.

Значення цитомегаловірусної інфекції у розвитку соматичної патології у віддалений період після аварії на чорнобильській АЕС (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
0 3950
Скачать документ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

НАУКОВИЙ ЦЕНТР РАДІАЦІЙНОЇ МЕДИЦИНИ

БОЙЧЕНКО ПАВЛО КОСТЯНТИНОВИЧ

УДК 616-001.28-078:577.2+576/539

Значення цитомегаловірусної інфекції у розвитку соматичної патології у
віддалений період після аварії на чорнобильській АЕС

03.00.01 – радіобіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті клінічної радіології Наукового центру
радіаційної медицини АМН України, м. Київ.

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

Чумак Анатолій Андрійович, завідувач лабораторії молекулярної біології
відділу клінічної імунології Інституту клінічної радіології Наукового
центру радіаційної медицини АМН України

Офіційні опоненти: доктор біологічних наук

Мінченко Жанна Миколаївна, с.н.с, завідувачка лабораторії імуногенетики
відділу гематології та трансплантології інституту клінічної радіології
(Науковий центр радіаційної медицини АМН України)

доктор медичних наук, професор

Малижев Вадим Олексійович, завідувач лабораторії клінічної імунології
(Науково-практичний Центр ендокринної хірургії, трансплантації
ендокринних органів і тканин МОЗ України)

доктор медичних наук, професор

Руденко Антоніна Олексіївна, завідувач відділу нейроінфекції (Інститут
епідеміології і інфекційних хвороб)

Провідна установа Інститут онкології АМН України, м. Київ

Захист дисертації відбудеться 16.05.2006 р. о 1400 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.562.01 при Науковому центрі радіаційної
медицини АМН України за адресою: 03115, Київ, пр-кт Перемоги, 119/121

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Наукового центру
радіаційної медицини АМН України за адресою: 04050, м. Київ, вул.
Мельникова, 53

Автореферат розісланий 12.04.2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат біологічних наук Ляшенко Л.О.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Віддалений період Чорнобильської катастрофи, на
жаль, не зменшує кількості проблем, пов’язаних з її медичними
наслідками. Окрім стохастичних ефектів серед постраждалих, найбільш
доведеними є збільшення кількості раків щитоподібної залози і деяких
солідних пухлин (Присяжнюк А.Е. и др., 1999, 2001), відмічено зростання
непухлинної захворюваності (Бузунов В.А. и др., 2001; Степанова Е.И. и
др., 2001). Клінічні дослідження свідчать про патоморфоз захворювань
бронхолегеневої системи (Сушко В.А. і співавт., 2001; 2003; 2004),
шлунково-кишкового тракту (Комаренко Д.И. и др., 2001), сечостатевої
системи (Vosianov A.F. et al., 1999; Romanenko A. et al., 2004).

Порушення функцій імунної системи як у ранній, так і у віддалений період
після аварії сприяло зниженню противовірусного захисту, що призвело до
зростання поширеності хронічних вірусних інфекцій. Щорічний моніторинг,
що проводиться у відділі клінічної імунології Інституту клінічної
радіології НЦРМ АМН України, дозволив детально охарактеризувати спектр
виявлених нестохастичних ефектів і динаміку відновлення імунологічних
показників. Так, було знайдено значне підвищення частоти виявлення
антитіл проти цитомегаловірусу (ЦМВ) в групі учасників ліквідації
наслідків аварії (ЛНА) на ЧАЕС, що є своєрідним індикатором порушень у
Т-клітинній ланці імунної системи (Бебешко В.Г. и др. 1992; 1996; Чумак
А.А. и др., 2000). ЦМВ-серопозитивність осіб, опромінених у дозах 0,5 Гр
та вище, досягає 92% (Чумак А.А., 1999; Плескач О.Я., 2002), що
привернуло нашу увагу саме до цієї персистуючої інфекції TORCH-групи.

Цитомегаловірус – широко розповсюджений бета-герпесвірус людини (Лобзин
Ю.В., 2000; Возіанова Ж.І., 2001; Маричев И.Л., 2003; Iones C.A., 2003).
Первинне інфікування ЦМВ відбувається безсимптомно або викликає розвиток
мононуклеозоподібного синдрому, що супроводжується тривалою лихоманкою,
шкірними висипками і появою атипових мононуклеарів у периферичній крові
(Кулаков В.И. и др., 2002; Безнощенко Г.Б. и др., 2003; Suarez M. et
al., 2004). В подальшому інфекція переходить у латентну форму і
персистує в організмі протягом життя (Boue A., Cabau N., 1987; Chou
S.W., 2004). Частота носійства ЦМВ в популяції зростає з віком (Lee
P.I. et al., 1992; Pass R.F., Hutto C., 1999; Sarov B. et al., 2003).
Більш ніж половина дорослого населення розвинених європейських країн
належить до носіїв ЦМВ. Особливо висока (майже 100%) частота
ЦМВ-серопозитивності спостерігається в групах ризику: серед
гомосексуалістів, ВІЛ-інфікованих, хворих на гемофілію, осіб, що
перенесли трансплантацію кісткового мозку, нирок та інших солідних
органів, причому у 25-40% з них розвиваються ЦМВ-асоційовані
захворювання – ретиніт, пневмонія, коліт, гепатит, енцефаліт (Руденко
А.О. та ін., 2001; Hjelmesaeth J. et al., 2004; Kazory A. et al., 2004;
Kim D.H. 2004).

ЦМВ уражує клітини різного походження – ендотелій судин, дендритні
клітини шкіри, епітелій протоків слинних залоз, підшлункової залози,
товстого кишкечнику, бронхів, дистальних відділів нефронів, клітини кори
наднирків, гіпофізу, нейрони головного мозоку (Bernard N. et al., 1996;
Chou S.W., 2001). В останні роки з’явились дані щодо здатності ЦМВ
потенціювати розвиток окремих соматичних захворювань.

Передусім це стосується захворювань аутоімунного походження.
Встановлено, що окремі антигени ЦМВ подібні до антигенів людини, а їх
презентація дендритними клітинами може порушувати толерантність до
аутоантигенів та ініціювати розвиток аутоімунних реакцій. Так, клони
цитотоксичних лімфоцитів (ЦТЛ), спрямованих проти пептидів основного
ДНК-зв’язуючого білка ЦМВ, також реагують з декарбоксилазою глутамінової
кислоти – основним аутоантигеном для розвитку цукрового діабету I типу
(Jun H.S., Yoon J.W., 2003). Антитіла, що реагують з U1 малим ядерним
рибонуклеопротеїновим комплексом ЦМВ, відіграють важливу роль у
патогенезі системного червоного вовчака (Newkirk M.M. et al., 2001;
Nawata M. et al., 2001). Антитіла, що розпізнають сульфатований
глюкуроніл параглобозид, який з’являється на мембранах ЦМВ-інфікованих
клітин, вважаються важливим фактором розвитку полінейропатії і деяких
неврологічних захворювань (Yuki N., 2001). Знайдена асоціація між
захворюваністю на розсіяний склероз і активацією ЦМВ та інших
герпесвірусів (Simmons A., 2001). Описана поява антиядерних,
антитромбоцитарних антитіл, кріоглобулінемія при ЦМВ-інфекції, які
інколи виступають пусковим механізмом для розвитку аутоімунної
гемолітичної анемії і тромбоцитопенії (Matsunaga T. et al., 2002). З
іншого боку, реактивація ЦМВ в дендритних клітинах за певних умов
викликає їх функціональний параліч за рахунок підвищення секреції
трансформуючого фактору ?1 і зниження експресії костимуляторної молекули
CD86 (Arrode G. et al., 2002). Це призводить до порушення активації
Т-лімфоцитів у відповідь на антигенну стимуляцію, що модифікує перебіг
інфекційних захворювань та сприяє їх хронізації (Kroger N. et al.,
2001). Крім того, деякі білки ЦМВ активують програму апоптозу у
лімфоїдних клітинах (Spengler M.L. et al., 2003). За допомогою цих та
інших механізмів ЦМВ потенціює розвиток СНІДу, сприяє реплікації вірусу
гепатиту С, виступає як кофактор вірусу Епштейна-Бар (Mattila P.S. et
al., 2001; Yu Y., Alwine J.C., 2002; Kronschnabl M. et al., 2002; Smith
K.O. et al., 2002; Gomez E. E. et al., 2004). З підвищенням синтезу
інтерлейкіну-1 (ІЛ-1) і гама-інтерферону (?-IFN) лімфоцитами в умовах
активації ЦМВ пов’язують патогенетичне значення ЦМВ у розвитку
бронхіальної астми (Huang S. et al., 2003).

Персистенція ЦМВ безпосередньо в клітинах різних тканин і органів –
прямий механізм участі ЦМВ в патогенезі захворювань людини. Так,
інтенсивно дискутується питання щодо ролі ЦМВ у розвитку атеросклерозу,
оскільки в ендотелії судин при цьому захворюванні знайдено не тільки
геном ЦМВ, але й експресію його найважливіших генів (Hansson G.K. et
al., 2002; Самойлов В.С., 2003). Активація ЦМВ в стромальних клітинах
кісткового мозку хворих, але не здорових донорів, свідчить на користь
ЦМВ як одного з етіологічних чинників розвитку мієлодиспластичного
синдрому (Raza A., 1998; Mundle S. et al., 2001). Накопичуються дані
щодо розвитку специфічного ЦМВ-індукованого гепатиту у осіб з
імуносупресією (Varani S., Landrini M.P., 2002).

Серед реконвалесцентів гострої променевої хвороби (ГПХ) і постраждалих
контингентів, що мають більш низькі дози опромінення, більшість
дослідників і лікарів-клініцистів констатують збільшення частоти і
важкості соматичних захворювань у віддалений період після аварії на ЧАЕС
(Бебешко В.Г. и др., 1996). Однак роль ЦМВ як одного з кофакторів
розвитку соматичної патології у постраждалих внаслідок аварії на ЧАЕС,
враховуючи здатність ЦМВ вражати клітини більшості тканин організму,
досліджена недостатньо. Відсутні наукові дані стосовно зв’язку між
ЦМВ-серопозитивністю і величиною доз зовнішнього опромінення, частоти і
особливостей перебігу активних форм ЦМВ-інфекції у постраждалих
контингентів. Невідомо, чи впливає іонізуюче випромінення на реактивацію
ЦМВ-інфекції, і якою повинна бути терапевтична тактика при лікуванні
цих хворих. Все вищезазначене визначає актуальність даної роботи і її
відповідність вимогам сучасної медичної радіобіології.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертація виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт відділу
клінічної імунології ІКР НЦРМ АМН України “Дослідити роль носійства
цитомегаловірусної інфекції в патогенезі соматичних захворювань
віддаленого періоду після аварії на Чорнобильській АЕС та розробити
рекомендації лікування і профілактики” (№ держ.реєстрації –
0102U005683;).

Мета дослідження – визначити роль ЦМВ у формуванні і реалізації
віддалених нестохастичних ефектів зокрема соматичної патології системи
травлення, дихальної, ендокринної, кровотворної і серцево-судинної
систем організму в осіб, що зазнали впливу іонізуючого випромінення
внаслідок аварії на ЧАЕС, шляхом комплексного імунологічного дослідження
розповсюдженості і ступеня активності цитомегаловірусної інфекції при
співставленні з клінічними даними та обгрунтувати можливість
використання отриманих результатів для поліпшення стану здоров’я
пацієнтів.

Задачі дослідження:

Дослідити розповсюдження анти-ЦМВ антитіл класу IgG та його рівень у
сироватці крові контингентів, постраждалих внаслідок аварії на ЧАЕС, і в
осіб, які не зазнали прямого впливу іонізуючого випромінення.

Визначити зв’язок між частотою виявлення антитіл до ЦМВ класу IgG, їх
вмістом та величиною доз зовнішнього опромінення постраждалих
контингентів.

Вивчити частоту виявлення анти-ЦМВ антитіл класу IgM, присутність ДНК
вірусу у сироватці крові методом полімеразної ланцюгової реакції і
охарактеризувати клінічні ознаки перебігу активних форм ЦМВ-інфекції у
постраждалих контингентів.

Дослідити частоту виявлення анти-ЦМВ антитіл класів IgG і IgM та
сироваткового IgA у хворих з окремими формами патології
шлунково-кишкового тракту, дихальної, ендокринної, кровотворної і
серцево-судинної систем організму.

Проаналізувати параметри клітинного і гуморального імунітету, деякі
клінічні особливості перебігу соматичних захворювань у пацієнтів залежно
від наявності у сироватці крові анти-ЦМВ антитіл.

Вивчити біохімічні показники в осіб серопозитивних до антигенів вірусу
гепатиту С залежно від наявності у сироватці крові анти-ЦМВ антитіл.

Визначити показання призначення препаратів з інтерфероногенними
властивостями в лікуванні ЦМВ-інфекції у постраждалих внаслідок аварії
на ЧАЕС, з визначенням індивідуальної чутливості до противірусних
препаратів і лабораторні критерії ефективності терапії.

Об’єкт дослідження – активність цитомегаловірусної інфекції та її
значення у формуванні і реалізації соматичної патології в учасників ЛНА,
реконвалесцентів ГПХ, мешканців територій України, контамінованих
радіонуклідами, працівників об’єктів атомної енергетики, здорових
донорів і хворих на соматичні захворювання, які не належать до
категорії постраждалих внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС.

Предмет дослідження – частота виявлення анти-ЦМВ антитіл класу IgG, IgM,
ДНК віруса залежно від отриманих доз зовнішнього опромінення і спектру
соматичної патології, особливості клінічного перебігу окремих соматичних
захворювань у ЦМВ-серопозитивних осіб, показники клітинного і
гуморального імунітету, загальноклінічні і лабораторні ознаки
ефективності відповіді на проведену противірусну терапію.

Методи дослідження – загальноклінічні, серологічні, імунологічні,
біохімічні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше проведений порівняльний
аналіз серед учасників ЛНА (79,16%), реконвалесцентів ГПХ (85,59%),
працівників атомної енергетики (78,12%), рандомізованих за статтю та
віком, що свідчить про підвищення частоти виявлення анти-ЦМВ антитіл у
постраждалих внаслідок аварії на ЧАЕС, в яких було виявлено
анти-ЦМВ-антитіла. Отримані дані було порівняно з контрольною групою
осіб, які не зазнали прямого впливу іонізуючого опромінення (69,20%)
(p 0,05 > 0,05 0,05. У більшості обстежених концентрація
?-IFN збільшувалась вже через 3 год. після введення препарату, досягала
максимуму в період між 3-6 год., а потім знижувалась (табл.3).

Таблиця 3

Індекс стимуляції ендогенного ?-IFN під впливом амізону

Група обстежених Індекс стимуляції

3 год. 6 год. 9 год.

Здорові донори 2,7 + 0,42 3,1 + 0,95 2,9 + 0,81

Учасники ЛНА з реактивацією ЦМВ 2,9 + 0,95 4,9 + 2,85 3,1 + 1,95

В цілому, амізон виявився ефективним індуктором інтерфероногенезу – під
його впливом вміст ?-IFN у сироватці крові вірогідно зростав порівняно з
базальним рівнем (p0,05), однак при застосуванні індукторів інтерфероногенезу його вміст
у сироватці крові зростає у 3-6 разів (p

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020