Реферат з хімії
Похідні барбітурової кислоти
Барбітурова кислота являє собою циклічний уреід – який одержують шляхом
конденсації сечовини з двохосновною малоновою кислотою.
Вона має кислі властивості за рахунок воднів метиленової і імідних груп,
які можуть заміщатися на метали.
Барбітурова кислота сама не являється лікарським препаратом, але може
давати велику кількість похідних, більшість з яких одержуються за
рахунок заміщення воднів метильної групи різними радикалами.
В зв’язку з цим одержано велику кількість терапевтично активних
лікарських препаратів, головним чином снодійних засобів. деякі
барбітурати поряд із снодійною дією проявляють проти судомну дію
(фенобарбітал), інші використовуються як наркотичні засоби (гексенал).
Маючи в основі своєї структури барбітурову кислоту, барбітурати
відрізняються між собою характером радикалів в метальній групі і
характером замісників при №2 і №2.
Барбітурати як лікарські препарати існують або у вигляді натрієвих
(однозаміщених) солей (барбітал-натрій, барбаміл, етамінал-натрій,
гексенал) або в кислотній формі (барбітал, фенобарбітал).
Існують і тіобарбітурати, у яких в 2-му положенні цикла кисень заміщення
на сірку наприклад препарат тіопентал-натрій.
Поскільки барбітурати відрізняються один від одного, в основному
характером радикалів (R, RI), а основна частина молекули у них однакова,
то вони мають багато спільного як в методах одержання, так і в фізичних,
хімічних властивостях і методах аналізу.
Загальний метод одержання барбітуратів заключається в тому, що одержання
їх проводять в два етапи. На першому етапі одержують відповідний ефір
малонової (або ціаноцтової) кислоти. На другому етапі синтезу
здійснюється конденсацією вказаних ефірів із сечовиною.
Одним з перших барбітуратів був одержаний барбітал у 1904 році
Е.Фішером. Барбітал одержують за схемою:
В залежності від характеру радікала для кожного барбітурати можуть бути
різні варіанти синтезу.
Барбітурати – дрібнокристалічні білі порошки. Кислі форми барбітуратів
(барбітал, фенобарбітал) мало розчинні у воді, але розчинні в органічних
розчинниках, розчинах лугів, карбонатів. Барбітурати – солі добре
розчинні в воді.
Реакції ідентичності на барбітурати:
1. З лугами барбітурати утворюють тільки однозаміщені солі. Двохзаміщені
солі настільки легко гідролізуються, що практично не існують.
Заміщення водню на метал може відбуватися в положенні 2,4 і 6.
2. Барбітурати можуть вступати в реакцію з солями важких металів (AgNO3,
CuSO4, CoCl2 та ін.) з утворенням комплексів.
З розчином нитрату кобальту >Co(NO3)2 в присутності хлориду кальцію всі
барбітурати утворюють комплекс, забарвлений в синьо-фіолетовий колір.
Тому ця реакція є загальною для всіх барбітуратів і є фармакопейною.
3. Реакція сплавлення барбітуратів з твердим лугом також є загальною
реакцією, так як незалежно від характеру барбітурата продуктами розкладу
є аміак, карбонат натрію і Na-сіль діалкілоцтвої кислоти. При
підкресленні реакційної суміші виділяються бульба газа (CO2) і
відчувається запах діалкілоцтової кислоти.
Специфічні реакції на барбітурати визначаються головним чином характером
радикалів. Так, наприклад, барбітурати, які мають один з радикалів
фенільне ядро (фенобарбітал) або циклогекгенілове кільце (гексенал) при
нагріванні з формаліном і концентрованою сірчаною кислотою утворюють
рожеве кільце на межі двох середовищ (фенобарбітал) або бурувато-червоне
кільце з зеленою флюоресценцією (гексенал).
Для відмінності одного барбітурата від іншого використовують реакції з
солями важких металів: з сульфатом міді в присутності гідрокарбонатного
буфера (суміш Na2CO3 і NaHCO3 в певних співвідношеннях). При цьому в
залежності від індивідуальності барбітурата колір утвореного комплексу
буває різний:
Барбітал – синє забарвлення, потім випадає осад червонувато-бузкового
кольору.
Барбаміл – осад рожево-бузкового кольору; при стоянні не змінюється.
Гексенал – голубе забарвлення, яке переходить в яскраво-синє; випадає
білий осад.
Фенобарбітал – осад блідо-бузкового кольору, при стоянні не змінюється.
Етамінал-натрій – осад голубого кольору.
Натрієві солі барбітуратів (гексенал, барбаміл, барбітал-натрій,
етамінал-натрій) при дії мінеральних кислот виділяють кислі форми
відповідних барбітуратів, які випадають в осад. Після висушування осаду
визначають температуру плавлення відповідної кислоти. Ця реакція
рекомендується ДФ для визначення тотожності солей барбітуратів і
відмінності їх один від одного.
Методи кількісного визначення барбітуратів ґрунтується на їх хімічних
властивостях.
Поскільки барбітурати проявляють кислі властивості, а натрієві солі їх
легко гідролізуються з утворенням лугів, основним методом їх кількісного
визначення є метод нейтралізації.
Барбітурати солі (барбітал-натрій, етамінал-натрій, барбаміл, гексенал)
титруються кислотою по метиловому оранжевому чи метиловому червоному в
присутності ефіри, який удаляє утворену в процесі титрування кислоту
Барбітурати-кислоти (барбітал, фенобарбітал) кількісно визначаються
методом кислотно-основного титрування в неводному середовищі, поскільки
їх константа дисоціації у водних розчинах мала, і вона являються
слабкими кислотами. Титр антом є розчин гідрооксиду натрію в суміші
метанолу і бензолу або метилат натрію.
Неводним розчинником є диметилформамід
індикатором є тимоловий синій або фенолфталеїн
Фізіологічна активність барбітуратів тісно пов’язана з хімічною
структурою їх молекул і обмовлення головним чином характером радикалів.
Підсилення снодійної дії препаратів цієї групи залежить від ряду
факторів:
1) при збільшенні вуглецевих атомів в ланцюгу до 5-6 снодійний ефект
підсилюються; дальше збільшення вуглецевих атомів в ланцюгу приводить до
зменшення фізіологічної активності і появу судом;
2) фенільний радикал при одночасній присутності етилового радикалу
підсилює снодійну дію і надає препарату протисудомної дії;
3) розгалужений ланцюг радикала підсилює снодійний ефект; при цьому
тривалість дії препарату зменшується;
4) ненасичений зв’язок галоген в молекулі барбітурата або одночасно їх
присутність підсилює снодійний ефект;
5) при заміні воднів імідних груп в положенні 1 або 3 на різні алкіли
тривалість дії препарату зменшується і виникає збуджуюча дія.
При одночасному заміщенні воднів імідних груп в положенні 1 і 3 виникає
здатність препарату викликати судоми.
Барбітурова кислота (І) являється основою структури багато численних
сучасних снодійних, наркотичних і проти судомних засобів.
Барбітурова кислота снодійної дії не проявляє, цю властивість мають її
похідні, які одержуються шляхом заміщення атомів водню при вуглеці в
положенні 5 різними органічними радикалами. У частині барбітуратів
(гексенал, бензонал та ін.) водень при атомі азота в положенні 1 або 3
заміщений радикалами.
Похідні барбітурової кислоти у воді мало розчинені; добре розчиняються
натрієві солі барбітурової кислоти.
Барбітурати пригнічують центральну нервову систему і використовуються в
музичній практиці як заспокійливі, снодійну, проти судомну дію
(Бензонал, Бензобаміл) і засобів для наркозу (гексанал,
тіопентал-натрію).
Сон, що викликається барбітуратами (так як і в більшості інших снодійних
засобів), по своєму протіканню відрізняється від природного сну.
Барбітурати полегшують засинання, але міняють фазову структуру сна;
зменшують тривалість швидкого (парадоксального) сна.
Нормальний механізм протікання сна складається з двох фаз: 1) ще
глибока, повільна фаза засинання, при цьому зменшується активність
головного мозку, серцево-судинної системи, дихання; 2) фаза швидкого
поверхневого сна, при цьому підвищується активність головного мозку, в
цій фазі сняться сни. Перша фаза триває 60-90 хвилин, друга 20-30
хвилин. На протязі ночі ці фази міняються – це буде нормальний сон.
В механізмі дії барбітуратів відбувається їхній вплив на метаболічні
процеси мозку, а також на синоптичну передачу нервових імпульсів. Вони
проявляють стимулюючий вплив на систему гальмівного медіатора – ГАМК
(гама-аміномасляної кислоти). ГАМК – пригнічуючи діє на центральну
нервову систему, тобто проявляє заспокійливу дію.
Фармакокінетично барбітурати характеризуються швидким всмоктуванням із
шлунково-кишкового тракту, причому натрієві солі (Барбітал-натрію,
Барбаміл, Етамінал-натрій) швидше всмоктуються, ніж вільні кислоти
(Барбітал, Фенобарбітал та ін.). Вони легко проникають через
гематоенцефалічний бар’єр.
Різні барбітурати мають різну тривалість дії, що пов’язано з
особливостями їх зв’язування білками (глобулінами) плазми, їх
перетворення в організмі і виділення з нього.
До препаратів тривалої дії, які застосовують як снодійні засоби,
відносяться барбітал, барбітал-натрію, фенобарбітал; до препаратів
середньої тривалості дії відносяться – барбаміл, етамінал-натрію,
циклобарбітал; до препаратів короткочасної дії – гексобарбітал.
Гексобарбітал зараз не використовується, тому що є більш ефективні
засоби снодійні (нітразепам та ін.) і він виключений із Державного
реєстру.
Барбітурати можна вводити всередину внутрішньом’язево, внутрішньовенно і
ректально. Вибір барбітурата і способа введення залежить від показів і
розчинності препарату. Для снодійної і седативної дії їх призначають
всередину; при цьому якщо хворий легко засинає, але рано пробуджується
призначають препарат з тривалою дією, якщо він засинає важко,
застосовують препарат менш тривалої дії. В клізмах і свічках призначають
барбітурати переважно хворим з підвищеною збудливістю і для
премедикації. У вену вводять з метою наркозу і для купіровання
психічного збудження. При наявності утруднень для внутрішньовенного
введення барбітурати вводять внутрішньом’язево.
Тривалодіючі барбітурати виводяться з організму переважно нирками;
барбітурати короткочасної дії руйнуються головним чином в печінці. При
захворюванні печінки руйнування відбувається повільно, дія препаратів
стає довшою і підсилюється. При важких захворюваннях печінки призначення
барбітуратів (особливо короткочасної дії) протипоказана; при
захворюванні нирок з порушенням видільної функції не можна призначати
барбітурати тривалої дії.
Вплив барбітуратів на дихання і кровообіг залежить від дози, способа і
швидкості введення. При звичайних дозах дихання сповільнюється і
артеріальний тиск понижується у зв’язку із загальним заспокоєнням.
Великі дози можуть викликати пригнічення дихання, судинний колапс,
сповільнення пульсу, пониження температури, зменшення діурезу,
коматозний стан. Швидке внутрішньовенне введення може привести до
зупинки дихання і різкому пониженні артеріального тиску. Основний обмін
і температура тіла під впливом барбітуратів понижується.
Барбітурати є ефективними снодійними засобами, але вони можуть викликати
побічну дію.
При повторному застосуванні барбітуратів може розвиватися звикання, і
для одержання снодійної дії необхідно збільшувати дозу. При тривалому
систематичному прийомі можуть розвиватися явища фізичної і психологічної
залежності. Тому барбітурати необхідно приймати відповідно по показанням
і тільки по призначенню лікаря.
В деяких випадках спостерігається підвищена чутливість до барбітуратів і
нетипова реакція – схвильованість, збудження. У осіб похилого віку вони
часто можуть викликати збудження з наступною депресією, сплутаність
свідомості. Можуть викликати шкірні алергічні реакції ( частіше при
прийомі барбіталу та фенобарбіталу). При прийомі барбітуратів для
знеболення пологів необхідно враховувати, що вони легко проникають через
плацентарний бар’єр. Барбітурати можуть переходити також у молоко
кормлячи матерів.
Барбітурати та інші снодійні засоби часто використовуються у поєднанні з
іншими лікарськими засобами (заспокійливими, спазмолітичними,
холінолітиками та ін.). В анестезіології їх використовують для
премедикації (це попереджує введення барбітуратів перед введенням
основного препарату для зменшення його побічної дії). Попереднє
застосування снодійних засобів викликає загальну заспокійливу дію,
підсилює дію засобів для наркозу, місцевих анестетиків і анальгетиків.
Барбітурати, особливо тривалої дії (фенобарбітал та ін.) мають
властивість викликати “індукцію” ферментів, зокрема підвищувати
активність ферментів печінки, що приймають участь у метаболізмі і
інактивації ліків. В зв’язку з цим дія деяких засобів, що застосовуються
з барбітуратами, може послаблюватися і стає менш тривалою. Так,
наприклад, при прийомі барбітуратів послаблюється вплив на згортання
крові антикоагулянтів – неодикумарина. По цій же причині необхідно
збільшувати дози інших засоів (кортикостероїдів та ін.).
Деякі препарати (інгібітори МАО, вольпранат-натрію та ін.) сповільнюють
метаболізм барбітуратів. Тому підсилення активності ферментів печінки,
потрібно використовувати при комбінації препаратів.
Нейролептики, транквілізатори, анальгетики підсилюють дію барбітуратів,
також як барбітурати підсилюють дію цих нейтронних засобів.
В останні роки в зв’язку з появою нових препаратів, транквілізаторів і
снодійних бензодіазепінового ряду, барбітурати внаслідок побічних
ефектів мало використовуються як снодійні, заспокійливі засоби. Як
снодійний засіб широко використовується нітразепам; призначають також
протигістамінний засіб – димедрол. Але і ці препарати можуть викликати
різні побічні ефекти. У деяких випадках барбітурати проявляють снодійну
дію при недостатній ефективності інших препаратів.
Барбітал (Barbitalum).
5,5 – діетилбарбітурова к-та
Білий кристалічний порошок слабкогіркого смаку, без запаху. Мало
розчинний у воді, розчинний у спирті, легко розчинається у розчинах
лугів.
Барбітал (веронал) був першим барбітуратом, який стали використовувати в
медичні практиці як снодійний засіб (у 1903 році). Він проявляє
заспокійливу і снодійну дію; викликає глибокий і стійкий сон. При
призначенні препарату потрібно враховувати повільність його розчеплення
і виведення з організму; не можна використовувати препарат тривалий час.
Після 3-4 денного прийому рекомендується робити перерву на 1-2 дні.
Побічні явища виражаються в загальній слабості, розбитості, нудоті,
блювоті, головній болі.
За останні роки барбітал як самостійний снодійний засіб застосовується
рідко. Застосовують комбіновані препарати.
Барбітал-натрію (Barbitalum-natrium)
5,5 – діетилбарбітурат натрію
Білий кристалічний порошок, гіркого смаку, без запаху. Легко розчинний у
воді. Снодійна і заспокійлива дія, внаслідок легкої розчинності,
наступає швидше. Швидше виводиться з організму; менш токсичний.
Застосовують при безсонні, нервовому збудженні, невралгіях, інколи як
протиблювотинний засіб і протисудомний засіб.
Фенобарбітал (Phenobarbitalum)
5 – етил – 5 – фенілбарбіторова кислота
Білий кристалічний порошок без запаху. Дуже мало розчинний в холодній
воді, важко в кип’ячій, легко розчинний у спирті і в розчинах лугів.
Проявляє заспокійливу, снодійну і протисудомну дію. В порівнянні з
іншими барбітуратами сильніше знижує збудливість рухових центрів
головного мозку, тому використовується для лікування епілепсії. В малих
дозах дає позитивний вплив при початкових стадіях гіпертонічної хвороби
і при спазмах судин (мігрень, стенокардія).
При спазмах гладких м’язів шлунково-кишкового тракту, пов’язаних з
нейровегетативними розладами, фенобарбітал можна застосовувати в
поєднанні з препаратами красавки, папаверином та іншими спазмолітичними
засобами.
Барбаміл (Barbamylum)
5-Етил-5-ізоамілбарбітурат натрію
Білий кристалічний порошок без запаху. Гігроскопічний. Легко
розчиняється у воді. Розчини для ін’єкцій готують в асептичних умовах;
при кип’ятінні вони розкладаються.
Проявляє снодійну, а в більш високих дозах наркотична дія. Сон наступає
швидко і триває 6-8 год.
Застосовують як снодійний засіб при різних видах безсоння і для
лікування тривалим сном по 0,1-0,2 г на прийом.
При тривалому використанні барбамілу необхідно ретельно слідкувати за
станом серцево-судинної системи, функцією печінки і кровотворної
системи.
Етамінал-натрій (Aethaminalum-natrium)
5-Етил-5-(2-аміл)-барбітурат натрію
Білий порошок без запаху, гіркого смаку. Гігроскопічний. Розчинний у
воді. Водні розчини швидко руйнуються.
Етамінал-натрій можна розглядати як ізомер барбаміла; обидва препарати
мають одну і ту ж емпіричну формулу і відрізняються лише тим, що у
боковому ланцюзі метильний радикал приєднаний у барбамілу до атома
вуглецю в ?-положенні, а у етамінал-натрію в ?-положенні.
По дії етамінал-натрій також близький до барбамілу; він руйнується, але,
дещо швидше; діє менш тривало і в ряді випадків краще переноситься, ніж
барбаміл.
Циклобарбітал. Cyclobarbitalum.
5-Етил-5-(циклогексан-1-іл)- барбітурова кислота
Білий кристалічний порошок слабо гіркого смаку. Практично нерозчинний в
воді, легко розчинний у сприті і ефірі. Снодійний і заспокійливий засіб.
По хімічній будові близький до фенобарбіталу, але замість фенільного
радикалу при С5 міститься цикгогексанільний, який входить також в склад
молекул гексанала.
Препарат швидко всмоктується із шлунково-кишкового тракту. В організмі
швидко розщеплюється, головним чином в печінці. При порушенні функції
печінки руйнування препарату сповільнюється.
По фармакологічним властивостям близький до барбамілу і етамінал-натрію,
але швидше метаболізується і виводиться з організму, внаслідок чого
проявляє менш тривалу дію. Після одноразового прийому циклобарбіталу сон
триває 5-6 годин.
Застосовують при порушеннях сну різного походження, як заспокійливий
призначають при станах збудження, неврастенічному синдромі.
Циклобарбітал добре переноситься. Лише в окремих випадках з’являється
важкість в голові, головокружіння; необхідно враховувати також
можливість розвитку алергічних шкірних реакцій ( при підвищеній
чутливості).
Деякі препарати похідні барбітурової кислоти застосовуються як
наркотичні засоби (гексенал, тіопентал-натрію).
Гексенал (Hexenalum)
1,5-Диметил-5-(циклогексен-1-іл) – барбітурат натрію.
Біла піноподібна маса. На повітрі під впливом вуглекислого газу
розкладається. Гігроскопічний.
Дуже легко розчинний у воді, в спирті. Водневі розчини нестійкі, легко
гідролізуються, розкладаються при стерилізації. Розчини готують в
антисептичних умовах. Зберігати розчини можна не більше години.
Застосовувати можна лише абсолютно прозорі розчини. Гексенал проявляє
снодійну і наркотичну дію.
Застосовують гексенал для внутрішньовенного наркоза. Після
внутрішньовенного введення водного розчину гексенал швидко наступає
наркотична дія, яка триває біля 30 хвилин.
Внаслідок пригнічуючої дії на дихальний і судиноруховий для тривалого
внутрішньовенного наркозу гексенал не використовують, його переважно
використовують для ввідного наркозу в поєднанні з закисом азоту,
фторотаном, ефіром та іншими наркотичними засобами, які застосовуються
для основного наркозу.
Як самостійний засіб для наркоза гексенал використовують головним чином
при короткочасних операціях (тривалістю не більше 15-20 хвилин).
Перед наркозом гексенал хворому вводять атропін (або леетацин) для
попередження побічних явищ, пов’язаних із збудженням блукаючого нерва
(брадікардією).
При ускладненнях пов’язаний із застосуванням гексенал (пригнічення
дихання і порушення серцевої діяльності), може бути застосований
бемегрід.
Тіопентал-натрій (Thiopentalum-natrium)
Суміш 5-етил-5-(2-аміл)-2-тіобарбітурата натрію з
безводним карбонатом натрію
Тіопентал-натрію – суха пориста маса жовтуватого кольору із своєрідним
запахом. Гігроскопічний. Легкорозчинний у воді. Розчини
тіопенталу-натрію нестійкі, тому їх готують безпосередньо перед
вживанням в асептичних умовах.
Тіопентал-натрію проявляє, як і гексенал, снодійну і наркотичну дію.
Застосовують головним чином для внутрішньовенного наркозу по
фармакологічним властивостям близький до гексеналу, але діє дещо
сильніше. Викликає більш сильне м’язове розслаблення, ніж гексенал.
В порівнянні з гексеналом тіопентал-натрію (як і інші тіобарбітурати)
впливає більше збуджуюче на блукаючий нерв і може викликати
ларингоспазм, сильну секрецію слизу та інше. Тіопентал-натрію швидко
руйнується (головним чином в печінці) і виводиться з організму. Наркоз
триває 20-25 хвилин.
Застосовують засоби як самостійний засіб для наркозу для короткочасних
операцій, а також для ввідного і базисного наркозу з наступним
використанням інших засобів для наркозу.
Для попередження побічної дії до наркозу вводять атропіну сульфат(або
леетацин).
Тіопентал-натрію протипоказаний при органічних захворюваннях печінки,
нирок, сильному виснаженні, бронхіальній астмі, запальних процесах
носоглотки.
Антагоністом тіопентал-натрію є бемегрід. Тіопентал-натрій не можна
змішувати з дитіліном, пентаміном, арфонадом, аміназином. (випадає
осад).
Похідні барбітурової кислоти по тривалості дії поділяються на 3 групи:
короткої дії (тіопентал, гексенал), середньої тривалості дії (барбаміл,
етамінал-натрію) і тривалої дії (барбітал-натрій, фенобарбітал).
Препарати 1-ої групи застосовуються для неінгаляційного наркозу,
тривалість їх дії 15-20 хв. Інші 2 групи барбітуратів використовують в
якості снодійних засобів тривалість дії яких є: у барбітуратів середньої
тривалості дії – 4-6 годин, тривалої дії 7-8 годин.
Висновок.
Барбітурова кислота є сполука двоосновної малонової кислоти із
сечовиною. Сама барбітурова кислота не є снодійною, але її похідні
отримані заміщенням двох атомів водню при вуглецевому атомі у п’ятому
положенні, на різноманітні органічні радикали є ефективними засобами.
В результаті подібності структури барбітуратів вони мають спільні
фізичні і хімічні властивості; методи кількісного визначення і
подібності застосування. В більшості всі вони використовуються як
снодійні засоби (фенобарбітал, барбаміл), можуть використовуватись як
наркотичні засоби (гексенал, тіопентал-натрій).
Водячи різні радикали одержують барбітурати з потрібними властивостями:
препарати короткочасної і тривалої дії, змінюють фізіологічні
властивості, так вводячи в молекули фенільний радикал препарат набуває
протисудомної дії (фенобарбітал, бензонал).
Сьогодні з барбітуратів як снодійні засоби застосовують фенобарбітал,
барбаміл, етамінал-натрій. Але застосування барбітуратів як снодійних
засобів здійснюється під контролем лікаря і відпускають по рецепту, тому
що вони викликають залежність і самолікування ними не допускається.
Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter
