.

Диференційована імунотерапія хронічного гломерулонефриту (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
0 5373
Скачать документ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

Державна установа «Інститут нефрології»

Зуб Лілія Олексіївна

УДК 616.611-002-036.12-085:615.37

Диференційована імунотерапія хронічного гломерулонефриту

14.01.37 – нефрологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в ДУ «Інституті нефрології» АМН України ,

м. Київ.

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор,

Колесник Микола Олексійович,

ДУ «Інститут нефрології» АМН України, м. Київ, директор

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, Никула Тарас
Денисович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ
України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №2

доктор медичних наук, професор Лапчинська Інна Ігорівна, медичний радник
ГСК, м.Київ

доктор медичних наук, професор Луньова Ганна Геннадіївна, Національна
медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, завідувач
кафедри клінічної лабораторної діагностики

Захист дисертації відбудеться 22.02.2008 р. о 12 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.565.01 при ДУ «Інститут нефрології» АМН
України за адресою: 04053, м. Київ, вул. Ю. Коцюбинського 9А.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту нефрології АМН
України за адресою: : 04053, м. Київ, вул. Ю. Коцюбинського 9А.

Автореферат розісланий 18.01.2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук,

провідний науковий співробітник

ДУ «Інститут нефрології»
М.Б.Величко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Актуальність проблеми вчасного та якісного лікування
хронічного гломерулонефриту (ХГН) обумовлена зростанням поширеності
даної патології, розширенням вікових меж, підвищенням резистентності до
традиційної терапії. Зусилля клініцистів спрямовані насамперед на
поглиблене вивчення патогенезу вищевказаної патології, покращення
результатів лікування, гальмування темпів прогресування та віддалення
розвитку хронічної ниркової недостатності (Колесник М.О., 2005; Никула
Т.Д., 2005).

За останніми літературними даними, у розвитку та прогресуванні ХГН
надають значення трьом основним механізмам: імунним, гемодинамічним та
метаболічним. Однак, у його розвитку найбільше значення має перший з цих
факторів. Раніше основна увага приділялась гуморальним факторам
ушкодження – імунним комплексам, антитілам до базальної мембрани. Зараз
їм надають значення скоріше в індукції процесу. У подальшому
прогресуванні, поряд з активацією гуморальних імунних процесів, яка
відбувається у частини хворих, провідну роль відводять медіаторам
запалення – лімфоцитам, моноцитам, макрофагам, нейтрофілам, тромбоцитам,
зокрема клітинам клубочка. За останні десять років стало очевидним, що
первинним імунним механізмом розвитку нефропатій є ураження системи
лімфопоезу, що проявляється проявом дефіциту та дисбалансу Т-клітинної
ланки імунітету (Дранник Г.М., 2006; Паунова С.С., 2002; Рябов С.А.,
2000).

На сьогодні відомо чимало робіт, в яких простежено особливості розвитку
клінічних та морфологічних форм, результативність лікування й темпи
прогресування імунних нефропатій (Колесник М.О., 2005; Дудар І.О., 2002;
Бездітко Т.В., 2001; Дядик О.І., 2000; August Pb., 2003; Baer P.C.,
2000; Brener B.M., 2003).

Залишаються проблемними питання, пов’язані з низькою результативністю
терапії ХГН, неспинним розвитком склерозу ниркової тканини.

Успіх лікування будь-якого захворювання багато в чому залежить від
корекції загальних та окремих ланок патогенезу, а також від можливості
цілеспрямованої дії на них. Використання препаратів активної терапії у
лікуванні хворих на ХГН з нефротичним синдромом (НС) (цитостатиків,
глюкокортикоїдів) часто є неефективним та потребує подальшого вивчення
дії цих препаратів та розробки диференційованих підходів до лікування
різних морфологічних форм ХГН (Пиріг Л.А., 2004; Дудар І.О., 2002; Day
C.J., 2002; Campana G., 2000; Cattran D.C., 2000; De Mattos A.M., 2000).

На даний час недостатньо вивчені фактори, що впливають на перебіг та
прогноз ХГН. У зв’язку з цим виникає необхідність здійснювати пошук
нових підходів до лікування даної патології. Визначення прогностичних
критеріїв є надзвичайно актуальним, так як дозволить клініцисту
проводити індивідуальний облік та корекцію в динаміці спостереження та
лікування. Аналіз даних наукової літератури свідчить про те, що
прогнозування є новим і недостатньо вивченим науковим напрямком в
медицині (Бездітко Т.В., 2000; Ратнер М.Я., 2000; Laluck B.J. Jr., 2000;
Fogo A.B., 2001; Kim Y.S., 2001; Martinez-Maldonado M., 2001; Massaguy
J., 2002; Roberts I.S.D., 2004).

Перспективним, на наш погляд, є вивчення впливу дефіциту та дисбалансу у
Т-клітинній ланці імунітету, що на сьогодні є доведеним фактом, на
перебіг, прогноз та ефективність лікування ХГН.

Основою проведення даного дослідження є відсутність чіткої концепції
прогресування ХГН та незначна кількість досліджень і безліч протиріч
щодо вивчення проблеми неефективності імуносупресивної терапії даного
захворювання.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація
виконана в Інституті нефрології АМН України як фрагмент
науково–дослідної теми:”Вивчити роль факторів міжклітинної взаємодії у
прогресуванні хронічного гломерулонефриту та діабетичної нефропатії”,
номер держреєстрації 0107В000278, шифр МВ07. Дисертант є співвиконавцем
даної НДР.

Мета і завдання дослідження. На основі вивчення особливостей механізмів
прогресування розробити диференційовані підходи до імунотерапії різних
морфологічних форм хронічного гломерулонефриту з нефротичним синдромом.

Відповідно до поставленої мети були визначені наступні завдання:

Дослідити стан клітинного імунітету та цитокінового профілю до
призначення імунотерапії у хворих з різними морфологічними формами ХГН з
НС;

Вивчити особливості характеру реакцій перекисного окислення ліпідів та
антиоксидантного захисту у хворих з різними морфологічними формами ХГН
з НС;

Дослідити особливості ферментурії та ферментемії холінестерази і
гамма-глутаміл-транспептидази у хворих з різними морфологічними формами
ХГН з НС;

Визначити ефективність преднізолону у хворих з різними морфологічними
формами ХГН з НС;

Визначити ефективність застосування «пульсових» доз циклофосфану у
хворих з різними морфологічними формами ХГН з НС;

Визначити ефективність застосування циклоспорину у хворих з різними
морфологічними формами ХГН з НС;

Оцінити ефективність мікофенолату мофетилу у хворих з різними
морфологічними формами ХГН з НС;

Оцінити прогностичне значення вмісту ІФН-г, ФНП-б, ТФР-в та ІЛ-10 при
визначенні ефективності імунотерапії хворих з різними морфологічними
формами ХГН з НС;

Оцінити прогностичне значення вмісту та співвідношень рецепторів
контактної взаємодії (CD4+, CD8+, CD54+, CD95+) при визначенні
ефективності імунотерапії хворих з різними морфологічними формами ХГН з
НС;

Розробити та обґрунтувати оптимальний підхід до диференційованої
імунотерапії ХГН з використанням сучасних засобів імуносупресії.

Об’єкт дослідження. Хворі на хронічний гломерулонефрит.

Предмет дослідження. Стан клітинного імунітету та цитокінового профілю:
CD4+, CD8+, CD54+, CD95+, фактору некрозу пухлин-б (ФНП-б),
інтерлейкіну-10 (ІЛ-10), а також інтерферону-г (ІФН-г), трансформуючого
фактору росту-в (ТФР-в), показники біохімічного аналізу сироватки крові,
стан про- та антиоксидантної системи захисту організму у хворих на ХГН в
динаміці лікування із застосуванням глюкокортикоїдів (преднізолону),
цитостатиків – циклофосфану (ЦФ), циклоспорину, мікофенолату мофетилу
(ММФ), біопсійний матеріал нирок у хворих на ХГН з НС.

Методи дослідження. В роботі використані загальні клінічні методики, які
включали вивчення анамнезу, об’єктивних даних, загальний аналіз крові та
сечі, добовий діурез, добову протеїнурію, сеча за Нечипоренком, білковий
та ліпідний спектр крові (загальний білок крові, загальний холестерин,
ЛПНЩ). Функціональний стан нирок оцінювався дослідженням рівнів сечовини
та креатиніну в крові та сечі, визначенням швидкості клубочкової
фільтрації (ШКФ). З метою визначення продуктів пероксидації в
біологічних рідинах та антиоксидантного захисту досліджено глутатіон
відновлений (ГЛ-SH), глутатіон-s-трансфераза (Гл-s-тр.), малоновий
диальдегід (МДА), дієнові кон’югати (ДК). Проведено дослідження
реноспецифічних ферментів крові та сечі – холінестераза (ХЕ),
гама-глутамілтранспептидаза (ГГТП). Загальний імунний статус визначено
тестами І та ІІ рівнів. Визначалися вміст CD4+-, CD8+-, CD54+-,
CD95+-клітин, IЛ-10, ІФН-г, ФНП-б, ТФР-в. З метою верифікації діагнозу
визначали морфологічну форму ХГН, 219 хворим проведено прижиттєву
транскутанну біопсію нирок. Морфологічні зміни, що виявлені на
світлооптичному рівні, кваліфіковані за класифікацією Churg J. and Sobin
L., (1982). Проведено математично-статистичну обробку отриманих даних з
використанням програм EXCEL та BioStat.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено, що дисбаланс
в системі Т-клітинного імунітету є характерною патологічною ознакою ХГН,
що має різний ступінь вираженості та різну направленість залежно від
морфологічної форми ХГН, віку хворих. Найвагоміше пригнічення
CD4+-лімфоцитів відмічене у хворих з проліферативними морфологічними
формами ХГН з НС, що найбільше проявилося у пацієнтів раннього періоду
старості у порівнянні з іншими віковими групами.

Вперше виявлена залежність між рівнем ФНП-б та віком хворих; між рівнем
ІФН-г та віком хворих; між рівнем ТФР-в та зростанням добової
протеїнурії, ступенем вираженості гіпертензивного синдрому і рівнем
ТФР-в, а також залежність вмісту ТФР-в крові від рівня клубочкової
фільтрації.

Вперше доведено вірогідне зниження рівня ІФН-г та відповідне підвищення
вмісту ІЛ-10 у крові хворих з проліферативними морфологічними формами
ХГН з НС в динаміці лікування з урахуванням значення коефіцієнта їх
співвідношення К1, що реєструвалося на 3-му та 6-му
місяцях імунотерапії.

Набуло подальшого розвитку вивчення динаміки ПОЛ та системи АОЗ у хворих
на ХГН. Встановлено пригнічення АОЗ та активацію ПОЛ під дією терапії із
застосуванням глюкокортикоїдів і цитостатиків.

Вперше встановлено, що підвищення вмісту ХЕ в сечі та зниження
у крові рівнів ХЕ та ГГТП характеризує активність патологічного процесу
в нирках у хворих на ХГН з НС, що найінтенсивніше проявляється у хворих
з непроліферативними морфологічними формами ХГН.

Вперше виявлено, що статини сприяють стабілізації рівня ТФР-в і знижують
вміст МДА крові у хворих на ХГН з НС.

Вперше встановлено нову складову механізму дії ММФ, що реалізується
через зниження рівня ТФР-в крові хворих на ХГН з НС.

Практичне значення отриманих результатів. Практичне значення результатів
роботи полягає у виявленні критеріїв прогнозування ефективності
лікування проліферативних та непроліферативних морфологічних форм ХГН та
нових підходів до диференційованого застосування імуносупресивної
терапії у хворих на ХГН з НС.

Продемонстровано неоднотипні закономірності дисбалансу Т-клітинного
імунітету та цитокінового профілю у пацієнтів з проліферативними та
непроліферативними морфологічними формами ХГН з НС. Виділено найбільш
важливі фактори клітинного імунітету (CD4, CD8, CD54, CD95), дисбаланс
яких відіграє важливу роль у прогресуванні ХГН та є причиною
неєфективності терапії.

Встановлено критерії прогнозу ефективності імунотерапії проліферативних
морфологічних форм ХГН: відсутність стійкої АГ, вік до 40 років;
зростання рівнів CD4+-, CD54+-, зниження рівня CD95+-клітин, значення К
(ІФН-г/ІЛ-100,05).

Звертають на себе увагу різнонаправлені зміни рівнів досліджуваних
CD-маркерів у пацієнтів з різними морфологічними формами ХГН. Так, у
хворих з мінімальними змінами спостерігалися найменш виражені порушення,
однак рівень проапоптотичного маркеру CD95+ був значно підвищеним, що,
імовірно, вказує на посилення ризику апоптозу лімфоцитів. Решта
активаційних маркерів у хворих з мінімальними змінами залишалися
близькими до норми, що характеризує найменший ступінь вираженості
імунних зрушень у даної групи пацієнтів. Зниження вмісту CD4+-клітин у
всіх хворих з проліферативними морфологічними варіантами ХГН, вказує на
дефіцит диференційованої хелперної ланки Т-клітинного імунітету, що є
загрозою порушення балансу синтезу прозапальних та протизапальних
цитокінів. Це може спровокувати прискорення прогресування ХГН. У хворих
з ФСГС та МН знижені рівні CD54+- та CD95+-клітин можуть вказувати на
низьку активність імунозапальних процесів в нирках що, на нашу думку,
передбачає абсолютно інший механізм розвитку патологічного процесу в
нирках.

Посилення експресії CD54+ у хворих з МезПГН та МПГН вказує на
збереження компенсаторних можливостей Т-клітинного імунітету та
наявність лімфоцитарної активації, а зниження цього показника при
зниженні вмісту CD4+-клітин у даних пацієнтів підтверджує масивний
дисбаланс в системі клітинного імунітету та його виснаження, що буде
мати негативний прогноз щодо перебігу та лікування ХГН без відповідної
корекції імунних зрушень. Збільшення концентрації CD95+-клітин вказує
на можливість посилення апоптотичних процесів, що при наявності
активного імунного запалення з підвищеним рівнем CD8+- та CD54+-клітин
може бути позитивною ознакою.

Враховуючи зміни, виявлені при дослідженні показників клітинного
імунітету у пацієнтів різного віку, великий інтерес представляла
характеристика показників CD-маркерів лімфоцитів у хворих різного віку,
що відрізнялися за морфологічними формами ХГН. Так, було досліджено
вміст рецепторів контактної взаємодії в осіб різного віку з наявністю
проліферативних та непроліферативних морфологічних форм ХГН. Аналіз
результатів показав, що у хворих з непроліферативними морфологічними
формами ХГН вміст CD4+-клітин незалежно від віку зберігався високим і
вірогідно знижувався у порівнянні з нормою тільки у пацієнтів раннього
періоду старості (28,48±0,44%) (р0,05).

Таблиця 2

Характеристика цитокінового профілю крові хворих з різними
морфологічними формами ХГН з НС(М±m, n)

Групи обстежених Показники (пг/мл)

ІФН-г ІЛ-10 ТФР-в

ФНП-б

Здорові

n=30 20,2±5,50 200,1+9,40 56,5+7,81 47,5+8,24

МЗ

n=21 31,5±4,72* 99,72±5,95* 79,9±8,12** 99,7±7,8*

МезПГН

n=35 87,8±5,51** 62,4±4,22** 95,6±6,45** 189,9±7,1**

МПГН

n=25 92,3±4,43** 75,8±6,13** 98,7±7,28** 172,3±8,0**

МН (n=21) 33,8±5,44 178,5±9,12* 113,4±8,92* 79,8±8,5*

ФСГС

n=35

33,5±5,83

98,9±6,94*

123,7±8,33*

77,9±8,43*

* – р 0,05). При
дослідженні пацієнтів на ХГН, у яких протягом 1 року не було рецидиву
НС, вірогідні зміни відбулися тільки з боку ПОЛ сечі (МДА сечі –
23,57±0,03 Од/ммоль проти 28,86±0,02 Од/ммоль до лікування)(р‚¬®Aoa ae . @ B p ° e Z\a ae ?????ae ????l???? ????l???? y ????? ?? y ????? ???? ???? oeioeioeiaoeioeioeioeioeaoeioeioeioeioeaUoeUoeUiUoeioeUoeUoeioeioeioeioe ioeioeioeioea?aEa?EaEa?aoeiUioeioeioei ????? ????? y ????? V ?? ????l???? ???? ?? ???? ????????рмами ХГН з НС в залежності від результатів лікування у процесі 3-місячної активної терапії Показники Здорові (n=100) Хворі на ХГН до лікування (n=45) Хворі на ХГН в процесі лікування ПКЛР (n=22) ЧКЛР (n=27) Відсутній результат (n=35) CD4 (%) 30,18±0,43 28,69±0,52 26,12±0,16* 27,08±0,72 25,34±0,34* CD8 (%) 19,31±0,50 22,95±0,17 18,98±0,16 19,27±0,33 27,52±0,10** CD54(%) 18,53±0,85 14,22±1,38 16,12±0,67* 10,48±0,90^ 13,11±0,69** CD95(%) 11,3±0,61 16,82±0,49 18,54±0,54 19,44±0,85 27,69±0,55** * - р 0,05). Тобто, у хворих з непроліферативними морфологічними формами
ХГН вміст СD4+-клітин не відіграє значущої ролі у прогресуванні
захворювання.

З боку CD8+ зміни були інакшими, Так, у хворих, що досягли ПКЛР рівень
цього показника значно знижувався (18,98±0,16%) у порівнянні з вихідними
даними (22,95±0,17%) (р1
(табл. 5).

Таблиця 5

Характеристика показників цитокінового профілю у хворих з
проліферативними морфологічними формами ХГН з НС в залежності від
результатів лікування

Показники

Здорові

(n=50) Хворі на ХГН до лікування

(n=59) Хворі на ХГН в процесі лікування

ПКЛР

(n=23) ЧКЛР

(n=25) Відсутній

результат

(n=25)

ІФН-г

(пг/мл)

20,20+1,10

99,80 +1,17

72,12±1,33*

85,31±1,36*^

99,55±1,17**

ІЛ-10

(пг/мл)

200,1+3,40

65,43+1,68

102,1±2,11*

92,1±2,85*^

71,7±1,91**

ФНП-б

(пг/мл)

47,50+8,40

164,41+9,12

93,45±8,63*

99,15±9,22*

112,18±9,13

ТФР-в

(пг/мл)

56,50+7,81

129,12+9,22

133,18±9,54

138,11±8,82*

141,37±8,75

К = ІФН-г

ІЛ-10

К1

К1

* – р 0,05). Виявлено вірогідний
зв’язок ефективності терапії ХГН з рівнями протеїнурії (ч2=15,22, р 0,05) не спостерігалося, а порушення співвідношень вмісту
інших CD-маркерів було подібним.

3. У всіх хворих на ХГН з НС зареєстровано підвищення вихідного рівня
прозапальних цитокінів ІФН-г, ФНП-б та зниження вмісту протизапального
ІЛ-10 (р1, що
реєструвалося на 3-му та 6-му місяцях імунотерапії. У хворих з
непроліферативними морфологічними формами ХГН зростання рівня ТФР-в в
динаміці захворювання може бути використано як фактор негативного
прогнозу перебігу ХГН з НС.

12. Критеріями прогнозування ефективності імунотерапії проліферативних
морфологічних форм ХГН серед клініко-лабораторних проявів є відсутність
стійкої АГ, вік менш, як 40 років; серед імунних особливостей –
стабілізація рівнів CD4+-, CD54+-клітин, зниження рівня CD95+-клітин,
значення К (ІФН-г/ІЛ-10

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020