МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ім. П.Л.Шупика

ПІРОЖОК Оксана Павлівна

УДК 616.71-007.24-08:612.017.2

Хроноритмологічні аспекти клініки і лікування хворих на остеоартроз та
за супутньої артеріальної гіпертензії

14.01.02 – внутрішні хвороби

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КИЇВ-2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Буковинському державному медичному університеті МОЗ
України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

Пішак Ольга Василівна,

Буковинський державний медичний університет МОЗ

України, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб,

професор кафедри

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Бабиніна Лідія Яківна,

Національна медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л.Шупика МОЗ України, професор кафедри сімейної медицини (м. Київ)

доктор медичних наук, професор

Свінцицький Анатолій Станіславович, Національний медичний університет
ім. О.О.Богомольця, завідувач кафедри госпітальної терапії №2 (м. Київ)

Провідна установа: Івано-Франківський державний медичний університет.

Захист відбудеться “13” березня 2007 року об 11.00 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.613.06 при Національній медичній
академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика за адресою: 04112, м.
Київ, вул. Дорогожицька, 9.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національної медичної
академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика за адресою: 04112, м.
Київ, вул. Дорогожицька, 9.

Автореферат розісланий “12” лютого 2007 року

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Бенца Т.М.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Остеоартроз (ОА) – захворювання суглобового апарату
із широкою поширеністю, хронічним перебігом, тенденцією до невпинного
прогресування, необхідністю багаторічного звертання пацієнтів за
медичною допомогою та безперервного застосування медикаментів. ОА –
основний фактор інвалідизації в США, вражає понад третину популяції
старших вікових груп в Європі, виявлений в Австралії у 15% населення.
Очікують, що до 2010 року в Європі популяція віком понад 65 років складе
25%, а вплив ОА на людський та економічний фактори зросте.

Характер змін добового ритму функцій визначається дією етіологічного
чинника та відображає специфіку патологічних процесів, які викликали
таку перебудову, тобто носить діагностичну інформацію. Дослідження
хронобіологічних закономірностей створює теоретичну базу для розробки
методів виділення факторів ризику розвитку, ранньої діагностики,
прогнозу патології. Досвід інших країн може бути використаний тут лише
частково, оскільки на ритми суб’єктивних проявів та біохімічних маркерів
за ОА впливають спосіб життя, інтенсивність фізичного навантаження
впродовж доби, співвідношення тривалості періодів сну/активності, пора
року тощо. Від корекції хронобіологічних порушень залежить злагодженість
функціонування структур організму, отже повноцінне відновлення. Часова
організація більшості біохімічних параметрів у хворих на ОА нез’ясована,
що значно ускладнює проведення патогенетичної терапії.

ОА – захворювання переважно похилого віку, коли спостерігають велику
кількість супутніх нозологій. Зустріваність патології серцево-судинної
системи (ССС) за ОА – артеріальної гіпертензії (АГ) та ішемічної хвороби
серця (ІХС) – складає 69,6%, посідаючи перше місце. Це визначає
варіабельність клінічної картини, потребує деталізації взаємодій
патологічних процесів на біохімічному рівні.

Відомо, що синхронізатором хроноритмів є гормон шишкоподібної залози
мелатонін (МТ). Вважають, що застосування його здатне пом’якшити перебіг
вікових процесів, частоту трапляння ряду вік-залежних захворювань та,
можливо, пролонгувати життя шляхом збереження добової узгодженості
функціонування систем. Необхідно деталізувати можливість синхронізуючого
впливу та корекції відхилень порушення хроноорганізації біохімічних
чинників за ОА з його використанням.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана робота
є складовою частиною планової НДР кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб
Буковинського державного медичного університету “Хронобіологічні аспекти
вдосконалення діагностики і лікування хворих на остеоартроз, подагру,
ревматоїдний артрит” (державний реєстраційний номер — 01.05U002944).
Автор є відповідальним виконавцем зазначеної НДР в цілому, та виконавцем
даного фрагменту, зокрема.

Мета дослідження. Підвищення ефективності діагностики та лікування
хворих на остеоартроз із застосуванням МТ на основі вивчення добової та
сезонної динаміки клінічних особливостей, впливу супутньої патології
ССС; та чинників, що визначають патогенетичні основи захворювання.

Завдання дослідження:

Описати добову та сезонну організацію параметрів
оксидантно-антиоксидантного гомеостазу, протеолізу та фібринолізу в
хворих на ОА до лікування.

Оцінити біохімічні профілі вивчених параметрів з урахуванням впливу
форми (первинний чи вторинний), тривалості захворювання і наявності
реактивного синовіїту.

Оцінити ефективність МТ за експериментального ОА (ЕОА) на щурах на
рівні синовіально-хрящового комплексу (СКХ).

Вивчити добові та сезонні особливості клінічних проявів у хворих на ОА
та їх динаміку в процесі лікування.

Дослідити вплив супутньої патології ССС на характеристику добових
профілів біохімічних показників у хворих на ОА.

Визначити вплив стандартних терапевтичних схем (СТ) та МТ на добові та
сезонні особливості клінічних та лабораторних параметрів перебігу ОА.

Об’єкт дослідження: Первинний (ПОА) та вторинний (ВОА) ОА; ЕОА.

Предмет дослідження: Особливості часової організації біохімічних
процесів у хворих на ОА в період загострення і за супутньої артеріальної
гіпертензії (АГ) та корекція відхилень комплексним лікуванням із
застосуванням МТ; особливості динаміки біохімічних процесів та
морфологічних характеристик СКХ щурів під впливом МТ.

Методи дослідження: загальноклінічні, біохімічні, реологічні параметри
еритроцитів; інструментальні (добове моніторування АТ), морфологічні
(світлова мікроскопія, імуногістохімічна детекція апоптозу).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше описані добові та
міжсезонні особливості коливання показників про- та антиоксидантної
ланок, протеолізу та фібринолізу у хворих на ОА. Розвиток ОА
характеризується втратою циркадіанної періодичності та реорганізацією
24-годинного рівня біохімічних показників; максимальні зміни співпадають
у часі із маніфестацією клінічної симптоматики і визначаються у першій
половині ночі (22.00-2.00). Описано особливості добової динаміки
означених факторів залежно від характеру захворювання (профілі вмісту
ВГ, АК та МА є інверсними за ПОА та ВОА), тривалості (ОА до 1 року
характеризується суттєвим пригніченням системи антиоксидантного захисту
(АОЗ) й гіперактивацією вільнорадикальної модифікації макромолекул
(ВММ)), клінічних особливостей (за синовіїту значно вищі середньодобові
рівні активності протеолітичної та вільнорадикальної деструкції
протеїнів без додаткового порушення характеру часової організації) та
наявності супутньої патології ССС (некоригована АГ за ОА призводить до
ампліфікації дефіциту АОЗ, пригнічення СФА і ФФА о 6.00). Наявність
зазначених добових коливань параметрів, а також інверсність профілів
біохімічних показників за ОА порівняно з такими здорових осіб визначає
оптимальний час для оцінки вираженості деструктивних процесів і
можливості біохімічного диференціювання ПОА і ВОА. Пропонується брати
добові коливання біохімічно-молекулярних факторів до уваги при
плануванні наукових досліджень для глибшого розуміння патогенезу ОА та
дослідження терапевтичного потенціалу нових груп ліків.

Ефективність СТ щодо порушень спектру біохімічних показників за ОА у
денний час позитивна, проте, недостатня у час їх максимальної
вираженості — нічні години. Комплексне курсове застосування МТ
призводить до рівномірної регресії патологічних змін вмісту/активності
досліджуваних параметрів як вдень, так і вночі, а також до суттєвого
покращання суб’єктивної симптоматики. Виявлено протекторний вплив МТ
щодо стабілізації рівнів артеріального тиску (АТ) у хворих з поєднанням
ОА й АГ за призначення терапії нестероїдними протизапальними препаратами
(НПЗП).

Вперше досліджено вплив МТ на біохімічні показники та морфологічний
стан тканин СХК, інтенсивність процесів програмованої клітинної загибелі
за ЕОА, що виявило хондропротекторні властивості, засновані на
антиоксидантному потенціалі засобу.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлені добові коливання
біохімічних показників у хворих на ОА до лікування визначають
оптимальний час для діагностики вираженості хондродеструктивних процесів
та можливості біохімічного диференціювання первинного і вторинного
процесу. Описані особливості добової організації досліджуваних
параметрів визначають оптимальний підхід до застосування ліків за ОА (у
другій половині дня) і глибшої оцінки ефективності лікування.

Виявлені клініко-експериментальні особливості дії МТ обґрунтовують
можливість його застосування в комплексному лікуванні хворих на ОА як
провідне захворювання та у поєднанні з АГ.

Результати досліджень впроваджені в лікувальний процес Чернівецької
міської лікарні №3, обласної клінічної лікарні м. Чернівці, Кіцманської
ЦРЛ Чернівецької області, та Ярмолинецької, Красилівської,
Деражнянської, Дунаєвецької ЦРЛ Хмельницької області, обласної лікарні
м. Хмельницький; в педагогічний процес кафедр пропедевтики внутрішніх
хвороб, клінічної імунології та алергології, внутрішньої медицини,
фізіотерапії та інфекційних хвороб Буковинського державного медичного
університету.

Особистий внесок здобувача полягає у створенні методологічної основи
роботи, адекватної меті та завданням. Автор особисто провела пошук та
опрацювала наукову літературу, підібрала методики, провела клінічне
обстеження хворих в динаміці лікування, забір матеріалу для біохімічних
обстежень, провела виміри біохімічних параметрів. Здійснила
експериментальне моделювання, біохімічне та макроскопічне обстеження
СКХ, аналіз гістологічних та імуногістохімічних даних. Автором
сформована база даних, проведена статистична обробка результатів та
оцінка за програмою Косинор, їх аналіз та узагальнення. Підготувала до
друку статті, деклараційні патенти України, оформила дисертаційну роботу
та автореферат.

Апробація результатів дослідження. Основні положення та результати
дослідження обговорювалися на: VIII Загальнопольській конференції
наукових кіл медичних академій, Вроцлав, Польща, 2003; 5 міжнародній
конференції студентів-медиків та молодих лікарів в області хірургії та
суміжних наук, Устронь, Польща, 2003; 14 Конференції європейських
студентів-медиків (секція хрономедицини), Берлін, Німеччина, 2004; 15
європейській науковій конференції Європейської ліги проти ревматизму
(ЕЙЛАР), Відень, Австрія, 2005; 6 міжнародному конгресі молодих лікарів,
Познань, Польща, 2006, ІІ міжнародній конференції молодих лікарів та
студентів, Варшава, Польща, 2006; з’їзді у Старогард-Гданський, Польща
(Медичні перспективи – 2006); конференції „Хронобіологія та
хрономедицина: теоретичні та клінічні перспективи”, Чернівці, 2006; у
ході роботи V-VI міжнародної школи з хронофармакології, Манхайм,
Німеччина, 2004-2005.

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 25 наукових
праць, в тому числі 7 статей, з них 6 – у збірниках, затверджених ВАК
України для публікації результатів дисертаційних досліджень; 16 тез
доповідей у збірниках матеріалів наукових заходів різного рівня;
одержано два деклараційні патенти України на винахід.

Обсяг і структура дисертації. Робота викладена українською мовою на 186
сторінках основного тексту, ілюстрована 33 таблицями і 93 рисунками,
складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів
дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення
отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку
використаних джерел літератури, що містить 295 найменувань (36 —
кирилицею і 259 латиницею), додатків.

Основний зміст

Матеріал та методи дослідження. Експеримент виконано на 50 щурах-самцях
масою 192,84±8,71 г. ЕОА викликали внутрішньоочеревинним введенням
папаїну на фізіологічному розчині (0.01%) із розрахунку 1 мг на 100 г
маси тварини 1 раз на 4 доби чотирикратно.

В І – контрольну групу — ввійшли інтактні тварини, ІІ — щури з
відтвореним ЕОА. Тварини ІІІ і ІV груп з ЕОА отримували упродовж тижня
внутрішньоочеревинно фізрозчин (псевдоліковані, група порівняння) та МТ
(основна) у дозі 1 мг/кг маси тіла увечері (18.00-20.00). Евтаназію
тварин виконували на 24 добу в ранішні (8.00-10.00) та вечірні
(20.00-22.00) години. Після забою упродовж 10 хвилин видаляли СКХ для
біохімічних, мікроскопічних й імуногістохімічних (TUNEL) досліджень.
Морфологічну оцінку здійснювали за адаптованою шкалою Манкіна-Морана
(2002). Інтенсивність апоптозу оцінювали за апоптозним індексом. В
цільній крові та гомогенатах СКХ визначали вміст малонового альдегіду
(МА), продуктів вільнорадикальної модифікації білків (ВМБ), відновленого
глутатіону (ВГ), активності каталази (АК), вираженість протеолітичних та
фібринолітичних процесів з використанням стандартних біохімічних
методик.

Обстежено 88 хворих на ОА, що лікувалися стаціонарно у міській лікарні №
3 м.Чернівці у 2002-2005 рр., з них — 70 жінок (79,5%) та 18 чоловіків
(20,5%). Вік пацієнтів коливався від 37 до 73 років (в середньому,
51,6±8,8). Давність захворювання склала 0,5-29 років, в середньому –
8,4±4,6. У 12 пацієнтів (13,6%) захворювання було виявлене вперше
впродовж останнього року.

Діагноз ОА встановлювали на основі критеріїв американської
ревматологічної асоціації (1990). З’ясовували клініко-функціональні
індекси: суглобовий, больовий, запальний, функціональний, діагностували
наявність чи відсутність реактивного синовіїту; проводили анкетування за
функціональним тестом Лі. Тяжкість ОА визначали за допомогою індексу
Lequesne M, дослідження стану здоров’я — за показниками Стенфордської
анкети.

Для виявлення супутньої патології ССС хворим проводили
електрокардіографію, ультрасонографію серця, офтальмоскопію, вимір АТ,
аналізи сечі – загальний, за Зимницьким та Нечипоренко. За обтяженого
анамнезу або підвищення АТ (140/90 мм.рт.ст. і вище) проводили його
добове моніторування — автоматично з інтервалом 15 хвилин у фазу
активності хворих (7.00-23.00), та з 20-хв. проміжком – уночі. У 30
хворих діагностували ессенціальну гіпертензію ІІ стадії. Співвідношення
тих, які попередньо отримували антигіпертензивну терапію (еналаприл) та
не отримували її, склало 16:14.

У ході лікування хворі на ОА розподілені на групи: 45 пацієнтів
(порівняння), яким призначено СТ (НПЗП та хондропротектор Алфлутоп), та
43 (основна група), які в складі комплексної терапії отримували МТ —
синтетичний аналог природної форми (Healthway, США, реєстраційний номер
UA/0389/01/01 від 29.12.2003, термін дії – до 2008 року) у дозі 50
мкг/кг маси тіла (3 мг/70 кг) у вечірній час (після 22.00). Ефективність
лікування оцінювали після 15-18 доби.

Біохімічні визначення (МА, ВГ, АК, активність глутатіонпероксидази (ГП),
глутатіон-S-трансферази (ГТ), ВМБ, рівень сіалових кислот (СК) та
гексозамінів, протеоліз високомолекулярних (ПВБ), низькомолекулярних
(ПНБ) білків, колагенолітична активність плазми (КАП), неферментативна
(НФА), ферментативна (ФФА) та сумарна фібринолітична активність (СФА)
плазми) проведені впродовж 24 годин із 6-годинним інтервалом за
стандартними методиками.

Математичну обробку даних провели на ІВМ РС Реntium ІІІ за алгоритмами
програм Microsoft Excel’ХР, Statistica®5.1. Ритми показників, дані
моніторування АТ оцінено з використанням індивідуального та групового
Косинор-аналізу, на базі програми Chronos-Fit (Гейдельберг, Німеччина,
2002 р.).

Результати досліджень та їх обговорення. У щурів ІІ групи відмічали
розвиток маніфестного ЕОА зі зменшенням макроскопічного індексу СКХ (з
11,9±0,32 до 1,3±1,25, р<0,05) за рахунок порушення цілісності хряща (тріщини глибиною до кістки, ерозування поверхні, грубі злуки в порожнині суглобів) та змін синовії (потовщення, гіперемія). Мікроскопічний індекс змінювався з 19,1±0,83 у групі контролю до 7,4±1,35 (р<0,05) завдяки розвитку ендохондрального кальцинозу (глибока, проміжна зони хряща); зменшенню клітинності і кількості міжклітинного матриксу; гіперпроліферації хондроцитів; потовщенню синовії, її лейкоцитарній інфільтрації. Апоптотичний індекс за ЕОА зріс до 52,7±2,63%. Під впливом МТ за ЕОА поверхня хряща мала менше ознак ерозування та тріщин, внутрішньосуглобові злуки виражені слабше. Макроскопічний індекс СХК зріс в 5,4 раза (р<0,05), хоча залишався удвічі меншим за такий контролю. Мікроскопічний індекс вдвічі перевищив такий за ЕОА, апоптозний у основній групі зменшився у 5,4 раза (р<0,05), майже сягнувши рівня контрольних значень. Концентрація продуктів ВММ в гомогенатах СХК за ЕОА значно перевищила контрольну: рівень МА зріс у 1,9 рази вранці та в 2,5 – увечері (р<0,05), продуктів ВМБ – у 1.9 та 2,4 рази (р<0,05) на фоні пригнічення компонентів системи АОЗ: АК та рівень ВГ зменшувалася в 1,6 рази вранці та в 1,9 – у вечірній час (р<0,05). Зростав тканинний протеоліз: інтенсивність ПВБ перевищувала таку контрольної групи в 1,9 і 2,1 раза (р<0,05), а КАП – у 2,0 і 1,9 раза відповідно (р<0,05). На противагу, ПНБ зменшувався - в 1,4 раза вранці і в 1,7 раза (р<0,05) увечері порівняно з контролем. За ЕОА відмічали зростання СФА в 1,5 раза вранці, і майже вдвічі у вечірній час (р<0,05), - за синхронного збільшення ФФА та НФА. Відмінностей між тваринами ІІ і ІІІ груп не виявлено. Призначення щурам з ЕОА МТ зменшувало вміст МА і ВМБ у СКХ - в 1,7-1,9 раза рано (р<0,05) і в 2,2 – увечері (р<0,05); обидва показники сягли значень контролю; фізіологічне співвідношення відновлювалося. Нормалізувалися резерви АОЗ: вміст ВГ та АК синхронно збільшувалися у 1,8 раза вранці і 2,3 раза ввечері (р<0,05). За дії МТ вранці інтенсивність протеолізу в гомогенатах СКХ нормалізувалася: ПВБ – в 2,3 раза (р<0,05), КАП – в 5,5 раза (р<0,05). Вечірні показники теж зменшувалися, проте, залишалися вищими за контроль. МТ незначно змінював тканинний фібриноліз – у вечірній час СФА, НФА та ФФА зменшувалася на 18% (р<0,05), залишаючись наполовину вищими за контроль. Рівні МА, продуктів ВМБ, ВГ та АК у периферійній крові, плазмового протеолізу та фібринолізу як за ЕОА, так і у процесі лікування МТ змінювалися у повній відповідності до явищ, описаних для гомогенатів СКХ. У пацієнтів з ОА ритми всіх показників втрачали добовий характер. Хронограми більшості параметрів хворих на ОА порівняно зі здоровими набували інверсного характеру. Максимуми ВГ та АК, ГП та ГТ у хворих на ОА визначали вдень (10.00-14.00). Виявили тенденцію до зменшення вмісту ВГ та глутатіонових ферментів у крові хворих на ОА навесні та осінню. За ВОА хронограма за зовнішнім виглядом (максимум ВГ удень) нагадувала таку контролю. Вміст ВГ, активність ГП та ГТ, АК (33,3-40,1% (р<0,05)) були меншими за маніфестації ОА впродовж останнього року при співставленні з даними пацієнтів, котрі хворіли на ОА тривало. Наявність синовіїту супроводжувалася тенденцією до зменшення вмісту ВГ. Аналіз організації рівня МА та продуктів ВМБ крові виявив зростання середньодобової концентрації їх за ОА за рахунок збільшення у всіх часових проміжках проти рівня здорових осіб. Максимальні рівні МА були у вечірній час, 2.00 (зі збільшенням вдвічі порівняно з групою контролю для МА, р<0,05 та в 2,3 раза для продуктів ВМБ, р<0,05). Добова концентрація продуктів ВММ була інверсною щодо вмісту ВГ, активності ферментів АОЗ. У групі із тривалістю ОА до 1 року відзначали зростання вмісту ВМБ – на 12,1-14,7% у різні часові проміжки. Вміст ВМБ за синовіїту зростав на 22,1-26,0%. Профіль МА за ВОА зберігав характеристики такого контрольної групи (максимум – у денні години). У хворих на ОА в усі відрізки часу збільшувався ПНП (на 26%, р<0,05) та ПВП (на 31%, р<0,05). Максимальних змін показники зазнавали увечері; восени та навесні. Тривалість захворювання та наявність синовіїту на характеристики профілів не впливали. Зростала середньодобова КАП за ОА – в денні години навесні, влітку та восени (на 48,7-60,8%, р<0,05), а в нічний час – упродовж всього року (на 57,8-73,6%, р<0,05). Максимальні значення КАП спостерігали о 22.00-2.00, тому хронограма пацієнтів із ОА була інверсною щодо контролю і синфазною із кривими, які відображали рівень МА та ВМБ. Наявність синовіїту призводила до суттєвішої активації колагенолізу без реорганізації хронограм. Показники фібринолізу за ОА рівномірно зростали впродовж доби - в 1,3-1,5 раза. Періодичність профілів втрачалася, проте положення максимумів співпадало з контрольним. Наявність синовіїту призводила до зміни структури хронограми за рахунок згладжування максимумів. Хронограми концентрації СК та гексозамінів плазми були синфазними з кривими вмісту ВММ і КАП. Максимуми виявляли у нічні години (близько 2.00) у всі пори року. Мінімальні значення визначали влітку, максимальні – восени. У хворих із тривалістю захворювання до 1 року вечірні та нічні (22.00-2.00) показники вмісту СК та гексозамінів вищі – на 25,4% і 30,4% (р<0,05) порівняно з більшою тривалістю ОА. Наявність синовіїту у хворих на ОА призводила до збільшення вмісту СК – на 18,3% вночі та 23,4% - в денний час; гексозамінів - на 28,7-35,5%. У половини обстежених виявили супутню ІХС; у третини – первинну АГ. При зіставленні 24-годинних профілів та середньодобових значень всіх показників пацієнтів з ОА без супутньої патології, із ознаками ІХС із компенсованою хронічною серцевою недостатністю, а також із медикаментозно коригованою АГ відмінностей не виявляли. За супутньої некоригованої АГ рівень ВГ, активність ГП та ГТ о 6.00 були меншими за такі звечора, пролонгуючи в організмі період відносного дефіциту АОЗ - на 18,75%, 19,5% і 26,5% (р<0,05) порівняно із ізольованим ОА. На фоні цього о 6.00 спостерігали збільшення рівня МА порівняно із хворими із коригованою АГ або ж без патології ССС - на 25,1% (р<0,05), значніше пригнічення СФА о 2.00-6.00 (до 20%) із порушенням структури плазмового фібринолізу – зменшенням ФФА плазми (до 33%, р<0,05), котре співпадало в часі з глибшим порушенням ВММ. У процесі лікування хворі обох груп – основної та порівняння – відмічали зменшення інтенсивності больового синдрому. За використання СЛ достовірну різницю виявляли лише о 10.00-14.00 – больові відчуття за силою зменшилися на 39,6%, р<0,05. Проте, посилення симптоматики надвечір до ступеня, що порушував перебіг нічного відпочинку, зберігалося. 2 F H v x > ? ¬

p

r

?

1/4

»

$

&

(

*

,

.

0

2

F

H

v

x

r

1/4

u

&

&

~ =

r\uoeeeeeeaUE1/2e±±Y±1/2ee

у та полегшення засинання. До кінця лікування пацієнти основної групи
додатково відмічали покращення загального самопочуття, за рахунок чого
оцінювали результати лікування як добрі.

Дослідження стану здоров’я хворих на ОА за показниками Стенфордської
анкети, функціональні індекси, показники тесту за Лі, індекс Лекена
змінювалися у пацієнтів обох груп практично однаково.

Профіль ВГ в групі порівняння повертав ознаки періодичності, близькі до
добової. Проте, мінімальні значення ВГ, як і до початку лікування,
виявлено у нічні години (2.00-6.00). Включення МТ до комплексного
лікування призводило до зростання (43,3%, р<0,05) вмісту ВГ о 2.00 порівняно з вихідними даними, і до 50%, р<0,05, у зіставленні з групою порівняння, тобто до фізіологічної модифікації хроноритму (рис.1). Активність глутатіонових ферментів характеризувалася тими ж ознаками. Рис.1. Вплив мелатоніну на вміст відновленого глутатіону в крові хворих на остеоартроз. Середньодобова АК за СТ порівняно із вихідними даними не змінювалася. За застосування МТ вона рівномірно зменшувалася - в середньому на 20% за добу. Профіль АК не відновлював циркадіанної періодичності в обох групах; проте, відмітили співпадіння максимальних значень показника порівняно з контролем у часі в основній. Виражених змін у процесі лікування набував середньодобовий вміст МА - у групі порівняння достовірно зменшувався на 21,9% р<0,05, але на 21,2% перевищував такий контролю. Додаткове застосування МТ знизило його до 40,3% р<0,05, сягаючи рівня контрольних значень. У денний час (10.00-14.00) ефективність обох терапевтичних комплексів була однаковою; різниця була спричинена відмінностями вмісту МА у вечірній час (МТ відновлював структуру профіля МА, характерну для групи контролю) (рис.2). Рис.2. Вплив мелатоніну на вміст малонового альдегіду в крові хворих на остеоартроз. У процесі лікування суттєвої динаміки в обох групах зазнавав вміст продуктів ВМБ, зменшуючись в основній і групі порівняння відповідно в 2,6 та 2,3 раза (р<0,05), в обох групах рівень ВМБ відповідав контрольному. Різниця між значеннями ПНП до і після лікування склала 37,5 та 40,7% (р<0,05) для групи порівняння та основної. ПВП в групі порівняння зменшувався на 30,4%. МТ посилював ефект СТ, викликавши значне (37,5-52,5%) рівномірне зменшення ПВП у всі часові періоди. Максимальна позитивна динаміка виявилась у години інверсії хронограми, яка відображала ПВП до лікування (за впливу МТ профіль ПВП повертав структуру та значення у кожній часовій координаті, характерні для здорових осіб). Встановлено позитивний вплив СТ і комплексного лікування з використанням МТ на КАП (середньодобове зменшення на 37,5% і 52% відповідно, (р<0,05)). За СТ спостерігали остаточну гіперактивність колагенолізу у вигляді максимуму о 22.00-2.00. За рахунок цього хронограма КАП групи порівняння була синфазною із такою до лікування; ритм КАП основної групи повертав характеристики контрольної кривої. Призначення СТ та МТ у лікуванні хворих на ОА повертало підвищену фібринолітичну активність (СФА, НФА, ФФА) плазми до контрольних значень. Середньодобовий вміст СК, гексозамінів достовірно змінювався в обох групах - за СТ зменшувався в 2,5 раза, а при поєднаному використанні МТ – втричі (р<0,05). Рис.3. Вплив мелатоніну на колагенолітичну активність плазми хворих на остеоартроз. Однократні виміри АТ під час щоденного огляду у всіх пацієнтів не виявляли перевищення норми (139/89). У групі порівняння виявляли тенденцію до зменшення амплітуди за рахунок зменшення перепаду рівня систолічного й діастолічного АТ вночі; добового індексу (на 29,0 та 24,9% відповідно (р<0,05)), визначаючи наближеність добових профілів до “non-deep”. Фіксували вищу швидкість ранкового підйому (збільшення в групі порівняння - 40,2 і 45,9% для систолічного та діастолічного АТ); проте денне навантаження підвищеним АТ збільшувалося лише для діастолічного тиску. Середньодобові значення, швидкість ранкового підйому АТ хворих, котрі приймали МТ, зберігалися в загальнодопустимих межах, добовий індекс АТ перевищував 15%, що свідчило при звичайну вираженість спаду АТ в нічні години і характеризувало профілі пацієнтів зазначеної підгрупи як „deep”. Навантаження високим тиском не перевищувало 25%. Отже, МТ при включенні його до терапевтичного комплексу виявляє різноспектрові властивості – антиоксидант, гіпнотик, хронобіотик, а також засіб, що здатен запобігати побічним впливам НПЗП на ССС за ОА із поєднаною АГ, що визначає хороший клінічний ефект від його застосування. Висновки. У дисертації подане теоретичне узагальнення оцінки механізмів розвитку і перебігу ОА з позиції хронобіології. Десинхронізація перебігу вільнорадикальних процесів та функціонування АОЗ, протеолізу та фібринолізу у поєднанні з інтенсифікацією програмованої клітинної загибелі є патогенетичними чинниками прогресування захворювання. Запропоновано нові діагностичні, прогностичні підходи та критерії оцінки ефективності лікування за ОА, а також вдосконалено існуючі терапевтичні схеми зі включенням до них МТ. Больовий синдром за ОА є мінливим упродовж доби, але не виявляє циркадіанної ритмічності; максимальна вираженість його вночі, о 2.00, відбувається на фоні біохімічних порушень (пригнічення АОЗ, збільшення ВММ та КАП). Найінтенсивніші больові відчуття турбують хворих на ОА весною й восени, співпадаючи з найвищою частотою загострень. Застосування МТ в комплексному лікуванні ОА запобігає реактивації запальних процесів у відповідь на застосування хондропротекторів, скорочує терміни настання покращення самопочуття, призводить до регресії клінічної симптоматики як у денні (на 40,2%), так і нічні години (до 70%), відновлення нічного сну та покращення якості життя за даними Стенфордської анкети (на 29,3% супроти 13,4 за СТ). У хворих на ОА має місце десинхронізація процесів вільнорадикальної модифікації ліпідів та білків, що супроводжується зміною структури та втратою циркадіанного характеру профілів параметрів АОЗ, інтенсивності перебігу ВММ, протеолізу та фібринолізу. Максимальні достовірні порушення зазначених параметрів розвиваються у нічні години (2.00) (зростання вмісту МА вдвічі, продуктів ВМБ – у 2,3 раза; збільшення КАП на 73,6% та вмісту в плазмі СК (на 57,4%) і гексозамінів (на 56,8%). Встановлено сезонні особливості перебігу ОА: відбувається інтенсифікація процесів ВММ і КАП (на 25%) на фоні пригнічення АОЗ (зменшення активності глутатіонових ферментів і вмісту ВГ на 15%), зі збільшенням вмісту метаболітів сполучної тканини (СК – на 27%, гексозамінів плазми – на 32%) - навесні та восени. Добова організація ВГ, рівня МА плазми за ПОА і ВОА є інверсною, що може слугувати додатковим параметром диференційної діагностики цих станів. За малої тривалості захворювання ОА характеризується більш вираженим пригніченням АОЗ (зменшення активності ГП, ГТ до 20%) з інтенсифікацією протеолітичної деградації компонентів уражених суглобів без зміни характеру профілів зазначених показників. Призначення СТ пацієнтам з ОА є метаболічно ефективним у денний час і не покращує вільнорадикального пошкодження вночі, що потребує додаткового використання медикаментів, створюючи незручності для хворого та лікаря. Застосування МТ в комплексному лікуванні хворих на ОА сприяє нормалізації біохімічних розладів і в нічні години (зменшення вдвічі вмісту в крові МА, зниження активності КАП в 2,5 раза, продуктів катаболізму сполучної тканини – на третину). МТ виявляє ритм-синхронізуючий ефект із відновленням зіставних з фізіологічними характеристик профілів досліджуваних показників; помірні антиоксидантні властивості; а також визначає добову організацію перебігу вільнорадикальних процесів так, що максимальна їх активність зміщується на денний час, стаючи доступною терапевтичному управлінню в зручні для лікаря та пацієнта години. ЕОА характеризується активацією вільнорадикальних процесів, протеолітичною деструкцією макромолекул в тканинах СХК та крові з дезорганізацією часової впорядкованості. МТ за ЕОА виявляє локальну хондропротекторну дію завдяки антиоксидантним та антиапоптозним властивостям, що характеризується нормалізацією інтенсивності перебігу біохімічних процесів і часовою впорядкованістю, зменшенням індексу апоптозу в 5,4 раза і збільшенням загального морфологічного індексу, котрий відображає стан СХК, в 2,6 раза. Наявність медикаментозно контрольованої ІХС та АГ не супроводжується видимими змінами організації профілів біохімічних показників за ОА; у хворих із нерегульованими значеннями АТ помірно зростає перебіг вільнорадикальних процесів та виснаження АОЗ, а також пригнічення фібринолітичної активності плазми в передранковий час (6.00), що викликає насторогу з приводу зростання ризику ішемічних ускладнень. МТ сприяє стабілізації рівнів АТ за поєднання ОА та АГ з нормалізацією швидкості вранішнього підйому систолічного та діастолічного тиску і збільшенням добового індексу до загальноприйнятних значень, чим попереджує коливання його на фоні прийому НПЗП, і потенційно зменшує ризик розвитку ішемічних ускладнень. Практичні рекомендації З метою диференційної діагностики ПОА і ВОА пропонується використання в добовому аспекті, як лабораторних маркерів, АК, рівня МА, КАП, виміряних окремо в денні (10.00-14.00) та вечірні (22.00-2.00) години. Для адекватної оцінки активності процесів вільнорадикального пошкодження та протеолітичної активності плазми крові паралельні дослідження доцільно проводити в другій половині доби. Терапію хворих на ОА слід підбирати із урахуванням ритму активності вільнорадикального пошкодження та протеолізу компонентів хряща. Хворим на ОА та за супутньої АГ за відсутності аутоімунних порушень показаний курсовий прийом МТ у вечірній час (після 22.00) в дозі 50 мкг/кг (в середньому, 3 мг на добу) впродовж всього періоду застосування хондропротективних засобів. СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1. Пішак О.В., Пірожок О.П. Добова організація параметрів антиоксидантної та прооксидантної систем, процесів протеолізу та фібринолізу у хворих на остеоартроз // Бук.мед.вісник. – 2003. – Т. 7, №3. – С. 62-64. 2. Пішак О.В., Пірожок О.П. Оцінка ефективності стандартних терапевтичних схем у хворих на остеоартроз із використанням аспектів хрономедицини // Одеський мед.ж. - 2003.- №5(79). - С. 23-25. 3. Пішак О.В., Пірожок О.П. Вплив мелатоніну на добову організацію факторів про- та антиоксидантної систем у хворих на остеоартроз // Досягн.біол. і мед. - 2004.- №1(3) – С. 72-76. 4. Pirozhok O.P. Characteristic of Circadian Organization of Prooxidant and Antioxidant Status Parameters at Patients Suffering from Primary Ostheoarthrosis // Materials of VIII International Students and Young Doctors Conference. -2003.- Wroclaw, Poland. - P. 25. 5. Pishak O.V., Pirozhok O.P. New Approaches to Effectiveness Evaluation of Conservative Treatment in Patients With Ostheoarthrosis (Chonomedicine viewpoint) // Materials of Vth International Students and Young Doctors Conference in the Domain of surgery and Other Similar Specialities. - Ustron, Poland, 2003.- №22. 6. Пішак О.В., Пірожок О.П. Характеристика добової організації процесів протеолізу та фібринолізу у хворих на остеоартроз // Матер. VII з’їзду ВУЛТ.– Тернопіль, 2003.- с. 324. 7. Пішак О.В., Пірожок О.П. Патофізіологічне обґрунтування застосування мелатоніну у хворих на остеоартроз // Клін. та експер. патол. – 2004. -Т.3, №2.– С. 298-299. 8. Пірожок О.П., Пішак О.В. Десинхронізація добової взаємодії окремих біохімічних параметрів як фактор патогенезу остеоартрозу // Клін. та експер. патол. – 2004. - Т.3, №2. – С. 296-297. 9. Патент 63822А, МПК А61В10/00. Спосіб диференційної діагностики остеоартрозу / Пішак О.В., Пірожок О.П. – Заявл. 28.07.03; Опубл. 15.01.04. Бюл.№1. – С.4 . 10. Патент №63851А. МПК А61В10/00, А61В35/55. Спосіб комплексного лікування остеоартрозу із застосуванням мелатоніну // Пішак О.В., Пірожок О.П. – Заявл. 27.10.2003, Опубл. 15.01.04 Бюл.№1. – С.5. 11. Arych H.I., Pirozhok O.P., Pishak O.V. Daily rhythms of some biochemical parameters in patients suffering from chronic arthritis // Abstract Book of 4th International Congress of Medical Students and Young Doctors. - Poznan, Poland, 2004. – P. 73-74. 12. Pirozhok O.P., Arych H.I., Prysyazhnyuk V.P. Characteristics of age-dependent peculiarities of some biochemical parameters daily rhythms in healthy volunteers // Abstract Book of 4th Intern. Congress of Med. Stud. and Young Doctors. - Poznan, Poland, 2004 – Р. 24. 13. Pirozhok O. Evaluation of Standard Therapeutic Schemes and Melatonin Administration Effectiveness in patients Suffering from osteoarthrosis Employing Chronomedicine Aspects // Abstract Book of the 14th EsC. – Charite, Berlin, 2003. - P.227-228. 14. Пірожок О.П., Присяжнюк В.П., Мешина І.П. Дані щодо добового ритму окремих біохімічних параметрів крові у людей молодого віку // Матер. 57 наук.-практ. конф. студ. та молодих вчених. - Ужгород, 2004. – с.140-141. 15. Пішак О.В., Пірожок О.П., Христофорова Г.Л. Порівняння добової організації параметрів про- та антиоксидантних систем у хворих на первинний і вторинний остеоартроз // Укр.ревмат.ж. – 2004.- Вип.3(17) (додаток). – С. 40. 16. Присяжнюк В.П., Пірожок О.П. Вік-залежні зміни хроноорганізації окремих фізіологічних параметрів здорових людей // Хист. - 2005. - вип. 6. – С. 27-31. 17. Пірожок О.П., Присяжнюк В.П., Руснак І.О. Хроноритми активності протеолізу та колагенолізу у людей різних вікових груп // Матер. ІІ студ.конф. з міжнар. уч. – Харків, 2004. - С.62-63. 18. Присяжнюк В.П., Пірожок О.П. Зміна хроноритмів активності про- та антиоксидантних систем з віком // Хист.-2005. – вип.7 – С. 56. 19. Пішак О.В., Пірожок О.П. Застосування аспектів хрономедицини для визначення ефективності лікування хворих на остеоартроз // Укр. мед. вісті. – Зб. мат. Х з’їзду ВУЛТ. - м. Івано-Франківськ, 2005 - с. 82. 20. Pirozhok O., Pishak O. Daily rhythms of some biochemical parameters in osteoarthritic patients // Mater. of the Ann. Meet. of the Europ. League Against Кheumatism Group. – Vienna, 2005. - № SAT0253. 21. Пірожок О.П., Давиденко І.С. Вплив мелатоніну на морфологічний стан та окремі біохімічні процеси синовіально-хрящового комплексу щурів за експериментального остеоартрозу // Клін. та експер. патол. - 2006. - Т.5., вип.4. – с.53-59. 22. Боклажук Д.М., Пірожок О.П., Присяжнюк В.П. Ефективність мелатоніну у комплексному лікуванні остеоартрозу // Хист. - 2006 р. - №8. – с. 33-34. 23. Pirozhok O., Boklazhuk D. Morphological aspects of Melatonin Implication in Experimental Model of Osteoarthritis // Abstract Book of 3rd International Congress of Medical Students and Young Doctors. – Warsaw, 2006. - Р.58-59. 24. Pirozhok O., Boklazhuk D. Morphological Validation of Melatonin Effectiveness in Experimental Osteoarthritis // Abstract book of 6th international congress of medical students and young doctors. - Poznan, 2006. – Р. 113. 25. Присяжнюк В.П., Пірожок О.П., Боклажук Д.М., Андрійчук І.В. Антиоксидантні властивості мелатоніну // Мат. конф. „Молодь – медицині майбутнього”. - Одеса, 2006. - С. 64-65. АНОТАЦІЯ Пірожок О.П. Хроноритмологічні аспекти клініки та лікування хворих на остеоартроз та за супутньої артеріальної гіпертензії. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хвороби. – Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л.Шупика, Київ, 2007. Дисертація присвячена вивченню хроноритмологічних аспектів клініки остеоартрозу та патології серцево-судинної системи на підставі аналізу добових і сезонних коливань клініко-біохімічних показників. Встановлено, що остеоартроз характеризується часовою дезорганізацією параметрів про- та антиоксидантного гомеостазу, протеолізу, фібринолізу, вмісту в крові метаболітів сполучної тканини. Характеристики профілів активності каталази, малонового альдегіду, колагенолізу плазми можна використовувати з метою диференціації первинних та вторинних форм остеоартрозу. Mелатонін за включення до терапевтичного комплексу за остеоартрозу виявляє антиоксидантні, хронобіотичні властивості, запобігає побічному впливу нестероїдних протизапальних препаратів на рівні артеріального тиску. Ключові слова: остеоартроз, хроноритми, артеріальна гіпертензія, мелатонін. Аннотация Пирожок О.П. Хроноритмологические аспекты клиники и лечения у больных с остеоартрозом и при сопутствующей артериальной гипертензии. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 – внутренние болезни. – Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л.Шупика, Киев, 2007. Диссертация посвящена изучению хроноритмологических аспектов клиники и эффективности лечения остеоартроза, а также сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы на основании анализа суточных и сезонных колебаний ряда клинических и биохимических показателей. Установлено, что развитие остеоартроза в эксперименте сопровождается временной дезорганизацией параметров про- и антиоксидантного гомеостаза, процессов протеолиза и фибринолиза. Изменения показателей в крови и на уровне синовиально-хрящевого комплекса параллельны. Следствием является инвертированность хронограмм большинства исследуемых показателей сравнительно с такими здоровых людей. Показано, что в клинике максимально выраженные нарушения указанных показателей (увеличение уровня малонового альдегида и продуктов свободнорадикальной модификации белков, активация протеолиза низко- и крупномолекулярных белков, коллагенолитической активности плазмы крови, снижение содержания восстановленного глутатиона, активности глутатион-зависимых ферментов и каталазы), а также увеличение уровня метаболитов соединительной ткани (сиаловые кислоты, гексозамин) наблюдаются у больных в вечерне-ночное время – 22.00-2.00, совпадая с существенным ухудшением субьективной симптоматики (наибольшая интенсивность болевого синдрома, нарушения сна). Характеристики суточных профилей указанных параметров зависят от формы, длительности заболевания, наличия реактивного синовиита. При наличии сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы - некорригированной эссенциальной артериальной гипертензии - наблюдается больший дефицит факторов антиоксидантной защиты, интенсификация свободнорадикальных процессов, уменьшение активности фибринолитической системы (суммарный и ферментативный фибринолиз) в предутренние часы – 6.00, совпадая во времени с увеличением скорости утреннего подьема артериального давления и увеличивая риск ишемических осложнений. Наличие сопутствующих медикаментозно корригируемых компенсированных заболеваний сердечно-сосудистой системы на характеристики суточных профилей исследуемых параметров не влияет. Для ряда показателей – содержание малонового альдегида, активность каталазы, коллагенолитическая активность плазмы крови – особенности хронограмм могут использоваться с целью дифференциации первичных и вторичных форм остеоартроза. Установлены сезонные особенности течения остеоартроза – интенсификация процессов свободнорадикальной модификации макромолекул и коллагенолиза на фоне угнетения антиоксидантной защиты и увеличения содержания метаболитов соединительной ткани наблюдается весной и осенью, совпадая с увеличением частоты гопитализаций. Показано, что эффективность стандартных терапевтических схем является метаболически эффективной в дневное время, но недостаточной ночью, создавая неудобства терапевтического управления для пациента и медперсонала. Мелатонин при экспериментальном остеоартрозе выявляет локальное хондропротекторное действие, основанное на его антиоксидантных и антиапоптотических свойствах. При включении его в терапевтический комплекс и применении больными остеоартрозом действует как антиоксидант (достоверно уменьшает среднесуточную интенсивность течения свободнорадикальных процессов и повышает уровни антиоксидантов), хронобиотик (терапевтический потенциал выявляется в период наибольшего проявления нарушений уровня биохимических показателей – ночное время 22.00-2.00, вследствие чего суточные профили исследуемых параметров возвращают себе характеристики, сопоставимые с такими контрольной группы), а также предупреждает побочное влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на уровни артериального давления при сопутствующей артериальной гипертензии. Ключевые слова: остеоартроз, хроноритмы, артериальная гипертензия, мелатонин. Summary Pirozhok O.P. Chronorhythmological aspects of the clinics and treatment in patients with osteoarthrosis and concomitant arterial hypertension. – Manuscript. Thesis for obtaining the scientific degree of Candidate of Medical Sciences in specialty 14.01.02 – Internal Diseases. – National Medical Academy of Post-Graduate education named after P.L.Shupyk, Kyiv, 2007. The dissertation is dedicated to estimation of chronorhythmological aspects of clinics of osteoarthrosis and cardiovascular pathology based on the diurnal and seasonal fluctuations analysis of the biochemical values. Osteoarthrosis is characterized by time-related disorganization of pro-, antioxidant parameters, proteolysis, fibrinolysis, blood contain of connective tissue metabolites. Profile features of catalase activity, malonic aldehyde, serum collagenolysis may be employed for differentiation of primary and secondary osteoarthrosis. Melatonin added to osteoarthrosis therapeutic complex shows antioxidant, chronobiotic properties, prevents side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs towards arterial pressure levels. Key words: osteoarthrosis, chronorhythms, arterial hypertension, melatonin. Перелік умовних скорочень АГ – артеріальна гіпертензія АК – активність каталази АОЗ – антиоксидантний захист АТ – артеріальний тиск ВГ – відновлений глутатіон ВМБ – вільнорадикальна модифікація білків ВММ – вільнорадикальна модифікація макромолекул ВОА – вторинний остеоартроз ГП - глутатіонпероксидаза ГТ – глутатіонтрансфераза ЕОА – експериментальний остеоартроз ІХС – ішемічна хвороба серця КАП – колагенолітична активність плазми МА – малоновий альдегід МТ - мелатонін НПЗП – нестероїдні протизапальні препарати НФА – неферментативна протеолітична активність ОА – остеоартроз ПВП – протеоліз високомолекулярних протеїнів ПНП – протеоліз низькомолекулярних протеїнів ПОА – первинний остеоартроз СК – сіалові кислоти СКХ – синовіально-хрящовий комплекс СТ – стандартне лікування ССС – серцево-судинна система СФА – сумарна фібринолітична активність ФФА - ферментативна протеолітична активність

Похожие записи