2005); 3-й республіканській науково-практичній конференції
“Респираторные заболевания и аллергия” (м.Євпаторія, 11-12 травня,
2006); щорічних наукових читаннях лікарів Євпаторійського курорту
“Acta Evpatorica” (м.Євпаторія 2003, 2004, 2005); республіканській
науково-практичній конференції, присвяченій ювілею санаторію
“Смарагдовий” (2003); ІІ з’їзді Всеукраїнської асоціації фізіотерапевтів
і курортологів, науково-практичній конференції з міжнародною участю
“Лечебные физические факторы и здоровье человека”, присвяченій 75 —
річчю Українського НДІ медичної реабілітації і курортології, 170 —
річчю курорта Куяльник (Одеса, 28 — 29 травня 2003); міжнародній
науково-практичній конференції “Україна наукова, 2003” (Дніпропетровськ,
16 — 20 червня 2003); II — й Міжнародній науково — практичній
конференції „Динаміка наукових досліджень 2003” (Дніпропетровськ, 2003);
Всеукраїнському симпозіумі педіатрів (Тернопіль, квітень, 2004);
конференції “Проблемы медико — социальной реабилитаци детей — инвалидов”
(м.Євпаторія, 2005); YII Всеукраїнській науково-практичній конференції
“Актуальні питання педіатрії” (Київ, 2005).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 47 наукових праць, в тому
числі 30 у виданнях, ліцензованих ВАК України, із них самостійних
публікацій – 18, статей у співавторстві – 12, в матеріалах наукових
конференцій і конгресів – 17 праць.

Об’єм і структура дисертації. Дисертація викладена на 308 сторінках
комп’ютерного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису
методів обстеження, характеристики обстежених хворих, експериментальної
частини, власних досліджень, аналізу і обговорення одержаних
результатів, висновків, практичних рекомендацій і списку літератури (283
видань вітчизняних і авторів країн СНД і 195 іноземних авторів). Робота
ілюстрована 39 таблицями, 4 рисунками і 31 фотографією, із яких – 7
електронних мікрофотографій препаратів тканин легенів.

ОсновнИй зміст роботи

Матеріал і методи дослідження. У фазі ремісії БА були обстежені 280
хворих дітей. Ступінь тяжкості визначали перед початком спостереження і
лікування. Переважали діти з БА легкого ступеня тяжкості (інтермітуючою
і легкою персистуючою) – 187 (66,8%) дітей, діти з БА середнього ступеня
тяжкості становили – 76 (27,1%) і тяжкий перебіг фази ремісії БА був
представлений 17 хворими дітьми (6,1%).

Крім того, під спостереженням знаходилась група хворих дітей у фазі
загострення БА (46 дітей). Питома вага інтермітуючої БА в цьому
контингенті хворих становила 39,1% (18 дітей). Персистуюча форма БА
спостерігалась у 28 дітей. У 13 (28,3%) діагностували легкий ступінь
тяжкості, у 15 (32,6%) – середньотяжкий перебіг хвороби. Із них
хлопчиків було 20 (43,5%), дівчаток – 26 (56,5%). Межі вікового
діапазону – від 6 до 14 років.

Обтяжену спадковість виявили у 194 (59,5%) дітей. Алергічні
захворювання, які були у батьків обстежуваних дітей, за структурою були
наступними: БА у 42 (21,6%), харчова і (або) медикаментозна алергія у 67
(34,5%), алергічний дерматит у 21 (12,8%), поліноз у 48 (24,7%) інші
алергічні захворювання – у 16 (8,2%). Наявність БА у родичів другого
ступеня спорідненості було зафіксовано у 3 (11,6%) дітей.

Обтяжений акушерський анамнез був у 238 (73,0%) матерів. Найбільш часто
зустрічались наступні порушення гестації і пологової діяльності: у 71
жінки (29,8%) спостерігався ускладнений перебіг пологів (слабкість
пологової діяльності, стрімкі пологи, кесаревий розтин), у 54 (22,7%) –
загроза переривання вагітності, у 69 (28,9%) – гестози I або II половини
вагітності, у 20 (8,7%) – передчасні пологи. Інші порушення вагітності
відмічались у 24 (9,9%) жінок.

Народились в стані асфіксії – 52 (15,95%) дітей, із внутрішньоутробною
гіпотрофією – 29 (8,9%). В анамнезі у 175 (53,7%) дітей були відомості
на перенесені перинатальні пошкодження центральної нервової системи.
Раннє штучне вигодовування (впродовж першого триместра життя)
отримували 114 (34,9%) дітей.

Несприятливі житлово-побутові умови (вологе приміщення, наявність у
будинку тварин) мали місце у 136 (41,7%) дітей з БА. Вплив екопатогенів
(мешкання в промисловій зоні, близкість автотрас тощо) відмічали у 208
(63,8%) обстежених дітей. Епізоди пасивного тютюнопаління мали 26 дітей
(7,9%).

Позитивні алергічні проби спостерігались у 218 хворих дітей. Аналіз
шкірних алергологічних проб з найбільш поширеними алергенами показав, що
перше місце займали різні побутові алергени – у 164 (75,2%) дітей.
Найбільш часто в складі поліалергії виявлялась сенсибілізація до
домашнього пилу – у 110 (50,4%) і бібліотечного пилу – у 22 (10,1%)
обстежених дітей. На другому місці за частотою – харчові алергени – 69
(31,6%). На третьому – пилкові алергени амброзії і лободи – 38 (17,4%) і
2 (0,9%) відповідно.

Високі рівні загального IgЕ відмічались у 61,2% хворих дітей, обстежених
за цим імунологічним параметром. Середній показник становив 96,5 ± 4,2
МЕ/мл при нормі до 50 МЕ/мл, що свідчило про атопічний генез
захворювання.

Аналіз тригерів показав, що у 202 (62%) хворих дітей часто зустрічались
інфекційні причини загострення (ГРВІ, загострення хронічних ЛОР
захворювань). Інгаляційні алергени виступали в якості тригерів у 152
(46,6%) дітей: контакт з пилом – у 132 (65,5%), із шерстю тварин – у 24
(11%), з полютантами – у 40 (18,3%).

Іританти оточуючого середовища: (різькі запахи, тютюновий дим тощо)
провокували бронхоспазм у 68 (20,8%) дітей. Зміни метеоумов погіршували
стан – у 123 (37,7%) дітей, фізичне навантаження – у 80 (24,5%) дітей,
стрес – у 52 (15,9%) хворих дітей.

У 64,7% хворих дітей зустрічалась патологія ЛОР органів: алергічна
риносинусопатія, аденоїдні вегетації, викривлення носової перегородки з
порушенням носового дихання, хронічний тонзиліт, наявність яких,
безперечно, була обтяженим фактором клінічного перебігу БА.

За контролем симптомів БА і функціональним станом визначали період
ремісії (від 3 до 6 місяців після останнього загострення). На
амбулаторно-поліклінічному етапі лікування було обстежено – 102 дитини,
на етапі санаторно-курортної реабілітації – 178 дітей з БА. Таким чином,
всі діти були обстежені в ремісії на етапі реабілітації в динаміці (до і
після лікування).

Базисну терапію, відповідно ступеню загострення і перебігу, отримували
130 (39,9%) дітей на амбулаторно-поліклінічному етапі лікування.

Порівняльний аналіз єффективности застосування блокатора
потенціал-залежних кальцієвих каналів, ОК, пентоксифіліна, кардоната и
магнітотерапії, заснованний на динамиці показників кліничних,
лабораторних та інструментальних методов дослідження (табл.1) свідчив
про різну ефективность проводимого лікування. Необхідно відмитить, що у
всіх випадках спостерігалась тенденція к нормалізації показників.

Наіменша позитивна динамика відмичалась у хворих дітей, лікувавшихся
верапамілом. Більш виражене поліпшення у дітей, страждающих на БА,
реєструвалось у разі застосування пентоксіфіліну і короткохвильової МТ.
Ще більш переконливі результати були отримани у дітей, яким проводилась
терапія оротатом калію і кардонатом.

Таблиця 1

Динамика оокремих показників клініко-інструментального дослідження у
дітей в фазі реміссії БА в процесі терапії антагоністами кальцію,
препаратами метаболічної дії і магнітним полем низької частоти (%)

Препарат Сухі хріпы, удлинение видоха Эозинофилия

Данные пикфлоуметрии

? ОФВ1 Вариабельность показателей

Верапаміл

до лікування

після лікування

6,1

4,8

8,9

6,3

24,2

11,3

22,1

18,4

Оротат калію

до лікування

після лікування

6,3

2,1

8,5

1,2

22,8

5,8

19,4

3,4

Пентоксифілін

до лікування

після лікування

6,2

3,7

8,3

4,7

20,3

6,2

18,4

8,6

Кардонат

до лікування

після лікування

6,4

3,0

8,8

2,1

20,1

5,4

20,6

4,1

Магнитотерапія

до лікування

після лікування

6,2

3,4

8,4

4,8

19,8

14,6

18,7

12,1

Для проведення порівняльного аналізу в клінічних дослідженнях було
сформована відповідна кількість контрольних груп. Першу склали 60
практично здорових дітей обох статей віком від 6 до 14 років. Дві
контрольні групи з персистуючою БА легкого перебігу включали в себе 42
хворих дитини (по 20 і 22 відповідно). Контрольних груп із
середньотяжким перебігом персистуючої БА було 4. Число хворих дітей в
них становило 75 (18, 21, 20 і 16 відповідно).

В експериментальних дослідженнях використовувались морфологічні
(електронна і світлова мікроскопія), гістохімічні методи. Матеріал був
отриманий від 20 статево зрілих морських свинок з масою тіла від 500 до
700 грамів із віварію Кримського державного медичного університету.

Контрольну групу становили 5 здорових тварин. За основу взята методика
моделювання бронхіальної астми за J.J. de Bie і співавт. (2000).

Наявність кальцію в тканині легенів визначали гістохімічно методом
Косса Р., 1969.

На предмет наявності кальцію був досліджений також аутопсійний матеріал
хворих на БА, які загинули в астматичному статусі (3 людини), хворих на
хронічні обструктивні захворювання легенів (ХОЗЛ) (4 людини) і двох
практично здорових осіб, які загинули від причин, не зв’язаних із
захворюваннями бронхолегеневої і серцево-судинної систем (норма).
Аутопсійний матеріал був наданий республіканською судово-медичною
експертизою м.Сімферополя.

Оцінка патологічних змін і верифікація кальцієвих відкладень в
легеневій тканині проводилась за допомогою світлового мікроскопа.

Електронна мікроскопія проводили після забарвлення за Рейнольдсом
тонких зрізів 30-60 нм, які проглядались і фотографувались на
електронному мікроскопі ПЕМ – 100 (Україна).

Викоростані імунологічні і біохімічні методи були наступні: цитозольний
кальцій ідентифікуввали атомно-абсорбційним спектрометричним методом;
кальцій в біологічних середовищах з використанням тест-наборів фірми
“Лахема”; активність ІЛ-1 (Gery G. і співавт., 1981); активність ІЛ-2
(Vos C., Libert W., 1984); активність ІЛ-4 фотометрично за допомогою
набору реагентів Pro Con (Росія); рецептор СД-95 антигена методом ІФА з
моноклональними антитілами із стандартизованих тест-наборів (виробництва
ІмБіо “Н.Новгород”); активність фагоцитозу скриніг-тестом; ліпідні
фракції крові і КВП методом тонкошарової хроматографії; креатинкіназа
крові тест-набором фірми “Лахема”; концентрація фібронектину в плазмі
крові методом твердофазного ІФА; визначення рухової активності
миготливого епітелію бронхів за методом Шаніної Н.А. із співавт.,
(1986); цитохімічне визначення мітохондріальних ферментів в клітинах
крові за А.G. Everson Pearse (1957) в модификації Нарциссова Р.П.
(1986). Цитохімічне виявлення активності мітохондріальних ферментів
здійснювали наборами реактивів фірми ОООМНПК “Хімтехмаш”, ДержНДІ
“ІРЕА”.

Одержані результати були оброблені з використанням методу описової
статистики з визначенням середнього значення (М), стандартної помилки
середнього значення (М), стандартної помилки середнього (m) і
непараметричної статистики з використанням методів оцінювання гіпотез (U
тест Мана-уітні, парний критерій Вілкоксона). Обчислення проводили за
допомогою програмного продукта “Statistika for Windows — 6.0”
(StartSoft, США).

Результати досліджень та їх обговорення. У лабораторних тварин, яким
проводили лікування ніфедипіном, на відміну від контрольної групи свинок
дистрофічні і деструктивні процеси в епітелію були менш виражені.
Виявляється осередкова регенерація миготливого епітелію, хоча у
більшості клітин порушено звичне розташування війок. Різний їх кут
нахилу спостерігається на всіх досліджуваних ділянках. Як і раніше
зберігаються ділянки заміщення війок цитоплазматичними виростами
неправильної форми. Мітохондрії розташовуються по всій цитоплазмі,
переважно в апікальній частині. Одні клітини мають електроннощільний
матрикс і чітко розташовані кристи, нші – набряклі, з низькою
електронною щільністю і дискомплексацією крист. Канальці
ендоплазматичної мережі незначно розширені. Порушення в клітинах Клара
схожі зі змінами в контрольній групі. В просвітах бронхіол виявляються
спіраловидні утворення, слиз, десквамовані епітеліальні клітини,
еритроцити. Зберігається і гіпертрофія міоцитів м’язової стінки бронхів
з добре розвинутими органелами. Можна відмітити, що кількість
знайдених клітин запалення дещо менша, особливо еозинофілів, а
кількість клітин у стані дистрофії збережена.

У тварин, які отримували оротат калію, морфологічні зміни мали чітко
виражену тенденцію до зменшення запальної інфільтрації слизистої
оболонки дрібних бронхів і бронхіол, а також набряку м’язових елементів
і базальної мембрани. В просвіті капілярів і артеріол знаходились
одиничні еозинофіли. В термінальних бронхіолах практично була відсутня
слиз; миготливий епітелій збережено на великому простору. В останньому
спостерігались більш виражені репаративні процеси, втрачених війок було
помітно менше, хоча нормалізація ультраструктури при проведенні
лікування оротатом калію остаточно завершена не була. В деяких
клітинах було порушено розташування війок, як і раніше різним
залишався їх кут нахилу до клітинної поверхні. Ядра були розташовані на
різних рівнях з конденсацією хроматину по периферії ядерної мембрани і
перинукленарно. Практично у всіх клітинах епітелію мітохондрії мали
овальну форму, електроннощільно з чітко вираженими кристами і
знаходились в стані функціональної активності. В клітинах Клара
відмічались незначні порушення ультраструктури, які проявлялись у
вигляді невеликого інтрацелюлярного набряку. На апікальній поверхні
клітин Клара розташовувались множинні цитоплазматичні випинання, які
виконували функцію війок. Ядра багатьох із них були з фестончатими
краями і конденсацією хроматину на периферії.

Звертало увагу зменшення кількості келихоподібних клітин з невеликим
числом секреторних гранул, що розташовувались навколо ядра. Зберігалась
гіпертрофія гладком’язових клітин.

Вивчення функціонуючих мікропрепаратів показало, що інкубація із
хлоридом кальцію в концентрації 10 -7 ммоль/л не мала впливу на
характер руху війок; в концентрації 10-4 ммоль/л уповільнювала
потупальний і ундулюючий рух війок. При концентрації 10-2 ммоль/л
окремі війки змінювали напрямок руху в діаметрально протилежну
сторону.

Розчин блокатора потенціалзалежних кальцієвих каналів ніфедипіну
використовувався в двох концентраціях – 10-3 і 10-4 г/л. В процесі
дослідження було відмічено, що в обох випадках після інкубації
“щіткового” фрагмента з вищевказаними кальцієвими блокаторами
відбувалось гальмування рухової активності війчастого апарата
миготливого епітелію бронхів. Більш вираженою інгібіція биття війок була
при інкубації з ніфедипіном в більш високій концентрації.

Гістохімічне дослідження аутопсійного матеріалу свідчило про
неідентичність характеру відкладення кальцію в бронхолегеневій тканині
при БА і ХОЗЛ. Так, при ХОЗЛ в більшій частині паренхіми легені
включення мікроконгломератів солей кальцію при забарвденні за Косса
були відсутні. Відмічались одиничні острівки вказаних включень. На
користь того, що це наслідок хронічної обструктивної патології легенів
свідчив гістохімічний аналіз аутопсійного матеріалу здорових осіб:
відсутність включень мікроконгломератів солей кальцію в паренхімі
легені, в тому числі в бронхі середнього калібра.

Відсутність кальцієвих відкладень в нормі підтверджувалось і на
експериментальній моделі БА, виконаній на морських свинках. Включення
мікроконгломератів солей кальцію в паренхімі легені реєструвалось у цих
же тварин через 60 днів після сенсибілізації.

Лікування піддослідних тварин суттєво змінювало гістологічну картину.
Зокрема, в гістохімічних препаратах свинок, які отримували курс оротату
калію, відмічалось зменшення мікроконгломератів солей кальцію в
паренхімі легені (відносне зниження розмірів більшості включень – аж до
пилевидного характеру).

У тварин, що лікувалися ніфедипіном, динаміка була ще більш виразна –
практична відсутність включень мікроконгломератів солей кальцію.

Результати дослідження окремих показників кальцієвого гомеостазу у
дітей, проведені на етапі реабілітації, показували, що рівень кальцію в
крові і слині не змінюється. Вірогідне збільшення в сечі концентрації
кальцію по закінченню лікування спостерігалось тільки у дітей з тяжким
перебігом персистуючої БА (табл. 2).

Таблиця 2

Вміст кальцію в біологічних середовищах у хворих на персистуючу БА в
фазі ремісії на етапі реабілітації (М±m)

Ступінь тяжкості персистуючої БА Біологічні середовища

кров (ммоль/л) слюна (ммоль/л) сеча

(ммоль/л/доб) лімфоцити

10-7 (мкг/кл) КВП

(ммоль/л)

Легкий

(n=26)

до лікування 2,43±0,04

1,36±0,04

3,49±0,23

4,45±0,31*

0,219±0,010*

після лікування 2,51±0,06

1,38±0,05

4,23±0,18*1

4,18±0,28*

0,198±0,008*1

Середньотяжкий

(n=22)

до лікування 2,61±0,08

1,46±0,09

4,68±0,19*

4,76±0,34*

0,225±0,010*

після лікування 2,44±0,04

1,54±0,09*

4,14±0,211

4,25±0,28*

0,211±0,007*

Тяжкий

(n=17)

До лікування 2,65±0,05

1,34±0,08

4,33±0,22

5,06±0,33*

0,346±0,030*

Після лікування 2,57±0,06

1,42±0,05

5,16±0,20*1

4,37±0,35*

0,254±0,011*1

Норма (=20) 2,51±0,06 1,30±0,05 3,68±0,17 3,56±0,31 0,176±0,006

Примітки: * — вірогідність відмінностей порівняно з нормою (р<0,05); 1 - вірогідність відмінностей відносно вихідного рівня (р<0,05). Аналіз показників вмісту цитозольного кальцію у дітей в фазі ремісії БА свідчив, що концентрація цього катіона в лімфоцитах була підвищена незалежно від форми захворювання. Підвищений вміст кальцію в КВП при БА був своєрідним біохімічним маркером. Так, у дітей, хворих з інтермітуючою БА, до початку лікування рівень кальцію в КВП становив 0,199 ± 0,013 ммоль/л, що вірогідно вище норми. При виписці із санаторію концентрація кальцію в КВП у цих хворих знижувалась до норми. Фаза ремісії персистуючої форми БА у дітей характеризувалась високою концентрацією кальцію в КВП незалежно від ступеня тяжкості хвороби і термінів дослідження. На початку реабілітації рівень іонізованого кальцію в слині становив 0,60 ± 0,07 ммоль/л при нормі 0,73 ± 0,08 ммоль/л. Отримана відмінність при статистичному аналізі кваліфікувалась як невірогідна (р1 > 0,05).
Вважаючи на біологічне рівняння : Сазаг = Са2+ + Сабілково-зв’язаний +
Санеорганічний, можна обчислити у хворих дітей частку білково-зв’язаного
кальцію. В слині при первинному обстеженні цей показник становив 0,70 ±
0,07 ммоль/л при нормі 0,57 ± 0,04 ммоль/л (р<0,05). Концентрація іонізованого кальцію в сечі до початку лікування також як і в слині не виходила за межі фізіологічного діапазону. Дослідження, проведені по закінченню реабілітаційого курсу, не дозволяли говорити про будь-яку динаміку вищевказаних параметрів. Що стосується рівня зв’язаного кальцію в сечі, то його питома вага при виписці зростала до 2,68 ± 0,13 ммоль/л (р1 < 0,05). Проведеними дослідженнями було виявлено, що інкубація нейтрофілів периферичної крові здорових дітей з ніфедипіном, що блокує кальцієві канали, призводило до зменшення числа фагоцитуючих клітин і їх поглинальної активності. Так, ФІ і ФЧ становили відповідно 65,60 ± 1,35%, і 4,40 ± 0,16, що на 6% (р1 < 0,001) і 1,0 (р1 < 0,001) менш, ніж норма. У дітей, хворих на персистуючу БА середньої важкості, після інкубації з ніфедипіном показники ФІ і ФЧ, на відміну від здорових дітей, не зазнали статистично вірогідних змін, залишившись практично на колишньому рівні. Більш динамічними виявились показники фагоцитозу у хворих на БА в фазі ремісії. Вихідно низькі цифри ФІ незалежно від тяжкості хвороби вірогідно зросли після інкубації крові з ніфедипіном. Аналіз поглинальної здатності нейтрофілів показав, що в присутності ніфедипіну остання зросла відносно низького рівня до фізіологічного діапазону у дітей із середньотяжким перебігом персистуючої БА. З використанням ТСХ виявилось, що у дітей, котрі страждали інтермітуючою формою БА, фосфоліпідний спектр крові відповідав нормі, оскільки порівняння показників до санаторного лікування і після нього не дозволяло виявити статистично вірогідних відмінностей. При персистуючій БА середньотяжкого перебігу в крові знижувався вміст НЛ до 17,54 ± 0,86 % при нормі 21,80 ± 1,04 % (р < 0,05). Помірно підвищувались відносно норми Х і його ефіри, а також Фин. Після лікування в санаторії у хворих дітей відмічалось збільшення в крові НЛ. До нормальних величин відновлювались й інші первинно змінені фракції фосфоліпідів: Х – 7,93 ± 0,32 %; ЕХ – 11,92 ± 0,40 %; Фин – 5,44 ± 0,35 %. Для дітей, які хворіли на інтермітуючу БА, у фазі ремісії було характерно стійке зниження рівня Х і Фх в КВП на фоні високих цифр НЛ. При легкому перебігу персистуючої БА у дітей в фазі ремісії цього захворювання спостерігалось підвищення концентрації НЛ і нормалізація Фин в процесі санаторного лікування. У дітей з персистуючою формою БА середнього ступеня тяжкості відмічалось стабільне зниження вмісту Фгл і Фх на тлі збільшення НЛ в КВП. Тяжкий перебіг персистуючої БА в фазі ремісії у дітей характеризувався стійким зниженням Фин і нормалізацією вихідно низькою концентрації Ех в КВП під впливом санаторного лікування. Аналіз показників креатину і креатиніну в сироватці крові і добовій сечі, вивчаємих в контексті адекватності енергетичного забезпечення процесу репарації, свідчив, що у дітей, хворих на БА, високий рівень креатинурії в фазі загострення хвороби. Величина цього показника (табл.3) виявилась більше, ніж в 2 рази вище у дітей з інтермітуючим перебігом БА (р < 0,01) і більше, ніж в 3,5 рази у дітей з персистуючою формою хвороби (р < 0,001). Причому в останньому випадку підвищений рівень елімінації креатину із сечою зберігався і в дебюті ремісії. Схожа динаміка спостерігалась і при вивченні концентрації креатину в сироватці крові у дітей з персистуючим варіантом перебігу БА. Під впливом санаторного лікування рівень КУ і креатинемії у хворих дітей знижувався до нормальних величин. Дослідження КК свідчило, що активність цього фермента суттєво пригнічувалась в фазі загострення БА, незалежно від варіанту перебігу хвороби. Найбільш низький показник 0,210 ± 0,008 мккат/л спостерігався у хворих із персистуючою формою БА в фазі загострення (р < 0,001). Вказане раніше підвищення внутрішньоклітинного кальцію зміщувало активність КК в бік наростання швидкості витрату КрФ для ресинтезу АТФ з наступною деградацією клітини. Невід’ємною частиною регенерації є фібропластичний процес, в якому одна із головних ролей відводиться ФН. У хворих дітей вміст цього глікопротеїну був знижений навіть у фазі ремісії, що реєструвалось при первинному обстеженні на санаторному етапі реабілітації – 313,7 ± 9,2 мкг/мл (р < 0,05). При виписці цей показник вже відповідав нормі (р >
0,05). Концентрація ФГ у дітей, хворіючих на БА, не виходила за межі
фізіологічних коливань (3,4 ± 0,2 г/л і 3,45 ± 0,15 г/л при надходженні
і виписці відповідно). Це свідчило про те, що фібриноутворення в
процесі алергічного запалення при БА не був надмірно активним. Більш
динамічним був показник активності кров’яного АП. При надходженні його
рівень виявився нижче норми. Цей факт вказує на пригнічення
фібринолітичного потенціалу крові у дітей навіть у фазі ремісії БА,
оскільки саме АП є головним ступенем каскаду активації ефекторного
ферменту – плазміну.

(

>

j

(

*

,

.

0

2

4

6

8

:

< >

f

h

j

?

e uuuuuooooooouuueYYYYYYYYY

&

h~(^@?

h~(^@?

$If]„

$If]„

?kdI

`„Aa$

5 поза меж фізіологічних коливань (р < 0,05). Рівень ІЛ-4 в сироватці крові у дітей, котрі страждали на БА, в фазі ремісії залежили від форми хвороби і проводимого лікування. Так, у дітей при інтермітуючому варіанті клінічного перебігу хвороби на початку реабілітації цей показник збільшився до 52,6 ± 3,0 пкг/мл. У дітей із персистуючим перебігом БА вміст цього лімфокіну виявився більш високим – 80,6 ± 3,8 пкг/мл (р < 0,001). При повторному обстеженні нормалізація рівня ІЛ-4 відбулась тільки у дітей з інтермітуючою формою БА. Аналіз експресії на лімфоцитах Fas/CD95 у хворих дітей свідчив, що число CD95- позитивних клітин в фазі ремісії БА не виходило за межі фізіологічного діапазону. Таблица 3 Динамика косвенних маркеров репаративного процес а у дітей в фазі ремісії БА на етапе реабілітації Показники Норма (n=20) Интермиттуюча БА Персистуюча БА (середньотяжка) до лікування (n=17) після лікування (n=14) до лікування (n=18) після лікування (n=16) Фібронектин (мкг/мл) 368,6±10,1 348,4±11,1 353,4±10,4 313,7±9,2* 350,7±10,2 Активаторна активність крові (%) 100,00±3,10 94,20±3,05 95,70±3,20 82,70±2,60* 93,30±4,10 ІЛ-2 (од/мл) 178,1±8,5 158,4±7,5* 169,3±8,1 148,3±7,2* 159,1±5,8* ІЛ-4 (пг/мл) 42,3±1,8 52,6±3,0* 46,2±3,1 80,6±3,8* 60,4±3,5*? Креатин сечи г/доб 0,126±0,050 0,149±0,080 0,141±0,070 0,274±0,090* 0,155 ±0,060 Креатинкіназа мккат/л 0,480±0,015 0,390±0,011 0,510±0,013 0,360±0,012 0,540±0,011 Примітки: * - вірогідність відмінностей порівняно з нормою (р<0,05); 1 - вірогідність відмінностей відносно вихідного рівня (р<0,05). Корекція репаративних процесів у дітей в фазі ремісії БА проводилась препаратами метаболічної дії (оротат калію, пентоксифілін, кардонат). Вплив на кальцієві реакції в клінічних дослідженнях здійснювалось верапамілом і МТНЧ, що володіє певним кальційблокуючим ефектом. Вивчення фосфоліпідного спектра крові під впливом ОК у дітей з легким перебігом персистуючої БА не дозволив виявити будь-яких суттєвих змін. На відміну від легкого перебігу персистуючої БА при середньотяжкому перебігу БА у дітей, які отримували ОК, спостерігалось вірогідне зниження в крові рівня Х. Аналогічний характер носила і динаміка Сф і ЖК. Обстеження, проведене після курсу лікування ОК, показало, що у хворих на інтермітуючу БА дітей відмічалось виразне збільшення в КВП концентрації НЛ, ЕХ і зниження Фх. Динаміка показників фосфоліпідного спектра КВП у дітей з персистуючою формою БА виявилась не суттєвою. В процесі лікування ОК більш лабільними виявились цифри вмісту кальцію в слині і сечі. У дітей з легким і середньотяжким перебігом персистуючої БА рівень кальцію в слині вірогідно зростав. Ступінь збільшення концентрації кальцію в сечі під впливом ОК була також суттєва. При легкому перебігу БА цей показник досягав 5,53 ± 0,24 ммоль/л, що вірогідно більше показника групи здорових дітей (р1 < 0,001). При середньотяжкому перебігу БА цифри і їх статистичні характеристики були такі ж. Разом з тим необхідно відмітити одну немаловажну деталь: вищевказані зміни відбувалися все-таки в діапазоні фізіологічних коливань концентрації кальцію в сечі, який, як відомо, досить широкий. Вивчення впливу ОК на концентрацію кальцію в КВП свідчило про те, що цей препарат володіє певним модулюючим ефектом. Підтверджується це тим, що як у дітей з легким перебігом, так і у дітей із середньотяжким перебігом персистуючої БА підвищений рівень кальцію в КВП по закінченні лікування нормалізовався і становив відповідно 0,182 ± 0,007 ммоль/л і 0,184 ± 0,009 ммоль/л (р1 > 0,05).

Менш вражаючими були результати застосування блокатора потенціалзалежних
кальцієвих каналів. Його ефективність оцінювалась за динамікою
активності мітохондріальних ферментів і показників кальцієвого
гомеостазу. В процесі лікування верапамілом активність ЛДГ у дітей з
легким перебігом персистуючої БА зберігалась в межах фізіологічних
коливань у всі терміни дослідження. Вихідно знижена активність СДГ
зростала відносно вихідного рівня, але отриманий показник – 20,14 ±
0,81, як і раніше, не досягала меж фізіологічних коливань (р1 < 0,05). Аналізуючи у досліджуваних хворих дітей рівень кальцію в КВП і цитозолі, можна говорити про відсутність суттєвого впливу на них верапамілу. Під впливом МТ з використанням магнітного поля низької частоти вміст кальцію в лімфоцитах вірогідгно знижувався відносно вихідного рівня. Одержаний показник 4,36 ± 0,15·10-7 мкг/кл на 0,43 10-7 мкг/кл був менше, ніж величина, виявлена при надходженні (р2 < 0,01). Разом з тим, потрібно зазначити, що ця динаміка відбувалась в діапазоні коливань, які перевищували норму, оскільки відмінність порівняно з нормою вірогідна (р1 < 0,01), тобто незважаючи на саногенетичну тенденцію змін, повного відновлення рівня внутрішньоклітинного кальцію до норми все-таки не відбулось. Концентрація вивчаємого двовалентного катіону в крові, слині і добовій сечі не виходило за межі фізіологічного діапазону. Дослідження, проведене після терапії пентоксифіліном, показало, що активність СДГ у дітей, що лікувалися, зросла відносно вихідного рівня на 5,93 (р2 < 0,001) і отриманий показник –23,07 ± 1,06 досягав діапазону норми (р1>0,05). Позитивна динаміка активності СДГ в
контрольній групі була також вірогідна (р2 < 0,01), однак виявлена величина – 20,29 ± 0,79 не досягала меж фізіологічних коливань (р1 < 0,01). Активність СДГ у дітей, які лікувалися кадонатом, зростала відносно вихідного рівня на 6,51 (р2 < 0,001) і отриманий показник -23,54 ± 1,08 досягав діапазона норми (р1 >0,05). Позитивна динаміка активності СДГ в
контрольній групі також вірогідна (табл. 4), однак виявлена величина –
20,14 ± 0,81 виходила за межи фізіологічних коливань (р1 < 0,05). У дітей із середньотяжкою БА спостерігалась дещо інша картина. Заключається це в тому, що активність ЛДГ лімфоцитів виявилась вірогідно вище норми до початку лікування на відміну від дітей з легким перебігом цього захворювання. Під впливом кардонату відмічалась нормалізація активності ЛДГ в лімфоцитах периферичної крові. Відновлення зниженої активності СДГ відбулось тільки у дітей, які приймали кардонат. Заключний показник дослідної групи – 22,33 ± 1,02 був вірогідно більше вихідного (р2 < 0,001) і практично відповідав нормі (р3 > 0,05).

При візуальній морфометрії ферментів лімфоцитів периферичної крові у
дітей контрольної групи (діти, які не отримували лікування кардонатом) в
полі зору виявлялись лімфоцити з різною топографією гранулярного
продукта в цитоплазмі клітин. Характерною особливістю для всіх
лімфоцитів було те, що основна маса дифармазану була зосереджена у
вільній від ядра частини цитоплазми, яка може мати місце на одному із
полюсів клітини (частіше всього), а також у вигляді вузького ободка по
всій периферії периметра ядра. Так, в одних клітинах відмічалось
досить щільне розташування гранул дифармазану, які утворювали місцями
компактні їх агрегації, а по периферії іншої частини клітини, зайнятої
переважно ядром, виявлялись лише одиничні гранули. В інших клітинах
гранул було також багато. Однак розподіл їх не такий компактний, в
зв’язку з чим не становило особливого зусилля диференціювати їх за
розмірами на крупні, середні, дрібні. Зустрічались також клітини, в
яких гранулярний продукт реакції розосереджувався відносно рівномірно
по всій цитоплазмі клітин, в зв’язку з чим, їх можна було побачити і на
фоні ядер. В контролі неможливо говорити про яку-небудь певну
закономірність розподілу гранул дифармазану в цитоплазмі лімфоцитів.

Після проведення курсу реабілітації у дітей, котрі хворіють на БА,
зберігалась низька ферментативна активність клітин. Це виражалось
помірною кількістю гранул продукта реакції та їх розмірів в лімфоцитах.
Тоді як в дослідній групі хворих дітей, які отримували кардонат в
комбінації з традиційним комплексом реабілітаційних процедур,
відмічалось помітне збільшення кількості гранул в лімфоцитах. Були
характерні більш крупні і середні розміри гранул кольорового осаду, без
певної закономірності їх розподілу.

Подальше вивчення ефектів кардонату при БА свідчило, що в групі дітей,
які отримували кортикостероїдну терапію в сполученні з цим препаратом,
активність ЛДГ при виписці зменшувалось практично до меж фізіологічного
діапазону, і становила 11,26 ± 0,38 (р1 > 0,05), таким чином вірогідно
знижувалась відносно цифр, зареєстрованих до початку лікування.

По закінченні лікування виявлялось, що відновлення зниженої активності
СДГ відбувалось тільки у дітей, які приймали кардонат. Так, заключний
показник дослідної групи – 22,15 ± 0,7 був вірогідно більше вихідного
(р2 < 0,001) і практично відповідав нормі (р1 >0,05).

Вивчення показників вмісту кальцію в біологічних середовищах дозволило
говорити про те, що після курсу реабілітаційної терапії в слині і сечі
відбувалось незначне збільшення цього двовалентного катіону майже у всіх
хворих дітей. При цьому зареєстувати будь-яку закономірність
вищевказаних зрушень в залежності від застосування в лікуванні дітей
кардонату і ІКС виявити не вдалось.

Таблица 4

Ферментативна активність лімфоцитов у дітей, страждаючих на БА, в
процесі лікування кардонатом на етапе реабілітації

Терапия ЛДГ СДГ

до лікування після лікування до лікування після лікування

Санаторне

лікування (n=21) 14,39±0,49*

13,80±0,50*

16,67±0,65*

19,06±1,04*1

Санаторне лікування + кардонат

(n=20) 15,11±0,42*

11,32±0,351

15,23±0,44*

22,33±1,021

Санаторне

лікування +ІКС

(n=16) 16,37±0,35*

13,43±0,41*1

12,12±0,36*

18,52±0,67*1

Санаторне лікування ІКС+кардонат

(n=13) 15,87±0,43*

11,26±0,38

14,52±0,41*

22,15±0,701

Норма (n=20) 10,21±0,34

24,73±1,12

Примітки: * — вірогідність відмінностей порівняно з нормою (р<0,05); 1 - вірогідність відмінностей відносно вихідного рівня (р<0,05). ВИСНОВКИ В дисертаційній роботі вирішена задача по теоретичному обгрунтуванню ролі кальцію в патогенезі БА на органному рівні і розроблені варіанти корекції репаративних процесів на тлі кальцифілаксії у дітей в фазі ремісії цього захворювання на етапі реабілітації. Моделювання бронхіальної астми на лабораторних тваринах і аналіз аутопсійного матеріалу свідчать, що при БА і ХОЗЛ спостерігається прогредієнтне патологічне утворення мікроконгломератів солей кальцію в бронхолегеневій тканині, інтенсивність якого значно послаблюється в процесі лікування ніфедипіном і оротатом калію. На експериментальній моделі БА доведено протекторний ефект блокатора потенціалзалежних кальцієвих каналів – ніфедипіну і пірімідінового похідного – оротату калію, що проявляється в зниженні інтенсивності патоморфологічних змін в бронхолегеневій тканині; однак враховуючи здатність ніфедипіну блокувати мукоціліарний кліренс, препаратом вибору в умовах, що склалися, є стимулятор репарації – оротат калію. Для дітей, котрі страждать на БА в фазі ремісії, характерно стійке підвищення концентрації цитозольного кальцію в лімфоцитах, що свідчить про патологію мембрани і ультраструктур клітини, а також збільшення рівня цього двовалентного катіона в КВП, який є еквівалентом бронхіального секрета. Креатинурія у дітей з персистуючою БА обумовлена порушенням процесу рефосфорилювання креатину внаслідок низької активності креатинкінази, про що свідчить нормальний рівень креатиніну; зареєстрований у цих хворих. Зміни окремих фракцій фосфоліпідного спектра крові (НЛ, Х, ЕХ, Фгл), відмічаються тільки у дітей, котрі страждають на персистуючу форму БА; наступна нормалізація вишевказаних порушень свідчить про ефективність санаторного етапу реабілітації дітей, хворіючих на БА. Для дітей в фазі ремісії БА характерно різнонаправлені зміни концентрації ліпідних фракцій в КВП, які залежать від ступеня тяжкості захворювання, але мають загальну тенденцію до нормалізації в процесі санаторного лікування. Зареєстроване у дітей в фазі ремісії БА сполучення високого відсотка CD95-клітин, з адекватним станом кальцієвого гомеостазу непрямо вказує на те, що порушення апоптозу реалізується альтернативними шляхами, а не взаємодією рецепторів Fas/CD95 з його лігандами. Підвищений рівень ІЛ-4 і низькі показники активності ІЛ-2 у хворих на БА дітей, можна розглядати в контексті активності апоптозу, як явище компенсаторне, направлене на збалансованість цього біологічного процесу в умовах фази ремісії захворювання. У дітей в фазі ремісії БА репаративні процеси не завершені, про що свідчать дисбаланс ферментних систем лімфоцитів периферичної крові (дискретність ЛДГ і СДГ), динаміка показників ФН і активності АП, які беруть участь у формуванні адекватного фібропластичного регенераторного процесу, незавершенність якого вимагає надзвичайно активних лікувальних заходів на етапі реабілітації, в тому числі, направлених на стимуляцию регенерації. Досвід застосування стимуляторів репарації у дітей, хворих на БА, свідчить, що оротат калію призводить до помірного підвищення елімінації кальцію із сечою і зниженню його рівня в бронхіальному секреті, що супроводжується виразною позитивною динамікою клінічних і функціональних показників; в результаті метаболічної терапії кардонатом відновлюється фізіологічна активність СДГ і ЛДГ лімфоцитів, що підтверджує його стимулюючий ефект. Терапія верапамілом, що є представником блокаторів потенціалзалежних кальцієвих каналів, не призводить до відновлення фізіологічної активності СДГ і ЛДГ лімфоцитів крові, що відображають інтенсивність процесу репарації, і змінених показників кальцієвого гомеостазу у дітей у фазі ремісії персистуючої БА легкого перебігу. Пентоксифілін потенціює фізіологічну активність СДГ і ЛДГ лімфоцитів крові у дітей у фазі ремісії персистуючої БА, тому доцільно включення цього препарату, нормалізуючого процеси мікроциркуляції, в лікувальний комплекс на етапі реабілітації хворим дітям із ознаками пригнічення відновних процесів. Вплив електромагнітним полем низької частоти не призводить до суттєвих змін основних параметрів кальцієвого гомеостазу, але помірний кальційблокуючий ефект (зниження рівня кальцію в лімфоцитах), реалізуємий на клітинному рівні, може бути альтернативою існуючим медикаментозним блокаторам потенціалзалежних кальцієвих каналів. Застосування ІКС у дітей в фазі ремісії БА супроводжується помірним зниженням активності мітохондріальних ферментів, що непрямо свідчить про інгібіції процесу репарації у цього контингента хворих, який може бути успішно нівельований застосуванням кардонату на етапі реабілітації. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ Для діагностики стану процесу репарації бронхолегеневої тканини у дітей, які хворіють на БА, доцільно використовувати наступні неінвазивні методи: рівень кальцію і фракцій фосфоліпідів в КВП, активність ферментів (дегідрогеназ) в лімфоцитах і концентрацію фібронектину периферичної крові. Володіючи певним протекторним ефектом при БА блокатори потенціалзалежних кальцієвих каналів короткої дії непридатні для лікування цього захворювання через можливу інгібіцію мукоціліарного кліренса і селективної, але недостатньої блокади току кальцію із позаклітинного простору і компартментів. Для корекції процесів репарації у дітей, хворих на перституючу БА, на санаторному етапі реабілітації рекомендовано використання пірімідинового похідного – оротату калію і кардонату, діючим початком якого є карнітин і пірідоксин. Препарати використовуються в стандартних дозуваннях. Рекомендованний курс лікування – 3-4 тиждні. Застосування пентоксифіліну по стандартному алгоритму при персистуючої БА в фазі ремісії доцільно, оскільки даний інгібітор фосфодієстерази не тільки покращує регенерацію, але й діє як синергіст в сполученні з метаболічними активаторами. В комплекс реабілітаційнного лікування дітей, які хворіють на персистуючу БА і приймають ІКС, необхідно облігатне включення препаратів, що стимулюють репаративні процеси в бронхолегеневій тканині (оротат калію, кардонат, пентоксифілін). Застосування препаратів метаболічної дії передбачається за стандартними схемами. Враховуючи позитивний біологічний ефект блокади кальцієвих каналів при БА, на санаторному етапі доцільно використання магнітотерапії, із застосуванням полей низької частоти (до 5 Мгц, протягом 7-10 процедур), які володіють помірним кальційблокуючим ефектом. Найбільш оптимальним періодом хвороби, в якому рекомендується проведення лікування, направленного на стимуляцію репаративних процесів, є фаза ремісії. СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Тришина С.В. Влияние кардоната на ферментативный статус лимфоцитов у детей, болеющих бронхиальной астмой //Современная педиатрия. – 2006. – №1. – С.24-26. Тришина С.В. Показатели кальциевого гомеостаза и активность репарации у детей с бронхиальной астмой на фоне терапии ингаляционными кортикостероидами //Перінатологія та педіатрия. – 2006. – №1(25). – С.81-84. Тришина С.В. Влияние магнитотерапии на отдельные показатели кальциевого гомеостаза у детей, больных бронхиальной астмой, в процессе санаторного лечения //Репродуктивное здоровье женщины.–2006.–№1(25).–С.217-219. Тришина С.В. Фосфолипидный спектр крови у детей, больных бронхиальной астмой, в динамике санаторного лечения //Вестник физиотерапии и курортологии. –2005.–№4.–С.64-66. Тришина С.В. Кальций и фосфолипидный состав конденсата выдыхаемого воздуха при бронхиальной астме у детей на фоне санаторного лечения //Вестник физиотерапии и курортологии. –2005.–№1.–С.28-31. Тришина С.В. Параметры гомеостаза кальция у детей, больных бронхиальной астмой, в условиях стационара //Астма и аллергия.–2003.–№4.–С.34-37. Тришина С.В. Метаболизм креатина и возможности его влияния на сократимость гладкой мускулатуры при бронхиальной астме //Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Тр. КГМУ. – Симферополь, 2004.–Т.140,Ч.3.–С.180-183. Тришина С.В. Оценка динамики процесса репарации на примере апоптоза у детей с бронхиальной астмой на санаторном этапе реабилитации //Імунологія та алергологія.–2005.–№3.–С.12-15. Тришина С.В. Влияние оротата калия на отдельные показатели апоптоза и кальциевого гомеостаза у детей в фазе ремиссии бронхиальной астмы //Современная педиатрия.–2005.–№3(8).–С.46-49. Тришина С.В. Показатели кальциевого гомеостаза и их интерпретация у детей с бронхиальной астмой в фазе ремиссии // Укр. пульмонол. журн.– 2005.–№4.–С.48-50. Тришина С.В. Влияние оротата калия на фосфолипидный спектр конденсата выдыхаемого воздуха у детей в фазе ремиссии БА //Педіатрія, акушерство та гінекологія.–2005.– №4.–С.34-36. Тришина С.В. Стимуляция процесса репарации пентоксифиллином у детей в фазе ремиссии бронхиальной астмы //Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Труды КГМУ.–Симферополь, 2005.–Т.141,Ч.3.–С.68-70. Тришина С.В. Креатинурия в контексте динамики кальциевого обмена у детей в фазе ремиссии бронхиальной астмы на санаторном этапе реабилитации // Вестник физиотерапии и курортологии.-2004.-№2.-С.48-51. Тришина С.В. Изучение апоптоза в контексте динамики гомеостаза кальция у детей, болеющих бронхиальной астмой //Імунологія та алергологія. –2004.–№2.–С.39-41. Тришина С.В. Особенности бронхиального секрета и его диагностическая роль у больных бронхиальной астмы // Укр. мед. альманах.–2000.–Т.3, №4.–С.238-240. Тришина С.В. Активность отдельных показателей фибропластического процесса у детей в фазе ремиссии бронхиальной астмы //Таврический медико-биологический вестн.– 2003.– Т.6, №1.–С. 140-141. Тришина С.В. Влияние стимуляторов репарации на концентрацию кальция в биологических средах при бронхиальной астме у детей // Укр. пульмонол. журн. –2005.–№2.–С.57-59. Тришина С.В. Интерлейкині - 1, 2, 3, 4 с позиции формирования репаративного процесса у детей в фазе ремиссии бронхиальной астмы //Іммунологія та алергологія.- 2003.-№3. – С.31-33. Тришина С.В. Мукоцилиарный клиренс у детей с бронхиальной астмой // Матер.15 конгресса астмологов (Франция, Монпелье).– 1996.– С.102. Чефранова Н.И., Тришина С.В., Прокудина А.С., Киржой В.В. Динамика иммунной реактивности и эффекторного звена фибринолиза у детей с бронхиальной астмой в процессе лечения инталом //Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Труды КМИ. – Симферополь, 1998.–Т.134,Ч.II.–С.253-257. (Участь у плануванні і виконанні досліджень, обговорення результатів). Тришина С.В., Аскари Т.А., Никитина Н.В. Динамика протеолитической активности мокроты у детей с бронхиальной астмой //Тезисы Национального конгресса по болезням органов дыхания. – СПб., 2000. – Т.XI – XII. – С.89. (Участь у плануванні досліджень, обговорення результатів). Тришина С.В. К проблеме курортной реабилитации детей, страдающих бронхиальной астмой в Крыму //Вестник физиотерапии и курортологии.–2001.–№1.–С.48 (Тез. докл. конгресс по санатор.-куророт. лечению, апрель, 2001). Каладзе Н.Н. Тришина С.В., Никитина Н.Н. Морфологические изменения бронхов при бронхиальной астме и возможные пути их коррекции //Педіатрія, акушерство та гінекологія.– 2002.– №4.– С.55-60. (Участь у плануванні досліджень, обговорення результатів). Каладзе Н.Н., Тришина С.В. Кальций и патогенетические реакции бронхиальной астмы // Проблемы остеологии. –2001.–Т4, №4. – С.55-65. Тришина С.В. Динамика двигательной активности мерцательного эпителия в контексте реабсорбционного синдрома при бронхиальной астме. // Тез. конференции 1-го съезда аллергологов Украины. –К., 2002. – С.172. Каладзе Н.Н., Тришина С.В. Влияние ионов кальция, продигиозана и нифедипина на фагоцитарную активность нейтрофилов при бронхиальной астме у детей // Педіатрія, акушерство та гінекологія.– 2003.–№4.–С.34-36. (Участь у плануванні досліджень, обговорення результатів). Тришина С.В., Каладзе Н.Н. Роль бронхиального секрета в нарушениях мукоцилиарного клиренса у больных бронхиальной астмой //Укр. пульмонол. журн.– 2003.–№4.–С.28-29. Филоненко Т.Г., Каладзе Н.Н., Тришина С.В. Влияние нифедипина и оротата калия на характер патоморфологических изменений при бронхиальной астме в эксперименте // III съезд фтизиатров и пульмонологов Украины. – К., 2003.–С.389. (Участь у плануванні і виконанні досліджень, обговорення результатів). Каладзе Н.Н., Маркешин С.Я., Генералов О.В., Тришина С.В. Динамика фагоцитарной активности нейтрофилов под влиянием ионов кальция и блокаторов кальциевых каналов в фазе ремиссии бронхиальной астмы у детей. // III съезд фтизиатров и пульмонологов Украины. –К., 2003.–С.380. (Участь у виконанні досліджень, обговорення результатів). Тришина С.В., Бабин Ю.Ф., Зорин В.Н., Скоробатский В.С. и др. О природе креатинурии при бронхиальной астме // Материалы международной научно-практической конференции “Україна наукова. 2003”.– Днепропетровск, 2003. –Т.11. –С.34. (Участь у плануванні і виконанні досліджень, обговорення результатів). Тришина С.В., Львова Е.Г., Лукьянец Л.В., Островская Н.Б. Метеолабильность и гомеостаз кальция у детей с персистирующей формой БА на санаторном этапе реабилитации // Вестник физиотерапии и курортологии.–2003.–№3.–С.124. (Матер. респуб.научн.-практ. конф., посвящ. юбилею санатория “Смарагдовый”). (Участь у виконанні досліджень, обговорення результатів). Каладзе Н.Н., Тришина С.В., Львова Е.Г., Лукьянец Л.В. Оценка эффективности применения СоQ10 и ОК у детей в фазе ремиссии БА // Вестник физиотерапии и курортологии.– 2003.–№3.–С.13 ( Матер. респуб. научн.-практ. конф. “Актуальные вопросы реабилитации”, 24-25. 09.2003, г.Евпатория). (Участь у виконанні досліджень, обговорення результатів). Тришина С.В., Лукьянец Л.В., Скубенко Г.И., Канаева Ю.А. Альбицкая Т.Я. Адаптационные возможности энергетических процессов у детей, болеющих бронхиальной астмой, в динамике санаторного лечения. Приложение к журналу “Медицинская реабилитация, курортология, физиотерапия”.– 2003. – №2.– С. 234-235 (Матер. ІІ съезда Всеукр. ассоциации физиотерапевтов и курортологов, научн.-практ. конф. с международным участием “Лечебные физические факторы и здоровье человека”, посвящ. 75-летию Украинского НИИ медицинской реабилитации и курортологии, 170-летию курорта Куяльник, Одесса, 28-29 мая 2003 г.). (Участь у виконанні досліджень, обговорення результатів). Каладзе Н.Н., Тришина С.В., Генералов О.В., Маркешин С.Я., Максимова Т.Г. Функциональная активность митохондрий и метаболизм креатина у детей, больных бронхиальной астмой //Вестник физиотерапии и курортологии. –2004.–№3.–С.112-113 (Матер. респуб.научн.-практ. конф., сентябрь, 2004, Евпатория). (Участь у плануванні і виконанні досліджень, обговорення результатів). Каладзе Н.Н., Тришина С.В., Генералов О.В., Маркешин С.Я., Максимова Т.Г. Изучение отдельных показателей гомеостаза кальция в контексте апоптоза у детей в фазе ремиссии бронхиальной астмы на санаторном этапе реабилитации //Вестник физиотерапии и курортологии. –2004.–№2.–С.98-99 (4 конгресс курортологов и физиотерапевтов, апрель, 2004, Евпатория). (Участь у виконанні досліджень, обговорення результатів). Тришина С.В., Генералов О.Г., Маркешин С.Я., Скубенко Г.И., Канаева Ю.А. Показатели апоптоза и кальциевого гомеостаза у детей в фазе ремиссии бронхиальной астмы на фоне лечения оротатом калия //Матер. Всеукр. симпозиуму педиатров, апрель,2004.– Тернополь, 2004.–С.97-98. (Участь у плануванні і виконанні досліджень, обговорення результатів). Каладзе Н.Н., Тришина С.В., Аметшаева З. Показатели апоптоза и их динамика в процессе санаторного лечения у детей, болеющих бронхиальной астмой //Укр. пульмонол. журн.–2004.–№3.–С.27-29. (Участь у плануванні і виконанні досліджень, обговорення результатів). Каладзе Н.Н., Тришина С.В. Антагонисты кальция и бронхиальная астма //Укр. мед. альманах.–2003.–Т.6, №6.–С.213-216. (Участь у плануванні досліджень, обговорення результатів). Каладзе Н.Н., Тришина С.В., Самисова Н.И., Сенцова И.В., Николенко И.Н. Особенности фосфолипидного спектра крови у детей, болеющих бронхиальной астмой, в условиях санатория //Вестник физиотерапии и курортологии.–2005.–№2.–С.169 (Матер.5 конгресса физиотерапевтов и курортологов, апрель,2005). (Участь у виконанні досліджень, обговорення результатів). Тришина С.В., Шелихова Т.А., Скубенко Г.И., Канаева Ю.А. Фосфолипидный состав конденсата выдыхаемого воздуха у детей с бронхиальной астмой в динамике санаторного лечения //Пульмонология.–2005.–№1126.–С.301 (Тез. 1-го Учредительного конгресса Евроазиатского респир. Об-ва, Москва). (Участь у виконанні досліджень, обговорення результатів). Загорулько А.К., Филоненко Т.Г., Тришина С.В., Каладзе Н.Н. Влияние нифедипина и орортата калия на характер процесса репарации при бронхиальной астме в эксперименте //Імунологія та алергологія.–2005.–№4.– С.25-28. (Участь у плануванні і виконанні досліджень, обговорення результатів). Тришина С.В., Каладзе Н.Н., Павлов В.В. Влияние антагонистов кальция на легочную кальцифилаксию и активность внутриклеточных дегидрогеназ при бронхиальной астме //Вестник физиотерапии и курортологии.– 2005. –Спецвып.– С. 81-84. (Участь у плануванні і виконанні досліджень, обговорення результатів). Тришина С.В., Каладзе Н.Н., Филоненко Т.Г. Динамика отложений кальция в легких при хроническом бронхите и бронхиальной астме //Вестник физиотерапии и курортологии.– 2006.–№2.–С.69-71. (Участь у плануванні досліджень, обговорення результатів). Тришина С.В., Островская Н.Б., Шелихова Т.А., Стукалюк О.Є. Показатели кальциевого гомеостаза и активность репарации у детей с бронхиальной астмой на фоне терапии ингаляционными кортикостероидами //Матер. III республиканской научно-практической конференции “Респираторные заболевания и аллергия – от ребенка к взрослому”// Вестник физиотерапии и курортологии.– 2006.–№2.–С.177. (Участь у виконанні досліджень, обговорення результатів). Каладзе Н.Н., Тришина С.В., Савинова А.Н., Филоненко Т.Г. Особенности кальцифилаксии в легких при экспериментальной бронхиальной астме под влиянием лечения нифедипином и оротатом калия /Матер. Ежегодных научных чтений „Акта Евпаторика” „Актуальные вопросы санаторно-курортной реабилитации в Евпатории”// Вестник физиотерапии и курортологии.– 2006.–№1.–С.63-64. (Участь у плануванні і виконанні досліджень, обговорення результатів). Каладзе Н.Н., Тришина С.В. Опыт применения стимуляторов репарации при бронхиальной астме у детей //Современная педиатрия. – 2005. – №4(9). – С.40-44. (Участь у плануванні досліджень, обговорення результатів). Тришина С.В., Каладзе Н.Н. Активность митохондриальных ферментов и гомеостаз кальция у детей в фазе ремиссии бронхиальной астмы на фоне лечения верапамилом //Здоровье женщины. – 2006. – №1. – С.208-211. (Участь у плануванні досліджень, обговорення результатів). АНОТАЦІЯ Трішіна С.В. Кальційзалежні механізми репаративних процесів і їх корекція у дітей в фазі ремісії бронхіальної астми. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.10. – педіатрія. – Кримський державний медичний університет ім.С.І.Георгієвського МОЗ України, Сімферополь, 2006. Дисертація присвячена проблемам кальцієвих реакцій і перспективам метаболічної терапії при бронхіальній астмі (БА). На експериментальній моделі БА доведено протекторний ефект блокатора потенціалзалежних кальцієвих каналів – ніфедипіну і пірімідінового похідного – оротату калію, що проявляється в зниженні інтенсивності патоморфологічних змін і кальцифілаксії в бронхолегеневій ткани. Для дітей, які страждають на БА у фазі ремісії, характерно стійке підвищення концентрації цитозольного кальцію в лімфоцитах. В фазі ремісії цього захворювання репаративні процеси не завершені, про що свідчить динаміка показників ФН І активності АП, які беруть участь у формуванні адекватного фібропластичного регенераторного процесу, дисбаланс ферментних систем лімфоцитів периферичної крові, що непрямо свідчить про неадекватність імунних реакцій за участю цих клітин і процесів репарації бронхолегеневої тканини. Терапія верапамілом, що є представником блокаторів потенціалзалежних кальцієвих каналів, не призводить до відновлення фізіологічної активності СДГ і ЛДГ лімфоцитів, які відображають інтенсивність процесу репарації, і змінених показників кальцієвого гомеостазу. Застосування оротату калію призводить до підвищення елімінації кальцію із сечою та його нормалізації в КВП. Метаболічна терапія кардонатом і пентоксифіліном призводить до відновлення фізіологічної активності СДГ і ЛДГ лімфоцитів крові у дітей в фазі ремісії БА. Використання кардонату виявилось доцільним у дітей, які отримували ІКС, оскільки кортикостероїди, як відомо, пригнічують репарацію. Ферментативна активність лімфоцитів вказаного контингента дітей під впливом кардонату нормалізовалась. Введення же стимуляторів репарації не супроводжувалось якими-небудь побічними реакціями і ускладненнями. Ключові слова: бронхіальна астма, діти, кальцій, репарація, експеримент, лікування. АННОТАЦИЯ Тришина С.В. Кальций-зависимые механизмы репаративных процессов и их коррекция у детей фазе ремиссии бронхиальной астмы. – Рукопись. Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.10. – педиатрия. – Крымский государственный медицинский университет им.С.И.Георгиевского МОЗ Украины, Симферополь, 2006. Диссертация посвящена проблемам кальциевых реакций, поиску неинвазивных диагностических критериев репаративного процесса и перспективам метаболической терапии при бронхиальной астме (БА) у детей. На экспериментальной модели БА, осуществленной на морских свинках, доказан протекторный эффект блокатора потенциалзависимых кальциевых каналов - нифедипина и пиримидинового производного - оротата калия, проявившийся в снижении интенсивности патоморфологических изменений и кальцифилаксии в бронхолегочной ткани. Параллельно на опытах с щеточной моделью мерцательного эпителия было доказано побочное действие антагонистов кальция, проявляющееся в ингибиции мукоцилиарного клиренса. В процессе исследования было выявлено, для детей, страдающих БА в фазе ремиссии, характерно устойчивое повышение концентрации цитозольного кальция в лимфоцитах и в конденсате выдыхаемого воздуха, которое расценивается как явление патологическое, что подтверждается, в частности, тенденцией к нормализации вышеуказанных изменений под влиянием реабилитационного лечения. Кроме того, о незавершенности репаративных процессов в фазе ремиссии БА свидетельствует динамика показателей ФН и активности АП, принимающих участие в формировании адекватного фибропластического регенераторного процесса, дисбаланс ферментных систем лимфоцитов периферической крови. Перегрузка лимфоцитов кальцием в сочетании с выявленным в них дисбалансом митохондриальных ферментов является наиболее вероятной причиной неадекватности иммунных реакций с участием этих клеток и процессов репарации бронхолегочной ткани. Было установлено, что терапия верапамилом, являющегося представителем селективных блокаторов потенциалзависимых кальциевых каналов, не приводит к восстановлению физиологической активности СДГ и ЛДГ лимфоцитов, отражающих интенсивность процесса репарации, и измененных показателей кальциевого гомеостаза. Это явилось еще одним аргументом, глвлрящим о нецелесообразности использования этих препаратов у детей, болеющих БА. Применение оротата калия, помимо позитивной клинической динамики, приводит к повышению элиминации кальция с мочой и его нормализации в КВВ. Метаболическая терапия кардонатом и пентоксифиллином оказалась эффективной, поскольку способствует восстановлению физиологической активности СДГ и ЛДГ лимфоцитов крови у детей в фазе ремиссии БА. Использование кардоната явилось целесообразным у детей, получающих ИКС, так как кортикостероиды, как известно, угнетают репарацию. Введение же стимуляторов репарации не сопровождалось какими-либо побочными реакциями и осложнениями. Ключевые слова: бронхиальная астма, дети, кальций, репарация, эксперимент, лечение. SUMMARY Trishina S.V. Calcium-dependent reparateve process and their correction in children with stage of the remission of bronchial asthma. – Manuscript. Dissertation for a scintific degree of Doctor of Medical sciences byspeciality 14.01.10 – pediatrics. – Crimean State Medical University named after S.I.Georgievsky, Ministrry of Public Health Protection of Ukraine. – Simferopol, 2006. The thesis is dedicated to the problems of calcium reactions and perspective metabolic therapy of bronchial asthma (BA).On the experimental models of BA, it has been proved that blockers of potential-dependent calcium channels (nifepidine and pyrimidine derivative – potassium orotate) have a protective effect: decreasing intensity of pathomorphological changes and calcification in bronchial tissue. For children suffering from BA in remission phase, significant increase in the concentration of intracellular calcium of lymphocytes is characterised. In the remission phase of this disease, reparative processes are not complete and this is shown by the indices of FN and activity of AP, taking part in the formation of adequate fibroblastic regenerative process, dysbalance of enzyme system of lymphocytes in peripheral blood, which indirectly shows about the inadequacy of immune reaction with the taking part of these cells and reparative processes of bronchial tissue. Therapy with verapamil as a member of calcium potential-dependent channel blockers, does not lead to restoration of physiological activity of SDH and LDH lymphocytes, indicating the intensity of reparative process, and changes of indices of calcium homeostasis.Administration of potassium orotate lead to increase in elimination of calcium in urine with its normalisation in CEA. Metabolic therapy with cardonates and pentoxyphilline leads to restoration of physiological activity of SDH and LDH blood lymphocytes in children, in remission phase of BA. Use of cardonates is compulsory in children taking inhaled corticosteroids, because corticosteroids decrease reparation. Enzyme activity of lymphocytes is normalised under the effect of cardonates. Administration of stimulators of reparation was not accompanied by any side effects and complications KEY WORDS: bronchial asthma, children, calcium, reparation, experiment, treatment. Перелік умовних позначень, скорочень, символів АП – активатор плазміногену БА – бронхіальна астма ЕХ – ефіри холестерину ІКС - інгаляційні кортикостероїди ІЛ-1,2,4 – інтерлейкіни КВП – конденсат видихаємого повітря КУ – креатинурія ЛДГ – лактатдегідрогеназа МПНЧ – магнітне поле низької частоти НЛ – нейтральні ліпіди ОК – оротат калію ПЗФ – показник завершеності фагоцитозу СДГ – сукцинатдегідрогеназа СФ – сфінгомієлін Фгл – фосфатидилгліцерол ФЕА – фосфодиетаноламін ФІ – фагоцитарний індекс ФН – фібронектин Фін – фосфатидилінозитол Фх – фосфатидилхолін ФЧ – фагоцитарне число Х – холестерин PAGE 1

Похожие записи