МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ

СОЯ ОЛЕНА ВОЛОДИМИРІВНА

УДК 616.12-008.331.1-036.1:612.018/-07-085-053.84/.88

Зміни кардіогемодинаміки, гуморальної регуляції та ефективність їх
корекції у хворих на серцеву недостатність похилого і старечого
віку

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Дніпропетровськ – 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ
України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор КУРЯТА Олександр Вікторович,

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України

завідувач кафедри госпітальної терапії №1 та профпатології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор ПОЛИВОДА Сергій Миколайович,

Запорізький державний медичний університет МОЗ України,

завідувач кафедри госпітальної терапії №2 з курсом клінічної
алергології, імунології і профпатології

доктор медичних наук, професор ФУШТЕЙ Іван Михайлович,

Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України,

завідувач кафедри терапії, клінічної фармакології та ендокринології

Провідна установа:

Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, м. Київ,
відділ серцевої недостатності

Захист відбудеться ”02” червня 2005 р. о 13.00 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 при Дніпропетровській державній
медичній академії МОЗ України та Інституту гастроентерології АМН України
(проспект Правди, 96, м. Дніпропетровськ, 49074).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської
державної медичної академії МОЗ України (вул. Дзержинського, 9,
м.Дніпропетровськ, 49001).

Автореферат розісланий ”30” квітня 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук
М.Б. Щербиніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хронічна серцева недостатність (ХСН) є найбільш
поширеним та прогностично несприятливим ускладненням захворювань
серцево-судинної системи (Г.В. Дзяк, 2000; Л.Г. Воронков, 2003). Згідно
літературних даних, розповсюдженість ХСН серед осіб старше 65 років
сягає 6-17% (Л.Т. Малая, 1997; Ю.Н. Беленков, 2000; S.A. Ibrahim, 2003)
і залишається головним чинником смертності в цій віковій групі.
Незважаючи на те, що більшість наукових праць у кардіології присвячено
саме ХСН, 2-річна смертність від неї становить не менш 40%, а 5-річна –
близько 65%, включно з початковими стадіями ХСН (A.J. Coates, 2000; M.
Packer, 2001; W. Boggs, 2003; Л.Г. Воронков, 2003).

Традиційно ХСН пов’язують з погіршенням скоротливої функції міокарду.
Але за сучасними уявленнями про патофізіологію ХСН систолічна дисфункція
розглядається тільки як один з факторів поряд з порушенням структури
діастолічного наповнення лівого шлуночка (ЛШ) і розвитком діастолічної
дисфункції (ДД) (О.Й. Жарінов, 1998; D.W.Kitzman, 2002;

M.R. Zile, 2002). Нещодавно завершене популяційне дослідження
„ЭПОХА-О-ХСН” підтвердило той факт, що погіршення систолічної функції та
зниження фракції викиду (ФВ) ЛШ перестало бути обов’язковим критерієм
ХСН (В.Ю. Мареев, 2004). За даними багатьох досліджень, у літніх
пацієнтів структура серцевої недостатності зміщується в бік діастолічної
дисфункції і відсоток хворих на діастолічну ХСН становить від 30-40%
серед пацієнтів старше 65 років, до 80% в групі 80-річних осіб (Д.В.
Преображенский, 2001; M. Packer, 2002; D.W. Baker, 2003).

Тактика лікування ХСН із збереженою фракцією викиду на сьогоднішній день
остаточно не розроблена. Одними із останніх до стандартів лікування ХСН
були залучені ?-блокатори, але необхідність їх призначення при ДД
залишається суперечною, оскільки зменшення симпатичного впливу
супроводжується погіршенням процесу активної релаксації і може викликати
погіршення діастолічного наповнення ЛШ (В.Ю. Мареев, 2002; D.E. Forman,
2003).

Завдяки проведеним багатоцентровим дослідженням, таким як MERIT-HF,
CIBIS II, COPERNICUS, остаточно доведено ефективність ?-блокаторів та
іАПФ в лікуванні хворих на ХСН, але відкритими залишаються ряд запитань.
По-перше, ефективність цих фармакологічних засобів є незаперечною для
хворих з низькою ФВ (<25-35%), у той час як серед хворих похилого та старечого віку переважна більшість саме із збереженою систолічною функцією. По-друге, середній вік учасників досліджень коливався в межах 58-64 років, тоді як найбільш масового характеру це захворювання набуває серед людин старше 65-70 років і, за даними європейських авторів, середній вік хворих на ХСН становить >75 років (Дж.М. Рибера-Касадо,
2000; M.R. Cowie, 2001). Нещодавно проведене дослідження SENIORS також
залишило відкритим питання щодо ефективності призначення ?-блокаторів у
хворих на ХСН, старших 75 років із збереженою ФВ (M. Packer, A. Coats,
2004).

Аналіз літературних даних свідчить, що на сьогоднішній день не існує
чітких критеріїв прогнозу ефективності та переносимості ?-блокаторів.
Загальновизнаною ланкою в патогенезі ХСН є гіперактивація
симпато-адреналової системи (САС), дія нейромедіаторів якої сприймається
та підсилюється за допомогою трансмембранної ?-адренорецепторної системи
(Т.Л. Краснікова, 2000; M. Bristow, 2000). Саме тому в нашому
дослідженні вивчався стан ?-адренорецепторів, що розташовані
безпосередньо в товщі клітинної мембрани, поліпептидний склад якої став
наступним об’єктом дослідження.

У зв’язку с недостатньою ефективністю та відсутністю єдиного протоколу
лікування ХСН з ФВ>45% певну зацікавленість представляють нові мішені –
ендотелій, мікроальбумінурія, тканинна ренін-ангіотензин- альдостеронова
система (РААС) – їх участь в патогенезі та можливість корекції за
допомогою базисних препаратів. З метою дослідження функціонального стану
РААС головного мозку, яка локалізована переважно в астроцитах (гліа)
(J.P. O’Callaghan, 1992; S. Morimoto, 2001) був обраний гліальний
фібрилярний кислий білок (ГФКБ), який є маркерним білком гліальних
клітин.

Отже, визначення у хворих на ХСН похилого і старечого віку характеру
зрушень кардіогемодинаміки, гуморальної регуляції, функціонального стану
?-адренорецепторів (?-АРМ), ендотелію судин та вивчення можливості їх
корекції під час проведення терапії є перспективним для підвищення
ефективності та запобігання виникнення ускладнень при лікуванні ХСН.

Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота
виконувалась відповідно до основного плану науково-дослідних робіт
кафедри госпітальної терапії №1 та профпатології Дніпропетровської
державної медичної академії, затвердженого МОЗ України, і є фрагментом
теми: “Клініко-патогенетичні механізми і терапевтичні аспекти
гіпертонічної хвороби та ІХС на етапах розвитку серцевої недостатності у
хворих різних вікових груп” (№ держреєстрації 0199V002116).

Мета роботи – підвищити ефективність лікування хворих на серцеву
недостатність, старших 65 років, з використанням еналаприла та
метопролола на підставі визначення характеру змін внутрішньосерцевої
гемодинаміки, функціонального стану ендотелію судин, адренорецепторного
апарату еритроцитів.

Для досягнення мети сформульовано такі завдання дослідження:

Встановити характер змін внутрішньосерцевої гемодинаміки,
функціонального стану ендотелію судин та рівень альбумінурії при
серцевій недостатності серед хворих, старших 65 років.

Визначити рівень функціональної активності ?-адренорецепторів
еритроцитів та спектр цитоскелетних білків мембран еритроцитів у літніх
хворих на ХСН.

Вивчити взаємозв’язок між структурно-функціональним станом міокарда і
змінами з боку ендотелія та адренорецепторного апарата еритроцитів в
старших вікових групах при серцевій недостатності.

Визначити динаміку параметрів інтракардіальної гемодинаміки,
ендотеліальної функції, активності ?-адренорецепторів еритроцитів під
впливом лікування у літніх хворих на ХСН зі збереженою систолічною
функцією.

Розробити диференційований підхід до призначення метопрололу з метою
запобігання виникнення ускладнень у літніх хворих на серцеву
недостатність на підставі визначення рівня функціональної активності
?-адренорецепторів.

Об`єкт дослідження: хворі на серцеву недостатність І-ІІА ст.,
(М.Д.Стражеско-В.Х.Василенко), ІI-III ф.к. (NYHA) похилого і старечого
віку (65-85 років).

Предмет дослідження: серцева недостатність в старших вікових групах
65-85 років, кардіогемодинаміка, функція ендотелія судин,
?-адренорецепторний апарат, альбумінурія та структурно-функціональний
стан мембран еритроцитів.

Методи дослідження: для визначення стадії ХСН – загально-клінічні
дослідження (загальний аналіз крові, сечі, біохімічне дослідження крові,
реєстрація ЕКГ, УЗД нирок і надниркових залоз, рентгенографія органів
грудної порожнини); визначення морфофункціонального стану міокарду,
внутрішньосерцевої та центральної гемодинаміки методом
доплер-ехокардіографії; визначення ендотеліальної функції судин методом
реактивної гіперемії; визначення щільності ?-адренорецепторів
еритроцитів біохімічним методом; дослідження рівня екскреції альбумину з
сечею проводили методом гетерогенного твердофазного одностадійного
конкурентного аналізу; для вивчення поліпептидного складу мембран
еритроцитів проводили електрофорез у поліакриламідному гелі; для
визначення рівня ГФКБ використовували імуноблотинг з використанням
специфічної кролячої антисироватки проти білку гліальних ПФ (anti GFAP —
29).

Наукова новизна одержаних результатів. В роботі знайшло подальший
розвиток дослідження ролі нейрогуморальних систем в розвитку ХСН в віці
старше 65 років.

Визначено, що у хворих, старших 65 років, формування серцевої
недостатності відбувається переважно за умов збереженої систолічної
функції. Виявлено взаємозв’язок між погіршенням функції ендотелію та
стадією серцевої недостатності. Виявлено, що відбувається достовірне
зростання кількості хворих із гіперкінетичним типом кровообігу в віковій
групі 75-89 років. Встановлена взаємозалежність ендотеліальної
дисфункції та мікроальбумінурії з гемодинамічним варіантом серцевої
недостатності.

Доведено, що у хворих на ХСН похилого і старечого віку зі збереженою
систолічною функцією спостерігається десенситізація ?-адренорецепторів
та гетерогенність їх функціональної активності, яка асоційована з
подальшою реакцією на введення ?-блокатора та його ефективність.

Встановлені предиктори адекватної клініко-гемодинамічної реакції на
введення ?-блокатору у хворих на ХСН похилого і старечого віку та
запропоновані рекомендації щодо індивідуалізації вибору
?-адреноблокаторів.

Вперше було досліджено рівень гліального фібрилярного кислого білку та
його динаміку під впливом терапії іАПФ та ?-блокатором у літніх хворих
на ХСН, встановлено наявність кореляційного зв’язку з ендотеліальною
дисфункцією.

Визначені переваги використання комбінованої терапії іАПФ (еналаприл)
+?-блокатор (метопролол) порівняно із терапією іАПФ у хворих на ХСН
похилого і старечого віку із збереженою ФВ та ендотеліальною
дисфункцією. Уточнено, що максимального ефекту в корекції діастолічної
та ендотеліальної дисфункції вдається досягнути вже в перші три місяці
лікування.

Практичне значення одержаних результатів. Доведена ефективність та
безпечність призначення метопрололу (середня доза 55,7±2,7 мг/доб) у
осіб, старших 65 років з ХСН ІІ-ІІІ ф.к. по NYHA із збереженою
систолічною функцією. Визначені прогностичні маркери клінічної
ефективності та безпечності метопролола на основі рівня функціональної
активності ?-адренорецепторів еритроцитів (деклараційний патент України
№ 60698 А від 15.10.2003). Рекомендовано перед призначенням метопрололу
попереднє визначення у пацієнтів рівня ?-АРМ та його контроль раз на
місяць протягом перших трьох місяців лікування. Для запобігання розвитку
гемодинамічних ускладнень при зниженні в процесі терапії рівня ?-АРМ
більш ніж на 35% від початкового рекомендовано припинити підвищення дози
метопрололу.

Результати проведених досліджень впроваджені в практику у
Дніпропетровській обласній клінічній лікарні ім. І.І.Мечнікова,
Дніпропетровському обласному госпіталі інвалідів ВВВ, Інституті
геронтології АМН України, Запорізькій обласній клінічній лікарні,
Чернівецькій комунальній медичній установі №1, у навчальний процес
кафедр терапевтичного профілю Дніпропетровської державної медичної
академії.

Особистий внесок здобувача полягає у виборі обсягу і методів
дослідження, встановлення мети і завдань, проведенні
патентно-інформаційного пошуку, клінічного та інструментального
обстеження хворих на ХСН, і їх лікування; плануванні біохімічного
дослідження. Всі доплер-ехокардіографічні дослідження та визначення
функціонального стану ендотелію судин повністю виконані автором.
Самостійно проведена статистична обробка, аналіз і узагальнення
отриманих даних. Особисто підготовлені результати дослідження до
публікації і оформлена дисертаційна робота.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи
обговорені на Об’єднаному пленумі правлінь українських наукових
товариств кардіологів, ревматологів та кардіохірургів з міжнародною
участю „Серцева недостатність – сучасний стан проблеми” (Київ, 2002),
VIIIВсеросійському з’їзді серцево-судинних хірургів (Москва, 2002), 10-й
Науково-практичній конференції „Актуальні проблеми терапії” (Вінниця,
2003), доповідались на Конгресі кардіологів країн СНД “Фундаментальные
исследования и прогресс в кардиологии” (Санкт-Петербург, 2003),
науково-практичній конференції „Актуальні питання кардіології та
ревматології” (Київ, 2003), науково-практичній конференції „Сучасні
аспекти клініки, діагностики та лікування серцевої недостатності
(Запоріжжя, 2003), на VII Національному Конгресі кардіологів України
(Дніпропетровськ, 2004), науково-практичній конференції „Сучасні питання
кардіології” (Чернівці, 2004), науково-практичній конференції „Сучасні
питання геронтології” (Київ, 2004). Апробація дисертації проведена на
спільному засіданні кафедр госпітальної терапії № 1 та профпатології,
госпітальної терапії № 2, факультетської терапії та ендокринології
Дніпропетровської державної медичної академії (31 січня 2005р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 18 наукових праць, в тому
числі 6 статей в журналах, рекомендованих ВАК України, 11 – тез
доповідей у збірках, 1 деклараційний патент України на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені
українською мовою на 144 сторінках машинописного тексту і складаються із
вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження,
п’яти розділів власних досліджень з обговоренням одержаних даних,
підсумку, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних
джерел. Дисертація ілюстрована 17 таблицями та 25 рисунками.
Бібліографічний перелік містить 211 літературних джерел, з них 102
кирилицею та 109 латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. У дослідження включено 163 хворих (157
чоловіків, 6 жінок) в віці 64-92 роки (середній вік 78,8±1,2 роки) на
ХСН I-IIА стадії (за класифікацією М.Д.Стражеска-В.Х.Василенка) ІІ-ІІІ
функціонального класу (по NYHA) з тривалістю захворювання 1-7 років, які
перебували на обстеженні та лікуванні в Дніпропетровському обласному
госпіталі для ІВВ. У всіх хворих була ІХС: стабільна стенокардія
напруження ІІ-ІІІ ф.к. (за Канадською класифікацією). У 145 хворих
діагностовано АГ: у 91 хворого (62,8%) ІІ стадії, у 53 (36,6%) – ІІІ
стадії; 28 пацієнтів (31,7%) мали в анамнезі (1-7 років) інфаркт
міокарду, 9 (6,4%) – порушення мозкового кровообігу. Контрольну групу
склали 23 хворих від 65 до 92 років (середній вік 78,6±1,3 роки) без
об’єктивних даних за наявність ознак АГ та ХСН. Групу порівняння
становили 34 хворих від 69 до 91 року (середній вік 75,2±1,4 роки) на
ІХС та АГ без клінічних та об’єктивних даних за наявність ХСН. Не
залучались у дослідження хворі на гострий інфаркт міокарда, на
ендокринні порушення (цукровий діабет, гіпотіреоз), з мітральними
вадами, з аритміями, які обумовлюють порушення гемодинаміки та
потребують корекції антиаритмічними засобами (шлуночкові екстрасистолії,
миготіння та мерехтіння передсердь, синдром брадисистолії,
пароксизмальні тахікардії).

ХСН визначали при наявності об’єктивних та суб’єктивних ознак,
притаманних цьому клінічному синдрому, даних анамнезу, фізікального
обстеження та обов`язкових лабораторно-інструментальних методів, стадію
ХСН визначали за класифікацією М.Д.Стражеска-В.Х.Василенко з
використанням класифікації ХСН Українського наукового товариства
кардіологів, що прийнята у лютому 2002 р., функціональний клас визначали
за критеріями Нью-Йоркської асоціації серця. Діагноз АГ та її стадію
оцінювали за класифікацією, яка прийнята в Україні згідно з наказом №
247 від 01.08.1998р. Артеріальний тиск вимірювали за методом
Н.С.Короткова тричі. Діагноз ІХС встановлювали відповідно до стандартних
клінічних критеріїв (наявність типових нападів стенокардії, ішемічних
змін на ЕКГ, ЕКГ-ознак перенесеного інфаркту міокарду).

Групу спостереження становили 95 хворих. Всі хворі отримували
інгібітори АПФ (100%), додатково призначались нітрати у 73 хворих
(76,8%), діуретики – у 62 (65,2%), аспірин – у 68 (71,6%), кордарон – у
4 (4,2%). Для визначення впливу ?-адреноблокаторів на стан
кардіогемодинаміки і гуморальний профіль обстежені пацієнти розподілені
на дві групи залежно від варіанту терапії. Першу групу склали 47 хворих
на ХСН, які щоденно приймали еналаприлу малеат в дозі від 10 до 20 мг на
добу (середня доза 15,9±1,1 мг/доб) на протязі шести місяців. Препарат у
дозі 10 мг/доб отримували 19 (40,4%) пацієнтів, в дозі 20 мг/доб – 28
(59,6%) пацієнтів. До другої групи увійшло 48 хворих, яким додатково до
еналаприла був призначений метопролол шляхом титрування в дозі 25-100 мг
на добу (середня доза – 55,7±2,7 мг/доб). Еналаприл в дозі 10 мг/доб
отримували 23 пацієнта (47,9%), в дозі 20 мг/доб – 25 пацієнтів (52,1%).
Всі пацієнти після перенесеного інфаркту міокарда увійшли до другої
групи. У хворих з ФВ<40% метопролол призначали через 5-7 днів після стабілізації показників гемодинаміки (критеріями якої були відсутність значних змін маси тіла пацієнта та застосування в постійній дозі діуретиків). Згідно рекомендацій робочої групи Європейського товариства кардіологів, ініціююча доза метопрололу для 4 пацієнтів (8,3%) з ФВ<40% становила 6,25 мг на добу з поступовим підвищенням в два рази через кожні 2 тижня до цільової дози 100 мг на добу, за умов задовільного самовідчуття пацієнта на попередньому етапі титрування. Для 44 пацієнтів (91,7%) з ФВ>40% початкова доза метопрололу становила 12,5мг на добу з
поступовим підвищенням кожні 5-7 днів за умов задовільного самовідчуття
пацієнта. Порівняно невелика ініціююча доза метопрололу у хворих із
збереженою ФВ була обумовлена, в першу чергу, похилим та старечим віком
пацієнтів і мала за мету уникнути ускладнень на початковому етапі
титрування. Якщо при підвищенні дози виникали гіпотензія, брадикардія
або підсилювалися ознаки затримки рідини, повертались до попередньої
дози метопрололу ще на 2 тижні. При поновленні ускладнень під час другої
спроби підвищити дозу, титрування припиняли.

Показники внутрішньосерцевої гемодинаміки оцінювали на апараті
„HDI-1500” (Philips, USA) за стандартною методикою перед початком
терапії, потім через один, три та шість місяців терапії. Визначали КДР,
КСР, товщину МЖП та ТЗС ЛЖ, діаметр аорти та лівого передсердя (d Ао, d
ЛП в см), ФВ за формулою Teichgolz. Масу міокарду ЛШ (ММЛШ)
підраховували за формулою R.B. Devereux з співав. (1986). Фазовий аналіз
серцевого циклу проводили в режимі імпульснохвильового та
безперервнохвильового доплера з визначенням трансмітрального та
транстрикуспідального потоків із чотирьохкамерної позиції при розміщенні
контрольного об’єму на рівні стулок клапанів (мітрального – МК та
трикуспідального – ТК, відповідно). Реєстрували наступні показники:
максимальну швидкість раннього діастолічного наповнення (Е, см/с),
максимальну швидкість пізнього діастолічного наповнення (А, см/с),
максимальну швидкість потоку в виносному тракті ЛШ (VAo, см/с), час
уповільнення швидкості раннього наповнення (DTE, мс), період
ізоволюметричного розслаблення ЛШ (IVRT, мс), розраховували
співвідношення швидкісних характеристик (Е/А, у.о.). Діастолічну
дисфункцію діагностували згідно з рекомендаціями робочої групи
Європейського товариства кардіологів (1998). Оцінку трансмітрального
діастолічного спектру проводили з врахуванням вікових нормативів.

Для вивчення функціонального стану ендотелію судин використовували
дуплексне ультразвукове сканування правої плечової артерії на 2-4 см
вище від ліктьового суглобу лінійним датчиком 5-12 МГц на апараті
HDI-1500 за методикою D. Celermajer, (1992). Всім хворим проводили пробу
с реактивною гіперемією та нітрогліцеринову пробу. Післяішемічний
приріст діаметра судини (?d1%) розцінювали як ендотелійзалежну дилятацію
судини (нормою вважалось приріст діаметру артерії на 10% і більше).
Нітрогліцерин-індуковане зростання діаметру плечової артерії
розглядалось як ендотелійнезалежна вазодилятація судини з приростом
діаметру судини на 20% від початкового (?d2%).

Для дослідження активності САС вивчали щільність ?-адренорецепторів
еритроцитів біохімічним методом з використанням набору реактивів
“?-АРМ-АГАТ” (Росія). Дослідження рівня екскреції альбумину з сечею
проводили методом гетерогенного твердофазного одностадійного
конкурентного аналізу за допомогою реактивів “Микроальбумин ЛРАП”/
“Ольвекс диагностикум” (Росія) з використанням біохімічного аналізатору
“Backman” (USA). За мікроальбумінурію (МАУ) приймали рівень екскреції
альбумину з сечею 30-300 мг/доб. Для вивчення поліпептидного складу
мембран еритроцитів проводили електрофорез у поліакриламідному гелі,
який здійснювали за методикою U.Laemmli у модифікації на пластині
градієнтного поліакриламідного гелю Для визначення рівня ГФКБ
використовували імуноблотинг, який проводили за методикою Towbin (1979),
з використанням розведеної (1:2000) специфічної кролячої антисироватки
проти білку гліальних ПФ (anti GFAP — 29). Електрофорез мембранних
білків та дослідження ГФКБ проводили в лабораторії кафедри біохімії та
біофізики Національного університету. Висловлюємо щиру вдячність за
консультативну допомогу кандидату біологічних наук, доценту
В.С.Недзвецькому.

Одержані результати дослідження статистично оброблялись за допомогою
методів варіаційної статистики з визначенням середніх арифметичних
величин, оцінювали відмінність сполучених середніх. Перевіряли
достовірність різниці даних за допомогою параметричного критерію
Стьюдента, також проводили кореляційний аналіз, розраховували
?2-критерій К. Пірсона. Обчислювання матеріалу проводили за допомогою
ліцензійного пакету програм Statistic for Windows (2000) StatSoft Int.,
Microsoft Excel 2000.

Результати дослідження та їх обговорення. Серед осіб контрольної групи
(середній вік 78,6±2,4 роки) діастолічна дисфункція ЛШ, як наслідок
порушення процесів розслаблення міокарду та підвищення ригідності стінок
ЛШ спостерігалась у 12 пацієнтів (37,8%) і проявлялась зниженням
співвідношення Е/А<0,8 при незмінних значеннях DTE, IVRT та діаметру ЛП. В групі порівняння у хворих на АГ та ІХС діастолічна дисфункція ЛШ та правого шлуночка (ПШ) була зареєстрована у 20 пацієнтів (58,8%) в сполученні із вірогідним зростанням значень DTE та IVRT, порівняно з групою контролю. Ознаки гіпертрофії ЛШ (ГЛШ) спостерігались у 26 осіб (76,5%), помірна дилятація ЛШ та ЛП були визначені у 4 хворих (11,6%). Значення ФВ залишались в межах нормативних значень. У хворих на ХСН порівняно з групою контролю та порівняння середньогрупові значення співвідношення Е/А вірогідно не відрізнялись (0,87±0,09 у.о.; 0,90±0,07 у.о. і 0,85±0,05 у.о., p>0,05), але
спостерігалося зростання частоти реєстрації діастолічної дисфункції ЛШ
до 73 випадків (76,8%; p<0,05) з чітким зростанням IVRT (70,0±3,5 мс і 91,8±3,8 мс проти 162,8±15,3 мс; p<0,05) і DTE (і 204,0±5,1 мс і 222,2±6,0 мс проти 271,0±6,1 мс, p<0,05). Паралельно відзначалось збільшення розмірів ЛП у пацієнтів з ХСН (3,45±0,08 см; 3,78±0,08 см і 4,33±0,09 см, p<0,05), КДР (5,6±0,4 см; 4,96±0,4 см і 4,7±0,2 см, p<0,05), потовщання МШП (1,09±0,02 см; 1,30±0,02 см і 1,33±0,03 см, p<0,05) і ТЗС (1,05±0,02 см; 1,21±0,02 см і 1,21±0,02 см, p<0,05). Відзначали сінергизм змін з боку правого шлуночку, діастолічна дисфункція якого серед хворих на ХСН була зареєстрована в 52 випадках (54,7%) (Е/А 1,42±0,07 у.о.; 1,06±0,04 у.о. і 1,10±0,04 у.о., p<0,05). Спостерігались більш низькі значення ФВ серед хворих на ХСН порівняно з групою контролю (55,1±4,3%; 65,02±4,4% і 64,5±4,7%, p<0,05). Систолічна дисфункція ЛШ визначалась у 11 пацієнтів (11,6%), у 40 (42,1%) – значення ФВ знаходились в межах >40%-60%<, та 44 хворих (46,3%) мали гіперкінетичний тип кровообігу з ФВ>60%. Тобто, переважна кількість
літніх хворих на ХСН була із збереженою систолічною функцією, що є
підтвердженням того, що діастолічна дисфункція у осіб старших вікових
груп з’являється на більш ранніх етапах розвитку ХСН і передує розвитку
систолічної дисфункції ЛШ. Крім того, спостерігалось вірогідне зростання
на 38,5% кількості хворих із гіперкінетичним типом кровообігу з ФВ>60% в
віковій групі 75-89 років, порівняно із хворими в віці 64-74 роки. Одним
із можливих пояснень такої ехокардіографічної картини є етіологічна
особливість хворих на ХСН, яка пов’язана з переважною кількістю
пацієнтів з АГ. Внаслідок цього формування ХСН відбувається на моделі
гіпертензівного серця, що викликає першочергові зміни саме діастолічної
функції міокарда при збереженій систолічній функції ЛШ. Кальциноз
аортальних клапанів І-ІІ ст. був виявлений у 8 пацієнтів (34,8%) з
контрольної групи, та у 42 (44,2%) хворих на ХСН.

Виявлено вірогідне підвищення розповсюдженості ЕД в групі порівняння та
серед хворих на ХСН, відносно до групи контролю (82,3% і 82,2% проти
34,8%, р<0,01), що супроводжувалось зниженням середньогрупових значень ендотелійзалежної вазодилятації в групі порівняння та серед хворих на ХСН (5,3±1,1% і 5,4±0,9% проти 10,3±1,2%, p<0,05). Реакція на пробу з нітрогліцерином була достовірно нижче серед хворих на ХСН, але знаходилась у межах нормативних значень (17,6±1,4 і 15,4±1,0% проти 19,9±1,5%, р<0,05). Відбувалося зростання на 13% частоти реєстрації ендотеліальної дисфункції паралельно з прогресуванням ХСН при відсутності вірогідної різниці між пацієнтами похилого і старечого віку, що дозволяє підтвердити переважання змін тонусу судин внаслідок ХСН над віковими порушеннями. Під час проведення провокаційного тесту з реактивною гіперемією була визначена констрікторна реакція судин у 5-ти пацієнтів (10,6%) в першій групі та у 6 (12,5%) – в другій. При дослідженні рівня ГФКБ як маркера стану тканинної РААС системи мозку, у хворих на ХСН зареєстровано підвищення рівня ГФКБ в середньому на 280% (p<0,02) порівняно з контрольною групою (47,4±3,1 нг/мл проти 17,0±1,2 нг/мл; p<0,02), при цьому у 10 хворих (33%) рівень білку перевищував нормативні значення більш ніж в 4 рази. В контрольній групі МАУ не була виявлена при середньому рівні екскреції альбуміну в ній 5,2±0,4 мг/доб. Серед 10 пацієнтів з групи порівняння МАУ була виявлена у 1 хворого (10%) при середньому рівні екскреції альбуміну 12,8±1,8 мг/доб, серед 27 обстежених хворих на ХСН МАУ визначалась у 7 пацієнтів (25,9%) при середньому рівні екскреції альбуміну 24,5±1,9 мг/доб (p<0,05). У всіх хворих з наявністю МАУ спостерігалось порушення функції ендотелію, а у пацієнтів з нормальним рівнем екскреції альбуміну – у 80% випадків. Виявлений кореляційний зв’язок між МАУ та маркерами ГЛШ, такими як ТЗС (r=0,36; р<0,05), МШП (r=0,30; р>0,05), маркером систолічної дисфункції ФВ (r=0,54; р<0,05) та діастолічної дисфункції Е/А (r=0,35; р>0,05). В залежності від значень
ФВ, найбільш високий відсоток реєстрації МАУ та ЕД знаходився серед
типових для ХСН у похилому віці гемодинамічних варіантів – з ФВ<40% та >60%, відповідно

Для визначення ступеню десенситізації ?-рецепторів при ХСН проводили
оцінку ?-адренорецепції клітинних мембран (?-АРМ). Рівень ?-АРМ в
контрольній групі знаходився в діапазоні 20-40 ум.од. (в середньому
25,1±1,3 ум.од.), в групі порівняння значення ?-АРМ знаходились в
діапазоні 20-73 ум.од. (в середньому 38,5±3,7 ум.од.) і вірогідно
зміщувались в бік більш високих значень, порівняно з контролем, що
відображає процес десенситізації ?-адренорецепторів у хворих на ІХС та
АГ. У хворих на ХСН значення ?-АРМ знаходились в межах 19-75 ум.од. (в
середньому 54,3±3,4 ум.од.), таким чином рівень ?-АРМ перевищував
нормативні показники на 110% (p<0,001; ?2-критерій=28,5), що за умовами метода було розглянуто нами як прояв захисної десенситізації клітинних мембран, яка розвинулась за умов підвищення активності САС. Отримані дані стали підставою для деклараційного патенту щодо можливості призначення ?-блокатора залежно від вихідного стану активності ?-адренорецепторів еритроцитів. Під час проведення дослідження поліпептидного складу мембран еритроцитів у хворих на ХСН похилого віку порівняно з контрольною групою спостерігався дисбаланс білків цитоскелету в вигляді зниження фракцій актину на 47,5% (р<0,05), анкірину на 34,8% (р<0,05), фосфопротеїну 4.9 на 28,6% (р<0,05) та білка смуги 3 на 17,9% (р>0,05), які обумовлюють
біофізичні властивості клітини: пластичність, стійкість до деформації, а
також мікров’язкість мембран. Крім того спостерігалось підвищення
фракцій ?-спектрину на 16,4% (р>0,05), ?-спектрину на 24,1% (р<0,05) та тропоміозину на 11,1% (р>0,05), що свідчить про зменшення стабільності
цитоскелета еритроцитарної мембрани.

В процесі лікування із 95 пацієнтів до кінця 6-го місяця під
спостереженням залишилось 64 особи – 33 пацієнта в 1-й групі и 31 в
другій. Три пацієнта з першої групи і два з другої померли від гострої
серцево-судинної недостатності через 1-4 місяці спостереження, по одному
пацієнту з кожної групи вибуло внаслідок гострого порушення мозкового
кровообігу, 5 пацієнтів з другої групи припинили прийом метопрололу
внаслідок побічних ефектів (головний біль, брадикардія, підсилення
задишки). Решта пацієнтів вибула з дослідження з різних обставин,
загалом внаслідок типової для геріатрії проблеми – зменшення
зацікавленості хворих у лікуванні, переважно за рахунок зниження пам’яті
і/або інтелекту.

Цільової дози метопрололу 100 мг на добу, що рекомендована робочою
групою Європейського товариства кардіологів, вдалося досягти у 9 хворих
(18,8%), 50 мг – у 28 хворих (58,3%), і у 11 пацієнтів (22,9%) дозу
препарату не вдалося збільшити вище 25 мг на добу із-за побічних
реакцій, що виникли на початковому етапі титрування. Клінічно виражена
гіпотензія виявлена у 2 (4,1%) пацієнтів, переважно при збільшенні дози
метопрололу більш ніж 25 мг на добу. У 5 (10,4%) пацієнтів гіпотензія
стала причиною припинення титрування при перевищенні дози метопрололу 50
мг. Чотири пацієнта (8,2%) не досягли цільової дози препарату із-за
виникнення брадикардії при застосуванні метопрололу в дозі більше 25 мг,
і 10 пацієнтів (20,8%) – при застосуванні в дозі більше 50 мг на добу.

TH

> U

@

z

8

:

< T ? O U Ue TH a a > @ O U

z

e

?яця у пацієнтів, що лікувались з використанням ?-блокатора. У хворих на
ХСН з ФВ в межах від 40 до 60% спостерігалось незначне зростання ФВ ЛШ в
обох групах, але ці зміни не досягли рівня статистичної достовірності. В
групі хворих із ФВ>60% навпаки зареєстровано зниження рівня ФВ на 16,4%
під впливом іАПФ (р<0,05) і на 7,7% (р>0,05) під впливом комбінації іАПФ
з ?-блокатором.

Таким чином, можна вважати, що під впливом терапії відбувається
нормалізація значень ФВ за рахунок її підвищення в групі хворих з
систолічною дисфункцією, та зниження її значень в групі з
гіперкінетичним типом гемодинаміки.

Трансмітральний діастолічний потік зазнав змін у вигляді зростання
співвідношення Е/А та скорочення IVRT і DTE в обох групах, хоча у
пацієнтів, що отримували метопролол, зазначені зміни не досягли рівня
статистичної значимості. Протягом перших 3-х місяців терапії в обох
групах було виявлено достовірне скорочення IVRT на 9,9% (p<0,05) і 10,6% (p<0,05), зростання співвідношення Е/Амк на 29,2% (p<0,05) і 7,2% (p>0,05), відповідно. Подібна тенденція зберігалась і протягом
наступних 3-х місяців терапії і проявлялась в обох групах достовірним
скороченням IVRT на 29,3% і 20,0%, (p<0,05), DTE на 12,1% і 7,9% (p<0,05), а також зростанням співвідношення Е/Амк на 63,9% (p<0,05) і 22,1% (p<0,05), відповідно порівняно з початковим станом. Якщо врахувати, що зміни трансмітрального потоку поєднувались з поліпшенням клінічного стану хворих, зменшенням функціонального класу ХСН, можна вважати позитивною динаміку діастолічного наповнення ЛШ, що потребує більш детального дослідження. Більш виражені зміни з боку діастолічної дисфункції відзначались під впливом терапії еналаприлом порівняно з комбінованою терапією еналаприлом та метопрололом і проявлялись достовірним скороченням IVRT на 29,3% і 20,0%, (p<0,05), DTE на 12,1% і 7,9% (p<0,05), а також зростанням співвідношення Е/Амк на 63,9% і 22,1% (p<0,05), відповідно. В обох групах під впливом терапії зареєстровані односпрямовані зміни – відбувалось достовірне зменшення розповсюдженості ендотеліальної дисфункції вже наприкінці перших 3-х місяців лікування, яке зберігалось протягом 6-ти місячного спостереження. В групі хворих, які отримували терапію еналаприла малеатом ендотеліальна дисфункція була зареєстрована у 39 пацієнтів (80,7%), із них у 5-ти пацієнтів (10,6%) при проведенні провокаційного тесту з реактивною гіперемією була визначена констрікторна реакція судини. Під впливом терапії з використанням еналаприлу було зареєстровано поліпшення параметрів ендотелійзалежної вазодилятації плечової артерії на 32,9% (p<0,02) через 3 місяці, при цьому у 12 пацієнтів (25%) її значення відновились до нормативних. Вазоконстрікторна реакція зникла на тлі терапії. Через 6 місяців значення ендотелійзалежної вазодилятації практично залишались незмінними, тобто не було зареєстровано помітного поліпшення функції ендотелію протягом наступних трьох місяців лікування. В групі хворих, що отримували терапію еналаприлом та метопрололом порушення функції ендотелію зустрічалось у 43 пацієнтів (89,6%). У 6-ти пацієнтів (12,5%) відзначалась констрікторна реакція судини при проведенні провокаційного тесту з реактивною гіперемією, яка поступово зникла під впливом терапії. На тлі комбінованої терапії було зареєстровано значне поліпшення параметрів ендотелійзалежної вазодилятації плечової артерії на 55,9% (p<0,05). Спостерігалось відновлення функції ендотелія до нормативних значень у 16 пацієнтів (34%). Це може свідчити про потенціювання впливу іАПФ та ?-блокатору на функціональний стан ендотелію судин. При проведенні кореляційного аналізу виявлений тісний зв’язок між ендотелійзалежною вазодилятацією та рівнем функціональної активності ?-адренорецепторів еритроцитів (?-АРМ), який підсилився на тлі лікування (з r=0,54; p<0,05 до r=0,9; p<0,05). Була визначена кореляція між ?-АРМ та мікроальбумінурією (r=0,54; p<0,05), маркерами гіпертрофії ЛШ – МШП та ЗСЛШ (r=0,48; p<0,05), і маркерами систолічної – ФВ (r=0,55; p<0,05) і діастолічної дисфункції – співвідношенням Е/Амк (r=0,51; p<0,05),– DTE та IVRT (r=0,42; p<0,05). Отримані дані свідчать, що при використанні комплексної терапії іАПФ та ?-блокатора у хворих на ХСН похилого і старечого віку відзначається потенціювання позитивного впливу на лікування функції ендотелію судин. В процесі корекції ендотеліальної дисфункції, максимального ефекту вдається досягнути вже в перші три місяці, який зберігається на підтримуючих дозах іАПФ та ?-блокатора на протязі 6-ти місяців лікування. В обох групах початковий стан функціональної активності ?-адренорецепторів вірогідно не відрізнявся. В першій групі хворих, що отримували іАПФ, в процесі лікування рівень функціональної активності ?-адренорецепторів еритроцитів під час спостерігання практично не змінився, визначалось зменшення рівня ?-АРМ на 5,6% (p>0,05), що
відповідає літературним даним про відсутність впливу іАПФ на
?-адренорецепторний апарат.

В другій групі у 43 пацієнтів (91,2%) на тлі прийому метопрололу в дозі
25-100 мг/доб (середня доза 55±2,7 мг/доб) відзначалась позитивна
динаміка з боку клінічного стану, суб’єктивне поліпшення самовідчуття
пацієнтів та зменшення рівня градації функціонального класу ХСН, що
відповідало рівню значень ?-АРМ в діапазоні 19-75 ум.од. У 3 пацієнтів
(6,3%) після одноразового прийому метопрололу в дозі 6,25 мг
зареєстровано різке зниження АТ та уповільнення ЧСС, в зв’язку з чим
препарат було відмінено. Початкові значення ?-АРМ у цих хворих були
менше 19 та більше 75 ум.од., що дозволило нам використати ці дані як
предиктор неадекватної реакції на ?-блокатор.

При розподіленні хворих на групи в залежності від рівня ?-АРМ було
визначено наступну тенденцію: відбулося зниження кількості пацієнтів в
групі з високими значеннями ?-АРМ в бік більш низьких значень, що
підтверджено критерієм Пірсона, який дорівнював 14,8 (p<0,005). Тобто, терапія метопрололом сприяє зменшенню десенситізації адренорецепторів, яке супроводжується наближенням значень ?-АРМ до вікових нормативів. В процесі лікування в другій групі серед хворих з адекватною реакцією на ?-блокатор значення ?-АРМ протягом 3-х місяців зменшились в середньому на 24,6% (p<0,05), що віддзеркалює підвищення чутливості адренорецепторів. В наступні три місяці відбувалось незначне зниження рівня значень ?-АРМ на 3,7% (p>0,05). Це дозволяє дійти висновку, що
підвищення чутливості адренорецепторів, яке досягнуте в процесі
лікування, залишається стабільним на підтримуючих дозах ?-блокатору на
протязі, щонайменше, від 3-х до 6-ти місяців лікування.

Спостерігалось підсилення кореляційного зв’язку в процесі лікування
?-блокатором між значенням ?-АРМ та показниками систолічної (ФВ, КДР) та
діастолічної (Е/Амк, Е/Атк) функції, товщиною МШП та розміром ЛП, що
підтверджує позитивний вплив метопрололу на параметри інтракардіальної
гемодинаміки.

В першій групі початкова МАУ була визначена у 3 пацієнтів (25,0%), в
другій – у 4 пацієнтів (26,7%), при чому під впливом терапії
відзначалось зниження частоти реєстрації МАУ на 66,8% и 50,2%,
відповідно (p<0,02), яке супроводжувалось зниженням середньогрупових значень рівня екскреції альбуміну як в першій (з 21,9±0,2 мг/доб до 10,4±0,2 мг/доб, p<0,05), так і в другій групах (з 24,2±0,3 мг/доб до 11,3±0,1 мг/доб, p<0,05). Виявлений кореляційний зв’язок між рівнем МАУ та маркерами діастолічної дисфункції – співвідношенням Е/Амк (r=0,59; p<0,05), Е/Атк (r=0,32; p<0,05), розміром ЛП (r=0,25; p<0,05) і маркерами гіпертрофії ЛШ – товщиною МШП (r=0,58; p>0,05) та ТЗС (r=0,22;
p>0,05), який значно підсилився в процесі лікування. Навпаки,
кореляційний зв’язок між рівнем ?-АРМ та мікроальбумінурією (r=0,2;
p>0,05) практично зник на тлі лікування.

Під впливом терапії у хворих на ХСН похилого віку спостерігалось
зростання вмісту фракцій білка смуги 3 на 14,6% (p<0,05) і фосфопротеїну 4.9 на 15,3% (p<0,05), актину на 50% (p<0,05), анкірину – на 31% (p<0,05) на тлі незначного зростання фракцій ?- и ?-спектрину на 5,8% (p>0,05). При цьому кількісні значення вищезгаданих фракцій
практично відновились до нормативних показників, що представлені у
контрольній групі. Отримані результати є свідченням підвищення
стабільності цитоскелету еритроцитарної мембрани. Рівень цитоскелетного
білка астроцитів – ГФКБ – після 3-х місячного курсу терапії з
використанням еналаприлу і метопрололу практично не змінився (47,9±0,8
та 44,2±0,6 нг/мл; р>0,05), але через 6 місяців лікування спостерігалось
достовірне зниження рівня ГФКБ, порівняно з початковим станом і
наближенням його значень до середньогрупових в контрольній групі
(47,9±0,8 та 23,3±0,8 нг/мл; р<0,05). Наявність щільного кореляційного зв’язку між ГФКБ та ендотеліальною дисфункцією (r=0,55; p<0,05) дозволяє зробити припущення щодо можливої ролі ГФКБ як маркера ендотеліальної дисфункції при ХСН із збереженою систолічною функцією ЛШ у хворих старших вікових груп. ВИСНОВКИ Дисертацію присвячено актуальному питанню кардіології – визначенню механізмів розвитку ХСН в віці старше 65 років шляхом встановлення особливостей кардіогемодинаміки, функції ендотелію судин, ?-адренорецепторного апарату еритроцитів та удосконаленню лікування із застосуванням метопрололу. 1. У хворих на ХСН І-ІІА стадії ІІ-ІІІ ф.к. у віці 65-92 років (середній вік 78,8±1,2 роки) визначено формування ХСН переважно за умов збереженої ФВ (у 78% хворих). Зареєстровано підвищення частоти реєстрації гіперкінетичного типу кровообігу з ФВ>60% в категорії хворих, старших 75
років. Формування ХСН в цій віковій категорії асоційовано з розвитком
ендотеліальної дисфункції в 82,1% випадків, за умов вазоспастичної
реакції у 11,5% пацієнтів. Мікроальбумінурія визначалась у 25,9% хворих
при рівні екскреції альбуміну 24,5±1,9 мг/доб.

2. У хворих на ХСН похилого віку виявлена захисна десенситізація
клітинних мембран, яка проявлялась підвищенням рівня ?-адренорецепції
клітинних мембран еритроцитів на 110% (p<0,001) та зсувом середньогрупових величин в бік високих значень (?2-крітерій=28,5; p<0,001). Визначена дестабілізації клітинної мембрани за рахунок дисбалансу білків цитоскелету еритроцитів: зменшення вмісту фракцій актину на 47,5% (p<0,05), анкірину на 34,8% (p<0,05), фосфопротеїну 4.9 на 28,6% (p<0,05) та підвищення спектрину на 24,2% (p<0,05). 3. Визначена залежність ендотеліальної дисфункції та мікроальбумінурії від гемодинамічного варіанту ХСН – найбільший рівень розповсюдженості ЕД до 95% та МАУ до 28,6% спостерігався серед хворих з ФВ<40% та >60%.
Дисфункція ендотелію мала щільний кореляційний зв’язок із значенням
?-АРМ (r=0,84; p<0,05), а також маркерами систолічної – ФВ (r=0,55; p<0,05) і діастолічної дисфункції ЛШ – співвідношенням Е/Амк (r=0,51; p<0,05), часом уповільнення раннього діастолічного наповнення DTE (r=0,52; p<0,05) і гіпертрофії ЛШ – товщиною МШП (r=0,68; p<0,05). 4. На тлі терапії ХСН як еналаприлом, так і комбінації еналаприлу з метопрололом, відбувалось поліпшення клінічного стану хворих, зменшення функціонального класу ХСН. Визначені переваги комбінації еналаприлу та метопролола по відношенню до діастолічної дисфункції: під впливом 6-ти місячного лікування порівняно з терапією еналаприлом зареєстровано достовірне скорочення IVRT відповідно на 29,3% (p<0,05) і 20,0%, (p<0,05) та зростання співвідношення Е/Амк на 63,9% (p<0,05) і 22,1% (p<0,05). 5. Клінічна ефективність метопролола при лікуванні протягом 6-ти місяців була асоційована з рівнем функціональної активності ?-адренорецепторів мембран еритроцитів (?-АРМ) в діапазоні 19-75 ум.од. Виявлена неоднорідність реакції на метопролол: найбільш високий відсоток ускладнень спостерігався серед хворих з рівнем ?-АРМ менше 19 ум.од. та більше 75 ум.од. Зниження рівня ?-АРМ в процесі терапії більш, ніж на 35% від початкового супроводжувалось виникненням гемодинамічних ускладнень. 6. При застосуванні комбінації еналаприла та метопролола у хворих на ХСН похилого і старечого віку виявлено потенціювання впливу на функцію ендотелію судин, за умов зменшення десенситізації ?-адренорецепторів на 24,6% (p<0,05) та наближенням значень ?-АРМ до вікових нормативів. Максимального ефекту з боку ендотелія та підвищення чутливості адренорецепторів вдається досягнути вже в перші три місяці, що зберігається протягом 6-ти місяців лікування. Комбінована терапія сприяє мембранопротекторному ефекту, відновлюючи співвідношення мембранних білків еритроцитів. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ Враховуючи зростання з віком серцевої недостатності із збереженою систолічною функцією, рекомендовано перед призначенням терапії проведення доплер-ехокардіографії з визначенням діастолічної функції. У хворих на ХСН І-ІІА стадії, ІІ-ІІІ ф.к. зі збереженою систолічною функцією (ФВ>45%), старших 65 років, з наявністю ендотеліальної
дисфункції та мікроальбумінурії комбінація еналаприл+метопролол має
переваги над використанням еналаприлу.

З метою зниження вірогідності виникнення побічних реакцій та оптимізації
режиму використання ?-адреноблокатора у хворих на ХСН І-ІІ А стадії
ІІ-ІІІ ф.к. зі збереженою систолічною функцією рекомендовано визначення
рівня функціональної активності ?-АРМ перед призначенням ?-блокатору.
Доцільне застосування метопрололу при значеннях ?-АРМ в межах 19-75
ум.од. При зниженні в процесі лікування рівня ?-АРМ більше, ніж на 35%
від початкового, рекомендовано припинення підвищення дози для
запобігання виникнення гемодинамічних ускладнень.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Соя Е.В. Микроальбуминурия и ее взаимосвязь с функциональным состоянием
эндотелия у больных сердечной недостаточностью пожилого возраста //
Запорожский медицинский журнал. – 2003. – №6. — Т.2 – С. 151-152.

Курята А.В., Соя Е.В. Состояние интракардиальной гемодинамики у больных
старческого возраста с сердечной недостаточностью в зависимости от
выраженности неревматического аортального стеноза // Проблемы старения и
долголетия. – 2003. — 12. — №2. – С. 177-184. Здобувачу належить ідея
статті, їм особисто проведений підбір тематичних хворих, їх клінічне
обстеження, статистична обробка отриманих наукових даних. Здобувач
самостійно виконував всі доплер-ехокардіографічні дослідження.

Курята А.В., Соя Е.В., Дудник С.П. Характер изменений функционального
состояния эндотелия сосудов у больных хронической сердечной
недостаточностью пожилого и старческого возраста // Вісник Вінницького
державного медичного університету. – 2003. – № 2(1). – С. 527-528.
Здобувачу належить ідея статті, їм особисто проведений підбір тематичних
хворих, їх клінічне обстеження, статистична обробка отриманих наукових
даних. Здобувач самостійно виконував всі дослідження функціонального
стану ендотелію судин.

Курята А.В., Соя Е.В. Уровень активности ?-адренорецепторов, состояние
функции эндотелия и мембран эритроцитов у больных сердечной
недостаточностью старших возрастных групп и их изменение под влиянием
лечения // Укр. кардіол. журнал. – 2004. — №3. – С. 60-65. Здобувач є
автором ідеї статті, виконавцем клінічного обстеження пацієнтів і
статистичної обробки отриманих наукових даних.

Курята А.В., Соя Е.В. Влияние метопролола и эналаприла на
кардиогемодинамику и функцию эндотелия у больных сердечной
недостаточностью старших возрастных групп // Буковинський медичний
вісник. – 2004. — Т.8. — №3-4. – С. 48-52. Здобувачу належить ідея
статті, особисто проведен підбір тематичних хворих, їх клінічне
обстеження, лікування, статистична обробка отриманих наукових даних.
Здобувач самостійно виконував всі доплер-ехокардіографічні дослідження
та дослідження функціонального стану ендотелію судин.

Курята А.В., Соя Е.В., Недзвецкий В.С. Состояние интракардиальной
гемодинамики, функции эндотелия и уровня глиального фибриллярного
кислого белка как предиктора развития сердечной недостаточности в
пожилом и старческом возрасте // Проблемы старения и долголетия. – 2004.
— 12. — №4. – С. 528-535. Здобувачу належить ідея статті, особисто
проведен підбір тематичних хворих, їх клінічне обстеження, статистична
обробка отриманих наукових даних. Здобувач самостійно виконував всі
доплер-ехокардіографічні дослідження та дослідження функціонального
стану ендотелію судин.

Курята А.В., Соя Е.В. Характер гемодинамических нарушений у больных ИБС
старших возрастных групп с сердечной недостаточностью в зависимости от
развития стеноза устья аорты // Тезисы докладов и сообщений VIII
Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов, Москва, 18-22 ноября
2002г. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. — Т.3. — №11. – С. 183.
Здобувачем проведений підбор тематичних хворих, їх клінічне обстеження,
статистична обробка отриманих наукових даних.

Курята А.В., Соя Е.В. Особенности кардиогемодинамики у больных с
хронической сердечной недостаточностью пожилого и старческого возраста
// Матеріали об’єднаного пленуму правлінь Українських наукових товариств
кардіологів, ревматологів та кардіохірургів з міжнародною участю
„Серцева недостатність – сучасний стан проблеми”. — Київ. — 2002. – С.
75-76. Здобувачу належить ідея тез, особисто проведений підбір
тематичних хворих, їх клінічне обстеження, статистична обробка отриманих
наукових даних. Здобувач самостійно виконував всі
доплер-ехокардіографічні дослідження.

Курята А.В., Соя Е.В. Характер изменений эндотелиальной дисфункции у
больных хронической сердечной недостаточностью пожилого и старческого
возраста // Вісник Вінницького державного медичного університету. –
2003. – № 1/1. – С. 140. Здобувачу належить ідея тез, особисто
проведений підбір тематичних хворих, їх клінічне обстеження, статистична
обробка отриманих наукових даних. Здобувач самостійно виконував всі
дослідження функціонального стану ендотелію судин.

Курята А.В., Соя Е.В., Коробка П.В. Возможности коррекции эндотелиальной
дисфункции у больных старших возрастных групп с ИБС, осложненной
сердечной недостаточностью // Матеріали пленуму правління Українського
наукового товариства кардіологів. — Київ. — 2003. – С. 100. Здобувачу
належить ідея тез, особисто проведений підбор тематичних хворих, їх
клінічне обстеження, лікування, статистична обробка отриманих наукових
даних. Здобувач самостійно виконував всі дослідження функціонального
стану ендотелію судин.

Курята А.В., Соя Е.В. Взаимосвязь органов-мишеней с изменениями
кардиогемодинамики и функциональным состоянием ?-адренорецепторов у
больных сердечной недостаточностью старших возрастных групп //
Запорожский медицинский журнал. – 2003. – №6. — Т.2 – С. 202. Здобувачу
належить ідея тез, особисто проведений підбір тематичних хворих, їх
клінічне обстеження, статистична обробка отриманих наукових даних.

Курята А.В., Соя Е.В. Функциональное состояние ?-адренорецепторов и их
взаимосвязь с ранними гемодинамическими реакциями у больных сердечной
недостаточностью старших возрастных групп при использовании ?-блокатора
// Материалы научно-практической конференции “Актуальні питання
кардіології та ревматології”. – Київ. – 2003. – С. 64. Здобувач є
автором ідеї тез, особисто проведений підбір тематичних хворих, їх
клінічне обстеження, статистична обробка отриманих наукових даних.

Курята А.В., Соя Е.В., Сокуренко С.С. Прогнозирование и оценка
эффективности использования ?-блокаторов у больных сердечной
недостаточностью старших возрастных групп // Научно-практический журнал
„Кардиология СНГ”. – Т.1. – 2003, приложение сборник тезисов Конгресса
ассоциации кардиологов стран СНГ „Фундаментальные исследования и
прогресс в кардиологии”, С.-Петербург. – С. 157-158. Здобувачем особисто
проведений підбір тематичних хворих, їх клінічне обстеження, статистична
обробка отриманих наукових даних. Здобувач самостійно виконував всі
доплер-ехокардіографічні дослідження та дослідження функціонального
стану ендотелію судин.

Дудник С.П., Сиротенко А.Е., Соя Е.В., Куделя И.В. Функція ендотелію у
хворих похилого віку при хронічній серцевій недостатності обумовленій
артеріальною гіпертензією // Матеріали науково-практичної конференції
“Артеріальна гіпертензія і вікзалежна патологія”. – Київ. – 2004. – С.
14. Здобувачу належить ідея тез, особисто проведений підбір тематичних
хворих, їх клінічне обстеження.

Курята А.В., Соя Е.В. Изменение функционального состояния
?-адренорецепторов и полипептидного спектра мембран эритроцитов у
больных сердечной недостаточностью старших возрастных групп на фоне
комбинированной терапии // Матеріали VII Національного Конгресу
кардіологів України. – Дніпропетровськ. – 2004. – С. 222. Здобувачу
належить ідея тез, аналіз літературних даних по проблемі, написання
статті.

Курята А.В., Соя Е.В. Диастолическая дисфункция и глиальный фибриллярный
кислый белок у больных сердечной недостаточностью старших возрастных
групп// Матеріали VII Національного Конгресу кардіологів України. –
Дніпропетровськ. – 2004. – С. 223. Здобувачу належить ідея тез, особисто
проведений підбір тематичних хворих, їх клінічне обстеження, статистична
обробка отриманих наукових даних.

Курята А.В., Соя Е.В., Дудник С.П. Изменение функции эндотелия у больных
старших возрастных групп с артериальной гипертензией и ИБС, осложненных
сердечной недостаточностью под влиянием метопролола и эналаприла//
Матеріали науково-практичної конференції “Артеріальна гіпертензія і
вікзалежна патологія”. – Київ. – 2004. – С. 27-28. Здобувачу належить
ідея тез, особисто проведений підбор тематичних хворих, їх клінічне
обстеження, лікування, статистична обробка отриманих наукових даних.
Здобувач самостійно виконував всі дослідження функціонального стану
ендотелію судин.

Пат. 60698 А України, МПК 7 А 61Р9/00, 9/04 Спосіб лікування серцевої
недостатності, переважно у хворих похилого і старечого віку /

Курята О.В., Соя О.В. – № 2003020960; Заявл. 04.02.2003; Опубл.
15.10.2003, Бюл.№10. Здобувач брав участь у підборі тематичних хворих,
їх клінічному обстеженні, аналізі патентних джерел.

АНОТАЦІЯ

Соя О.В. Зміни кардіогемодинаміки, гуморальної регуляції та їх корекція
у хворих на серцеву недостатність похилого і старечого віку. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за
спеціальністю 14.01.11 – кардіологія. Дніпропетровська державна медична
академія МОЗ України та Інститут гастроентерології АМН України. –
Дніпропетровськ, 2005.

Дисертація присвячена питанню встановлення характеру змін
внутрішньосерцевої гемодинаміки, функціонального стану ендотелію судин
та адренорецепторного апарату еритроцитів у хворих на серцеву
недостатність, старших 65 років, і обґрунтуванню оптимальних підходів
щодо їх лікування з використанням іАПФ та ?-блокаторів.

Визначено, що у хворих на хронічну серцеву недостатність І-ІІА стадії
ІІ-ІІІ ф.к. у віці 65-92 років (середній вік 78,8±1,2 роки) її
формування відбувається переважно за умов збереженої систолічної функції
з підвищенням частоти реєстрації гіперкінетичного типу кровообігу серед
хворих, старших 75 років. Виявлена залежність ендотеліальної дисфункції
та мікроальбумінурії від гемодинамічного варіанту ХСН – найбільший
рівень розповсюдженості спостерігався серед хворих з фракцією викиду
<40% та >60%.

Виявлена захисна десенситізація клітинних мембран та неоднорідність
реакції на ?-блокатор. Визначено, що клінічна ефективність ?-блокаторів
асоційована з рівнем функціональної активності ?-адренорецепторів
мембран еритроцитів в діапазоні 19-75 ум.од.

На тлі терапії як іАПФ, так і комбінації іАПФ з ?-блокатором,
відбувалось поліпшення клінічного стану хворих, зниження систолічного та
діастолічного артеріального тиску, зменшення функціонального класу ХСН.
Визначені переваги комбінації еналаприлу та метопролола по відношенню до
діастолічної дисфункції під впливом 6-ти місячного лікування порівняно з
терапією еналаприлом.

Показано потенціювання впливу на функцію ендотелію судин, за умов
зменшення десенситізації ?-адренорецепторів та наближенням значень ?-АРМ
до вікових нормативів при застосуванні комбінованої терапії.
Максимального ефекту з боку ендотелія та підвищення чутливості
адренорецепторів вдалось досягнути вже в перші три місяці, який
зберігався протягом 6-ти місяців лікування. Комбінована терапія сприяла
мембранопротекторному ефекту, відновлюючи співвідношення мембранних
білків еритроцитів.

Ключові слова: серцева недостатність, похилий і старечій вік,
діастолічна дисфункція, еналаприл, метопролол

АННОТАЦИЯ

Соя Е.В. Изменения кардиогемодинамики, гуморальной регуляции и их
коррекция у больных сердечной недостаточностью пожилого и старческого
возраста. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по
специальности 14.01.11 – кардиология. Днепропетровская государственная
медицинская академия МЗ Украины и Институт гастроэнтерологии АМН
Украины. – Днепропетровск, 2005.

Диссертация посвящена вопросу установления характера изменений
кардиогемодинамики, функционального состояния эндотелия сосудов и
?-адренорецепторного аппарата эритроцитов у больных сердечной
недостаточностью пожилого и старческого возраста и обоснованию
оптимальных подходов к их лечению с использованием иАПФ и ?-блокаторов.

Обследовано 95 пациентов с хронической сердечной недостаточностью І-ІІА
стадии ІІ-ІІІ ф.к. в возрасте 65-92 лет (средний возраст 78,8±1,2 года).
Группу сравнения составили 34 пациента с ИБС и артериальной гипертензией
без признаков сердечной недостаточности. В группу контроля вошли 23
пациента сопоставимого возраста без объективных данных в пользу
манифестной сердечно-сосудистой патологии. В первую группу были включены
47 пациентов с сердечной недостаточностью, которым был назначен
эналаприл в дозе от 10 до 20 мг в сутки (средняя доза 15,9±1,1 мг/сут) в
течение 6-ти месяцев. Во вторую группу были включены 48 больных, в
лечении которых дополнительно использовался метопролол в дозе 25-100 мг
в сутки (средняя доза – 55,7±2,7 мг/сут). Все пациенты после
перенесеного инфаркта миокарда вошли во вторую группу.

Установлено, что у пациентов данной возрастной группы формирование ХСН
происходит преимущественно в условиях сохраненной фракции выброса (ФВ)
(у 78% больных) с повышением частоты регистрации гиперкинетического типа
кровообращения в категории больных, старше 75 лет. Эндотелиальная
дисфункция (ЭД) наблюдается в 82,1% случаев при развитии
вазоспастической реакции у 11,5% пациентов. Развитие ХСН в пожилом и
старческом возрасте сопровождается повышением частоты регистрации
микроальбуминурии до 25,9% при среднегрупповом уровне экскреции
альбумина 24,5±1,9 мг/сут.

Показано, что пациентов с ХСН старше 65 лет развивается защитная
десенситизация клеточных мембран, которая проявляется повышением уровня
?-адренорецепции клеточных мембран эритроцитов на 110%, по сравнению с
контолем, и сдвигом распределения среднегрупповых величин в сторону
высоких значений (?2-крітерій=28,5; p<0,001). Изменения клеточной мембраны проявляются снижением степени стабилизации в виде дисбаланса белков цитоскелета эритроцитов за счет уменьшения содержания фракций актина на 47,5% (p<0,05), анкирина на 34,8% (p<0,05), фосфопротеина 4.9 на 28,6% (p<0,05) и повышения спектрина на 24,2% (p<0,05). Особенностью развития ХСН среди больных старших возрастных групп является зависимость эндотелиальной дисфункции и микроальбуминурии от гемодинамического варианта ХСН – наибольший уровень распростаненности ЭД и МАУ зарегистрирован среди пациентов с ФВ<40% та >60%. Уточнены
патогенетические взаимосвязи, отражающие негативное влияние васкулярного
ремоделирования, которое сопровождается изменениями рецептороного
аппарата и развитием ЭД. Установлена корреляционная взаимосвязь между ЭД
и значениями ?-адренорецепции мебран (r=0,84; p<0,05), а также маркерами систолической – ФВ (r=0,55; p<0,05) и диастолической дисфункции – соотношением Е/Амк (r=0,51; p<0,05), временем замедления раннего диастолического наполнения DTE (r=0,52; p<0,05). На фоне терапии как эналаприлом, так и комбинации эналаприла с метопрололом, наблюдалось улучшение клинического состояния пациентов, сопровождавшееся снижением функционального класса ХСН. Более выраженные изменения со стороны коррекции диастолической дисфункции были зарегистрированы под влиянием 6-ти месячной эналаприлом, по сравнению с комбинацией эналаприл+метопролол и проявлялись достоверным укорочением IVRT, соответственно, на 29,3% (p<0,05) и 20,0% (p<0,05), а также увеличением соотношения Е/Амк на 63,9% (p<0,05) и 22,1% (p<0,05). При использовании эналаприла и метопролола у пациентов с ХСН, старше 65 лет выявлено потенциирование влияния на функцию эндотелия сосудов и уменьшение десенситизации ?-адренорецепторов на 24,6% (p<0,05) с приближением их значений к возрастных нормативам. Установлено, что максимальный эффект со стороны эндотелия и ?-адренорецепторов удается достичь уже в первые три месяца, который сохраняется в течение 6-ти месяцев терапии. Уточнено, что комбинированная терапия способствует мембранопротекторному еффекту, восстанавливая соотношения мембранных белков эритроцитов. Разработаны критерии адекватной реакции на ?-блокатор, которые могут быть использованы в работе кардиологических отделения с целью снижения риска возникновения побочных эффектов у больных сердечной недостаточностью, старше 65 лет. Ключевые слова: сердечная недостаточность, пожилой и старческий возраст, диастолическая дисфункция, эналаприл, метопролол SUMMARY Soya O.V. The correction of cardiohaemodynamic and humoral regulation in elderly patients with congestive heart failure. – The Manuscript Thesis of competition of scientific degree of the candidate of medical sciences by specialty 14.01.11 – cardiology. Dnipropetrovsk State Medical Academy, Institute of Gastroenterology, Academy of Medical Science of Ukraine, Dnipropetrovsk, 2005. Thesis is devoted to the decision a problem of assessment of changes cardiohaemodynamic, endothelial function and ?-adrenoreceptors of erythrocytes in elderly patients with congestive heart failure (CHF) and to prove the optimum approaches to their treatment by enalapril and metoprolol. 95 patients with CHF of II-III functional classes at the age 64-89 years have been observed (mean age 78,5±1,2 year). The Doppler-echocardiography hase been performed before, in 3 and 6 months of the treatment. The standart treatment in all patients included angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI), in case of necessity – diuretics and digoxin. In 47 patients enalapril was prescribed in dosage 10-20 mg daily (mean dosage – 12,5±1,1 mg daily), in 48 – metoprolol was added to the basic treatment after haemodynamic stabilization. The dosage was up-titrated from 12,5 to 100 mg daily (mean dosage – 55,7±2,7 mg daily). The dosage of metoprolol was 100 mg daily in 9 patients, 50 mg daily – in 28 patients. We have found more considerable improvement of endothelial dysfunction LV diastolic filling after treatment with ACEI and ?-blockers in elderly patients with CHF with preserved ejection fraction (EF). In 6 months therapy we have not found significant changes in parameters of diastolic and endothelial function compared with results of 3 months treatment. We found correlation between activity of ?-adrenoreceptors erythrocytes, microalbuminuria, endothelial dysfunction and left ventricular hypertrophy. There were no additional effects for microalbuminuria after using of ?-blockers in elderly patients with CHF. The patients with CHF more often had endothelium dysfunction and high level of GFAP, which could be predictive for development of endothelium dysfunction in elderly age. The changes of level of glial fibrillary acidic protein after treatment with ACE inhibitors in elderly patients with CHF and correlation with endothelial dysfunction suggest the important role of tissue renin-angiotensin system in development of CHF. Key words: congestive heart failure, elderly age, diastolic dysfunction, enalapril, metoprolol ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ АГ – артеріальна гіпертензія АПФ – ангіотензинперетворюючий фермент ГЛШ – гіпертрофія лівого шлуночка ГФКБ – гліальний фібрилярний кислий білок ДД – діастолічна дисфункція ЕД – ендотеліальна дисфункція ІХС – ішемічна хвороба серця ЛП – ліве передсердя ЛШ – лівий шлуночок МАУ – мікроальбумінурія МШП – міжшлуночкова перетинка РААС – ренін-ангіотензин-альдостеронова система САС – симпатоадреналова система ФВ – фракція викиду ХСН – хронічна серцева недостатність ?-АРМ – ?-адренорецепція клітинних мембран еритроцитів СОЯ ОЛЕНА ВОЛОДИМИРІВНА ЗМІНИ КАРДІОГЕМОДИНАМІКИ, ГУМОРАЛЬНОЇ РЕГУЛЯЦІЇ ТА ЕФЕКТИВНІСТЬ ЇХ КОРЕКЦІЇ У ХВОРИХ НА СЕРЦЕВУ НЕДОСТАТНІСТЬ ПОХИЛОГО І СТАРЕЧОГО ВІКУ

Похожие записи