Содержание
TOC \o “1-2” \h \z HYPERLINK \l “_Toc3582792” Вопрос №1.
Сульфаниламидные препараты. Какие препараты получены в результате
модификации амидной группы белого стрептоцида? PAGEREF _Toc3582792 \h
2
HYPERLINK \l “_Toc3582793” Вопрос №2. Антибиотики. Тетрациклины.
Структура. Отдельные представители. PAGEREF _Toc3582793 \h 4
HYPERLINK \l “_Toc3582794” Антибиотики PAGEREF _Toc3582794 \h 4
HYPERLINK \l “_Toc3582795” Тетрациклины. Структура PAGEREF
_Toc3582795 \h 6
HYPERLINK \l “_Toc3582796” Отдельные представители: PAGEREF
_Toc3582796 \h 7
HYPERLINK \l “_Toc3582797” Вопрос №3. Противоопухолевые препараты.
Механизм действия алкилирующих препаратов. PAGEREF _Toc3582797 \h 9
Вопрос №1. Сульфаниламидные препараты. Какие препараты получены в
результате модификации амидной группы белого стрептоцида?
Важным этапом в развитии химиотерапии до наступления эры антибиотиков
надо считать создание мощных антимикробных средств, эффективных против
граммположительных и граммотицательных бактерий, что связано с
появлением сульфаниламидных препаратов.
Простейший представитель этой группы – амид сульфаниловой кислоты, или
сульфаниламид (белый стрептоцид), был известен еще с 1908 г. как один из
компонентов при синтезе красителей; его второе рождение произошло в 1935
г., когда Г. Домарк в германии открыл антимикробную активность
пронтозила, или красного стрептоцида. Было установлено, что пронтозил
неактивен in vitro, но проявляет эффект in vivo, поскольку при
разложении в организме превращается в активный сульфаниламид. Механизм
бактериостатического действия сульфамидов связан с их вмешательством в
биосинтез фолиевой кислоты – соединения, которое необходимо для
жизнедеятельности бактерий. Фолиевая кислота представляет собой
N-птериол-L-глутаминовую кислоту; благодаря химическому сходству с
парааминобензойной кислотой (ПАБК) сульфаниламиды блокируют ее включение
в фолиевую кислоту. Нарушение же синтеза фолиевой кислоты препятствует
образованию из нее фолиновой (5,6,7,8-тетрагидрофолиевой) кислоты,
необходимой для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований нуклеиновых
кислот. В тканях человека это не происходит, так как они утилизируют уже
готовую фолиевую кислоту, чем и объясняется избирательность действия
сульфаниламидов.
Ряд сульфаниламидных препаратов получен путем введения в сульфонамидную
группу остатков гетероциклических оснований. Введение дополнительных
заместителей позволяет пролоногировать действие препаратов, улучшить
проникновение их в жидкости и ткани организма и тем самым увеличить
эффективность действия.
Введение гетероциклицеских заместителей обычно осуществляют по реакции
сульфонилхлорида с аминопроизводными гетероциклов:
Сульфаниламидные препараты, полученные в результате модификации амидной
группы белого стрептоцида:
Таблица 1
Кр. стрептоцид Сульфа
диметоксин Сульфазин Уросульфан Сульфален
Вопрос №2. Антибиотики. Тетрациклины. Структура. Отдельные
представители.
Антибиотики
Антибиотики – это химические вещества, образуемые микроорганизмами,
которые обладают способностью подавлять рост или даже разрушать бактерии
и другие микроорганизмы. Это определение дано С. Ваксманом.
Однако З. В. Ермольева дает более широкое толкование этому понятию:
“Антибиотики – вещества природного происхождения, обладающие выраженной
биологической активностью. Они могут быть получены из микробов,
растительных и животных тканей, синтетическим путем”.
Микробиологические основы химиотерапии инфекционных заболеваний.
Каждый антибиотик обладает специфическим избирательным действием на
определенные виды микробов. Благодаря такому избирательному действию
многие антибиотики способны подавлять жизнедеятельность патогенных
микроорганизмов в безвредных для организма концентрациях. Такие
антибиотики широко используют для лечения различных инфекционных
болезней.
Основными продуцентами антибиотиков служат микроорганизмы, обитающие в
почве и воде, где они постоянно вступают между собой в самые
разнообразные взаимоотношения. Последние могут быть нейтральными,
взаимовыгодными (например, деятельность гнилостных бактерий создает
условия для деятельности нитрифицирующих бактерий), но очень часто они
являются антагонистическими. И это понятно. Только таким путем в природе
могло сложиться сбалансированное сосуществование громадного числа видов
живых существ. И. И. Мечников предложил использовать антагонизм между
бактериями на пользу человеку. Он, в частности, рекомендовал подавлять
активность гнилостных бактерий в кишечнике человека, продукты
жизнедеятельности которых, по его мнению, сокращают жизнь человека,
молочнокислыми бактериями.
Механизмы микробного антагонизма различны. Они могут быть связаны с
конкуренцией за кислород и питательные вещества, с изменением рН среды в
сторону, неблагоприятную для конкурента, и т.д.
Одним из универсальных механизмов микробного антагонизма является синтез
химических веществ-антибиотиков, которые либо подавляют рост и
размножение других видов микроорганизмов (бактериостатическое действие),
либо убивают их (бактерицидное действие).
Требования, предъявляемые к антибиотикам.
Чтобы быть хорошим лечебным средством, антибиотик должен иметь, по
крайней мере, некоторые обязательные свойства.
При низкой концентрации (10-30 мкг /мл) он должен убивать возбудителя
болезни или подавлять его рост и размножение.
Активность антибиотика не должна существенно снижаться под действием
жидкостей организма.
Он должен быстро воздействовать на микроорганизм, чтобы за короткий срок
прервать его жизненный цикл.
Антибиотик не должен вредить макроорганизму. Аллергенность и токсичность
и после введения разовой дозы, и после многократного введения должны
отсутствовать.
Антибиотик не должен препятствовать процессу выздоровления.
Антибиотик не должен снижать и тем более подавлять иммунологические
реакции. Он не должен наносить никакого ущерба иммунной системе
организма.
Хотя, здесь есть и исключения. Речь идет о поиске таких антибиотиков,
которые бы подавляли трансплантационный иммунитет. К числу последних
относится циклоспорин А, который обладает мощным иммуносупрессивным
действием. Однако его широкому применению препятствует цитотоксическое
действие на почки.
Основные группы антибиотиков.
Антибиотики имеют различное химическое строение. Нашедшие применение в
медицине антибиотики относятся к нескольким группам:
?-лактамные антибиотики;
тетрациклиновые антибиотики;
стрептомициновые антибиотики;
аминогликозиды;
микролидные антибиотики;
рифамициновые антибиотики;
противогрибковые антибиотики;
левомицетиновые антибиотики.
Тетрациклины. Структура
Это группа природных антибиотиков, продуцируемых Streptomyces
aurefaciens, Str. rimosus и другими родственными микроорганизмами, и их
полусинтетических производных.
В основе их химического строения лежит конденсированная
четырехциклическая система:
Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия, они
активны в отношении грамположительных грамотрицательных бактерий,
спирохет, лептоспир, риккетсий, крупных вирусов (возбудители трахомы,
орнитоза).
Малоактивны или неактивны в отношении протея, синегнойной палочки,
большинства грибов и мелких вирусов (гриппа, полиомиелита, кори и др.),
недостаточно активны в отношении кислотоустойчивых бактерий.
В основе механизма антибактериального действия тетрациклинов лежит
подавление ими биосинтеза белка микробной клетки на уровне рибосом; они
блокируют связывание аа-тРНК на А участке рибосомы 70S.
Тетрациклины легко проникают через плацентарный барьер, поэтому
препараты этой группы не назначают беременным женщинам. Вследствие
возможного образования нерастворимых комплексов тетрациклинов с кальцием
и отложения их в костном скелете, эмали и дентине зубов препараты этой
группы нельзя, как правило, назначать детям до 8 лет.
Отдельные представители:
Таблица 2
Метациклин H CH2 H NH2
Миноциклин N(CH3)2 H H H NH2
Терапевтическое действие некоторых тетрациклиновых антибиотиков
Тетрациклин:
эффективен в отношении холерного вибриона, гонококков, спирохет,
риккетсий, сальмонелл, возбудителей пситтакоза, туляремии, бруцелл,
гемолитических стрептококков.
Тетрациклина гидрохлорид:
то же.
Окситетрациклина дигидрат:
то же.
Окситетрациклина гидрохлорид:
то же.
Метациклина гидрохлорид (полусинтетическое производное тетрациклина):
активен в отношении большинства грамположительных (стафилококки,
пневмококки, стрептококки) и грамотрицательных (эшерихии, сальмонеллы,
шигеллы, аэробактер) микроорганизмов, возбудителей орнитоза, пситтакоза,
трахомы и некоторых простейших.
Доксициклина гидрохлорид (полусинтетическое производное
окситетрациклина):
активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных
микроорганизмов, как и др. тетрациклины, действует также на риккетсии,
микоплазмы, возбудителей орнитоза, пситтакоза, трахомы и на некоторые
простейшие.
не воздействует на большинство штаммов протея, синегнойную палочку,
грибы, мелкие и средние вирусы.
Вопрос №3. Противоопухолевые препараты. Механизм действия алкилирующих
препаратов.
Известно несколько групп соединений, которые проявляют противоопухолевое
действие, но при этом, как правило, затрагивают и нормальные клетки. Это
антиметаболиты, цитостатические препараты (алкилирующие агенты,
комплексы металлов, природные соединения – алкалоиды, антибиотики,
ферменты, гормоны).
Антиметоболиты достаточно разнообразны по структуре; обычно они являются
производными витаминов, гетероциклических оснований кислот, нуклеозидов.
К антиметоболитам относят:
Фторафур Цитарабин Тиазофурин Фопурин
Наиболее многочисленной является группа цитостатических препаратов,
включающая алкилирующие агенты (эмбихин, допан, сарколизин, циклофосфан,
проспидин, спиробромин и др.), соединения, содержащие остаток
этиленимина, нитрозометилмочевину и комплексы металлов.
Таблица 3
Цисплатин Нитрозометилмочевина
Одними из первых в качестве противоопухолевых средств стали применять
производные бис-(?-хлорэтил)-амина. Поводом к использованию этих
соединений послужили данные о способности азотистого иприта, или
трихлорэтиламина, вызывать выраженную лейкопению и аплазию костного
мозга. В медицинской практике используются менее токсичные производные
бис-(? -хлорэтил)-амина (циклофосфан, эмбихин и др.). Вслед за бис-(?
-хлорэтил)-аминами были получены цитостатические алкилирующие соединения
других химических групп: этиленимины, алкилированные cульфонаты,
триазены, препараты платины, нитрозомочевины и др.
Алкилирующие агенты способны реагировать с нуклеофильными центрами
белковых молекул, нарушая главным образом синтез ДНК, в меньшей степени
синтез РНК. В результате нарушается жизнедеятельность клеток,
блокируется их митоз. Высокой чувствительностью к этим веществам
обладают ядра клеток гиперплазированных (опухолевых) тканей и лимфоидной
ткани. В то же время производные бис-(?-хлорэтил)аминов легко
взаимодействует с нуклеопротеидами клеточных ядер кроветворных тканей,
угнетая процесс кроветворения.
Хлорэтиламины обладают высокой токсичностью и в дозах, близких к
лечебным, могут вызывать побочные явления, проявляющиеся в сильном
угнетении костно-мозгового кроветворения и нарушениях функции
желудочно-кишечного тракта. Такие препараты, как эмбихин, допан и другие
применяют при лимфогрануломатозе, миелолейкозе, хроническом
лимфолейкозе.
Сарколизин обладает алкилирующими свойствами и подавляет развитие
гиперплазированных тканей. Применяют для лечения семиномы яичка,
ретикулосаркомы, миеломной болезни и др.
Проспидин и спиробромин применяют при лечении рака гортани. Они не
проявляют явного угнетающего действия на кроветворение, однако обладают
иммунодепрессивными свойствами.
Этиленимины по механизму действия близки к производным
бис-(?-хлорэтил)-амина. Они блокируют митотическое деление клеток с
помощью образования поперечных связей между цепями молекулы ДНК, что
препятствует ее репликации.
Механизм противоопухолевого действия производных платины (карбоплатина,
цисплатина) связан со способностью к бифункциональному алкилированию
нитей ДНК, ведущему к длительному подавлению биосинтеза нуклеиновых
кислот и гибели клеток.
Список используемой литературы
Евстигнеева Р.П. Тонкий органический синтез. М.: Химия, 1991. 184 с.
Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия. М.: Просвещение, 1987. 815 с.
Энциклопедический словарь медицинских терминов. В 3 т. М.: Советская
энциклопедия, 1982-1984.
Химия биологически активных природных соединений / Евстигнеева Р.П.,
Серебренникова Г.А., Звонкова Е.Н. и др. Под ред. Н.А. Преображенского и
Р.П. Евстигнеевой. М. Химия, 1976. 456 с.
PAGE
PAGE 8
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
