ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ТУЧИНСЬКА МАРИНА АНАТОЛІЇВНА

УДК: 616.127-005.8-085.225.2:611.018.74:577.112]

Дозозалежний вплив інгібіторів апф та бета-адреноблокаторів на функцію
ендотелію та процеси ремоделювання міокарда у хворих, що перенесли
інфаркт міокарда

14.01.11 — кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків — 2004 Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті терапії АМН України, м. Харків

Науковий керівник – доктор медичних наук, професор

Волков Володимир Іванович,

Інститут терапії АМН України, м. Харків, завідувач відділу атеросклерозу
та його ускладнень

Офіційні опоненти – доктор медичних наук, професор

Ковальова Ольга Миколаївна,

Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач
кафедри пропедевтики внутрішніх

хвороб № 1

доктор медичних наук, професор

Ніконов Вадим Володимирович,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач
кафедри швидкої та невідкладної допомоги

Провідна установа — Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска
АМН України, м. Київ, відділ інфаркту міокарда та відновлювального
лікування.

Захист відбудеться “ 25 ” червня 2004 р. о 10 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному
медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного
медичного університету (м. Харків, проспект Леніна, 4).

Автореферат розісланий “ 20 ” травня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент Л.І. Овчаренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. За даними робочої групи Товариства по вивченню
серцевої недостатності регулярна корекція симптомів хронічної серцевої
недостатності (ХСН) у країнах Європи потрібна понад 45% пацієнтів, що
перенесли інфаркт міокарда. Збільшення числа осіб, що пережили інфаркт
міокарда, поряд із прогресуючим постарінням населення і значною
кількістю пацієнтів із неадекватним контролем артеріальної гіпертензії
роблять проблему оптимізації лікування ХСН найважливішою в сучасній
кардіології (Арутюнов 

Г. П., 2001).

У основі сучасних схем лікування ХСН лежать теорії, що пояснюють її
патогенез. Узвичаєною в даний час стала нейрогормональна теорія, згідно
якої початкове ушкодження міокарда активує ендогенні нейрогормональні
системи, які справляють негативні ефекти на міокард та кровообіг
(Tziakas D. N. et al, 2003). Вважається, що активація
ренин-ангіотензин-альдостеронової та симпатоадреналової систем після
інфаркту міокарда ініціює ремоделювання та прогресуючу дисфункцію лівого
шлуночку (Udelson J. E. et al, 2003). Відповідно, основою довготривалої
терапії ХСН є нейрогуморальні модулятори — інгібітори
ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та ?-адреноблокатори з
діуретиками для контролю балансу рідини (Klein L. et al, 2003).

Початок широкому використанню інгібіторів АПФ при ХСН було покладено
дослідженням CONSENSUS (The CONSENSUS Trial Study Group, 1987). У
подальшому 4 крупних дослідження (SAVE, AIRE, SMILE, TRACE) показали
благодійний ефект інгібування АПФ після інфаркту міокарда. Інгібітори
АПФ значуще зменшували летальність у асимптомних хворих із дисфункцією
лівого шлуночку та симптомних пацієнтів із ХСН II-IV функціональних
класів (за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця – NYHA),
покращували симптоми та фракцію викиду, зменшували частоту повторних
госпіталізацій та інфарктів (Klein L. et al, 2003).

До теперішнього часу досягнуто великого прогресу в з’ясуванні
патогенетичних основ дії інгібіторів АПФ та становленні практичних
підходів до їх призначення, але залишається ряд питань, пов’язаних з
використанням цих препаратів. Однією з актуальних проблем є проблема
вибору дози. Практичні лікарі вважають, що низькі дози інгібіторів АПФ
ефективні у такому ж ступені, як і високі, та титрують дози препаратів у
відповідності до артеріального тиску не тільки при гіпертензії, але й
при ХСН (Lonn E., 2001). Проте цілий ряд досліджень свідчить про
підвищення ефективності при збільшенні дози препарату: так у дослідженні
ATLAS встановлено достовірне зменшення смертності та повторних
госпіталізацій при застосуванні високих доз лізиноприлу (Ryden L. et al,
2000), у ехокардіографічних субдослідженнях клінічного випробування HOPE
відзначено, що позитивний вплив раміприлу на каротидний атеросклероз,
масу міокарда та функцію лівого шлуночку носить дозозалежний характер
(Lonn E. et al, 2001). Разом з цим є свідоцтва про відсутність переваг
високих доз інгібіторів АПФ у порівнянні з низькими (дослідження
NETWORK, CHIPS, HEDS) (The NETWORK Investigators, 1998; Clement D.L. et
al, 2000; Nanas J.N. et al, 2000). Таким чином, існуючі докази не
дозволяють визначити оптимальні дози інгібіторів АПФ у різних клінічних
ситуаціях (Lonn E., 2001).

В цілому ряді крупних випробувань була доведена висока ефективність
додавання до інгібіторів АПФ ?-адреноблокаторів, які за рахунок своєї
потужної нейрогуморальної дії та кардіопротекторного ефекту поліпшують
систолічну функцію лівого шлуночку та виживання хворих з ХСН (Kukin M.
L., 2002, Gheorghiade M. et al, 2003). На теперішній час не до кінця
з’ясованою характеристикою позитивного ефекту ?-адреноблокаторів при ХСН
є його зв’язок з підтримуючою дозою препарату (Воронков Л.Г., 2003).
Вплив різних доз метопрололу на виживання хворих із ХСН у дослідженні
MERIT-HF істотно не відрізнявся (Wikstrand J. et al, 2002). У той же час
в дослідженні МОСНА показано, що виживання хворих із ХСН та зростання
фракції викиду лівого шлуночку при лікуванні карведилолом носить
дозозалежний характер (Bristow M.R. et al, 1996). Не виключено, що
різниця обумовлена особливостями ?-адреноблокаторів. Серед трьох
?-адреноблокаторів (метопролол, бісопролол, карведилол), офіційно
рекомендованих для лікування ХСН, карведилол відрізняється унікальними
властивостями: неселективна ?-адреноблокада, ?1-адреноблокада, потужна
антиоксидантна дія (Book M. W., 2002). Безсумнівний інтерес викликає
визначення ступеню дозозалежності метаболічних ефектів карведилолу при
ХСН.

Таким чином, уявляється актуальним вивчення дозозалежного впливу
інгібіторів АПФ та ?-адреноблокатору карведилолу на перебіг захворювання
у пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда, з позицій дії на значимі
патофізіологічні чинники розвитку серцевої недостатності: ремоделювання
міокарда лівого шлуночку, функціональний стан ендотелію.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
виконана у рамках науково-дослідної роботи „Вивчити роль
ендотелійзалежних, імунозапальних факторів атеротромбозу у формуванні
клінічних форм ІХС та терапевтичне значення їх корекції” (№
держреєстрації 0101U000140) відділу атеросклерозу та його ускладнень
Інституту терапії АМН України. Автор брала участь у вивченні
дозозалежних ефектів інгібіторів АПФ та ?-адреноблокатору карведилолу у
хворих, що перенесли інфаркт міокарда.

Мета і задачі дослідження. Мета роботи – підвищити ефективність
лікування ХСН у хворих, що перенесли інфаркт міокарда, на основі
вивчення впливу різних доз інгібіторів АПФ та ?-адреноблокаторів на
функціональний стан ендотелію та процеси ремоделювання міокарда.

Для досягнення мети були поставлені такі задачі:

Оцінити зміни показників функціонального стану ендотелію та
внутрішньосерцевої гемодинаміки при серцевій недостатності у хворих, що
перенесли інфаркт міокарда.

Вивчити ліпідний спектр крові та перекісне окислювання ліпідів при ХСН у
хворих, що перенесли інфаркт міокарда, та проаналізувати їх
взаємозв’язки з порушеннями функціонального стану ендотелію та міокарда
лівого шлуночка.

Дослідити вплив різних доз інгібітору АПФ лізиноприлу на функціональний
стан хворих та показники внутрішньосерцевої гемодинаміки.

Оцінити дозозалежність впливу інгібіторів АПФ на функціональний стан
ендотелію та перекісне окислювання ліпідів.

Дослідити зміни функціонального стану ендотелію, внутрішньосерцевої
гемодинаміки та метаболізм ліпідів під впливом різних доз карведилолу.

Обґрунтувати доцільність урахування дозозалежної дії інгібіторів АПФ та

?-адреноблокатору карведилолу на патогенетичні механізми прогресування
ХСН при виборі тактики призначення препаратів у залежності від
функціонального стану ендотелію, систолічної функції лівого шлуночку та
перекісного окислювання ліпідів при серцевій недостатності у хворих, що
перенесли інфаркт міокарда.

Об’єкт дослідження. Хворі на ішемічну хворобу серця, що перенесли
інфаркт міокарда, із проявами ХСН.

Предмет дослідження. Функціональний стан ендотелію, ліпідний спектр
крові, перекісне окислювання ліпідів (ПОЛ), структурно-функціональні
зміни міокарда лівого шлуночка, ефекти інгібіторів АПФ та
?-адреноблокаторів.

Методи дослідження. Клініко-інструментальні: фізікальне обстеження
хворих, рентгентелебачення органів грудної клітини, електрокардіографія
у спокої, тест 6-хвилинної ходьби, кількісна ехокардіоскопія.

Лабораторні: ферментативний метод визначення ліпідів (загальний
холестерин (ЗХС), холестерин ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ),
тригліцеридів (ТГ), холестерин ліпопротеїнів низької щільності (ХС
ЛПНЩ),холестерин ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ)),
імуноферментні методи визначення показників функціонального стану
ендотелію (ендотеліну-1, циклічного 3′-5′-гуанозинмонофосфату (цГМФ),
стабільного метаболіту тромбоксану А2 — тромбоксану В2 (ТхВ2),
стабільного метаболіту простацикліну 6-кето-ПГФ1?), спектрофотометричні
методи визначення показників ПОЛ (малоновий діальдегід (МДА), дієнові
кон’югати (ДК),

SH-групи)

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше встановлено, що позитивний
вплив інгібітору АПФ лізиноприлу на функціональний стан ендотелію має
виражений дозозалежний характер, посилюючись пропорційно збільшенню дози
препарату.

Малі та середні дози лізиноприлу справляють рівнозначний вплив на
активність ПОЛ, підвищення ж дози до цільового рівню призводить до
суттєвого збільшення антиоксидантного ефекту.

Показано, що у впливі на систолічну функцію лівого шлуночку середні та
цільові дози лізиноприлу перевищують ефекти малих доз, але між собою
суттєво не розрізняються. На масу міокарда лівого шлуночку найбільшу дію
справляють цільові дози, малі та середні дози впливають на цей показник
в однаково меншому ступені.

Карведилол спричиняє позитивний дозозалежний вплив не тільки на фракцію
викиду лівого шлуночку, але й на об’ємні характеристики та масу міокарда
лівого шлуночку.

Встановлено, що підвищення дози карведилолу сприяє більш істотному
зменшенню рівнів ендотелійзалежних вазоконстрикторів, атерогенних
ліпідних фракцій, збільшенню ХС ЛПВЩ.

Практичне значення одержаних результатів. Показано, що призначення
інгібіторів АПФ та карведилолу у дозах, максимально наближених до
цільових, добре переноситься, викликаючи побічні ефекти у кількості,
співставленій з частотою побічних ефектів малих доз.

Продемонстровано, що наближені до цільових дози інгібіторів АПФ та
карведилолу за клінічними та патогенетичними ефектами перевершують менші
дози.

Показано цінність динамічного дослідження ендотелійзалежних медіаторів,
ПОЛ у хворих, що перенесли інфаркт міокарда, для об’єктивної оцінки
стану та визначення ефективності проведеної терапії інгібіторами АПФ та
карведилолом.

Обґрунтована доцільність урахування дозозалежності ефектів інгібіторів
АПФ та карведилолу для вибору тактики їх призначення та на цій основі
запропоновано диференційовані підходи до використання цих препаратів в
залежності від функціонального стану ендотелію, показників ПОЛ та
внутрішньосерцевої гемодінаміки.

Результати роботи впроваджені у роботу клінік Інституту терапії АМН
України (м. Харків), Харківських міських клінічних лікарень №№ 8, 27,
28; Сумської обласної лікарні, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота виконана за час навчання
в аспірантурі в Інституті терапії АМН України, м. Харків. Самостійно
зробила патентно-інформаційний пошук і провела аналіз наукової
літератури з теми дисертації. Проводила добір хворих і забезпечувала
їхнє обстеження. Підбір диференційованої терапії і контроль за
ефективністю лікування здійснювався з особистою участю автора. Проводила
підготовку і створення банку біологічного матеріалу (плазма, сироватка
крові). Брала безпосередню участь у проведенні імуноферментного
визначення ендотеліну-1, цГМФ, ферментативному визначенні ліпідів.
Розробила карти обстеження хворих, вела первинну документацію. Проводила
статистичну обробку отриманих результатів і оформляла дисертаційну
роботу. З 11 друкованих праць за матеріалами дисертації 8 виконані у
співавторстві, роль автора у яких полягала у проведенні клінічного,
функціонального обстеження хворих, статистичної обробки та аналізі
одержаних даних.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися на
Республіканській науково-практичній конференції „Атеросклероз и
атеротромбоз: новое в патогенезе, клинике, лечении” (м. Харків, 2001
р.), науково-практичних конференціях з актуальних проблем клініки
внутрішніх хвороб Інституту терапії АМН України (м. Харків, 2002-2003
рр.), засіданні Харківського наукового медичного товариства (м. Харків,
2002 р.), об’єднаному пленумі Українських наукових товариств
кардіологів, ревматологів та кардіохірургів з міжнародною участю
“Серцева недостатність – сучасний стан проблеми” (м. Київ, 2002 р.)

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 робіт, у тому
числі 5 статей у фахових виданнях, 6 робіт – у матеріалах та збірниках
тез конференцій і пленуму.

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 158
сторінках машинописного тексту, складається з вступу, трьох підрозділів
огляду літератури, розділу матеріалу та методів досліджень, 3 розділів
результатів власних досліджень, закінчення, висновків і практичних
рекомендацій, списку використаних літературних джерел, який містить 251
найменування, 227 із яких — латиницею, 24 — кирилицею, що складає 26
сторінок. Робота ілюстрована 37 таблицями і 3 рисунками, які окремо
займають 3 повні сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. При виконанні роботи обстежено 108
хворих, що перенесли інфаркт міокарда, із ХСН II – III функціональних
класів (ФК). Вік обстежених – 35 – 77 років (середній вік — (57,10±1,07)
років). Контрольну групу склали 20 осіб без клініко-інструментальних
ознак серцево-судинних захворювань у віці від 34 до 62 років (у
середньому (51,32±1,51) років).

У комплекс обстеження входило визначення імуноферментним методом
ендотелійзалежних медіаторів: стабільного метаболіту простацикліну –
6-кето-ПГФ1?, цГМФ, ендотеліну-1, ТхВ2, ферментативним методом ліпідних
показників — ЗХС, ХС ЛПВЩ, ТГ з розрахунком за формулами рівнів ХС ЛПНЩ
та ХС ЛПДНЩ, оцінка перекісного окислювання ліпідів за такими
показниками, як МДА, ДК, SH-групи. Інструментальні методи включали:
електрокардіографію у спокої, тест 6-хвилинної ходьби,
рентгентелевізійне дослідження органів грудної клітки, кількісну одно- і
двомірну ехокардіоскопію з визначенням кінцево-систолічного та
кінцево-діастолічного розмірів, кінцево-систолічного та
кінцево-діастолічного об’ємів (КСО, КДО), ударного об’єму, маси міокарда
лівого шлуночку (ММЛШ) і фракції викиду (ФВ).

Усі хворі отримували базисну терапію – інгібітор АПФ лізиноприл, аспірин
(100 мг на добу), діуретики (фуросемід, гіпотіазид), ізосорбіду дінітрат

(20-40 мг на добу), крім того 40 хворим призначався ?-адреноблокатор
карведилол. У залежності від призначеної дози лізиноприлу та карведилолу
хворі були розподілені на 5 груп: (1) 22 хворих отримували лізиноприл у
добовій дозі 2,5-5 мг на добу, (2) 24 хворих — 7,5-10 мг лізиноприлу на
добу, (3) 22 пацієнта –

15-20 мг лізиноприлу на добу; (4) 20 хворих поряд 2,5-5 мг лізиноприлу
отримували карведилол у добовій дозі 12,5-25 мг, (5) 20 хворим
карведилол призначався у дозі 37,5-50 мг на фоні прийому 2,5-5 мг
лізиноприлу. Підбір дози лізиноприлу проводили методом титрування,
починаючи з 2,5 мг із поступовим збільшенням дози до максимально
переносимої для кожного пацієнта індивідуально. Стартова доза
карведилолу була 3,125 мг 2 рази на добу, дозу препарату збільшували
кожні 7 днів при задовільній переносимості попереднього етапу титрування
до дози максимально наближеної до цільової. Обстеження хворих проводили
до й після 12 тижнів лікування, включаючи період титрування.

Результати дослідження і їх обговорення. При аналізі змін показників
функціонального стану ендотелію встановлено, що у обстежених хворих були
суттєво підвищені рівні ендотеліну-1 (на 83,23 %, р<0,05). Рівень цГМФ (маркер активності оксиду азоту (ендотеліального фактору релаксації)) був на 31,22 % (р<0,05) нижче, ніж у групі контролю. Щодо простациклін-тромбоксанової системи, то у хворих було відзначено достовірне підвищення вмісту ТхВ2 у порівнянні із групою контролю на 46,99 % (р<0,05), а рівні 6-кето-ПГФ1? у хворих достовірно знижувалися на 19,52 % (р<0,05). Найбільш істотно змінювалося співвідношення ТхВ2/6-кето-ПГФ1?. У пацієнтів цей показник був на 83,61 % (р<0,01) вище в порівнянні із групою контролю. Таким чином, зміни функції ендотелію у хворих, що перенесли інфаркт міокарда, із проявами ХСН характеризуються посиленням активності вазоконстрикторних медіаторів, тобто ендотеліну-1 і ТхВ2 та одночасним зниженням ендотеліальних вазодилататорів - простацикліну й цГМФ. При вивченні структурно-функціональних змін міокарда найбільш інформативні кількісні характеристики порушень внутрішньосерцевої гемодинамики у обстежених хворих у нашому дослідженні склали: КДО – (133,57±13,40) мл; КСО – (80,89±10,60) мл; ФВ – (39,44±1,60) %, ММЛШ - (288,53±56,48) г versus (87,68±12,11) мл; (29,55±5,82) мл; (66,21±1,81) %, (110,92±35,62) г, відповідно, у контрольній групі, р<0,001. У обстежених хворих виявлено значимі порушення ліпідного спектра. Так рівні ЗХС на 49,23 %, ТГ на 59,64 %, а ХС ЛПНЩ в 2,3 рази перевищили показники контрольної групи, а рівні ХС ЛПВЩ були достовірно нижче на 45,82 % (р<0,05, для всіх показників). Концентрації 6-кето-ПГФ1( і цГМФ негативно співвідносилися з рівнем ЗХС( r=-0,27 і r=-0,30, відповідно, р<0,05) і ХС ЛПНЩ (r=-0,24, r=-0,28 відповідно, р<0,05). Просліджувався зв’язок між ТГ і вмістом ТхВ2(r=+0,36, р<0,05). З рівнем ЗХС і ХС ЛПНЩ позитивно корелювала концентрація ендотеліну-1 (r=+0,32, r=+0,28, відповідно, р<0,05). Дослідження ПОЛ виявило зниження антиоксидантного потенціалу і накопичення продуктів вільно-радикального окислювання в хворих в порівнянні із групою контролю. У обстежуваних пацієнтів із ХСН, що перенесли інфаркт міокарда, рівні ДК перевищували показники в групі контролю на 33,33 %, значення МДА в групі пацієнтів було вище показників у групі контролю на 38,23 %, а кількість SH-груп була нижче, ніж в групі контролю на 16,39 % (р<0,05, для всіх показників). Для оцінки дозозалежного впливу інгібіторів АПФ на клінічний перебіг захворювання було проведене обстеження пацієнтів у динаміці лікування. Лізиноприл добре переносився. Лише у 8 (11,7 %) хворих на етапі титрування відзначалося зниження артеріального тиску до 90/60 мм.рт.ст., що було усунуто корекцією дози препарату. Сухий кашель виник у 1 хворого з I групи хворих, що приймали лізиноприл у дозі 2,5-5 мг на добу, 2 хворих II групи (лізиноприл призначався у дозі 7,5-10 мг), 1 хворого з III групи, в якій препарат призначався у дозі 15-20 мг на добу. Крім того у 1 хворого III групи з’явилося запаморочення. Після зменшення дози кашель, запаморочення зникли. Випадків повної відміни препарату в нашому дослідженні не було. Таким чином, збільшення дози інгібіторів АПФ до цільових рівнів не призводить до суттєвого зростання частоти побічних ефектів. Вплив різних доз лізиноприлу на функціональний стан хворих із ХСН, що перенесли інфаркт міокарда, оцінювали за допомогою тесту шестихвилинної ходьби. Функціональний клас ХСН достовірно зменшився у всіх обстежуваних групах (р<0,05 (I і II групи), р<0,01 (III група). При аналізі ступеня зміни ФК, слід зазначити, що в пацієнтів, які одержували середні дози лізиноприлу, зменшення ФК (у середньому на (0,39±0,02)) було більше вираженими, ніж у групі пацієнтів, що одержували малі дози препарату (на (0,30±0,03)), однак розходження між цими групами не досягало статистичної значимості (р>0,05). У групі ж пацієнтів, що одержувала
дози лізиноприлу максимально наближені до цільових зниження
функціонального класу ХСН (на (0,65±0,05)) виявилося більше істотним не
тільки в порівнянні з динамікою функціонального стану хворих, що
одержували малі дози лізиноприлу (р<0,01), але й відносно групи пацієнтів, що приймали середні дози препарату (р<0,01). У пацієнтів всіх 3 порівнюваних груп у динаміці лікування достовірно зменшилися кінцево-систолічний і кінцево-діастолічний об’єми лівого шлуночку. Зменшення цих показників у групі пацієнтів, що одержували середні дози препарату, було достовірно більшим, ніж у групі хворих, що одержували малі дози лізиноприлу (p<0,05) (табл.1). Дози максимально наближені до цільових за впливом на КСО й КДО лівого шлуночку достовірно перевершували малі дози лізиноприлу в такому ж ступені значимості, як і середні (p<0,05). Достовірних відмінностей у зменшенні КСО й КДО між групами середніх доз і доз максимально наближених до цільових не виявлено. Таблиця 1. Ступінь змін показників структурно-функціонального стану лівого шлуночку в пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда, в динаміці лікування з використанням різних доз лізиноприлу (М±m). Показники I група (n=22) II група (n=24) III група (n=22) КСО, ? % -17,15±1,06 -21,17±1,13* -24,39±1,14* КДО, ? % -10,23±1,12 -15,72±1,07* -17,14±1,09* ФВ, ? % 10,75±1,15 13,68±1,12* 14,17±1,19* ММЛШ, ? % -5,31±1,56 -8,40±1,94 -25,22±1,38**, # Примітки: 1.* - р<0,5 у порівнянні з I групою; 2. **- р<0,01 у порівнянні з I групою; 3. # - р<0,01 у порівнянні з II групою Терапія із застосуванням всіх досліджуваних доз приводила до статистично значимого збільшення ФВ. Ступінь підвищення ФВ у пацієнтів, що одержували середні дози лізиноприлу й дози максимально наближені до цільових, була достовірно більше в порівнянні із групою пацієнтів, що одержували малі дози препарату(p<0,05) (див. табл. 1). Достовірної різниці між середніми дозами й дозами максимально наближеними до цільового за впливом на фракцію викиду (як і на КСО й КДО) не відзначено. Ступінь зменшення ММЛШ при збільшенні доз лізиноприлу від малих до середніх хоч й зростала, але статистично не значимо. У той же час, застосування доз максимально наближених до цільових, супроводжувалося зниженням ММЛШ, достовірно перевищуючим ступінь зменшення ММЛШ як у групі хворих, що одержували малі дози лізиноприлу (p<0,01), так й у групі пацієнтів, яким інгібітор АПФ призначався в середніх дозах (p<0,01) (див. табл. 1.). Треба зазначити, що зменшення ММЛШ у пацієнтів всіх 3 груп було достовірним. Таким чином, установлений дозозалежний вплив лізиноприлу на показники ремоделювання і систолічної функції лівого шлуночку має ряд особливостей. Виразність позитивних зрушень КДО, КСО й ФВ наростає вже при збільшенні доз від малих до середніх. Однак, застосування доз максимально наближених до цільового не приводить до подальшого покращення (у порівнянні із середніми дозами) об'ємних показників і скоротності лівого шлуночка. У той же час ММЛШ у хворих зменшується при призначенні препарату в малих і середніх дозах однаковою мірою, а при призначенні високих доз ступінь зниження ММЛШ значно зростає. В усіх групах обстежуваних пацієнтів у динаміці лікування відзначалося достовірне зменшення змісту вазоконстрикторів - ендотеліну-1 і ТхВ2 і збільшення змісту вазодилататорів - 6-кето-ПГФ1? і цГМФ. В I групі відзначене зниження вмісту ендотеліну-1 і ТхВ2 відповідно на 11,41 % й 5,31 % (р<0,05) і підвищення змісту 6-кето-ПГФ1? і цГМФ на 8,21 % й 17,05 % відповідно (р<0,05). У пацієнтів II групи рівні ендотеліну-1 і ТхВ2 знизилися на 15,58 % й 7,62 % (р<0,01) відповідно, а 6-кето-ПГФ1? і цГМФ виросли на 13,19 % і 25,12 % (р<0,01), відповідно. В III групі пацієнтів, що одержували високі дози препарату, вміст ендотеліну-1 зменшився на 20,61 % (р<0,001), а ТхВ2 на 8,80 % (р<0,001), при підвищенні вмісту вазодилататорів - 6-кето-ПГФ1? і цГМФ на 17,32 % і 34,79 % (р<0,01). Порівняння ступеня зміни рівнів ендотелійзалежних медіаторів (табл.2) залежно від призначуваної дози дозволило виявити наступні закономірності. Середні дози лізиноприлу достовірно ефективніше малих доз зменшували концентрації ендотеліну-1 і ТхВ2 (р<0,05), дози, наближені до цільових, призводили до більшого зменшення рівнів ендотеліну-1, ніж середні, але за впливом на активність ТхВ2 від середніх не відрізнялися, хоч і перевищували малі дози у більшому ступені значущості(р<0,01), ніж середні (р<0,05). Таблиця 2. Ступінь зміни рівнів ендотелійзалежних медіаторів в динаміці лікування з використанням різних доз лізиноприлу (М±m). I група (n=22) II група (n=24) III група (n=22) Ендотелін-1, ? % -11,41±1,12 -15,58±1,07* -20,61±1,09**,# ТхВ2, ? % -5,31±1,06 -7,62±1,03* -8,80±1,10** цГМФ, ? % 17,05±1,15 25,12±1,12* 34,73±1,19**,# 6-кето-ПГФ1?, ? % 8,21±1,56 13,19±1,94* 17,32±1,38**,# Примітки: 1.*- р<0,05 у порівнянні з I групою; 2.** - р<0,01 у порівнянні з I групою; 3.# - р<0,05 у порівнянні з II групою. Щодо динаміки ендотелійзалежних вазодилататорів, то середні дози лізиноприлу достовірно ефективніше малих, а дози максимально наближені до цільових, достовірно у більшому ступені, ніж середні призводили до збільшення вмісту 6-кето-ПГФ1? і цГМФ (див. табл. 2). Таким чином, інгібітор АПФ лізиноприл сприятливо впливає на функціональний стан ендотелію у пацієнтів з постінфарктним кардіосклерозом, зменшуючи активність вазоконстрикторних і збільшуючи вміст вазорелаксуючих медіаторів. Цей ефект носить виражений дозозалежний характер, і у впливі на рівні як вазоконстрикторів, так і вазодилататорів, підсилюється практично прямо пропорційно збільшенню дози препарату. . 0 @ r ? I ? 0 \ ^ ` Oe O U @ x 0 2 ? ? ?????????? ????? ???????????th?????? p’—??D!¦???ooooaooUIIIoooooAAA¶ d?th`„?a$ d?th`„?a$ Aовірними і перевершували кількісну динаміку цих показників у групах хворих, що одержували малі й середні дози лізиноприлу достовірно (р<0,05). Таблиця 3. Ступінь зміни вмісту продуктів перекісного окислювання ліпідів і SH-груп в динаміці лікування з використанням різних доз лізиноприлу (M±m). Показники I група (n=22) II група (n=24) III група (n=22) ДК, ? % -17,52±0,18 -18,74±0,16 -20,21±0,12* МДА, ? % -21,18±0,23 -21,26±0,41 -25,34±0,35* SH-групи, ? % 17,42±0,23 17,85±0,26 19,14±0,31* Примітка: * - р<0,05 у порівнянні з I групою. Таким чином, під впливом максимально наближених до цільових доз лізиноприлу відбувається більше істотне гальмування процесів ПОЛ, ніж при призначенні малих і середніх доз препарату, тоді як малі й середні дози препарату по ефективності істотно не відрізняються. Нами проведено дослідження впливу неселективного ?1-, ?1-, ?2-адреноблокатору карведилолу у пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда, на стан кардіогемодинаміки й клінічний перебіг захворювання залежно від досягнутої в процесі титрування дози при додаванні препарату до лізиноприлу, що приймався у дозі 2,5-5 мг на добу, і базисної терапії: 20 хворих отримували карведилол у добовій дозі 12,5-25 мг, і 20 хворим карведилол призначався у дозі 37,5-50 мг на добу. Групу порівняння склали 22 пацієнти, що приймали 2,5-5 мг лізиноприлу і базисні препарати. Додавання карведилолу призводило до достовірного (р<0,05) і більш істотного покращання функціонального стану хворих, ніж у групі порівняння: ФК ХСН зменшився на (0,46±0,03) (р<0,05, відносно групи порівняння). У групі хворих, що одержували карведилол у дозі, максимально наближеній до цільової, зниження ФК виявилося ще більшим і склало (0,65±0,04). Різниця у зменшенні функціонального клас ХСН між двома групами, що отримували карведилол, була достовірною - р<0,05. Отже, під впливом карведилолу в дозі максимально наближеній до цільової, відбувається більше істотне поліпшення функціонального стану хворих, ніж при призначенні менших доз препарату. При вивченні впливу карведилолу на структурно-функціональні показники лівого шлуночку у всіх групах обстежуваних хворих відзначалося достовірне зниження КСО, КДО, ММЛШ, і зростання фракції викиду. У пацієнтів 1 групи, яким призначався карведилол у середній дозі, ступінь змін об’ємних характеристик лівого шлуночку, зростання фракції викиду, зменшення маси міокарда лівого шлуночку достовірно перевершувала групу порівняння (р<0,05) (табл. 4). У пацієнтів 2 групи, які одержували карведилол у дозі наближеної до цільової, ці показники покращувалися ще у більшому ступені, перевершуючи ефекти середніх доз карведилолу (р<0,05). Таблиця 4. Зміни показників структурно-функціонального стану лівого шлуночку в динаміці лікування карведилолом пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда (M±m). Показники Група порівняння (n=22) 1 група (n=20) 2 група (n=20) КСО, ? % -17,15±1,06 -21,24±1,27* -26,01±1,19**, # КДО, ? % -10,23±1,12 -14,98±1,14* -17,83±1,35**, # ФВ, ? % 10,75±1,15 13,43±1,21* 15,43±1,28**, # ММЛШ, ? % -5,31±1,56 -8,14±1,46* -15,51±1,41**, # Примітки: 1.* - р<0,05 у порівнянні з групою порівняння; 2. **- р<0,01 у порівнянні з групою порівняння; 3. # - р<0,05 у порівнянні з 1 групою. Зменшення маси міокарда лівого шлуночку свідчить про регрес гіпертрофії міокарда. Процентна зміна цього показника була різною у всіх групах обстежуваних хворих. У групі порівняння зниження ММЛШ було мінімальним у порівнянні із групами хворих, що одержували карведилол. В 1 групі пацієнтів зниження цього показника було достовірно (р<0,05) вище, ніж у групі порівняння. У той же час, застосування карведилолу в дозах максимально наближених до цільових, супроводжувалося зниженням ММЛШ достовірно більшим у порівнянні з групою порівняння (р< 0,01), і групою пацієнтів, яким призначався карведилол у меншій дозі (р< 0,05) (див. табл. 4). Таким чином, додавання карведилолу до інгібіторів АПФ при лікуванні ХСН у пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда, призводить до покращення функціонального стану хворих та структурно-функціональних властивостей міокарда лівого шлуночку. При цьому установлений позитивний вплив карведилолу на функціональний стан хворих, показники ремоделювання і систолічної функції лівого шлуночку носить чіткий дозозалежний характер. У результаті проведеного дослідження виявлено позитивні ефекти карведилолу у відношенні ліпідного спектра крові. Ці ефекти виявлялися при застосуванні препарату навіть у менших дозах і полягали у зменшенні рівнів ЗХС, ХС ЛПНЩ та збільшенні концентрацій ХС ЛПВЩ (р<0,05). Збільшення дози до цільового рівню супроводжувалося ще більш суттєвими змінами цих показників, крім того відзначено зменшення рівню ТГ та ХС ЛПДНЩ (р<0,05). У групі порівняння ліпідні показники залишалися на вихідному рівні. Цей ефект карведилолу також носив дозозалежний характер (табл.5): ступінь зміни показників ліпідного спектра крові в групі пацієнтів, що одержували карведилол у дозі максимально наближеної до цільової, статистично перевершував аналогічні показники групи пацієнтів, що одержували карведилол у меншій дозі (р<0,05). Таблиця 5. Зміни показників ліпідного обміну в пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда, у результаті терапії карведилолом (M±m). Показники Група порівняння(n=22) 1 група(n=20) 2 група(n=20) ЗХС, ? ммоль/л -0,05±0,01 -0,71±0,01* -1,01±0,01**, # ХС ЛПНЩ, ? ммоль/л -0,05±0,01 -0,76±0,02* -1,12±0,02**, # ХС ЛПВЩ, ? ммоль/л 0,02±0,01 0,12±0,01* 0,21±0,02**, # ТГ, ? ммоль/л -0,04±0,01 -0,10±0,02 -0,20±0,02**, # ХС ЛПДНЩ, ? ммоль/л -0,01±0,01 -0,03±0,01 -0,09±0,01**, # Примітки: 1.* - р<0,05 у порівнянні з групою порівняння; 2. **- р<0,01 у порівнянні з групою порівняння; 3. # - р<0,05 у порівнянні з 1 групою. Цікаві дані отримано при аналізі впливу карведилолу на показники функціонального стану ендотелію. Додавання карведилолу до лікування сприяло більш істотним позитивним зрушенням активності ендотелійзалежних медіаторів при співставленні з їх динамікою у групі порівняння (табл. 6). Таблиця 6. Ступінь зміни рівнів ендотелійзалежних медіаторів у динаміці лікування з використанням різних доз карведилолу (М±m). Група порівняння(n=22) 1 група(n=20) 2 група(n=20) Ендотелін-1, ? % -11,41±1,12 -16,45±1,20* -22,31±1,22**,# ТхВ2, ? % -5,31±1,06 -8,02±1,13* -8,84±1,17* цГМФ, ? % 17,05±1,15 20,28±1,71* 19,89±1,31* 6-кето-ПГФ1?, ? % 8,21±1,56 12,27±2,03* 13,43±1,55*# Примітки: 1.* - р<0,05 у порівнянні з групою порівняння; 2. **- р<0,01 у порівнянні з групою порівняння; 3. # - р<0,05 у порівнянні з 1 групою. Але підвищення дози карведилолу до цільової не супроводжувалося більшим зростанням рівнів вазодилататорів, тоді як концентрація потужного вазоконстриктору ендотеліну-1 у групі хворих, що отримували наближені до цільових дози, зменшувалася статистично значуще у більшому ступені, ніж в групі менших доз (р<0,05) (див. табл. 6). Щодо показників ПОЛ, то як видно з таблиці 7 ступінь приросту SH-груп у хворих що одержували карведилол, була достовірно (р<0,05) більше, ніж у групі базисної терапії. Між собою групи, що одержували різні дози карведилолу не відрізнялися. Ступінь зниження МДА й ДК у групах хворих, що отримували карведилол, також достовірно (р<0,05) перевершувала групу контролю, хоча групи, що одержували різні дози карведилолу, за динамікою цих показників між собою не відрізнялися. Таблиця 7 Ступінь зміни вмісту продуктів перекісного окислювання ліпідів і SH-груп у динаміці терапії карведилолом пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда (М±m). Показники Група порівняння (n=22) 1 група (n=20) 2 група (n=20) SH-групи, ?% 17,42±0,23 20,13±0,26* 20,43±0,19* МДА, ?% -21,18±0,23 -25,12±0,39* -25,82±0,37* ДК, ?% -17,52±0,18 -20,04±0,51* -21,14±0,29* Примітки: * - р<0,05 у порівнянні з групою порівняння; Таким чином, позитивний вплив карведилолу на ліпідний спектр крові носить дозозалежний характер, тоді як його антиоксидантна активність не залежать від призначуваної дози. Підсумовуючи дозозалежні ефекти інгібітору АПФ лізиноприлу та ?-адреноблокатору карведилолу, необхідно зазначити, що обидва препарати справляють позитивний, чітко виражений дозозалежний вплив на функціональний стан хворих. Але ця клінічна дозозалежність базується на різній дозозалежності патогенетичних ефектів. Досягнення цільових доз лізиноприлу супроводжується більш істотним покращанням функціонального стану ендотелію, зменшенням ознак оксидантного стресу, зниженням ММЛШ, і практично не призводить до значущого (у порівнянні з середніми дозами) приросту скоротності міокарда. Щодо карведилолу, то призначення його у цільових дозах у найбільшому ступеню сприяє покращенню систолічної функції лівого шлуночку. Отже ці моменти необхідно враховувати при виборі тактики титрування доз цих препаратів при лікуванні хворих, що перенесли інфаркт міокарда, із проявами серцевої недостатності. ВИСНОВКИ У хворих, що перенесли інфаркт міокарда, із проявами ХСН ремоделювання міокарда лівого шлуночку асоційоване з порушенням функціонального стану ендотелію, посиленням процесів перекісного окислювання ліпідів. Інгібітор АПФ лізиноприл, ?-адреноблокатор карведилол, сприяючи поліпшенню клініко-функціонального стану хворих у вираженій дозозалежній манері, справляють позитивний, переважно також дозозалежний вплив на ці механізми прогресування серцевої недостатності. Але ступінь посилення ефективності корекції патологічних зрушень варіює в залежності від інтервалу збільшення дози. Позитивний вплив інгібітору АПФ лізиноприлу на функціональний стан ендотелію має чітко виражений дозозалежний характер, при чому зменшення активності ендотелійзалежних вазоконстрикторів та збільшення рівнів вазодилататорів відбувається практично пропорційно збільшенню дози препарату. Антиоксидантні властивості лізиноприлу найбільш проявляються при його призначенні у наближених до цільових дозах, ефекти яких перевершують вплив практично ідентичних між собою за виразністю середніх та малих доз. Вплив лізиноприлу на систолічну функцію лівого шлуночку посилюється при збільшенні доз від малих до середніх, подальшого покращання показників систолічної функції лівого шлуночку при досягненні цільових доз не відбувається. Маса міокарда лівого шлуночку найбільш зменшується під впливом цільових доз, малі та середні дози впливають на цей показник в однаково меншому ступені. Карведилол при додаванні до інгібітору АПФ спричиняє позитивний дозозалежний вплив і на систолічну функцію, і на масу міокарда лівого шлуночку майже у однаковій мірі. Характерною рисою покращення функціонального стану ендотелію під впливом карведилолу є дозозалежне зменшення рівнів вазоконстрикторів, тоді як додаткового підвищення активності вазодилататорів при збільшенні дози не відзначається. Зміни ліпідного спектру крові (зменшення атерогенних фракцій, збільшення ХС ЛПВЩ) посилюються при підвищенні дози карведилолу. Розбіжностей у впливі середніх та цільових доз карведилолу на перекісне окислювання ліпідів не встановлено. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ При лікуванні серцевої недостатності у хворих, що перенесли інфаркт міокарда, потрібно призначення інгібіторів АПФ та ?-адреноблокаторів у дозах, максимально наближених до цільових, що забезпечує не тільки більш значний клінічний, але й патогенетичний ефекти. У клінічно стабільних хворих із проявами ХСН, що перенесли у минулому інфаркт міокарда, у ситуаціях, коли одночасне збільшення дози інгібітору АПФ й ?-адреноблокатору карведилолу утруднено, слід ґрунтуватися на зміні ММЛШ, показників систолічної функції лівого шлуночку, рівнів ендотелійзалежних медіаторів і ПОЛ: у випадку необхідності більшого впливу на ММЛШ, функціональний стан ендотелію або ПОЛ перевагу варто віддавати збільшенню дози інгібітору АПФ, для більшого покращення систолічної функції лівого шлуночку, то слід підвищувати дозу ?-адреноблокатору. Для об’єктивної оцінки стану хворих і визначення ефективності проведеної терапії інгібіторами АПФ і карведилолом доцільно додаткове динамічне дослідження ендотелійзалежних медіаторів і ПОЛ. Рівні ендотеліну-1 у периферичній венозній крові у хворих, які перенесли інфаркт міокарда, рекомендується використовувати для виявлення дисфункції ендотелію. СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Волков В.И., Тучинская М.А., Запровальная О.Е. Дозозависимые эффекты диротона в отдаленный период инфаркта миокарда // Український медичний часопис.- 2002. - № 6.- с.33-38. Автор забезпечувала підбір і аналіз літературних джерел з питання вазопротекторних аспектів дії інгібіторів АПФ. Проводила підбір та обстеження хворих у динаміці лікування. Проводила аналіз та математичну обробку отриманих результатів. Літературно оформила статтю. Тучинская М.А. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка и возможности его коррекции ?-адреноблокаторами // Український медичний альманах. - 2003. – Том 6, № 3.- с.165-169. Волков В.И., Серик С.А., Тучинская М.А. Дозозависимое влияние ингибиторов АПФ на процессы ремоделирования левого желудочка и функциональное состояние эндотелия у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом // Український медичний альманах. - 2003. – Том 6, № 6. - с.34-37. Автор забезпечувала підбір і аналіз літературних джерел з питання дозозалежних ефектів дії інгібіторів АПФ. Проводила підбір та обстеження хворих у динаміці лікування. Приймала участь у імуноферментному визначенні показників функціонального стану ендотелію Проводила аналіз та статистичну обробку отриманих результатів. Літературно оформила статтю. Тучинская М.А., Лазарева С.А. Систолическая и диастолическая функция левого желудочка как показатель дозозависимых эффектов ингибиторов АПФ // Вісник фармації. – 2001. - № 3. – с.127. Автор забезпечувала підбір і аналіз літературних джерел з питання дозозалежних ефектів інгібіторів АПФ . Проводила підбір та обстеження хворих у динаміці лікування. Проводила статистичну обробку та аналіз отриманих результатів. Літературно оформила статтю. Волков В.И., Тучинская М.А, Серик С.А. Влияние карведилола на липидный спектр крови и процессы перекисного окисления липидов у больных с постинфарктным кардиосклерозом // Украинский терапевтический журнал. – 2004. - № 1. - С. 77-80. Автор забезпечувала підбір та обстеження хворих у динаміці лікування, підбір літературних джерел, брала участь у ферментативному визначенні ліпідів. Проводила статистичну обробку та аналіз отриманих результатів. Тучинская М.А., Лазарева С.А. Диротон в лечении постинфарктного кардиосклероза // Материалы республиканской научно-практической конференции “Атеросклероз и атеротромбоз: новое в патогенезе, клинике, лечении”. – Харьков. –2001. –с.119-120. Автор забезпечувала підбір та обстеження хворих у динаміці лікування. Проводила статистичну обробку та аналіз отриманих результатів. Літературно оформила тези. Тучинская М.А., Лазарева С.А. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка сердца и методы его коррекции ингибиторами АПФ у больных гипертонической болезнью // Матеріали наукових праць Української науково практичної конференції з міжнародною участю “Нові напрямки в діагностиці, лікуванні і профілактиці артеріальної гіпертензії та її ускладнень”. – Харків. – 2002.- с.256-257. Автор забезпечувала підбір та обстеження хворих у динаміці лікування. Проводила статистичну обробку та аналіз отриманих результатів. Літературно оформила тези. Тучинская М.А. Влияние ингибиторов АПФ на гемодинамику и ремоделирование миокарда у пациентов, перенесших инфаркт миокарда // IV Всеукраинская научно-практическая конференция с международным участием “Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов”. – Харьков. – 2002. –с.60-61. Тучинская М.А., Лазарева С.А. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка сердца и методы его коррекции ингибиторами АПФ // Матеріали об’єднанного пленуму правлінь українських наукових товариств кардіологів, ревматологів та кардіохірургів з міждународною участю “Серцева недостатність – сучасний стан проблеми”. – Київ. –2002. –с.115-116. Автор забезпечувала підбір та обстеження хворих у динаміці лікування. Проводила статистичну обробку та аналіз отриманих результатів. Літературно оформила тези. Тучинская М.А., Запровальная О.Е.. Опыт применения карведилола у пациентов, перенесших инфаркт миокарда // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю “Сучасні аспекти діагностики та лікування захворювань внутрішніх органів”. - Вінниця. – 2003. – с.156-157. Автор забезпечувала підбір та обстеження хворих у динаміці лікування. Проводила статистичну обробку та аналіз отриманих результатів. Літературно оформила тези. Тучинская М.А. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка и возможности его коррекции ?-адреноблокаторами // III Міжнародна науково-практична конференція “Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія”. – Харків. – 2003. – с.204. АНОТАЦІЯ Тучинська М. А. Дозозалежний вплив інгібіторів АПФ та бета-адреноблокаторів на функцію ендотелію та процеси ремоделювання міокарда у хворих, що перенесли інфаркт міокарда - Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 – кардіологія. - Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 2004. Дисертація присвячена вивченню дозозалежного впливу інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та ?-адреноблокаторів на функціональний стан ендотелію та ремоделювання лівого шлуночка при серцевій недостатності у хворих, що перенесли інфаркт міокарда. Встановлено, що позитивний вплив інгібітору АПФ лізиноприлу на функцію ендотелію посилюється практично пропорційно збільшенню дози препарату. Вплив на систолічну функцію лівого шлуночку також залежить від дози препарату, але суттєвих розбіжностей в ефектах середніх доз та доз, наближених до цільових немає, у той час як на масу міокарда лівого шлуночку найбільший вплив здійснюють цільові дози, малі та середні дози впливають на цей показник в однаковому ступені. ?-адреноблокатор карведилол спричиняє позитивний дозозалежний вплив на систолічну функцію та масу міокарда лівого шлуночку, рівні ендотелійзалежних вазоконстрикторів та ліпідний спектр крові. Антиоксидантна активність карведилолу та його вплив на рівні ендотелійзалежних вазодилататорів при підвищенні дози не посилюються. Ключові слова: постінфарктний кардіосклероз, функціональний стан ендотелію, ремоделювання міокарда, хронічна серцева недостатність, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, ?-адреноблокатори. АННОТАЦИЯ Тучинская М.А. Дозозависимое влияние ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов на функцию эндотелия и процессы ремоделирования миокарда у больных, перенесших инфаркт миокарда. – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 – кардиология. – Харьковский государственный медицинский университет МЗО Украины, Харьков, 2004. Диссертация посвящена изучению дозозависимого влияния ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и ?-адреноблокаторов на функциональное состояние эндотелия и процессы ремоделирования миокарда левого желудочка у больных перенесших инфаркт миокарда. При выполнении работы обследовано 108 больных, перенесших инфаркт миокарда, с проявлениями хронической сердечной недостаточности II-III функциональных классов по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, 20 лиц контрольной группы. В комплекс обследования входило определение эндотелийзависимых медиаторов (вазоконстрикторов - эндотелина-1 и стабильного метаболита тромбоксана А2 тромбоксана В2; вазодилататоров – стабильного метаболита простациклина - 6-кето-ПГФ1? и маркера активности эндотелиального фактора релаксации – циклического 3'-5'-гуанозинмонофосфата), липидных показателей, оценка состояния перекисного окисления липидов по уровнями малонового диальдегида, диеновых конъюгатов и SH-групп. Инструментальные методы включали электрокардиографию в покое, тест 6-минутной ходьбы, рентгентелевидение органов грудной клетки, количественную эхокардиоскопию. Все больные получали базисную терапию – ингибитор АПФ лизиноприл, аспирин, диуретики, изосорбида динитрат. В зависимости от дозы лизиноприла и карведилола больные были распределены на следующие группы: группу малых доз лизиноприла (2,5-5 мг в сутки), средних доз (7,5-10 мг), доз, максимально приближенных к целевым (15-20 мг); две группы больных на фоне приема 2,5-5 мг лизиноприла получали 12,5-25 мг и 37,5-50 мг карведилола. Обследование проводили до и после 12 недель лечения (включая период титрования). При исследовании установлено, что у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, с сердечной недостаточностью II-III функциональных классов наряду с нарушением структурно-функциональных свойств миокарда левого желудочка определяются признаки эндотелиальной дисфункции, повышается активность перекисного окисления липидов, отмечены неблагоприятные сдвиги липидного спектра крови. Положительное влияние ингибитора АПФ лизиноприла на функциональное состояние больных возрастает по мере увеличения дозы, наиболее существенное снижение функционального класса сердечной недостаточности отмечается при достижении целевых доз. Лизиноприл благоприятно влияет на дисфункцию эндотелия у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом, восстанавливая дисбаланс между эндотелиальными вазоконстрикторными и вазорелаксирующими факторами даже в малых дозах. Это влияние носит выраженный дозозависимый характер, при чем уменьшение активности эндотелийзависимых вазоконстрикторов и увеличение уровней вазодилататоров происходит практически пропорционально увеличению дозы препарата. Влияние лизиноприла на систолическую функцию, оценивавшуюся по конечно-систолическому и конечно-диастолическому объемам левого желудочка, фракции выброса существенно усиливается при достижении средних доз, различия в эффектах средних доз и доз, приближенных к целевым, не выражены. На массу миокарда левого желудочка, заметно большее влияние оказывают целевые дозы, малые и средние дозы влияют на этот показатель в одинаково меньшей степени. Антиоксидантные эффекты лизиноприла при его назначении в дозах, максимально приближенных к целевым, существенно превосходят влияние средних и малых доз, которые способствуют уменьшению уровней малонового диальдегида и диеновых конъюгатов, увеличению SH-групп приблизительно в одинаковой степени. Бета-адреноблокатор карведилол при добавлении к лизиноприлу также в дозозависимой манере способствовал улучшению клинико-функционального состояния больных. Установлено, что под влиянием карведилола у больных возрастает фракция выброса, уменьшаются конечно-систолический и конечно-диастолический объемы, масса миокарда левого желудочка. Эти эффекты усиливаются при увеличении дозы препарата до целевой. Показано, что карведилол способствует улучшению функционального состояния эндотелия. При этом степень уменьшения уровней вазоконстрикторов (в частности эндотелина-1) возрастает при увеличении дозы карведилола. Выявленное достоверное повышение под влиянием карведилола активности эндотелийзависимых вазодилататоров дозозависимостью не характеризуется. Показано, что карведилол благоприятно влияет на липидный спектр крови: снижает уровни общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и повышает уровни холестерина липопротеидов высокой плотности. Эти эффекты носят выраженный дозозависимый характер, и при достижении целевых доз сопровождаются уменьшением уровней триглицеридов и холестерина липопротеинов очень низкой плотности. Показано, что антиоксидантные свойства карведилола проявляются при назначении средних доз препарата, увеличение дозы не сопровождается усилением влияния карведилола на процессы перекисного окисления липидов. Ключевые слова: постинфарктный кардиосклероз, функциональное состояние эндотелия, ремоделирование миокарда, хроническая сердечная недостаточность, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ?-адреноблокаторы. SUMMARY Tuchinskaia M.A. Dose-dependent influence of angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta- adrenoblockers on endothelium functional state and myocardial remodeling in patients with previous myocardial infarction. – Manuscript. Dissertation on competition of the scientific degree of candidate of medical sciences by speciality 14.01.11 – cardiology. – Kharkov state medical university, of Ministry of Health of Ukraine, Kharkov, 2004. The dissertation is devoted to study of dose-dependent influence of angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-adrenoblockers on endothelium functional state and myocardial remodeling in patients with previous myocardial infarction and heart failure. It was revealed that positive effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor lisinopril on endothelium functional state augmented proportionally to the increase of dose. The influence on left ventricular systolic function was dose-dependent too, but in less degree: there were no differences between effects of medium and target doses. The greatest influence on myocardial mass was exerted by the close to target in CHF dose of angiotensin-converting enzyme inhibitor, while medium and small doses did not differed. Beta-adrenoblocker carvedilol exerted dose-dependent effect on left ventricular systolic function, myocardial mass, serum activity of endothelium-dependent vasoconstrictors and lipid spectrum. While the antioxidant activity and the influence on vasodilatators did not increase in elevation of carvedilol dose. Key words: previous myocardial infarction, endothelium functional state, myocardial remodeling, chronic heart failure, angiotensin-converting enzyme inhibitors, beta-blockers. ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ 6-кето-ПГФ1( - стабільний метаболіт простацикліну АПФ - ангіотензинперетворюючий фермент ДК - дієнові кон’югати ЗХС - загальний холестерин КДО - кінцево-діастолічний об’єм КСО - кінцево-систолічний об’єм МДА - малоновий діальдегід ММЛШ - маса міокарда лівого шлуночку ПОЛ - перекісне окислення ліпідів ТГ - тригліцериди ТхВ2 - тромбоксан В2 ФВ - фракція викиду ФК - функціональний клас ХС ЛВЩ - холестерин ліпопротеїнів високої щільності ХС ЛДНЩ - холестерин ліпопротеїнів дуже низької щільності ХС ЛНЩ - холестерин ліпопротеїнів низької щільності ХСН - хронічна серцева недостатність цГМФ - циклічний 3'-5'-гуанозинмонофосфат PAGE 20

Похожие записи