АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ ІМ. Ф.Г. ЯНОВСЬКОГО

ПАНАЩУК ІГОР ОЛЕКСІЙОВИЧ

УДК: 616.12-002:616.24:616-005.2-085

Ефективність комбінованого застосування омега-3 поліненасичених жирних
кислот та ацетилсаліцилової кислоти у корекції стану системи гемостазу у
хворих із хронічним легеневим серцем

14.01.27 — пульмонологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ — 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.
Яновського

АМН України.

Науковий керівник доктор медичних наук, професор Гаврисюк Володимир
Костянтинович, Інститут фтизіатрії і пульмонології ім.
Ф.Г. Яновського АМН України, завідувач клініко-функціонального
відділення

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Шуба Неоніла
Михайлівна, Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри терапії та ревматології

доктор медичних наук, професор Петренко Василь Іванович, Національний
медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри
фтизіатрії з курсом пульмонології

Провідна установа Вінницький національний медичний університет

ім. М.І. Пирогова МОЗ України, кафедра госпітальної терапії № 1 (м.
Вінниця)

Захист відбудеться » 21 » червня 2004 р. о 13 годині на засіданні
спеціалізованої

вченої ради Д 26.552.01 при Інституті фтизіатрії і пульмонології ім.
Ф.Г. Яновського

АМН України (03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 10).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фтизіатрії і
пульмонології

ім. Ф.Г. Яновського АМН України (м. Київ, вул. М. Амосова, 10).

Автореферат розісланий » 19 » травня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Бегоулева Ж.Б.

загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Останніми роками спостерігається неухильне зростання
розповсюдженості хронічних запальних захворювань органів дихання
(Фещенко Ю.І., 2003, Яшина Л.О., 2003). Основною причиною інвалідності й
смертності хворих на хронічні запальні захворювання легень є розвиток
легеневої недостатності (ЛН) та декомпенсованого хронічного легеневого
серця (ХЛС) (Гаврисюк В.К., Ячник А.И., 1997).

У механізмах розвитку ХЛС важливе значення мають порушення системи
гемостазу з розвитком мікротромбоутворення у судинах легень, що
призводить до підвищення легенево-артеріального опору та розвитку
ізометричної гіперфункції правого шлуночка серця, зумовлює порушення
газообміну та прогресування ЛН (Амосова Е.Н., Коноплева Л.Ф., 2002).
Порушенням мікроциркуляції у системі малого кола кровообігу сприяють
гіпоксія, ацидоз, синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання
крові, що нерідко протікає латентно (Коркушко О.В. и соавт., 2001).

На даний час у лікуванні хворих із хронічним легеневим серцем широко
використовуються препарати антиагрегантної дії – ацетилсаліцилова
кислота (АСК), дипіридамол, тиклопідин (Амосова Е.Н., Коноплева Л.Ф.,
2002). Недоліком препаратів цієї групи є відсутність їх впливу на
плазмову ланку системи гемостазу, а також необхідність безперервного
лікування.

Існують дані щодо позитивного впливу омега-3 поліненасичених жирних
кислот (ПНЖК) на стан згортаючої системи крові у хворих із хронічними
запальними захворюваннями легень (Морозова Н.А., 1997; Лещенко С.И.,
2001). Однак клінічно значимий вплив омега-3 ПНЖК на показники системи
гемостазу проявляється не раніше ніж через 2 – 3 тижні лікування після
необхідного періоду їх накопичення в клітинних мембранах. Таким чином,
омега-3 ПНЖК є малоефективними при гострих станах, що супроводжуються
гіперкоагуляцією крові.

Разом із тим, омега-3 ПНЖК мають і суттєву перевагу порівняно з найбільш
ефективним антиагрегантом – ацетилсаліциловою кислотою (АСК): у зв’язку
з накопиченням у фосфоліпідній оболонці клітинних мембран їх
антиагрегаційна дія зберігається протягом кількох тижнів після
закінчення курсу лікування (Simopolous A.P., 1991; Mori T.A. et al.,
2000). Крім того, омега-3 ПНЖК здійснюють вплив не тільки на
судинно-тромбоцитарну, але й на плазмову ланку гемостазу – активують
процеси фібринолізу, знижують рівень фібриногену (Морозова Н.А., 2000) .

Викладене вище, а також дані про взаємний потенціюючий вплив омега-3
ПНЖК та АСК (Калугин С.А. и соавт., 2000) стали передумовою вивчення
ефективності їх комбінованого застосування.

Зв’язок роботи з науковими планами, програмами, темами. Робота була
фрагментом планових науково-дослідних робіт Інституту фтизіатрії і
пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України: А.98.02 “Розробити
технологію застосування нового лікарського препарату Теком у
комплексному лікуванні хворих з хронічним легеневим серцем”, номер
державної реєстрації 0198U000753 (1998 – 2000 рр.) і А.01.01 “Вивчити
безпеку та ефективність нового лікарського препарату Теком-А у хворих на
хронічні запальні захворювання легень, ускладнені синдромом
гіперкоагуляції”, номер державної реєстрації 0101U000382 (2001 – 2004
рр.).

Мета дослідження. Підвищення ефективності корекції стану системи
гемостазу у хворих із хронічним легеневим серцем на основі
комбінованого застосування омега-3 поліненасичених жирних кислот та
ацетилсаліцилової кислоти.

Задачі дослідження:

вивчити показники плазмової та судинно-тромбоцитарної ланок системи
гемостазу у хворих з ХЛС і визначити напрями гіпокоагуляційної терапії;

провести порівняльне дослідження in vitro впливу на агрегаційну
здатність тромбоцитів омега-3 ПНЖК, АСК та їх комбінації у хворих з ХЛС;

провести вивчення впливу на судинно-тромбоцитарну та плазмову ланки
гемостазу омега-3 ПНЖК та їх комбінації з АСК у клінічних умовах;

обґрунтувати можливість та доцільність комбінованого застосування
омега-3 ПНЖК й АСК у комплексному лікуванні хворих з ХЛС на основі
оцінки їх клінічної ефективності, впливу на стан системи гемостазу та
показники гемодинаміки малого кола.

Об’єкт дослідження. Система гемостазу, гемодинаміка у хворих з ХЛС.

Предмет дослідження. Вплив омега-3 ПНЖК та АСК на стан системи гемостазу
та гемодинаміку малого кола у хворих з ХЛС.

Методи дослідження. В роботі були використані методи вивчення плазмової
ланки гемостазу, вивчення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів,
ехокардіографія.

Наукова новизна. На відміну від відомих досліджень, які проводилися у
межах даної проблеми, вперше:

вивчено комбінований вплив омега-3 ПНЖК та АСК на стан плазмової та
судинно-тромбоцитарної ланок системи гемостазу, показники гемодинаміки
малого кола кровообігу (проведені дослідження склали фрагмент клінічного
вивчення нового лікарського препарату Теком-А, що складається з омега-3
ПНЖК та АСК (Патент України № 39351 А “Препарат для лікування й
профілактики захворювань, що супроводжуються підвищеним зсіданням
крові”));

встановлено, що комбінований препарат має більш виражений інгібуючий
ефект на агрегаційну здатність тромбоцитів in vitro, здійснює більш
ранню гіпоагрегаційну дію в клінічних умовах. Підсилення
гіпоагрегаційного ефекту можна розцінювати як прояв взаємопотенціюючої
дії омега-3 ПНЖК та АСК;

доведено, що комбіноване застосування омега-3 ПНЖК та АСК зумовлює більш
виражений позитивний вплив на гемодинаміку малого кола, скорочувальну
здатність міокарда, більш ефективну компенсацію артеріальної гіпоксемії.

Практичне значення. Результати проведених досліджень є основою для
комбінованого застосування омега-3 ПНЖК та АСК у комплексному лікуванні
хворих з ХЛС. Впровадження отриманих результатів у практику буде сприяти
підвищенню клінічної ефективності лікування хворих – зменшенню ступеню
ЛН та об’єму підтримуючої терапії сечогінними засобами та периферичними
вазодилятаторами, покращанню стану системи гемостазу та гемодинаміки.
Рекомендації можуть бути впроваджені у клінічну практику терапевтичних,
пульмонологічних, фтизіатричних та кардіологічних стаціонарів.
Результати роботи впроваджені в Інституті геронтології АМН України,
Інституті серцево-судинної хірургії АМН України, Інституті фтизіатрії й
пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, Клінічній лікарні
нафтопереробної промисловості МОЗ України. За матеріалами дисертації
було видано інформаційний лист “Комбіноване застосування омега-3 ПНЖК й
ацетилсаліцилової кислоти у хворих із хронічним легеневим серцем” (2003
р.).

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проводився відбір хворих
для дослідження, усі включені до програми досліджень хворі
спостерігались автором. Дисертант приймав участь у лабораторних та
функціональних дослідженнях, проводив статистичну обробку матеріалу та
інтерпретацію даних.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи
доповідались на ІІІ з’їзді фтизіатрів та пульмонологів України (Київ,
2003) республіканській науково-практичній конференції “Сучасні проблеми
кардіології та ревматології – від гіпотез до фактів” (Київ, 2001),
Пленумі правління Українського наукового товариства кардіологів та
асоціації лікарів-інтерністів “Нові напрямки профілактики та лікування
ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії” (Київ, 2001),.

Публікації. За матеріалами досліджень опубліковано 7 робіт, із них 4 – у
журналах, атестованих ВАК України, отримано 1 патент України на винахід.

Структура дисертації. Робота складається зі вступу, огляду літератури,
розділу “Матеріал та методи досліджень”, чотирьох розділів власних
досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків,
переліку літератури, який містить 237 джерел. Дисертація викладена на
136 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 15 рисунками, містить 20
таблиць.

зміст роботи

Об`єкт і методи дослідження. Обстежено 85 хворих із хронічним легеневим
серцем. З них чоловіків було 70, жінок – 15; вік – від 37 до 72 років.
Розподіл хворих за нозологічними формами наведений у табл. 1.

Таблиця 1

Розподіл хворих у залежності від характеру захворювання

Нозологічна форма Кількість хворих

абс. %

Хронічний обструктивний бронхіт 71 83,5

Фіброзуючий альвеоліт 4 4,7

Хронічна емпієма плеври 2 2,4

Хронічний абсцес легені 2 2,4

Фіброзно-кавернозний туберкульоз легень 2 2,4

Хронічна постемболічна легенева гіпертензія 2 2,4

Бронхоектатична хвороба 2 2,4

Загалом 85 100,0

Діагноз захворювання було встановлено на основі клінічних,
рентгенологічних, лабораторних даних, результатів електрокардіографії,
дослідження функції зовнішнього дихання.

Слід відзначити, що робота була виконана у період до ІІІ з’їзду
фтизіатрів та пульмонологів України, який прийняв нову клінічну
класифікацію дихальних та гемодинамічних порушень у хворих на
захворювання легень. У зв’язку з цим при визначенні стадії недостатності
кровообігу (НК) керувались клінічною класифікацією М.Д. Стражеско – В.Х.
Василенко.

Необхідно відмітити, що діагностика НК І стадії у хворих із
захворюваннями легень становить труднощі, оскільки єдиний її
діагностичний критерій – задишка – зумовлений насамперед наявністю
легеневої недостатності. У зв’язку з цим при відсутності клінічних ознак
застою крові у великому колі кровообігу у хворих з будь-яким ступенем
вираженості задишки НК розцінювали як 0 – І стадії, однак при
формулюванні діагнозу вказували тільки стадію застійної недостатності
кровообігу (ІІ А або ІІ Б).

До досягнення стабільного стану хворих проводили лікування основного
захворювання (бронхолітичні, відхаркуючі та інші засоби). Крім того,
хворі отримували терапію, направлену на ліквідацію декомпенсації
кровообігу (сечогінні засоби, вазодилятатори, серцеві глікозиди, при
необхідності – інші препарати).

Дезагреганти та препарати, що впливають на згортуючу систему та
реологічні властивості крові, не застосовувались. Порівняльне вивчення
ефективності препарату омега-3 ПНЖК Текому проводили через 3 тижні після
досягнення стабілізації функціонального стану кардіореспіраторної
системи на фоні підтримуючої терапії.

Оцінка стану плазмової ланки системи гемостазу проводилась з
використанням наступних методів дослідження: аутокоагуляційний тест із
розрахунком амплітуди кривої на 8 хвилині – показник максимальної
активності згортання (МА, %) та індексу інактивації тромбіну (ІІТ, в
умовних одиницях); тромбіновий час (с); етаноловий тест: негативний (0);
слабо позитивний (1); позитивний (2); різко позитивний (3); розчинний
фібрин: відсутність у ході тесту змін прозорості плазми (0), помутніння
(+/1), утворення ниток (++/2), утворення волокон (+++/3); утворення
великих волокон-згустків (++++/4); плазменний лізис (с); протромбіновий
індекс (%); фібриноген (г/л).

Вивчення агрегаційної здатності тромбоцитів проводили згідно з
уніфікованими рекомендаціями до агрегометра “Chrono-log” (Канада). У
силіконові пробірки з 3,8 % розчином цитрату натрію набирали 5,0 мл
крові, змішували без струшування та направляли до лабораторії. Визначали
агрегаційну здатність тромбоцитів у збідненій та збагаченій тромбоцитами
плазмі, використовуючи в якості індуктора агрегації стандартний АДФ у
дозі 1 мкмоль/л. Розраховували максимальну амплітуду першої фази
агрегації (АІ), зумовленої дією АДФ та амплітуду другої фази агрегації
(АІІ), яка зумовлена вивільненням внутрішньоклітинних активаторів
агрегації.

В якості ознаки гіперагрегації тромбоцитів у відповідь на дію індикатору
агрегації АДФ у дозі 1 мкмоль/л розглядали відсутність фази дезагрегації
на кривій, при цьому показник агрегації АІ дорівнював показнику АІІ.
Появу другої, більш вираженої хвилі агрегації (величина АІІ перевищує
АІ) розглядали як прояв різко вираженої гіперагрегації тромбоцитів.

Дослідження показників системи гемостазу проводились у лабораторії
коагуляції Інституту серцево-судинної хірургії АМН України (О.С.
Задорожна, Н.С. Осипенко).

Вивчення гемодинаміки проводили з використанням ехокардіографу
“Ireх-Meridian” компанії “Johnson-Johnson” (США).

Порядок дослідження включав розміщення датчика в точці верхівочного
поштовху з орієнтацією на праве плече. При цьому проекція сканування
наближається до фронтальної, а на моніторі в цей момент реєструються усі
чотири камери серця з частинами мітрального та трикуспідального
клапанів. Конфігурація правого шлуночка в цій проекції частіше має
трикутну форму. Після реєстрації зображення на відеомагнітофон датчик
повертають на 90( праворуч до отримання зображення двох правих камер
серця з частиною трикуспідального клапану. Ця проекція є ортогональною
по відношенню до першої і розташовується над рівнем міжшлуночкової
перетинки.

Кінцевий систолічний та діастолічний об’єми правого шлуночка
розраховували, використовуючи рівняння Симпсона:

V = (/3 ( h ( A ( B

де:

V – об’єм кожного сегмента, h – товщина кожного сегмента (у нашій роботі
– 0,1 см), А – поперечний розмір у першій проекції, В – поперечний
розмір у другій проекції на тому ж рівні. Загальний об?єм дорівнює сумі
об’ємів усіх сегментів.

На основі отриманих даних розраховували такі показники: кінцевий
діастолічний об’єм правого шлуночка (КДО, мл), відношення КДО до площі
поверхні тіла (КДО/S, мл/м2), кінцевий систолічний об’єм (КСО, мл),
відношення КСО до площі поверхні тіла (КСО/S, мл/м2), фракцію вигнання
(ФВ, %), ударний об’єм (УО, мл), ударний індекс (УІ, мл/м2), хвилинний
об’єм кровообігу (ХО, л/хв.), серцевий індекс (СІ, л/хв/м2), частота
серцевих скорочень (ЧСС, за 1 хв.).

Результати досліджень оброблені методом варіаційної статистики та
методом оцінки відмінностей поєднаних варіант. Достовірність
відмінностей середніх величин визначали з використанням критерію
Стьюдента.

Результати досліджень та їх аналіз. Існує понад 80 захворювань, які
можуть привести до розвитку ХЛС. При цьому кожне захворювання
характеризується своїми особливостями стану системи гемостазу,
обумовленими впливом різних патогенетичних факторів. У зв’язку з цим у
нашій роботі, для оцінки стану системи гемостазу були обстежені тільки
хворі на хронічний обструктивний бронхіт (ХОБ) – захворювання, що є
найбільш частою причиною розвитку ХЛС.

Крім того, стан системи гемостазу у значній мірі визначається активністю
запального процесу – при загостренні процесу, як правило,
спостерігається збільшення ступеню гіперкоагуляції крові. У зв’язку з
цим до групи досліджуваних було включено хворих тільки у стані клінічної
ремісії захворювання.

Обстежено 49 хворих (чоловіків – 41, жінок – 8) віком від 43 до 64
років. Легенева недостатність І ступеню спостерігалась у 9 хворих, ІІ
ступеню – у 30, ІІІ ступеню – у 10. Ознаки застійної недостатності
кровообігу (декомпенсованого ХЛС) відмічались у 36 хворих; ІІ А стадії –
у 22, ІІ Б стадії – у 14.

Контрольну групу складали 15 здорових осіб (чоловіків 8, жінок – 7)
віком від 20 до 55 років.

Дослідження плазмової ланки системи гемостазу показали, що у хворих на
ХОБ наявні ознаки вираженої гіперкоагуляції крові, про що свідчили
результати етанолового тесту та визначення вмісту розчинного фібрину
(рис. 1).

Рис. 1. Результати етанолового тесту та визначення рівню розчинних
фібрин-мономерів

Збільшення часу плазмінного лізису у досліджених нами хворих (рис. 2) з
найбільшою вірогідністю пов’язане із зменшенням кількості плазміногену
та його активаторів, що зумовлює пригнічення процесів фібринолізу.

Рис. 2. Показник часу плазменного лізису

Наявність гіперкоагуляції підтверджувалася результатами
аутокоагуляційного тесту –встановлено достовірне зменшення максимальної
активності згортання крові (МА).

Показники аутокоагулограми характеризують стан як прокоагулянтної, так і
антикоагулянтної ланок системи згортання крові. При дефіциті факторів
внутрішнього механізму утворення протромбінази (ХІІ, ХІ, ІХ, VIII), а
також факторів Х, V та II, зменшується МА. Якщо підвищується вміст
вільно діючих антитромбінів та значно активізується фібриноліз, полога
частина кривої аутокоагулограми круто знижується і збільшується ІІТ. У
нашому дослідженні показник ІІТ не відрізнявся від норми, а збільшення
часу плазменного лізису свідчило про пригнічення процесів фібринолізу. У
зв’язку з цим зниження МА з найбільшою вірогідністю пов’язане зі
зменшенням вмісту прокоагулянтних факторів, що в умовах гіперкоагуляції
може бути розцінене як дефіцит споживання.

Зниження протромбінового індексу відображає дефіцит факторів
протромбінового комплексу. У наших дослідженнях це може бути пов’язано
зі збільшенням вживання прокоагулянтів у результаті гіперкоагуляції, що
узгоджується із даними літератури (З.С. Баркаган, 1975).

Достовірне збільшення вмісту фібриногену в умовах відсутності
загострення запального процесу у бронхах також свідчить про наявність
гіперкоагуляції крові.

Однією із задач роботи було вивчення стану плазменної ланки системи
гемостазу у хворих на ХОБ із ХЛС в залежності від ступеня декомпенсації
кровообігу. Хворі були розподілені на дві підгрупи: перша (35 осіб) –
хворі без ознак застійної недостатності кровообігу (НК 0 – І стадії) і з
симптомами застою у великому колі, які зникають у результаті адекватного
лікування (НК ІІ А стадії); друга (14 осіб) – хворі із застійною НК,
лікування яких не дозволяє повністю досягти ліквідації декомпенсації
кровообігу (НК ІІ Б стадії).

Результати досліджень свідчили, що, по мірі прогресування застійної
недостатності кровообігу у хворих на ХОБ з ХЛС спостерігалась тенденція
до посилення процесів гіперкоагуляції крові (збільшення показників
етанолового тесту, вмісту розчинного фібрину, частково підвищення рівня
фібриногену) та зниження фібринолітичної активності (збільшення часу
плазменного лізису). Розбіжності результатів етанолового тесту були
статистично достовірними. Поряд з цим спостерігалась тенденція до
зниження максимальної активності згортання у аутокоагуляційному тесті,
зменшення протромбінового індексу, що свідчило про подальше зменшення
вмісту ряду прокоагулянтних факторів в результаті їх підвищеного
споживання.

Підсумовуючи результати даного етапу досліджень, ми дійшли висновку, що
у хворих на ХОБ із ХЛС, спостерігаються виражені ознаки гіперкоагуляції
крові зі зниженням фібринолітичної активності крові. Поряд із цим
відмічається зменшення вмісту ряду прокоагулянтних факторів, яке може
бути розцінене як результат їх підвищеного споживання. При прогресуванні
застійної недостатності кровообігу спостерігається посилення процесів
гіперкоагуляції крові та збільшення ступеню пригнічення процесів
фібринолізу.

Дослідження кривої агрегації тромбоцитів проводили з використанням
індуктора агрегації тромбоцитів аденозіндифосфату (АДФ) у дозі 1
мкмоль/л. Результати досліджень представлені у табл. 2.

Таблиця 2

Частота та ступінь порушень агрегаційної здатності тромбоцитів у хворих
на ХОБ (M ( m)

Показник Контрольна група (n = 15) Хворі на ХОБ (n = 49) p

абс. % абс. %

Норма 14 93,3 ( 6,7 26 53,1 ( 7,2 < 0,001 Гіперкоагуляція 1 6,7 ( 6,7 15 30,6 ( 6,7 < 0,001 Різко виражена гіперкоагуляція 0 0 ( 0 8 16,3 ( 5,3 < 0,001 Як видно з таблиці, у 14 з 15 здорових осіб реєструвались нормальні криві агрегації тромбоцитів. Разом з тим у однієї з обстежуваних у контрольній групі мали місце ознаки гіперагрегації тромбоцитів. Необхідно відмітити, що у цієї ж обстежуваної спостерігались ознаки гіперкоагуляції при вивченні стану плазмової ланки системи гемостазу: розчинний фібрин – (++). Однак детальне клінічне обстеження з використанням додаткових методів не дозволило виявити причину вказаних вище змін. У групі хворих майже у половні випадків спостерігались ознаки помірно (30,6 %) та різко вираженої (16,3 %) гіперагрегації тромбоцитів. Показники агрегації тромбоцитів у відповідь на вплив АДФ демонструє табл. 3. Таблиця 3 АДФ-індукована агрегація тромбоцитів у хворих на ХОБ з ХЛС (M ( m) Показник Контрольна група (n = 15) Хворі на ХОБ (n = 49) p АІ (%) 17,2 ( 2,8 19,4 ( 1,9 > 0,05

АІІ (%) 12,2 ( 2,9 23,5 ( 3,1 < 0,01 АІІ/АІ (%) 49,5 ( 7,0 120,1 ( 21,6 < 0,001 Величина амплітуди першої хвилі агрегації (АІ) у відповідь на вплив АДФ достовірно не відрізнялась від аналогічного показника у контрольній групі. Однак, якщо у здорових після кривої агрегації йшла зворотна крива дезагрегації, при цьому АІІ < АІ, то у хворих на ХОБ величина амплітуди другої фази агрегації перевищувала амплітуду хвилі агрегації безпосередньо після впливу АДФ (АІІ > АІ). Таким чином,
середньостатистичні показники агрегації тромбоцитів у відповідь на вплив
АДФ у дозі 1 мкмоль/л свідчать про наявність у хворих різко вираженої
агрегації тромбоцитів. На рис. 3 наведені криві агрегації тромбоцитів у
здорових і хворих на ХОБ, побудовані по середньостатистичним даним у
групах.

АІІ

АІ

Рис. 3. Криві агрегації тромбоцитів у здорових і хворих на ХОБ з ХЛС у
відповідь на вплив АДФ у дозі 1 мкмоль/л.

Показники АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів у хворих на ХОБ в
залежності від стадії недостатності кровообігу свідчили, що у хворих з
НК ІІ Б стадії спостерігалась тенденція до зростання А ІІ/А І, яка
свідчить про підвищення ступеня гіперагрегації, однак статистично
достовірних відмінностей показників в обох групах хворих не виявлено.

Підсумовуючи результати вивчення стану судинно-тромбоцитарної ланки
системи гемостазу у хворих на ХОБ з ХЛС, можна зробити висновок, що
майже у половини пацієнтів спостерігались ознаки помірної та різко
вираженої гіперагрегації тромбоцитів. Середньостатистичні дані
показників агрегації тромбоцитів у відповідь на вплив АДФ у дозі 1
мкмоль/л свідчать про наявність у хворих різко вираженої гіперагрегації
тромбоцитів. У міру прогресування застійної недостатності кровообігу
спостерігалась тенденція до підвищення ступеня гіперагрегації
тромбоцитів, однак статистично достовірних відмінностей показників не
відмічено.

Результати вивчення стану плазменної ланки гемостазу свідчать, що у
хворих на хронічний обструктивний бронхіт, ускладнений хронічним
легеневим серцем, спостерігаються виражені ознаки гіперкоагуляції та
зниження фібринолітичної активності крові. Поряд з цим відмічається
зниження рівня прокоагулянтних факторів як результат їх підвищеного
споживання. У міру прогресування застійної недостатності кровообігу
спостерігається посилення ступеня пригнічення фібринолізу. Дослідження
стану судинно-тромбоцитарної ланки гемостазу показало, що майже у
половини хворих спостерігаються ознаки помірної та різко вираженої
гіперагрегації тромбоцитів. Середньостатистичні дані показників
агрегації тромбоцитів у відповідь на вплив АДФ у дозі 1 мкмоль/л
свідчать про наявність у хворих різко вираженої гіперагрегації
тромбоцитів. У міру прогресування застійної недостатності кровообігу
спостерігається тенденція до підвищення ступеня гіперагрегації
тромбоцитів.

Результати проведених досліджень дозволяють зробити висновок, що
корекція стану системи гемостазу повинна займати одне з чільних місць у
лікуванні хворих із хронічним легеневим серцем. При цьому медикаментозна
корекція системи гемостазу повинна проводитись засобами, що здійснюють
комплексний вплив на плазменні та судинно-тромбоцитарні ланки згортаючої
системи крові. Найбільш перспективними в цьому відношенні є препарати,
що містять омега-3 поліненасичені жирні кислоти.

У межах наступного етапу досліджень проводилося порівняльне дослідження
антиагрегаційної дії Текому, АСК та Текому-А in vitro. Матеріалом для
дослідження була кров 12 хворих із захворюваннями легень (чоловіків –
11, жінок – 1; вік – від 37 до 68 років). З них хронічний обструктивний
бронхіт було діагностовано у 6 хворих, емпієму плеври – у 2, абсцес
легені – у 2, фіброзно-кавернозний туберкульоз легень – у 2.

У силіконові пробірки з 3,8 % цитратом натрію додавали кров по 5 мл,
після чого одну серію пробірок залишали у якості контрольної, а в іншу
серію додавали препарат Теком у дозі 0,1 мл. Доза препарату була
визначена виходячи з результатів попереднього вивчення фармакокінетики
омега-3 ПНЖК з тим розрахунком, щоб його концентрація у крові становила
у середньому 2 %, що відповідає середньотерапевтичній. У третю серію
пробірок додавали АСК у вигляді розчину і в четверту – Теком-А у
кількості 0,1 мл. Концентрація АСК у третій серії пробірок відповідала
концентрації у четвертій. У другу серію пробірок додавали речовину, яка
використовується для розчинення АСК у препараті Теком-А й у третій серії
пробірок.

Дослідження проводили після періоду двогодинної інкубації з
використанням стандартних наборів індукторів агрегації тромбоцитів.

Вихідно ознаки гіперагрегації тромбоцитів спостерігалися у 4 хворих; в
інших випадках показники АІ і АІІ суттєво не відрізнялись від норми. У
пробах з додаванням Текому, АСК та Текому-А спостерігалось суттєве
пригнічення агрегаційної активності тромбоцитів – практично у всіх
випадках мали місце ознаки дезагрегації тромбоцитів (різке зменшення
амплітуди кривої, зниження АІІ порівняно з АІ у відповідь на дозу АДФ 5
мкмоль/л. У частини хворих відмічалось повне пригнічення агрегаційної
активності тромбоцитів (АІ = 0, АІІ = 0).

У пробах з додаванням препаратів спостерігалось достовірне зменшення АІ
і АІІ у відповідь на обидві дози індуктора, при цьому величина АІІ у
всіх пробах була меншою показника АІ, що вказувало на наявність
дезагрегації тромбоцитів (табл.4).

Таблиця 4

Середньостатистичні дані порівняльного вивчення впливу Текому, АСК та
Текому-А на агрегаційну здатність тромбоцитів in vitro (M ( m)

Показник Контроль (1) Теком (2) АСК (3) Теком-А (4) P

1 мкмоль/л АДФ

АІ (%) 12,7 ( 2,1 3,9 ( 1,6 8,4 ( 2,9 3,0 ( 1,7 P1-2,4 < 0,05 АІІ (%) 16,3 ( 5,6 1,6 ( 0,6 3,5 ( 1,3 1,0 ( 0,5 P1-2,3,4 < 0,05 5 мкмоль/л АДФ АІ (%) 33,6 ( 4,9 11,8 ( 4,7 15,3 ( 4,0 9,6 ( 4,5 P1-2,3,4 < 0,05 АІІ (%) 33,7 ( 5,2 8,0 ( 3,5 7,6 ( 2,2 4,5 ( 2,3 P1-2,3,4 < 0,05 Отже, препарат омега-3 ПНЖК Теком та ацетилсаліцилова кислота у пробах in vitro чинять суттєву антиагрегаційну дію. Теком-А, який являє собою комбінований препарат, що містить Теком та ацетилсаліцилову кислоту, має достовірно більш виражений вплив на агрегаційну активність тромбоцитів. Отримані дані дали підставу для продовження вивчення антиагрегаційної дії препарату Теком-А у клінічних умовах. З цією метою було обстежено 16 хворих на хронічний обструктивний бронхіт поза загостренням (4 жінки та 12 чоловіків у віці від 40 до 53 років). Легенева недостатність І ступеню мала місце у 6 випадках, ІІ ступеню – у 10. Групу хворих склали особи, які протягом останніх двох тижнів не приймали лікарські засоби, що мають антиагрегантні властивості. Отримані дані свідчили про наявність у початковому стані хворих різко вираженої гіперагрегації тромбоцитів (AII > AI, AII / AI > 1). Після
прийому добової дози Текому-А (4,0 мг Текому і 56 мг АСК), на наступний
день, крива агрегації у цілому по групі наближалась за конфігурацією до
нормальної (рис. 4) за першою хвилею агрегації слідувала хвиля
гіпоагрегації, AII < AI, AII / AI < 1 (рис. 5). Рис. 4. Криві агрегації тромбоцитів до і після прийому добової дози Текому-А, побудовані за середньостатистичними даними Рис. 5. Динаміка співвідношення першої та другої фаз агрегації після прийому добової дози Текому-А Аналіз кожного випадку окремо показав, що у початковому стані ознаки гіперагрегації відмічались тільки у 8 пацієнтів, із них у 5 мала місце різко виражена гіперагрегація тромбоцитів. У інших хворих показники агрегаційної здатності тромбоцитів відповідали нормальному рівню. На наступний день після прийому Текому-А динаміка показників, яка відображена у середньостатистичних даних, спостерігалась тільки у випадках з вихідною гіперагрегацією. У хворих із нормальними показниками агрегаційної здатності тромбоцитів суттєвих змін не спостерігалось. Необхідно відзначити, що отримані дані дещо відрізнялись від результатів раніше приведеного вивчення впливу Текому-А у дослідженнях in vitro, в яких препарат здійснював більш виражену гіпоагрегаційну дію аж до повного пригнічення агрегаційної здатності тромбоцитів. Таким чином, у хворих із гіперагрегацією тромбоцитів, препарат Теком-А здійснює виражену гіпоагрегаційну дію. Швидкий прояв антиагрегантних властивостей Текому-А зумовлений впливом ацетилсаліцилової кислоти, яка міститься у препараті. Основним етапом досліджень було порівняльне вивчення ефективності корекції стану системи гемостазу препаратами Теком та Теком-А у 54 хворих із хронічним легеневим серцем. ? ? ° ? v x ? ’ oe 6 Z ? ? ? ’ ” ¬ ® ° a ??e ???? ???? •kd… ???? ???? ???? ???? ???? ???? ?а складалась з 23 хворих на ХОБ (ІІ стадії – 15, ІІІ стадії – 8), 2 хворих на фіброзуючий альвеоліт, 1 хворого на хронічну постемболічну легеневу гіпертензію і 1 хворого на бронхоектатичну хворобу. ЛН І ступеня спостерігалась у 6 хворих, ЛН ІІ ступеня – у 15, ЛН ІІІ ступеня – у 6. Ознаки застійної недостатності кровообігу відмічались у 17 хворих: НК ІІ А стадії – у 11, НК ІІ Б стадії – у 6. При поступлені хворих в клініку, при необхідності, проводили корекцію бронхолітичної терапії, призначали за показаннями сечогінні та кардіотропні засоби. Після досягнення стабілізації функціонального стану кардіореспіраторної системи хворі не менше двох тижнів знаходились на підтримуючому лікуванні (сечогінні засоби, периферичні вазодилататори; препарати гіпокоагуляційної та антиагрегатної дії не використовувались). Після цього на фоні незмінної терапії призначали досліджуваний препарат та препарат порівняння у дозі 4,0 г на добу (по 2 капсули 4 рази на день). Тривалість лікування становила 4 тижні. Оцінку ефективності проводили через 1 та 4 тижні після початку терапії. Показники плазменної ланки згортаючої системи безпосередньо перед призначенням препаратів вказували на наявність в обох групах хворих ознак синдрому гіперкоагуляції крові – достовірне збільшення показників етанолового тесту та розчинного фібрину, збільшення вмісту фібриногену. Достовірне зростання часу плазменного лізису свідчило про зниження фібринолітичної активності крові. При цьому групи хворих суттєво не відрізнялись одна від одної за ступенем порушень плазменної ланки гемостазу. Зміни показників згортаючої системи крові в групі хворих, які отримували Теком, наведені у табл. 5. Таблиця 5 Показники плазменної ланки системи гемостазу у процесі лікування Текомом (M ( m, n = 27) Показник До початку лікування (1) Через 1 тиждень (2) Через 4 тижні (3) P Етаноловий тест (умов. од.) 0,80 ( 0,10 0,74 ( 0,09 0,50 ( 0,11 P1,2-3 < 0,05 Розчинний фібрин (умов. од.) 1,80 ( 0,16 1,78 ( 0,15 1,37 ( 0,14 P1,2-3 < 0,05 Плазменний лізис (с) 255,2 ( 23,0 247,2 ( 21,0 161,4 ( 20,7 P1,2-3 < 0,05 Фібриноген (г/л) 4,10 ( 0,20 4,01 ( 0,19 3,39 ( 0,16 P1,2-3 < 0,05 Результати досліджень свідчать, що через 1 тиждень після початку лікування Текомом суттєвих змін плазменної ланки системи гемостазу не спостерігалось. Через 4 тижні лікування Текомом спостерігалось достовірне зменшення показників паракоагуляції – етанолового тесту та розчинного фібрину, підвищення фібринолітичної активності крові, про що свідчило зменшення часу плазменного лізису. Поряд із цим через 4 тижні лікування Текомом спостерігалось достовірне зменшення вмісту фібриногену. Зміни показників плазменної ланки згортаючої системи крові у групі хворих, які приймали комбінований препарат Теком-А, наведені у табл. 6. Таблиця 6 Показники плазменної ланки системи гемостазу у процесі лікування Текомом-А (M ( m, n = 27) Показник До початку лікування (1) Через 1 тиждень (2) Через 4 тижні (3) P Етаноловий тест (умов. од.) 0,78 ( 0,08 0,76 ( 0,09 0,46 ( 0,10 P1,2-3 < 0,05 Розчинний фібрин (умов. од.) 1,75 ( 0,14 1,71 ( 0,16 1,32 ( 0,12 P1,2-3 < 0,05 Плазменний лізис (с) 260,1 ( 21,4 255,1 ( 22,8 158,3 ( 20,6 P1,2-3 < 0,05 Фібриноген (г/л) 4,05 ( 0,19 4,03 ( 0,18 3,27 ( 0,14 P1,2-3 < 0,05 Динаміка показників була приблизно такою ж, як при застосуванні Текому. А саме: через 1 тиждень після початку лікування Текомом-А суттєвих змін показників плазменної ланки системи гемостазу не спостерігалось. Через 4 тижні лікування відмічалось достовірне зменшення показників етанолового тесту та розчинного фібрину, зменшення часу плазменного лізису , що вказувало на підвищення активності фібринолітичної системи крові, зменшення вмісту фібриногену. Отже, вплив Текому-А на плазменну ланку системи гемостазу зумовлений фармакодинамічною дією омега-3 ПНЖК, при цьому ефект препарату розвивається поступово, по мірі кумуляції омега-3 ПНЖК в організмі. Показники агрегаційної здатності тромбоцитів у період перед призначенням препаратів свідчили про наступне. АІІ перевищував АІ у обох групах хворих, що є відображенням виникнення другої хвилі агрегації, амплітуда якої перевищує першу. Тобто в обох групах хворих у вихідному стані мали місце ознаки вираженої гіперагрегації тромбоцитів; за ступенем порушень групи хворих суттєво не відрізнялись. Показники агрегації тромбоцитів у процесі лікування Текомом наведені у табл. 7. Через 1 тиждень після початку лікування Текомом змін показників агрегаційної функції тромбоцитів не спостерігалось. Через 4 тижні лікування відмічалась виражена динаміка показників судинно-тромбоцитарної ланки гемостазу – зменшення амплітуди кінцевої фази агрегації з достовірним зменшенням показника АІ/АІІ свідчило про виражену гіпоагрегаційну дію препарату. Якщо через 1 тиждень після початку лікування характер кривої відповідав синдрому гіперкоагуляції тромбоцитів, то через 4 тижні лікування крива агрегації за конфігурацією наближалася до нормальної. Таблиця 7 Показники АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів у процесі лікування Текомом (M ( m, n = 27) Показник До початку лікування (1) Через 1 тиждень (2) Через 4 тижні (3) P АІ (%) 18,1 ( 2,0 18,2 ( 2,1 17,1 ( 1,9 P1,2-3 > 0,05

АІІ (%) 20,1 ( 2,6 20,3 ( 2,5 14,5 ( 2,0 P1,2-3 < 0,05 АІІІ (%) 1,12 ( 0,03 1,10 ( 0,09 0,85 ( 0,07 P1,2-3 < 0,05 Вже через 1 тиждень після початку лікування Текомом-А спостерігалось суттєве зменшення ознак гіперкоагуляції тромбоцитів (зменшення амплітуди кінцевої фази кривої агрегації й коефіцієнту АІ/АІІ) (табл. 8). При цьому крива агрегації, побудована за середньостатистичними даними, за конфігурацією відповідала нормальній. Таблиця 8 Показники АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів у процесі лікування Текомом-А (M ( m, n = 27) Показник До лікування (1) Через 1 тиждень (2) Через 4 тижні (3) P АІ (%) 17,8 ( 2,1 16,0 ( 1,9 15,1 ( 1,8 P1,2-3 > 0,05

АІІ (%) 19,8 ( 2,4 13,3 ( 1,6 11,0 ( 1,5 P1-2 < 0,01 P1-3 < 0,001 АІІІ (%) 1,10 ( 0,08 0,83 ( 0,07 0,72 ( 0,06 P1-2,3 < 0,01 Більш ранній прояв гіпоагрегаційного ефекту Текому-А, у порівнянні з Текомом, з найбільшою вірогідністю зумовлений впливом ацетилсаліцилової кислоти. Через 4 тижні лікування Текомом-А спостерігалась виражена тенденція до підсилення гіпоагрегаційного ефекту препарату, що можна розцінювати як прояв взаємопотенціюючої дії омега-3 ПНЖК та ацетилсаліцилової кислоти. Підсумовуючи отримані дані, можна зробити висновок, що застосування препарату Теком у хворих із хронічним легеневим серцем здійснює позитивний вплив як на плазменні, так і на судинно-тромбоцитарні ланки гемостазу. Разом із тим, достовірні зміни показників відмічаються в середньому тільки через 4 тижні від початку лікування. На відміну від Текому, комбінований препарат Теком-А здійснює більш ранню гіпоагрегаційну дію, що обумовлено впливом одного з компонентів – ацетилсаліцилової кислоти. Через 4 тижні лікування спостерігається виражена тенденція до посилення гіпоагрегаційного ефекту Текому-А, що можна розцінювати як прояв взаємопотенціюючого ефекту омега-3 ПНЖК та ацетилсаліцилової кислоти. Проводилася порівняльна оцінка клінічної ефективності Текому та Текому-А. Клінічний ефект Текому проявлявся не раніше ніж за 2 тижні від початку лікування і досягав максимуму на четвертому тижні. З 6 хворих з ЛН ІІІ ступеня зменшення задишки у стані спокою відмітили 5 пацієнтів, однак усі вони за ступенем прояву цього симптому залишались у групі хворих з ЛН ІІІ ступеня. У групі хворих з ЛН ІІ ступеня через 4 тижні лікування Текомом покращення відмітили 11 з 15 пацієнтів, із них у 7 хворих спостерігалось зменшення задишки при незначному фізичному навантаженні, а у 4 – ходіння по рівній місцевості суб’єктивно не викликало гіпервентиляцію. Таким чином, 4 хворих з групи з ЛН ІІ ступеня були переведені до групи з ЛН І ступеня. 4 хворих з ЛН І ступеня відмічали зменшення задишки при виконанні звичного фізичного навантаження. В цілому зменшення легеневої недостатності після лікування Текомом спостерігалось у 20 хворих (74,1 %). У групі хворих, які приймали Теком-А, усі пацієнти відмітили зменшення задишки у стані спокою. У 13 хворих з ЛН ІІ ступеня спостерігалось покращання, при цьому 6 пацієнтів із групи з ЛН ІІ ступеня були переведені до групи з ЛН І ступеня. 4 хворих з ЛН І ступеня відмічали зменшення задишки під час звичного фізичного навантаження. В цілому зменшення ступеня легеневої недостатності після лікування Текомом-А відмічалось у 23 хворих (85,2 %). Необхідно відзначити більш ранній прояв лікувального ефекту Текому-А – у 7 хворих спостерігалось зменшення задишки вже через 1 тиждень після початку лікування. Зменшення об’єму підтримуючої терапії сечогінними засобами та периферичними вазодилататорами досягнуто у 1-й групі хворих у 7 пацієнтів (26 %), у 2-й групі – у 10 (37 %). Таким чином, комбіноване застосування Текому та ацетилсаліцилової кислоти при комплексному лікуванні хворих із хронічним легеневим серцем, у більшій мірі й у більш ранній термін, сприяє зменшенню ступеня легеневої недостатності, а також обумовлює зменшення об?єму підтримуючої терапії у великого числа хворих. Ехокардіографія правих відділів серця виконувалася після двотижневого періоду стабілізації функціонального стану кардіореспіраторної системи на фоні підтримуючої терапії безпосередньо перед призначенням Текому та Текому-А і після чотирьох тижнів лікування. Ультразвукове дослідження проводилося тільки у хворих з ознаками застійної недостатності кровообігу. Загалом обстежено 54 пацієнти: 27 – з 1-ї групи та 27 – із 2-ї. З метою виключення впливу антропометричних характеристик на результати порівняльного аналізу даних ехокардіографії, в роботі були використані показники співвідношення кінцевого діастолічного та систолічного об’ємів правого шлуночка (КДОпш та КСОпш) до площі поверхні тіла (S); ударний та хвилинний об’єм кровообігу були також віднесені до S (ударний індекс – УІ, серцевий індекс – СІ). Поряд із цим визначали частоту, серцевих скорочень (ЧСС) та розраховували функцію вигнання (ФВ). У табл. 9 наведені результати ультразвукового дослідження правого шлуночка у хворих 1-ї групи. Таблиця 9 Показники ехокардіографії правого шлуночка серця та їх динаміка після лікування Текомом (M ( m) Показник Контрольна група (n = 20) (1) Хворі з ХЛС (n = 17) P до лікування (2) після лікування (3) ЧСС (за 1 хв) 56,5 ( 2,0 82,3 ( 2,1 76,5 ( 2,1 P1-2,3 < 0,001 КДОпш/S (мл/м2) 64,7 ( 1,7 98,6 ( 4,9 94,3 ( 4,7 P1-2,3 < 0,001 КСОпш/S (мл/м2) 34,6 ( 2,0 62,5 ( 2,9 54,1 ( 2,7 P1-2,3 < 0,001 P2-3 < 0,05 ФВ (%) 46,8 ( 1,4 37,7 ( 1,2 41,0 ( 1,3 P1-2,3 < 0,001 УВ (мл/м2) 30,9 ( 1,6 36,4 ( 1,7 39,6 ( 1,7 P1-2,3 < 0,01 СІ (л/хв/м2) 1,8 ( 0,1 3,0 ( 0,1 2,9 ( 0,1 P1-2,3 < 0,001 Як видно з табл. 9, у хворих з ХЛС, порівняно з контрольною групою, ЧСС та показники серцевого викиду були значно вищими, що можна розцінити як прояв компенсаторної гіперфункції серця у відповідь на вентиляційні порушення. Кінцевий діастолічний та систолічний об’єми правого шлуночка достовірно перевищували аналогічні показники у контрольній групі, що свідчило про наявність дилятації порожнини правого шлуночка. Суттєве зменшення фракції вигнання вказувало на те, що компенсаторна гіперфункція серця реалізувалась при зниженому рівні скорочувальної здатності міокарда. Після лікування Текомом розміри правого шлуночка серця у діастолу зберігались практично на вихідному рівні. Разом із тим, достовірно зменшився кінцевий систолічний об’єм правого шлуночка, що з найбільшою вірогідністю обумовлено зменшенням легенево-артеріального опору. Зниження опору у малому колі кровообігу може бути наслідком кількох причин. По-перше, омега-3 поліненасичені жирні кислоти сприяють покращанню вентиляційної функції легень, таким чином зменшується інтенсивність фактору, що викликає гіпоксичну вазоконстрикцію. По-друге, омега-3 ПНЖК обумовлюють зміну балансу ейкозаноїдів із переважанням метаболітів арахідонової кислоти, які мають вазодилятуючі властивості, що може сприяти зменшенню ступеня вазоконстрикції. І насамкінець, третя причина – антиагрегантна та гіпокоагуляційна дія препарату зумовлює покращення реологічних властивостей крові та зниження за рахунок цього легенево-артеріального опору. Після лікування спостерігалась тенденція до збільшення показника ФВ, що може свідчити про покращання скорочувальної здатності міокарда. Відмічалось деяке зменшення хвилинного об’єму кровообігу, однак СІ значно перевищував аналогічний показник у контрольній групі. Разом із тим компенсаторна гіперфункція серця, зумовлена легеневою недостатністю після лікування Текомом забезпечувалась у більшій мірі за рахунок збільшення ударного об’єму серця і у меншій мірі – за рахунок тахікардії. Таким чином, збільшення серцевого викиду досягається використанням більш ефективного механізму компенсації. У табл. 10 представлені результати ультразвукового дослідження правого шлуночка у хворих 2-ї групи. Таблиця 10 Показники ехокардіографії правого шлуночка серця та їх динаміка після лікування Текомом-А (M ( m) Показник Контрольна група (n = 20) (1) Хворі з ХЛС (n = 17) P до лікування (2) після лікування (3) ЧСС (хв.–1) 56,5 ( 2,0 81,8 ( 2,2 72,3 ( 2,1 P1-2,3 < 0,001 P2-3 < 0,001 КДОпш/S (мл/м2) 64,7 ( 1,7 98,1 ( 5,0 95,1 ( 4,8 P1-2,3 < 0,001 КСОпш/S (мл/м2) 34,6 ( 2,0 63,0 ( 2,8 53,2 ( 2,7 P1-2,3 < 0,001 P2-3 < 0,01 ФВ (%) 46,8 ( 1,4 36,0 ( 1,3 43,1 ( 1,4 P1-2 < 0,001 P2-3 < 0,001 УВ (мл/м2) 30,9 ( 1,6 35,1 ( 1,6 41,0 ( 1,7 P1-3 < 0,001 P2-3 < 0,01 СІ (л/хв/м2) 1,8 ( 0,1 2,9 ( 0,1 2,8 ( 0,1 P1-2,3 < 0,001 Динаміка показників ехокардіографії правого шлуночка серця у процесі лікування була односпрямованою в обох групах хворих. Однак, якщо у 1-й групі достовірні зміни спостерігались тільки у показників КСОпш/S, то у хворих 2-ї групи, за виключенням КДОпш/S та СІ, зміни всіх показників були статистично достовірними. Таким чином, комбіноване застосування омега-3 поліненасичених жирних кислот та ацетилсаліцилової кислоти обумовлює більш виражений позитивний вплив на гемодинаміку малого кола кровообігу (зменшення кінцевого систолічного об’єму правого шлуночка як наслідок зменшення легенево-артеріального опору), скорочувальну здатність міокарда (збільшення фракції вигнання), більш ефективну компенсацію гіпоксемії (зменшення тахікардії та збільшення ударного об’єму серця). Підсумовуючи результати порівняльного вивчення ефективності корекції стану системи гемостазу препаратами Теком та Теком-А, можна зробити висновок, що застосування препарату Теком у хворих із хронічним легеневим серцем чинить позитивний вплив як на плазменну, так і на судинно-тромбоцитарну ланку гемостазу. Разом із тим достовірні зміни показників відмічаються, у середньому, тільки через 4 тижні від початку лікування. На відміну від Текому, комбінований препарат Теком-А здійснює більш ранню гіпоагрегаційну дію, що зумовлено впливом одного з його компонентів – ацетилсаліцилової кислоти. Через 4 тижні лікування спостерігається виражена тенденція до посилення гіпоагрегаційного ефекту Текому-А, що можна розцінити як прояв взаємопотенціюючої дії омега-3 ПНЖК та ацетилсаліцилової кислоти. Порівняльна оцінка клінічної ефективності використання Текому та Текому-А протягом 4 тижнів у комплексному лікуванні хворих із хронічним легеневим серцем дозволяє зробити висновок, що комбіноване застосування Текому та ацетилсаліцилової кислоти у великій мірі і в більш ранні строки сприяє зменшенню ступеня легеневої недостатності, а також зумовлює зменшення обсягу підтримуючої терапії у великого числа хворих. Комбіноване застосування омега-3 поліненасичених жирних кислот та ацетилсаліцилової кислоти зумовлює більш виражений позитивний вплив на гемодинаміку малого кола кровообігу (зменшення кінцевого систолічного об’єму правого шлуночка як наслідок зменшення легенево-артеріального опору), скорочувальну здатність міокарда (збільшення функції вигнання), більш ефективну компенсацію артеріальної гіпоксемії (зменшення тахікардії та збільшення ударного об’єму серця). Таким чином, результати вивчення у процесі лікування стану системи гемостазу, показників клінічної ефективності та даних ехокардіографії дозволяють рекомендувати комбіноване застосування омега-3 поліненасичених жирних кислот та ацетилсаліцилової кислоти у комплексній терапії хворих із хронічним легеневим серцем. ВИСНОВКИ У дисертації узагальнені теоретичні передумови та результати вивчення комбінованого застосування омега-3 ПНЖК та ацетилсаліцилової кислоти у лікуванні хворих із хронічним легеневим серцем. Методологічно робота ґрунтується на дослідженні впливу омега-3 ПНЖК (препарат Теком), ацетилсаліцилової кислоти та їх комбінації (препарат Теком-А) на агрегаційну здатність тромбоцитів in vitro і порівняльному вивченні застосування Текому та Текому-А в клінічних умовах. У хворих на хронічний обструктивний бронхіт, ускладнений хронічним легеневим серцем, спостерігаються виражені ознаки гіперкоагуляції й зниження фібринолітичної активності крові. В середньому у 47 % хворих відмічається наявність помірної і різко вираженої гіперкоагуляції тромбоцитів у тесті з АДФ-індукованою агрегацією. У міру прогресування застійної недостатності кровообігу спостерігається посилення процесів гіперкоагуляції крові з пригніченням фібринолізу та збільшення ступеня гіперагрегації тромбоцитів. Препарат омега-3 ПНЖК Теком та ацетилсаліцилова кислота у пробах in vitro здійснюють суттєву антиагрегаційну дію. Комбінований препарат Теком-А має достовірно більш виражений інгібіруючий ефект на агрегаційну здатність тромбоцитів. При вивченні впливу добової дози омега-3 ПНЖК та ацетилсаліцилової кислоти встановлено, що у хворих із гіперагрегацією тромбоцитів Теком-А здійснює виражену гіпоагрегаційну дію. Швидкий прояв антиагрегаційних властивостей Текому-А зумовлений впливом ацетилсаліцилової кислоти, яка міститься у препараті. Застосування препарату Теком у хворих із хронічним легеневим серцем здійснює позитивний вплив як на плазменну, так і на судинно-тромбоцитарну ланки системи гемостазу. Разом із тим достовірні зміни показників відмічаються у міру кумуляції препарату тільки на четвертому тижні лікування. Теком-А здійснює більш ранню гіпоагрегаційну дію, що зумовлено дією ацетилсаліцилової кислоти. Через 4 тижні лікування спостерігається посилення гіпоагрегаційного ефекту Текому-А, що можна розцінити як прояв взаємопотенціюючої дії омега-3 ПНЖК та ацетилсаліцилової кислоти. Порівняльна оцінка клінічної ефективності застосування Текому та Текому-А у лікуванні хворих із хронічним легеневим серцем дозволяє зробити висновок, що Теком-А більшою мірою та в більш ранні строки сприяє зменшенню ступеня легеневої недостатності, а також обумовлює зменшення обсягу підтримуючої терапії у більшої кількості хворих. Комбіноване застосування омега-3 ПНЖК та ацетилсаліцилової кислоти зумовлює більш виражений позитивний вплив на гемодинаміку малого кола (зменшення КСО правого шлуночка внаслідок зниження легенево-артеріального опору), скорочувальну здатність міокарда (збільшення ФВ), більш ефективну компенсацію артеріальної гіпоксемії (зменшення ЧСС та збільшення УО). Результати вивчення у процесі лікування стану системи гемостазу, показників клінічної ефективності та даних ехокардіографії дозволяють рекомендувати комбіноване застосування омега-3 ПНЖК та ацетилсаліцилової кислоти у комплексній терапії хворих із хронічним легеневим серцем. СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Изучение агрегационных свойств препарата Теком-А in vitro / В.К. Гаврисюк, И.А. Панащук, С.И. Лещенко, Н.Д Морская, Я.А Дзюблик // Таврический медико-биологический вестник. – 2000. – Т. 3, № 1-2. – С. 20-23. Внесок здобувача: узагальнення відомостей літератури і визначення ключових положень роботи, написання статті. Співавтори надали консультативну допомогу. Влияние препарата Теком-А на агрегационную способность тромбоцитов in vitro / В.К. Гаврисюк, И.А. Панащук, С.И. Лещенко, Н.Д Морская, Я.А Дзюблик // Укр. пульмонол. журн. 2000. – № 3. – С. 40-42. Внесок здобувача: клінічне спостереження за хворими, проведення лікувального процесу, статистична обробка й аналіз результатів, написання статті. Співавтори надали консультативну допомогу та допомогу у формулюванні висновків. Антиагрегантные свойства нового лекарственного препарата Теком-А / В.К. Гаврисюк, И.А. Панащук, С.И. Лещенко, Я.А Дзюблик, Н.Д Морская // Укр. пульмонол. журн. 2002. – № 1. – С. 38-39. Внесок здобувача: клінічне спостереження за хворими, проведення лікувального процесу, статистична обробка й аналіз результатів, написання статті. Співавтори надали консультативну допомогу та допомогу у формулюванні висновків. Панащук И.А. Эффективность применения омега-3 полиненасыщеных жирных кислот и комбинации с ацетилсалициловой кислоты в коррекции состояния системы гемостаза у больных с хроническим легочным сердцем // Укр. пульмонол. журн. 2003. – № 1. – С. 58-61. Пат. 61673 А. Україна, МК 7 А61 В 10/00, G 01 N 33/50. Спосіб визначення гіперагрегаційної властивості крові / В.К. Гаврисюк, С.І. Лещенко, І.О. Панащук (Україна). – № 2003032624; Заявлено 26.03.03; Опубл. 17.11.03, Бюл. № 11 – С. Внесок здобувача: клінічне спостереження за хворими, проведення лікувального процесу, аналіз результатів, формулювання висновків, написання статті. Співавтори надали консультативну допомогу, допомогли в проведенні статистичної обробки результатів. Перспективы применения нового антиагрегантного препарата у больных с синдромом гиперкоагуляции крови / В.К. Гаврисюк, С.И. Лещенко, Я.А. Дзюблик, И.А. Панащук, Н.Д. Морская, Т.В. Яхница // “Сучасні проблеми кардіології та ревматології – від гіпотез до фактів”: Тез. доп. науково-практ. конф. – Київ, 2001. – С. 181. Внесок здобувача: клінічне спостереження за хворими, проведення лікувального процесу, аналіз результатів, формулювання висновків, написання статті. Співавтори надали консультативну допомогу, допомогли в проведенні статистичної обробки результатів. Антиагрегантное действие омега-3 полиненасыщеных жирных кислот в комбинации с ацетилсалициловой кислотой / В.К. Гаврисюк, Я.А. Дзюблик, С.И. Лещенко, И.А. Панащук, Н.Д. Морская // “Нові напрямки профілактики і лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії”: Тез. доп. науково-практ. конф. – Київ, 2001. – С. 129. Внесок здобувача: клінічне спостереження за хворими, проведення лікувального процесу, аналіз результатів, формулювання висновків, написання статті. Співавтори надали консультативну допомогу, допомогли в проведенні статистичної обробки результатів. АНОТАЦІЯ Панащук І.О. Ефективність комбінованого застосування омега-3 поліненасичених жирних кислот та ацетилсаліцилової кислоти у корекції стану системи гемостазу у хворих із хронічним легеневим серцем. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.27 - пульмонологія. – Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського АМН України, Київ, 2004. Дисертація присвячена обгрунтуванню використання, клінічному застосуванню та оцінці ефективності комбінованого препарату омега-3 поліненасичених жирних кислот та ацетилсаліцилової кислоти у комплексному лікуванні хворих на хронічне легеневе серце. Було встановлено наявність позитивної дії вибраного комбінованого препарату на стан гемостазу у зазначеного контингенту хворих у дослідженні in vitro, доведено більш ефективну, у порівнянні з аналогами, протитромботичну дію комбінації омега-3 поліненасичених жирних кислот та ацетилсаліцилової кислоти в клінічних умовах, патогенетично обгрунтовано та доведено доцільність та ефективність їх застосування у комплексному лікуванні хворих на хронічне легеневе серце. Встановлено механізм реалізації позитивних клінічних ефектів комбінації омега-3 поліненасичених жирних кислот та ацетилсаліцилової кислоти при її використанні у комплексному лікуванні вказаних хворих. Ключові слова: омега-3 поліненасичені жирні кислоти, ацетилсаліцилова кислота, гемостаз, хронічне легеневе серце. SUMMARY Panashchuk I.O. Efficiency of the combined application omega-3 not polysated greasy acids and acetylsalicylic acid in correction of a condition of hemostasis system in patients with chronic lung heart. – Manuscript. Thesis to obtain a scientific degree of the candidate of medical sciences on a specialty 14.01.27 - pulmonology. – Institute on tuberculosis & pulmonology n. a. F.G. Yanovsky of AMS of Ukraine, Kiev, 2004. The dissertation is devoted to a substantiation of use, clinical application and estimation of efficiency of the combined preparation omega-3 of the not polysated greasy acids and acetylsalicylic acid in complex treatment of the patients with chronic lung heart. The presence of positive action of the chosen combined preparation on a hemostasis condition at specified to a quota of the patients in research in vitro was established; more effective, in comparison with analogues, antitrombotic action of a combination omega-3 of the not polysated greasy acids and acetylsalicylic acid in clinical conditions is proved; the expediency and efficiency of its application in complex treatment of the patients with chronic lung heart is pathogenetically proved. The mechanism of realization of positive clinical effects of a combination omega-3 of the not polysated greasy acids and acetylsalicylic acid at its use in specified patients complex treatment is established. Key words: omega-3 the not polysated greasy acids, acetylsalicylic acid, hemostasis, chronic lung heart. АННОТАЦИЯ Панащук И.А. Эффективность комбинированного применения омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и ацетилсалициловой кислоты в коррекции состояния системы гемостаза у больных хроническим легочным сердцем. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук за специальностью 14.01.27 - пульмонология. – Институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, Киев, 2004. Диссертация посвящена обоснованию применения и оценке эффективности комбинированного препарата омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и ацетилсалициловой кислоты в комплексном лечении больных с хроническим легочным сердцем. Было установлено наличие положительного действия выбранного комбинированного препарата на состояние гемостаза у указанного контингента больных в исследовании in vitro, доказано более эффективное, по сравнению с аналогами, противотромботическое действие комбинации омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и ацетилсалициловой кислоты в клинических условиях, патогенетически обоснована и доказана целесообразность и эффективность ее применения в комплексном лечении больных хроническим легочным сердцем. Установлен механизм реализации положительных клинических эффектов комбинации омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и ацетилсалициловой кислоты при ее использовании в комплексном лечении указанных больных. Обобщены теоретические предпосылки и результаты изучения комбинированного применения омега-3 ПНЖК и ацетилсалициловой кислоты в лечении больных с хроническим легочным сердцем. Методологически работа основывается на исследовании влияния омега-3 ПНЖК (препарат Теком), ацетилсалициловой кислоты и их комбинации (препарат Теком-А) на агрегационную способность тромбоцитів in vitro и сравнительном изучении применения Текома и Текома-А в клинических условиях. У больных хроническим обструктивным бронхитом, осложненным хроническим легочным сердцем, наблюдаются выраженные признаки гиперкоагуляции и снижения фибринолитической активности крови. В среднем, у 47 % больных отмечается наличие умеренной и резко выраженной гиперкоагуляции тромбоцитов в тесте с АДФ-индуцированной агрегацией. По мере прогрессирования застойной недостаточности кровообращения наблюдается усиление процессов гиперкоагуляции крови с угнетением фибринолиза и увеличением степени гиперагрегации тромбоцитов. Препарат омега-3 ПНЖК Теком и ацетилсалициловая кислота в пробах in vitro осуществляют существенное антиагрегационное действие. Комбинированный препарат Теком-А имеет достоверно более выраженный ингибирующий эффект в отношении агрегационной способности тромбоцитов. При изучении влияния суточной дозы омега-3 ПНЖК и ацетилсалициловой кислоты, установлено, что у больных с гиперагрегацией тромбоцитов Теком-А оказывает выраженное гипоагрегационное действие. Быстрое проявление антиагрегационных свойств Текома-А обусловлено влиянием ацетилсалициловой кислоты, содержащейся в препарате. Применение препарата Теком у больных с хроническим легочным сердцем оказывает положительное влияние как на плазменное, так и на сосудисто-тромбоцитарное звенья системы гемостаза. Вместе с тем, достоверные изменения показателей отмечаются, по мере кумуляции препарата, только на четвертой неделе лечения. Теком-А осуществляет более раннее гипоагрегационное действие, что обусловлено действием ацетилсалициловой кислоты. Через 4 недели лечения наблюдается усиление гипоагрегационного эффекта Текома-А, что можно расценить как проявление взаимопотенциирующего действия омега-3 ПНЖК и ацетилсалициловой кислоты. Сравнительная оценка клинической эффективности применения Текома и Текома-А, в лечении больных хроническим легочным сердцем, позволяет заключить, что Теком-А в большей мере и в более ранние сроки способствует снижению степени легочной недостаточности, уменьшению объема поддерживающей терапии у большего числа больных. Комбинированное применение омега-3 ПНЖК и ацетилсалициловой кислоты обусловливает более выраженное положительное влияние на гемодинамику малого круга (уменьшение конечного систолического объема правого желудочка вследствие снижения легочно-артериального сопротивления), сократительную способность миокарда (увеличение фракции выброса), более эффективную компенсацию артериальной гипоксемии (снижение частоты сердечных сокращений и увеличение ударного объема). Результаты изучения в процессе лечения состояния системы гемостаза, показателей клинической эффективности и данных эхокардиографии позволяют рекомендовать комбинированное применение омега-3 ПНЖК и ацетилсалициловой кислоты в комплексной терапии больных с хроническим легочным сердцем. Ключевые слова: омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, ацетилсалициловая кислота, гемостаз, хроническое легочное сердце. PAGE 1 PAGE 1 t контрольна група хворі на ХОБ % 50 30 10 після прийому Текому-А хворі у почат-ковому стані контрольна група 10 30 50 A % ) t

Похожие записи