Министерство образования российской федерации
Самарский государственный университет
Химический факультет
Кафедра органической химии
Специализация органическая химия
СИНТЕЗ 5`-Р-(ДИАМИНОАДАМАНТИЛ)-
2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИН-МОНОФОСФАТА
Курсовая работа
Выполнила студентка
4 курса 441 группы
Зенина Наталья Ивановна
________________________
Научный руководитель д.х.н.
проф. Пурыгин П.П.
________________________
Работа защищена
(_____(____________2003 г.
Оценка__________________
Зав. каф. ОХ д.х.н.
проф. Пурыгин П.П.
________________________
Самара
2003
СОДЕРЖАНИЕ
1. Введение 3
2. Обзор литературы 4
2.1. Перспективы использования адамантана 4
2.2.Фармакологические свойства адамантана 5
2.3. Клиническое применение производных адамантана 5
2.4. Противовирусная активность производных адамантана 8
2.5. Противоспидовая активность производных адамантана 9
2.6. Противоопухолевая активность производных адамантана 13
2.7. Другие биологически активные производные адамантана 14
2.8. Синтез адамантансодержащих соединений включающих пуриновые и
пиримидиновые кольца
16
3. Экспериментальная часть 19
3.1. Реагенты и оборудование 19
3.2. Синтез 2`,3`-о-изопропилиденаденозина 19
3.3. Синтез 5`-р-(дихлор) -2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата
20
3.4. Синтез аминоадамантана 20
3.5 Синтез 5`-р-(диаминоадамантил)-
2`,3`-о-изопропилиденаденозин-монофосфата
21
4. Обсуждение результатов 22
5. Вывод 26
6. Список использованных источников 27
1.ВВЕДЕНИЕ
Актуальность работы: В современной химии одной из актуальных проблем
является синтез биологически активных производных адамантана, которые в
дальнейшем могут быть использованы как лекарственные препараты при
лечении онкологических больных в том числе и ВИЧ-инфицированных.
Целью данной работы является синтез модифицированного нуклеозида по
углеводной части молекулы, к которым в последние десятилетия сильно
возрос интерес, как к потенциальным противоопухолевым и противовирусным
препаратам.
Практическая ценность работы состоит в получении нового производного
адамантана, биологическая активность которого обусловлена особенностями
структуры адамантана, его симметрией, большим объемом и значительной
липофильностью молекулы. Так уже в 70-е гг. XX в. в медицине широко
использовали аминопроизводные адамантана, обладающие противовирусной
активностью в отношении штаммов вирусов гриппа А и В [1].
Научная новизна: Показана принципиальная возможность получения
5`-р-(диаминоадамантил)-о-изопропилиденаденозинмонофосфата.
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
2.1. ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АДАМАНТАНА
Химия адамантана и его производных является сравнительно молодым
разделом органической химии (со времени обнаружения адамантана в нефтях
прошло примерно 70 лет). В то же время, наблюдается постоянный рост
числа исследований в этой области, особенно начиная с 70-х годов ХХ
столетия. Одной из причин этого является перспективность практического
использования его производных.
На основе адамантана получают алмазоподобные пленки (свое название
адамантан получил от греческого “непобедимый” – греческое название
алмаза), по своей твердости лишь в 3 раза уступающие алмазу. Они были
получены из паров адамантана при наложении двух видов электрического
разряда – тлеющего и высокочастотного.
Алкиладамантаны используют как углеводородное реактивное топливо. Масла,
полученные на основе алкиладамантанов обладают термостойкостью, низким
индексом вязкости, поэтому их рекомендуют использовать в качестве
кабельного масла. Также алкиладамантаны обладают бактерицидным
действием, вследствие чего рекомендовано использовать их в качестве
антимикробных присадок к смазочным материалам.
Известно, что Управление вооружений армий США намеревалось провести
испытания нового взрывчатого вещества – 1,3,5,7-тетранитроадамантана,
обладающего высокой стойкостью к ударным нагрузкам и в то же время по
эффективности превосходящего “классический” тол.[2]
Перфторированный адамантан применяется в качестве компонента
искусственной крови. [3]
2.2. ФАРМОКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АДАМАНТАНА
Высокая липофильность и объемная структура адамантильного радикала при
его введении в молекулы различных биологически активных соединений в
значительной мере модифицирует их фармакологическое действие. Таким
образом была модифицирована структура ряда антимикробных,
противоопухолевых, иммунодепрессивных, гормональных, аналгетических,
противовоспалительных, нейротропных средств. [133] Так введение
адамантила в 1-?-D-арабинофуранозил, цитозин привело к пролонгированию
эффекта полученного соединения. При этом молекулярный механизм действия
этого вещества не изменяется, так как для проявления им цитостатической
активности требуется гидролиз и освобождение от адамантана.
Присоединение адамантильного радикала к пуриновому антиметаболиту 6-
тиоинозину также усилило иммуносупрессивную активность производного по
сравнению с исходным соединением. [4]
Предполагают, что модификация биологической активности связана с
изменением пространственного строения, гидрофобности и липофильности
соединений, более благоприятными условиями их транспорта через
биологические мембраны. [3]
На данный момент синтезировано более 1000 новых производных адамантана,
в том числе и по мостиковому положению. Фармакологическое изучение
показало наличие среди них веществ, обладающих выраженной психотропной,
курареподобной, иммунотропной, противовирусной, антикаталептической,
противоаллергической активностями, а также соединений, влияющих на
ферментативную систему печени. [5]
2.3. КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ АДАМАНТАНА
Введение в адамантан в положение 1 или 3 различных заместителей приводит
к тому, что его можно использовать во многих областях медицины. Еще в
1966 г. в медицинскую практику был введен гидрохлорид 1-аминоадамантана
в качестве антивирусного средства. В медецине это соелинение часто
называют мидантаном или амантадином, но фирменное название симметрел:
[2]
Изначально его применяли только как антигриппозный препарат. В настоящее
же время мидантан наиболее часто используется в неврологической клинике
для лечения болезни Паркинсона и паркинсонического синдрома
(паркинсонизм является одним из наиболее распространенных заболеваний
центральной нервной системы и встречается у 1-2,5% людей, причем риск
заболевания с возрастом увеличивается). [4]
Механизм действия симметрела состоит в том, что он не убивает вирусы, а
лишь блокирует их проникновение в клетку, вследствие чего он особенно
эффективен для профилактики и на ранних этапах заболевания. Имеется,
однако, другая точка зрения на механизм действия препарата, согласно
которой аминоадамантан и его производные “вмешиваются” в ранние этапы
репродукции вирусов, а их ингибирующее действие связано с латентным
периодом – началом репликации и синтеза вирусспецифических РНК. [2]
В качестве других средств против заболеваний центральной нервной системы
в клинике прошли испытания бемантан (I) (2-(N-бензоиламино)адамантан),
димантан (II) (2,2`-ди(адамантил)амин гидрохлорид), кемантан (III)
(1-гидроксиадамантан-4-он), адапромин (IV) (2-этил-1-адамантанметиламина
гидрохлорид) и мемантин (V) (1,3-диметил-5-аминоадамантана). [4]
(I)
(II)
(III)
(IV)
(V)
(VI) Ремантадин
В медицине широко используется ремантадин (VI)
(2-метил-1-адамантанметиламина гидрохлорид) как антигриппозное
лекарственное вещество. [2] Помимо этого ремантадин ингибирует
репродукцию вируса Синдбис из-за того, что он как липофильное слабое
основание способен повышать рН эндосомального содержимого и препятствует
депротенизации вируса. [6]
2.4. ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ АДАМАНТАНА
Среди вирусных инфекций грипп и другие острые заболевания дыхательных
путей, вызываемые РНК-содержащими вирусами, занимают ведущее место.
Поскольку стадии размножения вируса в зараженной клетке еще до конца не
изучены, то трудно сказать с каким именно процессом связано
противовирусное действие активных производных адамантана. Однако
установлено, что производные адамантана не влияют на адсорбцию вирусных
частиц на поверхности чувствительных клеток и проникновение вируса в
клетку [7].
Как уже упоминалось, антивирусной активностью обладают аминопроизводные
адамантана (ремантадин и симметрел). Механизм их действия связан с
блокированием функции ионных каналов клетки или белка вируса группы А. В
институте нефтехимического синтеза были разработаны новые лекарственные
вещества, которые ингибировали репродукцию вирусов гриппа А и В, а также
вирусов простого герпеса. Эти лекарственные вещества представляют собой
комплексные препараты адамантанов и полимерных матриц (поликарбоксилаты
анионного типа на основе малеинового ангидрида и дивинилового спирта).
Данные соединения обладают токсичностью в 5-10 раз ниже, чем у
ремантадина [8].
Также осуществлена трехкомпонентная конденсация инозиндиальдегида,
пропандиенфосфонистой кислоты и 1-аминометиладамантана, приведшая к
образованию
9-[(1`,4`-морфолил)-3`-окси-N`-(1-адамантилалкил)-5`-пропандиенфосфинат-
6`-оксиметил-2`]-гипоксантинов, обладающих противовирусной активностью в
отношении РНК и ДНК-содержащих инфекционных и онкогенных вирусов [3].
Из литературных данных известно, что одним из лекарственных средств
против вируса гриппа А и В является 2-(адамант-2-ил) пиперидин [9]:
ПРОТИВОСПИДОВАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ
АДАМАНТАНА
Число людей заразившихся и умерших от СПИДа постоянно возрастает,
лекарственные вещества не всегда эффективны. По этим причинам актуально
использовать в качестве иммунорегуляторов, в частности, для борьбы с
вирусом СПИДа, аминоадамантановые производные следующей формулы:
где R-R3=H, арил, гетерофил, замещенный или незамещенный NH2, алкил,
алкенил, алкинил [10].
Анти-ВИЧ-активностью обладает также кемантан (III). Это было показано в
экспериментах с использованием ВИЧ-инфицированных человеческих МТ-4
лимфобластодных клеток. Кемантан при добавлении в культуру указанных
клеток после их заражения вирусом, обладал анти-ВИЧ-активностью в
широком диапазоне концентраций. При концентрации 500 мкг/мл он
ингибировал экспрессию вирусных протеинов на поверхности инфицированных
клеток на 50%. При этом наблюдалось уменьшение (на 30% по сравнению с
контролем) выхода растворимых ВИЧ-антигенов в культурную среду [11].
Японские исследователи разработали метод синтеза производных
3`-азидо-3`-дезокситимидина содержащих фрагмент адамантана в положении
5`-нуклеозида. Изучение биологического действия сложного эфира (VIII),
полученного из азидотимидина (VII) и (1-адамантил)-уксусной кислоты,
показало, что его концентрация в паренхиматозной ткани головного мозга в
18 раз превышает величину, полученную в сравнительном эксперименте с
3`-азидо-3`-дезокситимидином. Следовательно, введение фрагмента
адамантана в 3`-азидо-3`-дезокситимидин облегчает транспорт этого
лекарственного средства в ткани головного мозга, куда проникает вирус
СПИДа и поражает центральную нервную систему.
Схема 1.
С целью поиска новых антиспидовых препаратов осуществлен синтез
3`-(1-адамантил) тиоуреидопроизводного тимидина (Х) взаимодействием
3`-аминотимидина (IX) с (1-адамантилфосфонил) фосфата (XI) с
монофосфатом азидотимидина (XII) [3].
Схема 2.
Схема 3.
Патентуют использовать в качестве противовирусноактивных соединений, в
том числе в отношении ВИЧ, полимерные аналоги адамантана.
где n=30-50
x=0,1-0,25
M=H, NH2, щелочные металлы
Z=группа ab
a= NH, O
b=C1-C8 алкилен [12].
ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ
АДАМАНТАНА
Патентуют способ лечения рака путем вызывания апоптоза раковых клеток с
помощью соединений формулы:
(Q2)
где W=CH2, O, S, SO, SO2
R1=H, галоген, алкил
R2=ОН, замещенный алкил, незамещенный алкил
R3=Н, ОН, алкил, алкокси
R4=Н, алкил, галоген, алкоксил
R5=галоген, замещенный алкил, незамещенный алкил
R6=Н, ОН, галоген, алкокси
R7=Н, галоген
R8=Н, галоген, алкил
R9=Н, ОН, галоген
Y=алкил, алкилен, О, С=N
|
NH2
Z=N, CH
X=Q, Q1, Q2. [13]
Противоопухолевая активность среди адамантанзамещенных
фософорилированных нуклеозидов найдена у
5`-o-(1-адамантилалкил)фосфорилпроизводных
1-?-D-арабинофуранозилцитозина [3].
Сложные эфиры адамантанкарбоновой кислоты и некоторые нуклеотиды общего
строения
(где R=6-азаурацил, 6-меркаптопурил, аденин, гипоксантин) проявляют
антиопухолевую активность.[14]
ДРУГИЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
АДАМАНТАНА
Замещенные амиды адамантанкарбоновой кислоты могут служить снотворными
средствами. Введение адамантильного остатка в 2-оксинафтохинон приводит
к получению антималярийных препаратов. [14]
Адамантиламиноспирты и их соли обладают выраженным психостимулирующим
действием и при этом мало токсичны. [15]
Некоторые N-(адамант-2-ил)анилины проявляют нейротропную активность
[16], а биологическая активность N-(адамант-2-ил)гексаметиленимина
проявляется по отношению к паркинсоническому синдрому [17].
В качестве иммунодепрессантов и как противовоспалительные средства
предлагается включать в состав лекарственных препаратов соединения
следующего строения:
где R=H, Ph
R1=H, алкил
А=адамантил
Х=О
Y=ОН
Извилистая линия обозначает С1-С5
В=фениленовое или циклогексиленовое кольцо. [18]
Предложен способ лечения лейкемии и других заболеваний, связанных с
недостаточностью функций ионотропных ацетилхолиновых рецепторов. Способ
основан на использовании лекарственных форм, содержащих производные
адамантана следующей структуры:
где R1 и R2=H, алкил, или вместе с атомом азота образуют
гетероциклическое кольцо.
R3 и R4 =Н, алкил, циклоалкил или фенил
R5=Н или фенил [19].
Из литературных данных известно, что данные вещества могут быть
использованы как лекарственные средства для борьбы с
нейродегенеративными заболеваниями мозга человека и животных, в
частности, вызываемых белками – прионами (заболевание скрапия). Данные
белки вызывают гибель нейронов. Производные адамантана типа (XIV)
ингибируют действие этих белков [20].
Кроме того алкильные производные аминоадамантана схожие по строению с
соединениями типа (XIV) могут применяться для лечения заболеваний
внутреннего уха и шума в ушах [21].
СИНТЕЗ АДАМАНТАНСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ
ВКЛЮЧАЮЩИХ ПУРИНОВЫЕ И ПИРИМИДИНОВЫЕ КОЛЬЦА
Высокая биологическая активность и малая изученность производных
адамантана приводит к высокому интересу по синтезам новых производных
адамантана. Так реакцией присоединения 1,3-дегидроадамантана к
2-метилпиридину (2-пиколину) был получен 2-(адаман-1-илметил)пиридин
[22]. Патентуется способ получения 5-[3(4)-R-1-адамантил]-пиримидинов
общей формулы:
где R, R1=Н, Рh, низший алкил.
R1, R2, R3, R4=Н, ОН, NН2, галоген.
Данные соединения были получены взаимодействием адамантанола-1 с
соответствующим пиримидиновым основанием в среде трифторуксусной кислоты
при молярном соотношении адамантанол : пиримидиновое основание :
трифторуксусная кислота 1 : 1 : 6 [23].
Преображенской и сотрудниками было осуществлено взаимодействие уридина с
дихлорангидрином 1-адамантилфосфоновой кислоты в пиримидине. В
результате получили неразделимую смесь двух веществ [4]. Дальнейшие
исследования показали, по данным ЯМР, масс-спектроскопии и отсутствию
подвижности при электрофорезе на бумаге в фосфатно-щелочном (рН 7,7) и
боратном (рН 9,2) буферах, полученные соединения являются изомерными
цикло-(1-адамантил)фосфонатами уридина (IIa) и (IIIa):
где X=OH – a
X=OAc – б
Х=F – в
Аналогичные соединения образовывались при взаимодействии
5`-о-ацетилуридина и 5`-фтор-5`-дезоксиуридина с дихлорангидридом
1-адамантилфосфоновой кислоты. Однако реакция с
2`,3`-о-изопропилиденуридином в этих же условиях не пошла [25]. Смесь
диастереомерных по фосфору соединений получается также при
взаимодействии 5-бром-, 5-фтор-, 6-азауридина или их 5`-о-производных с
дихлорангидридом 1-адамантилфосфоновой кислоты [26].
При взаимодействии дихлорангидрида 1-адамантилфосфоновой кислоты с
пуриновыми основаниями получается многокомпонентная смесь с большим
содержанием исходного нуклеозида. Однако реакция идет по той же схеме с
образованием диастереомерных соединений:
(I а-г) (II а-г) R-изомер (III а-г) S-изомер
где а: R=Н, R`=NН2;
б: R=Ac, R`=NH2;
в: R=H, R`=SCH3;
г: R=Tr, R`= SCH3.
Количество R-изомера в 2,5-3 раза больше количества S-изомера [27].
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1. РЕАГЕНТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ
Перемешивание аденозина с ацетоном, концентрированной серной кислотой и
безводным сульфатом меди проводили на магнитной мешалке.
Упаривание всех растворов поводили на роторном испарителе “Rotodest” под
вакуумом 15-20 мм. рт. ст.
Инфракрасный спектр синтезированного соединения регистрировали на
спектрометре “ИКС-29”, в таблетках из KBr.
В качестве реагентов были использованы
высушенный аденозин;
абсолютированный ацетон;
прокаленный сульфат меди;
концентрированная серная кислота;
триэтилфосфат;
треххлористая окись фосфора;
сухой гидроксид кальция;
водный раствор гидроксида аммония;
вода;
бензол;
эфир;
абсолютированный хлороформ;
сухой гидроксид натрия;
гидрохлорид аминоадамантана.
3.2. СИНТЕЗ 2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИНА
0,4 г (1,5?103 моль) аденазина высушивали в пистолете Фишера в течение
10-12 ч при 100 0С (в парах толуола над пятиокисью фосфора) и готовили
суспензию с 40 мл ацетона, добавляли 2 г (1,25?10-2 моль) безводного
сульфата меди и 0,01 мл концентрированной серной кислоты. Суспензию
перемешивали 48 ч при 38 0С. Осадок отделяли, промывали 2-3 раза
небольшим количеством ацетона и объединенный фильтрат встряхивали в
течение 1 ч с 0,4 г сухого гидроксида кальция. Осадок отфильтровывали и
промывали ацетоном 2 раза по 10 мл. Фильтрат упаривали досуха. Выход
продукта составил 0,21 г (52% от теоретического), белые кристаллы, t.пл.
218-220 0С (лит 220-222 0С) [26].
3.3. ПОЛУЧЕНИЕ 5`-Р-(ДИХЛОР)-2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИНМОНОФОСФАТА
Охлаждали до 0 0С раствор треххлористой окиси фосфора (0,15 мл) в
триэтилфосфате (8 мл) добавляли 2`,3`-о-изопропилиденаденозина
(0,75?10-3 моль). Смесь выдерживали 24 ч при 4 0С и затем нейтрализовали
25% водным раствором гидроксида аммония и оставляли на 1 ч при 4 0С.
Затем добавляли воду (20 мл), смесь экстрагировали бензолом (10 мл), а
затем эфиром (2 х 10 мл). Водный слой отделяли, упаривали досуха и
растворяли в воде (80 мл). Нуклеотид выделяем ионнообменной
хроматографией на колонке (2,5 х 10 см), неподвижная фаза – Дауэкс-50
(Н+), роль подвижной фазы выполняет вода. Собирали частицы, поглощающие
в УФ-области. Объединяли, упариваем досуха, соупаривали с 10% водным
раствором гидроксида аммония (6 мл) растворяли в воде (10 мл) и
подвергали сухой заморозке. Выход составил 0,126 г (60% от
теоретического) [29].
3.4. СИНТЕЗ АМИНОАДАМАНТАНА
К водному раствору 1,87 г (1 моль) гидрохлорида аминоадамантана
добавляли 0,40 г (1 моль) NaOH. Смесь экстрагировали эфиром (2 х 15 мл).
Органический слой отделяли и выпаривали досуха. Выход аминоадамантана
1,83 г (98%), t.пл.=210 0С.
3.5. СИНТЕЗ
5`-Р-(ДИАМИНОАДАМАНТИЛ)-2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИНМОНО-ФОСФАТА
К полученному 5`-р-(дихлор)аденозинмонофосфату добавили 0,585 г раствора
аминоадамантана в 2 мл абсолютного хлороформа. Осадок отфильтровывали.
Фильтрат упаривали. Выход продукта составил 0,065 г (52% от
теоретического).
4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Синтез 2`,3`-о-изопропилиденаденозина осуществлялся взаимодействием
аденозина с ацетоном в среде абсолютного ацетона при постоянном
перемешивании. Схема этой реакции такова:
Предполагаемый механизм этой реакции следующий [29]:
Синтез 5`-р-(дихлор)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата
осуществлялся взаимодействием 2`,3`-о-изопропилиденаденозина с
треххлорокисью фосфора в присутствии водного раствора гидроксида аммония
по следующей схеме:
Предполагаемый механизм этой реакции следующий:
Синтез аминоадамантана осуществлен реакцией нейтрализации гидрохлорида
аминоадамантана гидроксидом натрия по следующей схеме:
Синтез 5`-р-(диаминоадамантил)-
2`,3`-о-изопропилиденаденозинмоно-фосфата осуществлялся взаимодействием
аминоадамантана с
5`-р-(дихлор)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфатом. Схема этой
реакции такова:
Предполагаемый механизм этой реакции следующий [30]:
Чистота 5`-р-(диаминоадамантил)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата
была доказана методом ТСХ в системе бутанол : вода : уксусная кислота –
5:3:2 Rf=0,78 при УФ проявлении.
Наличие адамантильного остатка подтверждено ИК-спектроскопией. В
ИК-спектре прослеживаются полосы, характерные для С-С (800 см-1, 970
см-1), Н-С-С (1155 см-1, 1350 см-1), Н-С-Н (1453 см-1, 2853 см-1), С-С-С
(2907 см-1, 2933 см-1) адамантильного ядра и P-N (890 см-1).
5. ВЫВОДЫ
Показана принципиальная схема получения
5`-р-(диаминоадамантил)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата
взаимодействием аминоадамантана и
5`-р-(дихлор)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата.
Чистота синтезированного соединения доказана методом ТСХ. Структура
доказана методами ИК-спектроскопии.
6. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
1. Касьян Л.И., Касьян А.О., Голодаева Е.А. // журн. органич. химии.
2000. т.36. №12. с. 1776-1779.
2. Багрин Е.И. Адамантаны: получение, свойства, применение. М.:Наука,
1989. 264 с.
3. Литвинов В.П. //Химия гетероциклических соединений. 2002. №1. с.
12-39
4. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов.
Волгоград: Волгоградская мед. академия, 2001. 320 с.
5. РЖ Химия. 2000. 10. 19029.
6. Андронова В.Л. // Антибиотики и химотерапия. 1996. т.41. №718. с.
26-30.
7. Механизмы антивирусного действия производных адамантана / Под ред.
М.К. Индугена. Рига: Зинатне, 1981.
8. РЖ Химия 2001. 10. 19067К.
9. РЖ Химия 2002. 15. 19061.
10. Патент 6255348 США // РЖ Химия 2002. 15. 19042П.
11. Ковалев И.Е., Щипулина Н.В. // Доклады Российской академии наук.
2001. т. 378. №6. с. 819-822.
12. Заявка 99102174/14 Россия // РЖ Химия 2001. 11. 19053П.
14. Севастьянова В.В., Краюшкин М.М., Юрченко А.Г. // Успехи химии.
1970. т. 39. вып. 10. с. 1721-1753.
15. IX Международная научная конференция по химии и технологии каркасных
соединений // Нефтехимия. 2001. т. 41. №6. с. 478-480.
16. РЖ Химия 1998. 22. Ж 195.
17. РЖ Химия 2000. 06. 190359.
18. Заявка 98122430/ Россия // РЖ Химия 2001. 11. 19047П.
19. Заявка 1201234 ЕАВ // РЖ Химия. 2002. 20. 190241П.
20. Заявка 4229805 ФРГ // РЖ Химия. 1996. 16. 0230П.
21. Заявка 19528388 Германия // РЖ Химия. 1999. 01. 0345П.
22. РЖ Химия. 2002. 17. 19Ж95.
23. Патент 2064930 Россия // РЖ Химия. 1997. 13Н. 87П
24. Преображенская М.Н., Мельник С.Я., Олейник Д.М., Шепелев Е.С.,
Турчин К.Ф., Санин П.И. // Биоорганическая химия. 1975. т.1. №2. с.
277-278.
25. Преображенская М.Н., Мельник С.Я., Олейник Д.М., Шепелев Е.С.,
Турчин К.Ф., Санин П.И. // Биоорганическая химия. 1975. т.2. №5. с.
627-631.
26. M.N. Preobrazhenskaya, S.Ya. Melnik, D.M. Oleinik, E.S. Shepelev,
P.I. Sanin // Carb. Nucleosides, Nucleotides. 1975. т.2. №2. с. 413.
27. Недоаезова Т.П., Мельник С.Я., Ярцева И.В., Преображенская М.Н. //
Биоорганическая химия. 1978. т.4. №8. с. 1058-1064.
28. Овчинников Ю.А. // Биоорганическая химия. 1978. т.12. №2. с. 205.
29. A.V. Azhayer, A.M. Ozols, A.S. Bushnev, N.B. Dyatkina, S.V.
Kochetkova, L.S. Victorova, M.K. Kunhanova, A.A. Krayevsky and B.P.
Ejottikh // Nucleic Acids Research. 1979. т.6. №2. с. 625-643.
PAGE
PAGE 5
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
