АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ

Крахмальов Павло Сергійович

УДК 616.329-006.6-089-085.849-085.37-085.832

Застосування радіомодифікаторів — сульфату міді та рекомбінантного
?2b-інтерферону в комбінованому лікуванні хворих на рак стравоходу та
рак шлунка з поширенням на стравохід

14.01.07 — онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ-2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті онкології АМН України

Науковий керівник: — доктор медичних наук

Кіркілевськнй Станіслав
Ігорович,

Інститут онкології АМН
України, м. Київ,

провідний науковий
співробітник

відділу торакальної
онкології

Офіційні опоненти: — доктор медичних наук, професор

Осинський Сергій Петрович

Інститут експериментальної
патології,

онкології і радіобіології
ім. Р.Е. Кавецького НАН

України, м. Київ,
завідувач відділу модифікації

протипухлинної терапії

— доктор медичних наук

Смоланка Іван Іванович,

Інститут онкології АМН
України, м. Київ,

керівник відділу пухлин
молочної залози

Провідна установа: — Київська Медична Академій післядипломної

освіти ім. ПЛ. Шупика МОЗ України, кафедра онкології, м.Київ

Захист відбудеться 13.05.2004 року о 13 годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 при Інституті онкології
АМН України (03022, м. Київ, вул. Ломоносова 33/43)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту онкології АМН
України (03022, м. Київ, вул. Ломоносова 33/43)

Автореферат розісланий 09.04.2004 року

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук
С. О. Родзаєвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Лікування хворих на рак стравоходу та рак шлунка, що
поширюється на стравохід, відносять до однієї з найбільш важких і
невирішених проблем сучасної клінічної онкології. Тяжкість захворювання
обумовлена тим, що при цій патології пухлина достатньо швидко викликає
порушення прохідності їжі. Синдром дисфагії, який завдає хворому велику
психоемоційну травму, за декілька місяців призводить до кахексії і до
«голодної смерті».

Захворюваність на рак стравоходу в різних регіонах України дорівнює 4-7
на 100 тис населення, що, фактично, тотожно захворюваності у економічно
розвинених країнах. У цілому на планеті рак стравоходу займає четверте
місце у структурі онкологічних захворювань чоловічого населення (Ганул
В.Л., Кіркілевський С.І., 2003).

Захворюваність на рак шлунка з поширенням на стравохід в Україні складає
5 випадків на 100 тис населення, що співпадає з даними відносно раку
стравоходу (Щепотин И.Б., Эванс С.Р.Т., 2000).

Хірургічне лікування хворих з пухлинами стравоходу та проксимальних
відділів шлунка дозволяє якісно поліпшувати лікувальну допомогу, але
віддалені результати лікування залишаються незадовільними.

При хірургічному лікуванні хворих на рак стравоходу у 1 стадії
п’ятирічна Виживаність висока, дорівнює 61% (Li Н., Yao S.C. 1997, Igaki
Н. та співавт., 2003), у 3 стадії, яка є найбільш поширеною серед цього
контингенту хворих, вона складає усього 3-6 %( Sharpe D.A. та співавт.,
1996, Collard JM., 2001). При раку шлунка з переходом на стравохід
картина аналогічна (Sharpe D.A. та співавт., 1996). Операції при
місцевопоширеному раку рідкі саме тому, що 60 % хворих із уперше
встановленим діагнозом уже мають 3 або 4 стадію хвороби (Hsu С.Р. та
співавт., 2001).

Рандомізовані дослідження останніх років не виявили ніяких розходжень у
резектабельності та у п’ятирічній виживаності між тільки хірургічним
лікуванням і хірургічним із передопераційною радіотерапією (Li Н., Yao
S.C., 1997, S.J. Arnott та співавт., 1998). Не виявлено також
достовірних розходжень між хірургічним лікуванням та передопераційною
брахітерапією (Churn M та співавт., 2002, Sharma D.N. та співавт.,
2002). Це ж стосується ефективності проведення передопераційної
терморадіотерапії порівняно з суто хірургічним лікуванням (Fuwa N. та
співавт., 2001). Тому представляється актуальним оптимізація та
удосконалення цих методів із метою підвищення ефективності комбінованого
лікування хворих на рак стравоходу та рак шлунка з поширенням на
стравохід.

В останнє десятиріччя характерним є поширення методик радіохіміотерапії,
заснованих на радіосенсибілізуючому ефекті цитостатичних препаратів, за
допомогою яких досягнуто високих безпосередніх результатів (Ilson D.H.
та співавт., 2003, Iwase Н. та співавт., 2003). Проте, не всіма
дослідниками визнається збільшення тривалості життя хворих (Macdonald
J.S., 2002). Водночас, радіохіміотерапія характеризується високою
токсичністю (у 45-70% хворих під час проведення радіохіміотерапії
виникають ускладнення 3-4 ступенів токсичності), а її застосування
сполучене зі значною частотою ускладнень і летальністю (Iwase Н. та
співавт., 2003). Тому, дуже актуальним є пошук нових, не менш ефективних
радіомодифікуючих впливів, вільних від зазначених недоліків.

Для раку стравоходу та проксимальних відділів шлунка ? властивим раннє
метастазування у регіональні лімфовузли. Розробка нових методик
неоад’ювантної та ад’ювантної терапії з використанням засобів
радіомодифікації й полірадіомодифікацїї та розширення їх впливу не
тільки на первинну пухлину, а також на зони регіонального метастазування
має метою підвищення ефективності лікування хворих. Тому, нашу увагу
привернули менш токсичні, але не менш ефективні засоби радіомодифікації,
зокрема сульфат міді (Hofmann J., 2000, Кіркілевський С.І., 2000) та
рекомбінантний ?2b-інтерферон (Schmidberger H. та співавт., 2003, Blase
М. та співавт., 1999), особливість застосування яких полягає у
вираженому клінічному ефекті під час опромінення та зниженні кількості
важких проявів токсичності, що характерні для більшості
радіосенсибілізаторів (Кіркілевський С.І., 2000).

Отже, незадовільні результати лікування хворих на рак стравоходу та рак
проксимальних відділів шлунка, виникнення великої кількості ускладнень
під час проведення радіохіміотерапії та необхідність пошуку нових, менш
токсичних, але не менш ефективних радіосенсибілізаторів доказують
актуальність обраних напрямків даної роботи, які полягають в
удосконаленні методик передопераційної променевої терапії у хворих на
рак стравоходу, вивченні лікувального патоморфозу карцином стравоходу
при застосуванні різних методик променевої терапії, розробці засобів
післяопераційної ад’ювантної терапії у хворих на рак шлунка з поширенням
на стравохід.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дане дослідження є фрагментом науково-дослідної роботи
науково-дослідного відділення торакальної онкології Інституту онкології
Академії Медичних Наук України „Розробити оптимальні методи лікування
літніх людей на злоякісні новоутворення шляхом використання нових
способів комбінованого і комплексного впливу на пухлинний процес» №
Держреєстрації —0199U002896 та науково-дослідної роботи
науково-дослідного відділення торакальної онкології Інституту онкології
Академії Медичних Наук України „Розробити методи підвищення ефективності
лікування хворих на злоякісні пухлини органів грудної порожнини 3-4
стадій» шифр теми ВН. 14.01.07.78-03.

Мета дослідження.

Поліпшити результати комбінованого лікування хворих на рак стравоходу та
рак шлунка з поширенням на стравохід за рахунок використання
радіомодифікаторів — сульфату міді та рекомбінантного ?2b-інтерферону.

Задачі дослідження.

Вивчити безпосередні та віддалені результати комбінованого лікування
хворих на рак стравоходу із застосуванням розробленої
методики полірадіомодифікації із сульфатом міді та
рекомбінантним ?2b-інтерфероном.

Вивчити лікувальний патоморфоз злоякісних пухлин стравоходу при
застосуванні опромінення з радіомодифікаторами — сульфатом міді та
рекомбінантним ?2b-інтерфероном.

Вивчити безпосередні та віддалені результати комбінованого лікування
хворих на рак шлунка з поширенням на стравохід Із застосуванням
розробленої методики післяопераційного опромінення із застосуванням
сульфату міді.

Вивчити розбіжність віддалених результатів комбінованого лікування
хворих на рак шлунка з поширенням на стравохід із застосуванням
розробленої методики післяопераційного опромінення із застосуванням
сульфату міді у залежності від стадії захворювання.

Об’єкт дослідження: хворі на рак стравоходу та на рак шлунка з
поширенням на стравохід.

Предмет дослідження: комбіноване лікування хворих на рак стравоходу та
рак шлунка з поширенням на стравохід.

Методи дослідження: рентгенологічні та ендоскопічні методи обстеження —
для оцінки ступенів регресії пухлин у ході використання розроблених
методів лікування. Патогістологічні — для вивчення лікувального
патоморфозу карцином стравоходу. Лабораторні клінічні та біохімічні
дослідження — з метою вивчення можливих побічних ефектів та ускладнень
розроблених методів лікування. Клінічне спостереження — для оцінки
безпосередньої переносності лікування та вивчення віддалених
результатів. Статистична обробка та аналіз даних за допомогою
електронно-обчислювальної техніки, одержаних при застосуванні
рентгенологічних, ендоскопічних, патогістологічних, лабораторних та
клінічних методів досліджень.

Наукова новизна одержаних результатів.

Вперше встановлено, що в умовах клінічного застосування сульфат міді та
рекомбінантний ?2b-інтерферон спричиняють на карциному стравоходу
виражену радіомодифікуючу дію, підвищуючи відсоток випадків повної та
часткової регресії пухлин порівняно лише з передопераційною променевою
терапією майже у 3,5 рази та підвищують у 3,5 рази 2-річну виживаність
хворих. При порівнянні результатів застосування розробленої методики
полірадіомодифікації та променевої терапії лише з сульфатом міді
спостерігається тенденція до покращання безпосередніх (сумарний відсоток
випадків повної та часткової регресії пухлин – 91,1% проти 75,6%
(р>0,05)) та віддалених результатів лікування (2-річна виживаність —
35,3% проти 25,9%). Розроблена методика вигідно відрізняється простотою
та відсутністю серйозних побічних ефектів та ускладнень.

Вперше встановлено, що лікувальний патоморфоз карциноми стравоходу після
опромінення з використанням полірадіомодифікації характеризується
зниженням вмісту життєздатної пухлинної паренхіми в більш ніж в 2 рази
та підвищенням вмісту клітин з патологічними мітозами та клітин у стані
апоптозу з 6-10 до 15-30 на одне поле зору мікроскопу (тільки променева
терапія).

Вперше встановлено, що застосування післяопераційної променевої терапії
з сульфатом міді у хворих на рак шлунка з поширенням на стравохід
достовірно підвищує віддалені результати лікування майже у 3,5 рази
порівняно з оперативним лікуванням та забезпечує достовірно кращі
результати у хворих із стадіями T3-4NOMO та T3-4N1MO.

Практичне значення одержаних результатів.

Застосування методики полірадіомодифікації суттєво поліпшує безпосередні
результати передопераційної променевої терапії у хворих на рак
стравоходу, підвищує частоту випадків повної та часткової регресії
пухлин з 26,7% (тільки променева терапія) до 91,1% (р<0,05) та підвищує 2-х річну виживаність з 11,5% (тільки променева терапія) до 35,3%. При вивченні лікувального патоморфозу карциноми стравоходу при застосуванні радіомодифікаторів під час передопераційної променевої терапії виявлено зниження вмісту життєздатної пухлинної паренхіми з 32,8% (тільки променева терапія) до 14,1% (застосування полірадіомодифікації). Також виявлено підвищення вмісту клітин у стані патологічних мітозів та клітин у стані апоптозу з 6-10 до 15-30 на одне поле зору мікроскопу. Показано, що застосування методики ад'ювантної променевої терапії на зони регіонального метастазування з радіомодифікатором - сульфатом міді добре переноситься пацієнтами, супроводжується низьким рівнем ускладнень та підвищує 3-річну виживаність з 7,6% (тільки операція) до 26,5% (р<0,05). Показано, що використання післяопераційного опромінення з сульфатом міді забезпечило достовірно кращі результати у хворих на рак шлунка з поширенням на стравохід із стадіями T3-4NOMO та T3-4N1MO. Особистий внесок здобувача полягає в розробці всіх наукових положень дисертації. Особисто дисертантом виконані збір даних, обробка первинної документації та матеріалу, статистична обробка результатів та їх інтерпретація. Автором вивчені та проаналізовані результати комбінованого лікування хворих на рак стравоходу та хворих на рак шлунка з поширенням на стравохід у науково-дослідному виш і денні торакальної онкології Інституту онкології Академії Медичних Наук України за традиційними методиками та методиками, що розроблені, порівняні їхні результати. У співпраці з патологоанатомічним відділом Інституту онкології АМН України (завідувач - заслужений діяч науки і техніки України, проф. К.О. Галахін), зокрема з професором К.О. Галахіним були проведені морфологічні дослідження операційного архівного та поточного матеріалу хворих на рак стравоходу. Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались та обговорювались на: Республіканській науково-практичній конференції молодих онкологів України “Сучасні проблеми експериментальної і клінічної онкології” (Київ, 2000 p.); X з'їзді онкологів України (Ялта, Крим, 2000 p.); V Міжнародному медичному конгресі студентів та молодих вчених (Тернопіль, 2001 p.); науково-практичній конференції "Лікування онкологічних хворих похилого віку" (Київ, 2002 p.). Публікації. Основний зміст дисертації викладений у 8 публікаціях, у тому числі у журналах, затверджених ВАК України - 3, у матеріалах і тезах наукових конференцій та з'їздів - 5. Структура дисертації. Дисертація складається з вступу, матеріалів і методів досліджень, результатів, одержаних в ході досліджень, аналізу та узагальнень результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Повний обсяг дисертації 131 сторінка, обсяг, що займають 42 ілюстрації -19 сторінок, 18 таблиць - 10 сторінок. Список використаних літературних джерел містить 199 найменувань і займає 21 сторінку. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ Матеріали і методи досліджень. Для лікування хворих на рак стравоходу була застосована передопераційна променева терапія на фоні перорального прийому сульфату міді та внутрішньопухлинного введення ?2b-інтерферону. Розроблена методика лікування хворих на рак стравоходу була застосована у 34 пацієнтів, які склали основну групу. Вони лікувалися у науково-дослідному відділенні торакальної онкології інституту онкології АМН України з лютого 2000 року та червень 2002 року включно. Для оцінки результатів лікування за методикою архівної рандомізації були сформовані дві контрольні групи. Контрольну групу 1 склали 45 пацієнтів, що лікувалися з травня 199S року по лютий 2000 року включно. Вони отримували передопераційне опромінення ч сульфатом міді. У контрольну групу 2 увійшли 45 пацієнтів, що отримували тільки передопераційну променеву терапію з січня 1994 року по травень 1996 року включно. За основними прогностичними факторами всі групи були однорідними. Променеву терапію проводили на установці “ROCUS” до СВД ЗО Гр при РВД 2,5 Гр, щоденно, 5 разів на тиждень. До зони опромінення включали весь стравохід, колостравохідну клітковину та область черевного стовбуру (рис. 1). Рис. 1. Схема топометричної розмітки у хворих на рак стравоходу. Сульфат міді призначали у дозі 20 мг тричі на добу на весь період променевої терапії. За 3-4 сеанси до закінчення курсу променевої терапії, хворим вводили рекомбінантний а2b-інтерферон („Лаферон”). Введення препарату відбувалося у ендоскопічному відділенні інституту. Під час фіброезофагоскопії за допомогою ендоскопу „Olympus" в пухлину вводили 3 млн МО препарату, розчиненого у фізіологічному розчині в об'ємі 2-5 мл. У день останнього сеансу опромінення або на наступний день після закінчення курсу хворим другий раз вводився препарат у тій же самій дозі за методикою, описаною вище. Таким чином, сумарна доза препарату досягала 6 млн. МО. Після 2-3 тижневої перерви, необхідної для реалізації ефекту передопераційної терапії, хворим виконували оперативне втручання. Для більш поглибленого вивчення характеру й ступеню пошкоджень пухлинної тканини при різних методах лікування були проведені морфологічні дослідження по вивченню лікувального патоморфозу пухлин, видалених під час оперативних втручань у співпраці з патологоанатомічним відділом Інституту онкології АМН України (завідувач - заслужений діяч науки і техніки України, проф. К.О. Галахін). Це дослідження операційного матеріалу 60 хворих на рак стравоходу (парафінові блоки, гістопрепарати). В залежності від методів передопераційної променевої терапії хворі на рак стравоходу були розподілені наступним чином. 1 серія досліджень (І5 пацієнтів) - контроль (тільки операційне лікування, архівний матеріал), 2 серія -15 пацієнтів (променева терапія), 3 серія - 15 пацієнтів (променева терапія та сульфат міді), 4 серія - 15 пацієнтів (променева терапія, сульфат міді та ?2b-інтерферон). Для лікування хворих на рак шлунка з поширенням на стравохід була розроблена методика післяопераційного опромінення зон регіонального метастазування на фоні використання сульфату міді (рис. 2). Рис.2. Схема типометричної розмітки у хворих на рак шлунка з поширенням на стравохід Променеву терапію проводили через 3-4 тижня після радикальної операції. Поле опромінення поширювалось від діафрагми до малого тазу по вертикалі та від воріт печінки до воріт селезінки по горизонталі. Курс променевої терапії тривав 2-3 тижні, РВД становила 2,4-3 Гр, СВД - ЗО Гр. Сульфат міді призначали всередину після їжі по 20 мг три рази на день, щодня, з першого дня від початку променевої терапії. Сумарна доза препарату становила 500 мг. Розроблена методика лікування хворих на рак шлунка з поширенням на стравохід була застосована у 39 пацієнтів, які склали основну групу. Вони лікувалися у науково-дослідному відділенні торакальної онкології Інституту онкології АМН України з липня 1999 року по лютий 2002 року включно. В контрольну групу увійшли 40 хворих на рак шлунка з поширенням на стравохід, яким було проведено тільки оперативне лікування з січня 1994 року по жовтень 1997 року включно. Розбіжності між групами по основним прогностичним факторам були неістотні. Результати досліджень та їх обговорення. Переносність лікування хворих на рак стравоходу за розробленою методикою була задовільною. , . R V ? ‚ I Oe ae e . ???. 0 2 4 6 8 : < >

R

V

ae

e

L i ¦

`„Aa$

3 ступеня — тільки в 4,4±3,2% хворих; з додаванням сульфату міді —
лейкопенія І ступеня в 22,2±6,6% хворих, II ступеня — у 13,3±5,4%
хворих). Отже, застосування сульфату міді та рекомбінантного
?2b-інтерферону істотно підвищило частоту випадків повної та часткової
регресії пухлин: отримані результати не поступаються таким при сучасних
схемах радіохіміотерапії, але розроблений метод вигідно відрізняється
відсутністю серйозних побічних ефектів і ускладнень.

Вивчення середнього вмісту життєздатної пухлинної паренхіми показало, що
в препаратах пухлин пацієнтів основної групи (4 серія досліджень) він
складав лише 14,1%, в контрольній групі 1 — 16,2% (3 серія досліджень),
в контрольній групі 2 — 32,8% (2 серія досліджень), а в пухлинах хворих,
яким передопераційне опромінення не проводили (додаткова контрольна
група) — 54,2%. Розбіжності достовірні між основною групою та
контрольною групою 2 (та, природно, між основною та додатковою
контрольною групою (1 серія досліджень)) (табл. 1).

Таблиця 1

Лікувальний патоморфоз карцином стравоходу

в залежності від методів передопераційної терапії

Серія досліджень

Методи терапії Кількість хворих (абс.ч.) Середній вміст життєздатної
пухлинної паренхіми (М±m,%) Р-коефіцієнт випадкових міжгрупових
розбіжностей

1 Тільки операція 15 54,2±4,3 P1-2<0,05 Р 1-3<0,05 Р1-4<0,05 Р2-3<0,05 Р2-4<0,05 Р3-4>0,05

2 Променева терапія + операція 15 32,8±3,8

3 Променева терапія + сульфат міді + операція 15 16,2±3,6

4 Променева терапія + сульфат міді + інтерферон + операція 15 14,1 ±5,0

Дуже важливо, що при застосуванні радіомодифікаторів лікувальний
патоморфоз мав характерні мікроскопічні особливості. В препаратах пухлин
хворих основної та контрольної груп реєстрували 15-30 клітин з
патологічними мітозами та клітин у стані апоптозу на 1 поле зору
мікроскопу. У другій контрольній групі (тільки променева терапія) таких
клітин було 6-10, а в препаратах нативних пухлин — лише 1-3.

Окрім цього, в препаратах хворих основної групи в місцях введення
інтерферону спостерігались міжклітинний набряк з дискомплексацією
ракових клітин, комбінований та коагуляційний некрози, а також —
лімфоідно-клітинні скупчення, оточуючі ракові комплекси.

При аналізі віддалених результатів лікування було встановлено, що 2-х
річна виживаність склала у основній групі 35,3%, в контрольній групі 1 —
25,9%, а в контрольній групі 2 — 11,5% (різниця достовірна між основною
та другою контрольною групою) (рис. 3).

Рис. 3. Виживаність хворих на рак стравоходу у основній та контрольних
групах

Середня тривалість життя, медіана життя та тривалість безрецидивного
періоду становили у хворих основної групи відповідно 14,7 міс, 14 міс та
14,7 міс; у хворих 1-ї контрольної групи — 13 міс, 13 міс та 14,5 міс; у
хворих 2-ї контрольної групи — 13 міс, 13 міс та 11,4 міс ( всі
розбіжності статистично недостовірні).

Таким чином, можна стверджувати, що, порівняно з контрольними групами, в
основній групі спостерігалася тенденція до покращання показників
віддалених результатів лікування. Отримані нами результати конкурують з
отриманими в світі результатами лікування хворих за допомогою
радіохіміотерапії (Hecht J.R. та співавт., 2003, Urba S.G. та співавт.,
2003). Але треба зауважити, що при застосуванні розробленої нами
методики не спостерігається проявів токсичності лікування високого
ступеня, які властиві радіохіміотерапії.

При аналізі безпосередніх результатів лікування хворих на рак шлунка з
поширенням на стравохід за розробленою методикою було виявлено, що серед
ускладнень профілактичної променевої терапії спостерігались диспепсичні
розлади (нудота, розлади стільця, тощо) та лейкопенія. Лейкопенія І
ступеня була у 7(17,9±6,1%) хворих, II ступеня — у 5(12,8±5,3%), Ш
ступеня — у 1(2,6±2,6%)). Загальна переносність лікування хворими була
задовільна. Серед суб’єктивних ознак переважали скарги загального
характеру, яких вдавалося уникнути шляхом проведення адекватної
симптоматичної терапії. Виникнення цих симптомів ми пов’язуємо з тим, що
опромінення проводилося широкими полями.

Аналіз віддалених результатів лікування показав, що середня тривалість
життя, медіана життя та тривалість безрецидивного періоду становили,
відповідно, в основній групі — 15 міс, 14,9 міс та 11,4 міс, а в
контрольній — 13,9 міс, 12 міс та 9,9 міс (розбіжності статистично
недостовірні).

Трирічна виживаність склала у основній групі 26,5%, а у контрольній
-лише 7,6% (р<0,05) (рис. 4). Рис.4. Виживаність хворих на рак шлунка з поширенням на стравохід в основній та контрольній групах Аналіз виживаності в залежності від стадії захворювання показав, що переваги розробленої методики лікування поширюються на хворих із стадіями T3-4NOMO та T3-4N1MO, у яких використання післяопераційного опромінення з сульфатом міді забезпечило достовірно кращі результати. При порівнянні строків виникнення рецидивів хвороби була відзначена наступна тенденція. У хворих контрольної групи мало місце більш раннє прогресування хвороби, ніж в основній - в основному на першому році спостереження після проведеного лікування. У хворих основної групи рецидиви захворювання спостерігалися в основному на другому та на третьому роках спостереження (рис. 5). Рис. 5. Виникнення рецидивів хвороби у залежності від часу в основній та контрольній групах Отримані нами результати лікування хворих на рак шлунка з поширенням на стравохід конкурують з результатами лікування цих хворих за допомогою різноманітних методик хіміо- та променевої терапії (Щепотин И.Б., Еванс С.Р.Т., 2000; Ганул В.Л., Гриневич Ю.Я. та співавт., 1986), але відрізняються відсутністю проявів токсичності різних ступенів важкості, які спостерігаються при цих методиках (Gunderson L., Martenson J., 2000). Таким чином, виходячи з отриманих результатів, можно стверджувати, що перехідні метали, в даному випадку з'єднання міді посилюють дію променевої терапії під час комбінованого лікування хворих на рак стравоходу та рак проксимальних відділів шлунка, отримані результати не поступаються таким при застосуванні сучасних схем радіохіміотерапії, але токсичність високих ступенів відсутня. При застосуванні методики полірадіомодифікації з сульфатом міді та рекомбінантним ?2b-інтерфероном під час комбінованого лікування хворих на рак стравоходу спостерігається тенденція до покращання безпосередніх та віддалених результатів лікування у порівнянні лише із застосуванням сульфату міді під час передопераційної променевої терапії та достовірне покращання безпосередніх та віддалених результатів у порівнянні лише з передопераційною променевою терапією майже у 3,5 рази. При вивченні лікувального патоморфозу карцином стравоходу виявлено, що в препаратах пухлин пацієнтів, що лікувалися за розробленою методикою, вміст життєздатної пухлинної паренхіми складав лише 14,1%, із додаванням лише сульфату міді під час передопераційного опромінення - 16,2% (р>0,05), лише з передопераційним опроміненням — 32,8% (р<0,05). В препаратах пухлин хворих, що лікувалися за розробленою методикою та із додаванням лише сульфату міді під час передопераційного опромінення реєстрували 15-30 клітин з патологічними мітозами та клітин у стані апоптозу на 1 поле зору мікроскопу. У групі тільки з променевою терапією таких клітин було 6-10, а в препаратах нативних пухлин - лише 1-3. При застосуванні методики радіомодифікації сульфатом міді під час післяопераційної променевої терапії у хворих на рак шлунка з поширенням на стравохід спостерігається достовірне покращання віддалених результатів лікування порівняно лише з оперативним лікуванням майже у 2 рази, зокрема у хворих із стадіями T3-4NOMO та T3-4N1MO. ВИСНОВКИ Застосування полірадіомодифікації (сульфат міді та ?2b-інтерферон) суттєво поліпшує безпосередні результати передопераційної променевої терапії хворих на рак стравоходу; підвищує відсоток випадків повної та часткової регресії пухлин з 26,7% (тільки променева терапія) до 91,1% (р<0,05). Лікувальний патоморфоз карциноми стравоходу після опромінення з використанням полірадіомодифікації характеризується зниженням вмісту життєздатної пухлинної паренхіми з 32,8% (тільки променева терапія) до 14,1% та підвищенням вмісту патологічних мітозів клітин та клітин у стані апоптозу з 6-10 до 15-30 на одне поле зору мікроскопу. Використання передопераційного опромінення з полїрадіомодифікацією у хворих на рак стравоходу підвищує 2-х річну виживаність з 11,5% (тільки променева терапія) до 35,3% (р<0,05). Післяопераційна променева терапія з радіомодифікатором сульфатом міді у хворих на рак шлунка з поширенням на стравохід добре переноситься пацієнтами та супроводжується низьким рівнем ускладнень. Лейкопенія 1 ступеня спостерігається у 17,9% хворих, II ступеня - у 12,8%, ІІІ-го ступеня лише у 2,6% хворих. Використання післяопераційної променевої терапії з радіосенсибілізатором сульфатом міді підвищує 3-річну виживаність у хворих на рак шлунка з поширенням на стравохід з 7,6% (тільки операція) до 26,5% (р<0,05) та забезпечує достовірно кращі результати у хворих із стадіями T3-4NOMO та T3-4N1MO. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ У хворих на рак стравоходу при відсутності протипоказань до комбінованого лікування рекомендується проводити передопераційну променеву терапію розширеним полем: в зону опромінення необхідно включати пухлину, весь стравохід та середостіння, зону черевного стовбура. Опромінення проводиться після розмітки на апараті "Rocus" щодня, п'ять разів на тиждень. РВД повинна становити 2,5-3 Гр, СВД - 30 Гр. При проведенні передопераційної променевої терапії з метою підвищення ефекту лікування призначаються препарати - сульфат міді та рекомбінантний ?2b-інтерферон („Лаферон"). Сульфат міді у капсулах по 20 мг хворі приймають внутрішньо в дозі по 20 мг тричі на добу після їжі з першого по останній день курсу променевої терапії (сумарна доза 500-700 мг). Рекомбінантний ?2b-інтерферон вводиться у дозі 3 млн МО внутрішньопухлинно за допомогою ендоскопічної апаратури під час фіброезофагоскопії наприкінці курсу променевої терапії - перший раз за 3-4 сеанси до закінчення курсу опромінення, та другий раз в останній день променевої терапії (сумарна доза 6 млн. МО). Введення повинно відбуватися за 2-3 години перед сеансом променевої терапії. Оперативне лікування проводиться при відсутності протипоказань через 2-3 тижні після закінчення передопераційної терапії. Хворим на місцеве розповсюджений рак шлунка з переходом на стравохід через 3-4 тижні після оперативного лікування показане проведення ад'ювантної променевої терапії широким полем: на заочеревинну клітковину від діафрагми до біфуркації аорти, воріт печінки та селезінки. РВД - 2,4-3 Гр, СВД - 25-30 Гр. Внутрішньо призначається сульфат міді -дозі по 20 мг тричі на добу після їжі з першого по останній день курсу променевої терапії (сумарна доза препарату 500 мг). СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ 1. Киркилевский С.И., Ганул В.Л., Зайцев С.Л., Хруленко Л.Т., Крахмалев П.С. Применение сульфата меди в лечении рака пищевода // Врачебное дело.-І999.-№6.-С.51-55. (Здобувачем зібрано клінічний матеріал і проведено обробку, написана та підготовлена до друку робота). 2. Ганул В.Л., Киркилевский С.И., Крахмалев П.С. Пути повышения эффективности лечения больных раком грудного отдела пищевода // Онкология. - 2001. - Т.З, №2-3. - С. 177-180. (Здобувачем проведено огляд літератури, зібрано клінічний матеріал і проведено обробку, написана та підготовлена до друку робота). 3. Галахін К.О., Кіркілевський С.І., Крахмальов П.С. Лікувальний патоморфоз карцином стравоходу при впливі передопераційної антибластомної терапії //Вісник морфології . -2003. №1.-C.75-76. (Здобувачем проведено огляд літератури, сформовано серії досліджень і проведено обробку, написана та підготовлена до друку робота). 4. Ганул В.Л., Киркилевский С.И., Крахмалев П.С. Пути повышения эффективности лечения больных раком внутригрудного отдела пищевода // 10 З'їзд онкологів України: Матеріали з'їзду. К., 2001. -С. 153. 5. Киркилевский С.И., Крахмалев П.С., Комбинированное лечение при раке пищевода и раке желудка с переходом на пищевод у больных пожилого возраста.// Матеріали науково-практичної конференції "Лікування онкологічних хворих похилого віку".-2002. Київ. -С.33. 6. Крахмалев П.С. Комбинированное лечение больных раком желудка с переходом на пищевод с использованием послеоперационной лучевой терапии на фоне радиомодификации // 10 З'їзд онкологів України: Матеріали з'їзду. Тези доповідей — К., 2001. - С. 115. 7. Крахмальов П.С. Комбіноване лікування хворих на рак стравоходу та на рак шлунка з поширенням на стравохід із застосуванням перед- та післяопераційної променевої терапії на тлі радіомодифікації // V Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих учених. Тези доповідей. -Тернопіль. - 2001. - С.140 8. Крахмалев П.С. Комбинированное лечение больных раком пищевода и раком желудка с переходом на пищевод с использованием пред- и послеоперационной лучевой терапии на фоне радио модификации // Тезисы IV Республиканской научно-практической конференции молодых онкологов Украины “Современные проблемы экспериментальной и клинической онкологии”, Київ, -2001. -С.10. АНОТАЦІЯ Крахмальов П.С. Застосування радіомодифікаторів - сульфату міді та рекомбінантного ?2b-інтерферону - в комбінованому лікуванні хворих на рак стравоходу та рак шлунка з поширенням на стравохід. - Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.07 - онкологія. - Інститут онкології АМН України, Київ, 2004. Дисертацію присвячено вивченню застосування радіомодифікаторів -сульфату міді та рекомбінантного ?2b-інтерферону у комбінованому лікуванні хворих на рак стравоходу та рак шлунка з поширенням на стравохід. Полірадіомодифікація (сульфат міді та інтерферон) була застосована під час передопераційної променевої терапії у 34 хворих на рак стравоходу. До 2-х контрольних груп увійшли по 45 хворих (радіомодифікація тільки сульфатом міді та тільки передопераційне опромінення). У 39 хворих на рак шлунка з поширенням на стравохід була застосована радіомодифікація сульфатом міді під час профілактичного післяопераційного опромінення, контрольну групу склали 40 хворих (тільки операція). Вивчено лікувальний патоморфоз карцином стравоходу при застосуванні полірадіомодифікації. У ході проведених досліджень встановлено, що використання полірадіомодифікації підвищує частоту випадків повної та часткової регресії пухлин з 26,7% (тільки променева терапія) до 91,1% (р<0,05), підвищує 2-х річну виживаність з 11,5% (тільки променева терапія) до 35,3% (р<0,05). Використання післяопераційної променевої терапії з радіосенсибілізатором сульфатом міді підвищує 3-річну виживаність у хворих на рак шлунка з поширенням на стравохід з 7,6% (тільки операція) до 26,5% (р<0,05). Лікувальний патоморфоз карциноми стравоходу після опромінення з використанням полірадіомодифікації характеризується зниженням вмісту життєздатної пухлинної паренхіми з 32,8% (тільки променева терапія) до 14,1% та підвищенням вмісту клітин з патологічними мітозами та клітин у стані апоптозу з 6-10 до 15-30 на одне поле зору мікроскопу. Ключові слова: рак стравоходу, гастроезофагеальний рак, комбіноване лікування, радіомодифікація, сульфат міді, інтерферон. АННОТАЦИЯ Крахмалев П.С. Применение радиомодификаторов - сульфата меди и рекомбинантного ?2b-интерферона - в комбинированном лечении больных раком пищевода и раком желудка с переходом на пищевод.- Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 — онкология. - Институт онкологии АМН Украины, Киев 2004. Задачи исследования. І. Разработать методику комбинированного лечения больных раком пищевода с использованием радиомодификаторов на фоне предоперационного облучения (сульфат меди и рекомбинантный ?2b-интерферон). 2. Разработать методику комбинированного лечения больных раком желудка с переходом на пищевод с использованием радиомодификатора - сульфата меди на фоне послеоперационного облучения. 3. Изучить лечебный патоморфоз карцином пищевода при использовании облучения с радиомодификаторами - сульфатом меди и рекомбинантным ?2b-интерфероном. 4. Оценить эффективность лечения больных по разработанным методикам по ближайшим и отдаленным результатам. Разработать методические рекомендации. Целью работы явилось улучшение результатов комбинированного лечения больных раком пищевода и раком желудка с переходом на пищевод. Полирадиомодификация (сульфат меди и интерферон) была использована во время предоперационного облучения у 34 больных раком пищевода. В 2 контрольные группы вошло по 45 больных (радиомодификация только сульфатом меди и только предоперационное облучение). У 39 больных раком желудка с переходом на пищевод была применена радиомодификация сульфатом меди во время профилактического послеоперационного облучения, контрольную группу составили 40 больных (только операция). Изучен лечебный патоморфоз карцином пищевода с использованием полирадиомодификации. В ходе проведенных исследований установлено, что использование полирадиомодификации повышает частоту случаев полной и частичной регрессии опухолей с 26,7% (только облучение) до 91,1%( р<0,05), повышает 2-х летнюю выживаемость с 11,5% (только облучение) до 35,3% (р<0,05). Использование послеоперационной лучевой терапии с радиомодификатором сульфатом меди повышает 3-х летнюю выживаемость у больных раком желудка с переходом на пищевод с 7,6% (только операция) до 26,5% (р<0,05). Лечебный патоморфоз карциномы пищевода после облучения с использованием полирадиомодификации характеризуется снижением уровня жизнеспособной опухолевой паренхимы с 32,8% (только облучение) до 14,1% и повышением количества клеток с патологическими митозами и клеток в состоянии апоптоза с 6-10 до 15-30 на одно поле зрения микроскопа. Ключевые слова: рак пищевода, гастроэзофагеальный рак, комбинированное лечение, радиомодификация, сульфат меди, интерферон. SUMMARY Krahmalyov P.S. Application of radiomodifiers - copper sulfate and recombinant a2b-interferon in the combined treatment of patients with esophageal cancer and gastroesophageal carcinoma.-Manuscript. Thesis for a candidate's degree of medical sciences on speciality 14.01.07 -oncology. - Academy of Medical Sciences of Ukraine, Institute of Oncology, Kyiv, 2004. The polyradiomodification (copper sulfate and interferon) has been used during preoperative irradiation of 34 patients with esophageal cancer. Patients in 2 control groups (45 patients in everyone), have been treated with copper sulfate during preoperative irradiation alone and preoperative irradiation alone. 39 patients with gastroesophageal carcinoma have been treated by copper sulfate during postoperative irradiation; the control group (40 patients) has included patients treated with surgery alone. The curative pathomorphosis of esophageal tumors was investigated. It is established, that application of polyradiomodification enhances frequency of complete and partial response of tumors from 26,7 % (irradiation alone) up to 91,1 % (p<0,05), enhances 2-years survival rate from 11,5 % (irradiation alone) up to 35,3 % (p<0,05). Use of postoperative beam therapy with copper sulfate enhances 3-years survival rate in patients with gastroesophageal carcinoma from 7,6 % (operation alone) up to 26,5 % (p<0,05). The curative pathomorphosis of esophageal tumors was characterized both by reduction of level of viable tumor parenchyma from 32,8 % (irradiation alone) up to 14,1 % and increase of the number of cells with pathological mitosis as well as cells in apoptosis from 6-10 to 15-30 till per field of microscope. Key words: esophageal cancer, gastroesophageal cancer, combined therapy, radiomodification, copper sulfate, interferon.

Похожие записи