Профілактика та лікування клімактеричних розладів у жінок з аутоімунним тиреоїдитом (автореферат)

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

“ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”

ІСЛАМОВА ГАННА ОЛЕГІВНА

УДК: 618.173:616.441-002

Профілактика та лікування клімактеричних розладів у жінок з аутоімунним
тиреоїдитом

14.01.01 — акушерство і гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ-2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Державній установі „Інститут педіатрії, акушерства і
гінекології АМН України”

Наукові керівники: доктор медичних наук, професор

Татарчук Тетяна Феофанівна,
Державна установа

“Інститут педіатрії, акушерства і
гінекології АМН

України” (м. Київ), завідувач
відділення ендокринної

гінекології

доктор медичних наук

Хомінська Зінаїда Борисівна,
Державна установа

“Інститут педіатрії, акушерства і
гінекології АМН України” (м. Київ), керівник лабораторії ендокринології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Яроцький Микола Євгенович,
Національний

медичний університет
ім.О.О.Богомольця МОЗ України (м.Київ), професор кафедри акушерства та
гінекології №1

доктор медичних наук, професор

Жук Світлана Іванівна, Українська
військова медична

академія МО України (м.Київ),
професор кафедри військової хірургії з циклом гінекології

Провідна установа: Національна медична академія післядипломної
освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України

Захист дисертації відбудеться ” 17 ” вересня 2007 р. о13.00 год.
засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій
на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями
„Педіатрія”, „Акушерство та гінекологія” при Державній установі
«Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України» (04050,
м.Київ, вул..Мануїльського,8)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи
”Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” (04050, м.
Київ, вул.Мануїльського, 8)

Автореферат розісланий ” 06 ” липня 2007 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради
Л.В.Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи. Різке зростання захворюваності серед жінок
перименопаузального віку часто призводить до зменшення продуктивності
праці та соціальної дезадаптації жінок у віці їх потенційно найбільшої
громадської активності. Це не лише знижує якість життя сучасної жінки, а
й внаслідок розвитку постменопаузальних метаболічних ускладнень,
негативно впливає на демографічні показники. (В.П.Сметник, В.І.Кулаков,
2001; R.A.Lobo, J.Kelsey, R.Marcus, 2000). Особливу актуальність ця
проблема набуває в нашій державі, де жінки віком старше 50 років
складають понад третину жіночого населення і майже п’яту частку всього
населення країни в цілому [Б.Л.Зеленский,2004]. Саме тому питання
профілактики та лікування клімактеричних розладів з кожним роком
набуває особливого значення.

Крім того саме у жінок насьогодні виявлена чітка тенденція до зниження
функціональної активності щитовидної залози та резервів її компенсації.
Це насамперед обумовлено несприятливими екологічними чинниками, адже
значну частину території України складають ендемічні за зобом райони, а
також наслідки аварії на ЧАЕС (М.П.Черенько,1995; П.С.Ветшев, 1996).

Значна частина захворювань щитовидної залози досягає піка саме в
менопаузальному періоді і часто має аутоімунну природу (Deborah
J.Anderson, 2000; R.Drukman, 2001). Щодо аутоімунного тиреоїдиту він
також зустрічається в 50 разів частіше у жінок ніж у чоловіків, і пік
захворюваності на нього припадає саме на клімактеричний вік (Deborah
J.Anderson, 2000; R.Drukman,2001). За даними різних авторів
захворюваність на аутоімунний тиреоїдит в останні 15 років зросла більш
ніж у 5-10 разів як в Україні, так і в світі (О.В.Камінский, 1999;
В.М.Дубовік, 2004, В.А.Олійник, 2006).

Незважаючи на велику кількість досліджень, ще й досі залишаються не
визначеними механізми взаємного впливу розладів щитовидної залози та
гормональної дисфункції гіпофізарно-яєчникової системи під час
менопаузи, і відповідно, не розроблені методи лікування згаданого
контингенту пацієнток, й особливо з використанням диференційованої
замісної гормональної терапії (ЗГТ) та визначення її впливу на показники
аутоімунного процесу щитовидної залози (ЩЗ).

Висока частота аутоімунного тиреоїдиту у жінок саме менопаузального віку
зумовлює значну актуальність вивчення особливостей перебігу
клімактеричного періоду у даного контингенту жінок, і, зокрема розробки
диференційованих методів лікування у них клімактеричного синдрому.

Зв’язок з науковими програмами, планами, темами. Дослідження виконано
згідно з планом науково-дослідної роботи, що проводиться у відділенні
ендокринної гінекології ІПАГ АМНУ і є її фрагментом «Розробка
комплексної профілактики та індивідуалізованих методів корекції
метаболічних постменопаузальних порушень у жінок при природній та
індукованій менопаузі» (№ державної реєстрації 01.99.U.000311).

Мета роботи – зменшення вираженості клімактеричних розладів у
жінок з аутоімунним тиреоїдитом шляхом розробки та впровадження
диференційованих методів їх профілактики діагностики, та лікування на
основі дослідження взаємозв’язків стану вегетативної нервової системи,
гормонального гомеостазу, імунологічної реактивності та
структурно-функціонального стану кісткової тканини.

Задачі дослідження

Встановити особливості перебігу клімактеричного синдрому у жінок з
аутоімунним тиреоїдитом на тлі хірургічної та природної менопаузи.

Дослідити особливості функціонального стану системи гіпофіз-яєчники та
тиреоїдного гомеостазу у жінок з аутоімунним тиреоїдитом в залежності
від типу менопаузи (природня чи хірургічна).

Вивчити зміни вегетативної нервової системи у жінок з аутоімунним
тиреоїдитом (АТ) в періоді пери- та постменопаузи.

Дослідити стан клітинного та гуморального імунітету, рівня маркерів
адгезії та активованих молекул у жінок в клімактеричному періоді на тлі
АТ .

Визначити структурно-функціональні особливості кісткової тканини у
пацієнток з клімактеричним синдромом на тлі АТ.

На основі встановлених взаємозв’язків особливостей клінічного перебігу,
гормонального, імунного, вегетативного гомеостазу та метаболізму
кісткової тканини розробити та провести клінічну апробацію комплексів
профілактики та лікування клімактеричного синдрому у жінок з аутоімунним
тиреоїдитом.

Об’єкт дослідження – клімактеричний синдром у жінок з
аутоімунним тиреоїдитом.

Предмет дослідження – клінічні прояви клімактеричного синдрому,
вегетативний гомеостаз, гормональний баланс, структурно-функціональний
стан кісткової тканини, імунологічна реактивність та стан щитовидної
залози.

Методи дослідження – клінічні, гормональні, інструментальні,
імунологічні, математично-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Доведено обтяжуючий
вплив АТ на клінічний перебіг клімактеричного синдрому та на
структурно-функціональні зміни в стані кісткової тканини як у жінок з
хірургічною, так і з природною менопаузою. Вперше встановлено, що зміни
імунологічної реактивності жінок з аутоімунним тиреоїдитом в клімактерії
визначаються як типом менопаузи, так, і в більшій мірі ступенем
вираженості аутоімунного тиреоїдиту. Вперше доведений взаємозв’язок
рівня антимікросомальних антитіл з вмістом прогестерону, і обґрунтовано
доцільність застосування комбінованої естроген-гестагенної терапії у
жінок з клімактеричним синдромом на тлі АТ як для редукції симптоматики
клімактеричного синдрому, гармонізації ВНС, профілактики порушень
кісткової тканини, так і для стабілізації аутоімунного процесу в
щитовидній залозі не лише при природній, а й при хірургічній менопаузі.

Практичне значення отриманих результатів. Отримані дані, щодо тяжкого
клімактеричного синдрому та раннього розвитку постменопаузальних
метаболічних розладів у жінок з АТ, дозволяють відносити даний
контингент пацієнток до групи підвищеного ризику розвитку клімактеричних
розладів, та рекомендувати ще на етапі пременопаузи дослідження в якості
скринінгового обстеження гормонального та імунного гомеостазу, стану
ВНС, та кісткової тканини. Виявлений сприятливий вплив гестагенів
селективної дії на стан ЩЗ дозволяє обґрунтувати доцільність
застосування естроген-гестагенних препаратів в якості гормональної
профілактики та терапії не лише у жінок при природній , а й з
хірургічною менопаузою. Запропоновані лікувальні комплекси з
використанням як патогенетично-обгрунтованих препаратів замісної
гормональної терапії, так і засобів негормональної дії, сприяють
зниженню частоти та ступеня вираженості ранніх та пізніх
постменопаузальних порушень, та забезпечують профілактику розвитку
постменопаузального остеопорозу і попереджують прогресування аутоімунної
тиреоїдної патології.

Впровадження. Результати роботи впроваджені у практичній діяльності:
гінекологічних відділень Київської міської клінічної лікарні №9 та №16,
жіночої консультації РМО Шевченківського району м. Києва, Ужгородського
пологового будинку, пологового будинку №1 м. Кіровограда, Семенівської
районної лікарні Полтавської області, Центру лікування патології
клімаксу м. Києва, Донецького регіонального центру охорони материнства
та дитинства.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведений
інформаційно-патентний пошук і аналіз наукової літератури за темою
роботи. Проведено аналіз та узагальнення сучасного стану досліджуваної
проблеми, самостійно виконанні основні дослідження, клініко-параклінічне
обстеження, проаналізовані особливості гормональних, вегетативних,
імунологічних порушень у пацієнток з КС на тлі аутоімунного тиреоїдиту.
Узагальнено, проаналізовано та викладено отримані результати,
сформульовано висновки, обґрунтовано практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення
дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на:
науково-практичній конференції “Актуальні проблеми геріатричної
ортопедії” (Тернопіль, 3-5 червня 2002, 2003); науково-практичній
конференції молодих вчених (Київ, вересень 2003); „Актуальні проблеми
ендокринології” (Івано-Франківськ 2003), „Актуальні проблеми
ендокринології, сучасні діагностичні та лікувальні технології” (Харків
2-4 червня 2004); “Остеопороз: епідеміологія, клініка, лікування та
діагностика” (Полтава, 2006).

Публікації. За темою кандидатської дисертації опубліковано 3
статті у фахових наукових журналах, 3 роботи в монографіях, 2 в
матеріалах та тезах конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 164 сторінок та
складається з наступних розділів: вступу, огляду літератури, матеріалів
та методів досліджень, п’яти розділів власних досліджень, аналізу та
узагальнення результатів досліджень, висновків та практичних
рекомендацій. Роботу ілюстровано 64 таблицями та 6 малюнками, які
займають 3 сторінки. Список використаної літератури налічує 304 джерела,
що займають 28 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт та методи дослідження. Для вирішення задач дослідження на 1
етапі було обстежено 900 жінок віком 45-65 років, які мали ті чи інші
клінічні прояви клімактеричного синдрому, з них було сформовано 2 групи
пацієнток –200 жінок з клімактеричним синдромом без патології щитовидної
залози і 210 жінки з КС та морфологічно верифікованим аутоімунним
тиреоїдитом. В кожній групі жінки були розподілені ще на 2 підгрупи з
урахуванням типу менопаузи – природня чи хірургічна. Отже обстежених
було розподілено на 4 групи: I група -100 жінок з хірургічною менопаузою
та аутоімунним тиреоїдитом , II — 100 з хірургічною менопаузою без АТ,
III — 110 пацієнток з природною менопаузою та АТ; IV – 100 з природною
менопаузою без аутоімунного тиреоїдиту, V група – 67 здорових жінок
(контрольна група).

Оцінка клінічних особливостей перебігу КС проводилась з вирахуванням
МПІ в модифікації Е.В.Уварової та В.П.Сметник.

Аналіз функціонального стану ВНС здійснювалась за допомогою системи
експрес-аналізу варіабельності ритму серця «Кардіо-Спектр» шляхом
обчислення статистичних і спектральних показників та по шкалам
об’єктивної та суб’єктивної оцінки дистонії.

З метою дослідження функціонального стану системи гіпофіз –яєчники
проводилось визначення вмісту гонадотропних (ЛГ, ФСГ) та статевих
стероїдних гормонів (естрадіолу та прогестерону). Тиреоїдний гомеостаз
оцінювався за вмістом вільного тироксину, тиреотропного гормону,
антитиреоглобуліну та антимікросомальних антитіл.

Для визначення структурно-функціонального стану кісткової тканини
застосовували метод ультразвукової денситометрії.

Особливості стану імунної системи вивчено за вмістом імуноцитів,
молекул адгезії та маркерів активації (CD3, CD45, CD8+HLA-DR+,
CD4+HLA-DR+, CD71, CD69, СД-11в-інтегрін, СД62L-L-селектин) у сироватці
крові за допомогою апарату “Проточний цитометр” в динаміці лікування.

Отримані цифрові дані опрацьовували статистично з використанням сучасних
методів варіаційної статистики при допомозі програми Exell Microsoft
Office з застосуванням для абсолютних чисел — критерію Ст’юдента, з
поправкою Бенфероні при порівнянні груп та парного критерію Ст’юдента
при порівнянні результатів повторних досліджень в межах групи. При
порівнянні відносних показників використовували метод кутового
перетворення Фішера (Е.Б.Гублер,1978).

Результати особистих досліджень та їх обговорення.

В результаті клінічного обстеження жінок досліджуваних груп
виявлено, що у жінок І групи (хірургічна менопауза на тлі аутоімунного
тиреоїдиту) спостерігалась найбільша частота важкого ступеня
вегето-судинних зрушень, більше ніж 2/3 спостережень, що достовірно
перевищувала відповідний показник у пацієнток груп порівняння. У жінок
із хірургічною менопаузою без патології щитовидної залози (ІІ) перебіг
клімактеричного синдрому за своїм характером був близький до жінок ІV
групи з своєчасною менопаузою без АТ. Майже у 1/3 цих жінок мав місце
важкий ступінь вегетосудинних розладів. Легкі форми склали лише п’яту
частину спостережень, а середні половину (рис.1).

В структурі вегето-судинних проявів в усіх обстежуваних жінок основними
скаргами були: припливи, підвищення артеріального тиску, головний біль,
озноб, сухість шкіри, але знову ж таки саме тип менопаузи та наявність
аутоімунного тиреоїдиту визначали частоту даних вегето-судинних
розладів.

Психоемоційні розлади також вірогідно частіше переважали у
пацієнток з хірургічною менопаузою та аутоімунним тиреоїдитом (рис.2).

Щодо структури психоемоційних зрушень, звертає на себе увагу
те, що у пацієнток в усіх групах переважали зниження працездатності,
втомлюваність, плаксивість, депресивний синдром, порушення сну.
Клімактеричний синдром у жінок з АТ суттєво відрізнявся не тільки більш
вираженим зменшенням когнитивних властивостей, але й загальним зниженням
працездатності та підвищенням втомлюваності. Найбільша вираженість цих
симптомів мала місце при хірургічній менопаузі на тлі аутоімунного
тиреоїдиту (І група).

Отримані результати дослідження стану ВНС виявили активацію симпатичної
сегментарної складової у жінок з клімактеричним синдромом, при чому в
групі пацієнток з хірургічною менопаузою та аутоімунним тиреоїдитом
виявлено найбільший відсоток жінок з превалюванням симпатикотонії,
клінічним еквівалентом якої є лабільність артеріального тиску та судинні
кризи (рис.3).

Результати гормонального дослідження показали, що характерною ознакою
клімактеричного синдрому у жінок з аутоімунним тиреоїдитом є більш
виражене зниження рівня статевих стероїдів, перш за все прогестерону.
При аналізі отриманих даних щодо вмісту прогестерону в сироватці крові
жінок обстежених груп, нами виявлено суттєве зниження його середніх
показників у жінок з АТ особливо в І групі на тлі хірургічної менопаузи
(1,9(0,3 нмоль/л в І групі, проти 3,7(0,1 нмоль/л в ІІ) , в ІІІ групі у
жінок з природною менопаузою та аутоімунним тиреоїдитом цей показник
склав 3,22 +0,9 нмоль/л проти 4,5(0,5 нмоль/л в ІV групі), відповідно у
жінок контрольної групи 5,7(0,9 нмоль/л (рис.4,5). При цьому, в усіх
групах відмічалось прогресивне підвищення гонадотропних гормонів, яке
поглиблюється по мірі збільшення тривалості постменопаузального періоду.

Щодо функціонального стану ЩЗ у жінок з аутоімунним тиреоїдитом, то
рівень вільного тироксину в усіх обстежених жінок знаходився в межах
норми, проте у жінок з синдромом гістероваріоектомії вміст ТТГ в крові
значно перевищував верхню межу норми і був більшим за аналогічний
показник в групі жінок з природним настанням менопаузи, відповідно
5,02±0,36 та 3,38±0,43 мМО/л, р<0,05. Рівень специфічних антитиреоїдних антитіл в обстежених жінок відрізнявся в залежності від типу настання менопаузи. Так, АТТГ в групі жінок з хірургічною менопаузою склав 101,83±28,4 МО/мл, а у жінок з природною менопаузою відповідно 88,82±15,1 МО/мл, р>0,05. Щодо рівня
антимікросомальних антитіл, то концентрація АМС у у пацієнток на тлі
гістероваріоектомії вірогідно перевищувала аналогічний показник у жінок
з природним настанням менопаузи, а саме 231,26± 19,5 та 129,44±18,9
МО/мл, р<0,05, що може вказувати на єдиний патогенетичний механізм ендокринних порушень, як з боку тиреоїдного гомеостазу, так із боку системи гіпофіз-яєчники. Виявлено зворотній кореляційний зв'язок залежності вмісту ТТГ та естрадіола (r=-0,67), що вказує на формування вторинного гіпотиреозу на тлі естрогендефіциту; та рівня антимікросомальних антитіл і прогестерону, що дозволяє припустити імуностабілізуючу дію прогестерону на перебіг аутоімунного процесу в щитовидній залозі (r=-0,62). У жінок з хірургічною менопаузою на тлі аутоімунного тиреоїдиту показники деструктивних змін КТ виявляються раніше і мають більший ступінь вираженості в порівнянні з відповідними показниками у жінок без патології ЩЗ, що дозволяє відносити АТ до факторів ризику прискореного постаріння кісткової тканини. Аналіз факторів системного імунітету у жінок досліджуваних груп показав, що на тлі зниження вмісту естрогенів і в більшій мірі прогестерону, у жінок з АТ на відміну від пацієнток без патології ЩЗ, незалежно від типу менопаузи виявлено збільшення експресії маркерів активації і молекул адгезії, що супроводжувалося значним підвищення кількості Т-лімфоцитів, що експресували CD69 і CD11b, а також супресорно/цитотоксичних клітин з фенотипом CD8+DR+. Це свідчить про більшу вираженість аутоімунної активності у даного контингенту жінок. З урахуванням вищезазначеного нами були розроблені і апробовані в клініці наступні лікувальні медикаментозні схеми у 100 жінок з хірургічною менопаузою на тлі аутоімунного тиреоїдиту. Отже для вивчення ефективності лікування було сформовано наступні групи, для створення їх пройшло декілька етапів. На І етапі розробки тактики лікування, виходячи з виявлених імунологічних порушень і взаємозв'язків їх з рівнем прогестерону, нами була припущена доцільність застосування прогестагена з імуномодулюючою дією в комплексі лікування КС на тлі хірургічної менопаузи. З метою підтвердження даного припущення проведено порівняння ефективності терапії шляхом призначення дівігелю та дівігелю з дуфастоном, І група – 22 жінки (дівігель 1г) та ІІ група – 27 пацієнток (дівігель1г+дуфастон 10мг) протягом 6 місяців. Результати показали, що застосування монотерапії естрогенами (дівігель) у жінок з АТ, як і при призначенні естроген-гестагенної терапії (дівігель+дуфастон) сприяли зворотньому розвитку клінічної симптоматики клімактеричного синдрому як відносно частоти та ступеню вираженості вегето-судинних (табл.2) і психоемоційних зрушень (табл.3), так і стосовно динаміки менопаузального індексу протягом лікування (табл.4). Застосування призначеної терапії сприяло також стабілізації показників ВНС (табл.5) та поліпшенню структурно-функціонального стану КТ (табл.6). При використанні дівігелю в якості монотерапії (І група) та в комбінації з дуфастоном (ІІ група) відмічено ідентичні зміни в гормональному статусі пацієнток, які полягали в зниженні рівня гонадотропних гормонів і підвищенні рівня статевих гормонів. Вже через місяць після початку лікування вміст ЛГ, ФСГ, прогестерону та естрадіолу у цих жінок значно відрізнявся від показників до лікування, однак істотного підвищення рівня прогестерону вдалося досягти лише при застосуванні комплексу естроген-гестагенної терапії (ІІ група). Результати показали, що застосування монотерапії естрогенами (дівігель) у жінок з АТ, не впливало на показники тиреоїдного гомеостазу. А саме, рівень ТТГ до лікування склав 5,0±0,37 мМо/л, після 3-х місяців лікування - 4,8±0,1 мМо/л (р>0,05); рівень Т4вільн. в сироватці крові до
лікування знаходився в межах 12,4±0,64, відповідно після лікування
-12,2±0,13 пмоль/л (р>0,05). В той же час застосування
естроген-гестагенних препаратів у даного контингенту пацієнток (ІІ
група) сприяло стабілізації тиреоїдного гомеостазу. Так рівень ТТГ до
лікування у жінок, що отримували дівігель+дуфастон склав 4,6±0,23 мМо/л,
після трьох місяців лікування 3,7±0,32 мМо/л, рівень Т4вільн. відповідно
14,2±0,23 пмоль/л та 12,0±0,21 пмоль/л (р<0,05, відносно показника до лікування). Не було виявлено впливу монотерапії естрогенами на зниження рівня антитілоутворення, на відміну до груп пацієнток, що застосовували естроген-гестагенну терапію, рівень АМС у обстежених жінок вірогідно знизився вже протягом першого місяця лікування, а вміст АТТГ лише після 6 місяців лікування в обох групах (табл.6). @ f ? ( . 0 2 4 4 6 8 : < >

@

T

?

@ B ¦ R

th

:aef?g?i6l-m

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *