ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Копиця Микола Павлович

УДК 616.12-008.46+616.12-008.318]-092-037-084:616.12-005.8

Вплив структурно-функціональних та нейрогуморальних факторів на розвиток
серцевої недостатності та частоту шлуночкових аритмій при інфаркті
міокарда. шляхи прогнозування та профілактики

14.01.11 – кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Харків – 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті терапії АМН України, м. Харків

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор, академік НАН, АМН
України, РАМН Мала Любов Трохимівна

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Целуйко Віра
Йосипівна, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ
України, завідувач кафедри кардіології та функціональної діагностики;

доктор медичних наук, професор Нетяженко Василь Захарович, Національний
медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, м. Київ, завідувач
кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб;

доктор медичних наук, професор Яблучанський Микола Іванович, Харківський
національний університет ім. В.Н.Каразіна МОН України, завідувач кафедри
внутрішніх хвороб факультету фундаментальної медицини.

Провідна установа: Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН
України, м. Київ, відділ серцевої недостатності.

Захист відбудеться “22” жовтня 2004 року о 10 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 64. 600. 04 при Харківському державному
медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна,4.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного
медичного університету (м. Харків, проспект Леніна,4)

Автореферат розісланий “22” вересня 2004 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент
Овчаренко Л.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Незважаючи на глибоке вивчення патогенетичних
механiзмів IХС (M.J. Davies, 1996; R.Ross, 1999), впровадження в
практику нових ефективних методiв лікування, в сучаснiй кардiологiї
залишається ще дуже багато невирiшених проблем. До таких слiд вiднести
проблему своєчасної диагностики i лiкування серцевої недостатностi (СН),
а також прогнозування та профiлактики злоякiсних аритмiй, раптової
кардіальної смерті (РКС). На сьогодняшній день СН і РКС займають
домінуюче місце серед причин смертності громадян розвинених країн світу
(Г.В. Дзяк та співав., 1999; К.М.Амосова, 2001; В.М.Коваленко, 2003). До
категорiї хворих, якi найчастiше потерпають вiд згаданих вище ускладнень
ІХС, вiдносяться пацiєнти, якi перенесли інфаркт міокарду (IМ). Процеси,
якi вiдбуваються в органiзмi хворих пicля виникнення коронаротромбозу i
некрозу серцевого м?язу, обумовлююєь подальший перебiг захворювання,
його прогноз. Одним iз таких процесiв, що розвивається пiсля гострого
IМ, є ремоделювання серця, яке обумовлене ішемічними, деструктивними,
запальними та проліферативними змінами як в уражених, так і в інтактних
структурах міокарду (H.Oral et al. 2002). В структурно-функціональній
перебудові ураженого серця велике значення відіграє активація
симпато-адреналової і ренін-ангіотензин-альдостеронової систем,
натрій-уретичних пептидів, а також цитокінів та інших чинників. Їх вплив
не обмежується загальними гемодинамічними реакціями, вони обумовлюють
розвиток гіпертрофії і фіброзу та зниження скоротливих властивостей
міокарда (H.H.Chen, J.C.Burnet, 2000; R.A. Kelly, T.W.Smith, 1997;
K.T.Weber, 2001), а також появу та посилення порушень його
електрофізіологічних властивостей, розвитку фатальних аритмій (О.М.
Пархоменко, 2001; B.Brendorp et al., 2001; M. Bristow, 1998).

Висока частота аритмій при СН пояснюється як ішемією, так і фіброзом
міокарда та змінами кальцій-регулюючих протеїнів (В.Swynghedauw, 1999).
До цього додається зниження та хаотичність варіабельності серцевого
ритму (ВСР) за рахунок порушення активності вегетативної нервової
системи (J.M.Dekker al, 2000; J.J.Goldberger et al., 2001; C.М.Карлов,
В.Й.Целуйко, К.Г.Почепцова, 2003). Проведені глибокі дослідження
структурно-функцiональних змiн, що вiдбуваються в серцi після
перенесеного ІМ (Р.Gaudron, et al. 1993; S.J.Sutton et al. 1997; L.
Bolognese et. al. 2002), але на сьогоднiшнiй день залишається багато
невирiшених питань відносно факторiв, якi обумовлюють пiсляiнфарктне
ремоделювання лівого шлуночку (ЛШ), ще недостатньо вивчені зв?язок мiж
порушенням його геометрiї i шлуночковими аритмiями (ША), РКС, участь
нейрогуморальних і цитокінових механізмів в цих процесах. Мало
досліджені можливості індивідуального прогнозування з використанням
неінвазивних та біохімічних тестів для точного передбачення аритмічних
ускладнень, їх чутливість і специфічність (A.M.Richards et al., 1999;
M.L.Bouvy, et al., 2003).

Велика увага сконцентрована на нейрогуморальних механiзмах СН, ролi
цитокiнової моделi (Л.Г.Воронков, 1999; Ю.Н.Бєлєнков, Ф.Т.Агеєв,
В.Ю.Марєєв, 2000; R.S.Vasan et al., 2003). Але рiзнозначнiсть
результатiв свiдчить про необхiднiсть продовження дослiджень в цьому
напрямку, потребує бiльш вагомих аргументiв для пояснення механiзмiв
розвитку захворювання та його ускладнень, що дозволить пiдвисити
точнiсть дiагностики та впровадження бiльш ефективних методiв
прогнозування, профiлактики та лiкування. Вiддаючи належне активному
вивченню ролi прозапальних цитокiнiв, С-реактивного протеїну (СРП) в
патогенезі СН треба зазначити, що підтвердження ролі факторiв запалення
в механiзмi розвитку повторних коронарних епiзодiв, їх впливу на
подальше зниження скорочувальної спроможностi мiокарду та виникнення
аритмiчних ускладнень, РКС є предметом подальших наукових пошуків. В
більшості випадків основним механізмом РКС є фібриляція шлуночків
(S.Osswald et al., 1994). Існує велика кількість діагностичних
показників, які вказують на підвищений ризик її виникнення. До них
відноситься низька фракція викиду (ФВ) ЛШ, зниження варіабельності
серцевого ритму (ВСР) (S.H.Hohnloser et al. 1997; P.K.Stein,
R.E.Kleiger, 1999) наявність пізніх потенціалів шлуночкiв (ППШ)
(Р.Savard et al., 1997), хаотичні зміни ритму (А.П.Гаврилушкін,
А.П.Маслюк, 2001; G.Schmidt et al., 1999), альтернація хвилі Т (E.J.
Rashba et al. 2002; M.Zabel et al. 2003).

За існуючими поглядами електрофізіологічні методи та оцінка
гемодинамічних можливостей серця займають важливе місце в стратифікації
ризику виникнення аритмічних ускладнень та РКС (Р.М.Баєвський,
Г.Г.Іванов, 2001; І.С.Явелов та співавт., 1999). Разом з тим, протягом
останнього десятиріччя все більше уваги приділяється стану
нейрогуморальних механізмів, які приймають участь в утворенні
електрофізіологічного та морфологічного субстрату аритмій (L .Foslund,
et al., 2002).

Одним iз прiоритетних напрямкiв наукового пошуку є вивчення шляхiв
попередження та зворотного розвитку пicляiнфарктного ремоделювання.
Багатоцентровими клiничними дослiдженнями пiдтверджена роль iнгiбiторiв
ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) та ?-адреноблокаторiв в
зниженнi загальної та РКС. Але це тільки одна із ланок дії
багатовекторного кардіопротекторного механізму цих препаратів. Подальше
вивчення впливу ІАПФ та ?-адреноблокаторiв на клінічні прояви
захворювання, якість і продовження життя в тісному зв(язку з
нейрогуморальним станом хворих дозволить відкрити нові можливості в
покращенні діагностики, лікування та профілактики тяжких ускладнень
після перенесеного ІМ.

Зв(язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацiя є
фрагментом комплексної науково-дослiдної роботи вiддiлу гострого
iнфаркту мiокарда Iнституту терапiї АМН “Розробка способу прогнозування
та попередження шлуночкових аритмій у хворих, що перенесли гострий
інфаркт міокарда з дисфункцією лівого шлуночка” (номер державної
реєстрації 0104U002453, шифр теми 01/04).

Мета дослідження. Розробка концепції прогнозування, профілактики та
лікування СН і РКС на основі вивчення структурно-функціональних змін ЛШ,
імунозапальних та нейрогуморальних порушень у хворих після перенесеного
ІМ.

Задачі дослідження. 1.Виявити структурно-функціональні зміни ЛШ у
хворих, що перенесли IМ та їх вплив на розвиток ША і СН.

2. З?ясувати роль нейрогуморальних та імунозапальних факторiв в
механізмах ремоделювання міокарду ЛШ.

4. Визначити прогностичне значення електрофізіологічних маркерів
вразливості міокарду (наявність ППШ, зниження ВСР, порушення процесів
реполяризації шлуночків та ін.) у післяінфарктних хворих.

5. Дослідити вплив прозапальних цитокiнiв і СРП на частоту повторних
коронарних епізодів, розвиток СН, визначити їх прогностичне значення.

6. Провести оцінку багатофакторного аналiзу на точність прогнозу
прогресуючої СН, серцево-судинної смерті (ССС) та РКС.

7. Вивчити вплив (-адреноблокаторів та ІАПФ на перебіг СН, частоту ША,
ССС, РКС, а також провести аналіз залежності між клінічними,
нейрогуморальними та протиремоделюючими ефектами препаратів.

Об(єкт дослiдження: хворі, що перенесли IМ.

Предмет дослiдження: роль структурно-функціональних,
електрофізіологічних, імунозапальних, нейрогуморальних механізмів в
розвитку дезадаптивного післяінфарктного ремоделювання ЛШ, його зв(язок
з електрофізіологічною нестабільністю міокарда, СН, РКС, прогноз,
профілактика та лікування цих ускладнень.

Методи дослiдження. Клiнiчнi: опитування, фiзикальне обстеження хворих,
вимiр артеріального тиску (АТ).

Iнструментальнi: електрокардiографiя (ЕКГ), двомiрна эхокардiоскопiя
(Ехо КС), рентгеноскопiя органiв грудної клiтини, ЕКГ високого вирішення
(ВВ), Холтерiвське монiторування (ХМ) ЕКГ.

Лабораторнi: iмуноферментний метод визначення концентрацiї цитокiнiв
(фактор некрозу пухлин (ФНП) — (, інтерлейкін (IЛ)-1(, IЛ-6), мозкового
натрійуретичного пептиду (МНП), альдостерону (А), ліпідів, iмунологiчний
метод визначення СРП, фактора Віллебранда (фВ), бiохiмiчний метод
визначення фібриногену (ФГ), норадреналіну (НА) .

Статистичнi: методи Вілкоксона-Манна-Уітні, Стьюдента.

Наукова новизна отриманих результатiв. 1. Вперше проведена
фундаментальна оцiнка процесiв пiсляiнфарктного ремоделювання з
урахуванням стану імуно- та нейромедіаторів, та їх впливу на розвиток СН
i ША.

2. Показано, що порушення геометрiї ЛШ супроводжується зниженням
скорочувальної функцiї ЛШ, що було причиною розвитку СН, а супроводжуючi
пiсляiнфарктне ремоделювання, електрофiзiологiчнi змiни в мiокардi
збiльшували вiрогiднiсть виникнення ША та РКС. Пiдтверджено, що клiнiчна
ефективнicть карведилолу, його вплив на попередження та зворотний
розвиток дисфункцiї ЛШ, а також зниження частоти РКС обумовлена
антиремоделiнговою дiєю (-адреноблокатора.

3. Пiдтверджено, що в патогенезi прогресуючої післяінфарктної СН велике
значення вiдiграє пiдвищення активностi нейромедіаторів, про що свiдчить
високий рiвень НА, значне збiльшення синтезу А та МНП.

4. Вперше на тлі результатів електрофiзiологiчних обстежень, змiн в
нейрогуморальному станi видiлені предиктори післянфактного
ремоделювання, якi допомагають своєчасно виявити хворих з загрозою
виникнення СН, РКС та вибрати правильну терапевтичну тактику по
запобiганню цих небезпечних ускладнень.

5. Показано, що пiдвищення МНП є передумовою як
структурно-функцiональних змiн мiокарду з послiдуючим розвитком СН, так
i повторних iшемiчних епiзодiв — IМ та РКС.

6. Виявлено взаємообтяжливу залежнicть мiж пiсляiнфарктним
ремоделюванням, електрофiзiологiчною вразливостю мiокарду та активацiєю
нейрогуморального стану.

7. Вперше в клiнічній практиці досліджено роль прозапальних цитокiнiв і
СРП в розвитку повторного IМ та РКС. Найбiльш високий рiвень маркерiв
запалення виявлено у хворих з дилатаційним ремоделюванням ЛШ, який
супроводжувався прогресуючою СН.

8. Кореляцiйний з(вязок мiж ФНП-(, IЛ-1?, IЛ– 6, СРП та ФВ свiдчить, що
активацiя процесiв запалення окрiм дестабiлiзацiї атеросклеротичної
бляшки збiльшує агрегацiйну спроможнiсть тромбоцитiв, що свідчить про
поєднання одразу двох ланок патогенетичного механiзму уразливостi
пацiєнта.

9. Вперше на практицi на базi багатофакторного аналiзу використана
модель оцiнки вразливостi пацiєнта з урахуванням факторiв вразливостi
атеросклеротичної бляшки, електрофізіологічної вразливості міокарду та
вразливостi (пiдвищення тромбогенної активності) крові, що значно
підвисило точнiсть прогнозу.

10. Показано, що влив (-адреноблокаторiв на частоту ША, РКС обумовлений
не тiльки зменшенням електрофізіологічної вразливості міокарду, а й
стабілізуючою атеросклеротичну бляшку дією, про що свідчить виявлена їх
здатність зменшувати рівень прозапальних цитокiнiв і СРП, частоту
повторних iшемiчних епiзодiв .

11. Пiдтверджено, що клiнiчний ефект карведилолу обумовлений впливом
препарату на попередження та зворотний розвиток процесiв ремоделювання
ЛШ, частоту повторних iшемiчних епiзодiв, якi послабляють скоротливу
активнiть ЛШ, обумовлюють подальший розвиток СН. Одержанi результати
свiдчать, що протиремоделюча дiя (-адреноблокатора досягалась у хворих з
пiдвищеним рiвнем МНП.

12. Позитивний вплив ІАПФ на процеси ремоделювання обумовленi
нейрогуморальним ефектом препарата, що пiдтверджується зниженням рiвня
МНП та прозапальних цитокiнiв. Найбiльш висока ефективнiсть лiкування
досягається при комбiнацiї карведилолу i ІАПФ.

Практичне значення отриманих результатів. 1. Для практичної охорони
здоров?я впроваджено cпосiб прогнозування серцевої недостатностi у
хворих на гострий iнфаркт мiокарда. (Патент України 65802А 15.04.2004).

2. Апробованi та впровадженi в практику способи раннього прогнозування
ускладнень пiсляiнфарктного ремоделювання за допомогою оцiнки основного
показника ВСР – SDNN та визначення плазмової концентрацiї МНП.

3. Ефективнiсть дiагностики СН за допомогою МНП свiдчить про
необхiднicть використання даного методу для своєчасного виявлення хворих
з асимптоматичною дисфункцiєю ЛШ та в складних випадках з
диференцiально-дiагностичною метою.

4. Розроблена схема багатофакторної стратифiкацiї ризику СН i РКС, яка
дозволяє з високою чутливістю i специфічністю визначити на практицi
категорiю хворих з загрозою виникнення важких серцевих ускладнень та їх
своєчасного попередження.

5. Виявленi новi позитивнi аспекти патогентичних мезанiзмiв дії
карведилолу та ІАПФ пiдтвердили необхiднiсть бiльш широкого використання
комбiнацiї цих препаратiв з метою профілактики пiсляiнфарктного
ремоделювання, зменшення частоти СН, повторних iшемiчних епiзодiв,
злоякiсних аритмiй.

6. Апробований метод оцiнки ефективностi терапiї CН на основi динамiки
МНП, прозапальних цитокiнiв, СРП дає можливiсть бiльш чiткого контролю
за процесом захворювання, що впливає на якiсть лiкування пацiєнтiв пiсля
перенесеного IМ.

Вровадження в практику. Результати впроваджені в практичну роботу
відділення інтенсивної терапії Інституту терапії АМН України, Сумського
обласного кардiологiчного диспансера, Харкiвської мiської лiкарнi №8,
Полтавського обласного кардiологiчного диспансера, клiнiчної лiкарнi
“Феофанiя” (м. Київ). Результати досліджень використовуються в учбовому
процесі кафедр госпітальної терапії Харківського державного медичного
університету, Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно обстежив хворих в клініці
Інституту терапії, виконав інструментальні дослідження: ЕхоКС, ЕКГ ВВ,
ХМ ЕКГ, проводив аналіз клінічного перебігу хворих і даних ЕхоКС і ЕКГ,
оцiнив ефективність терапiї, провів статистичну обробку та аналіз
отриманих даних, сформував основні положення і висновки, оформив
дисертаційну роботу і автореферат.

Апробація роботи. Результати роботи доповідались на III Міжнародному
симпозіумі “Успіхи в діагностиці і лікуванні аритмій” (Ієрусалім,
Ізраіль, 1996р.), V Адріатичному симпозіумі з кардіології в Австрії
(Грац, Австрія, 1997р.), VШ Європейському конгресі по артеріальній
гіпертонії (Мілан, Італія, 1997), Всеросійській конференції Товариства
спеціалістів по серцевій недостатності “Сердечная недостаточность-2002”
(Москва, Росія, 2002), Всеросійській конференції Товариства спеціалістів
по серцевій недостатності “Спорные и нерешенные вопросы сердечной
недостаточности” (Москва, Росія, 2003), І міжнародній науковій
конференції “Анализ вариабельности ритма сердца в клинической практике”
24-25 жовтня 2002 р., (Київ)., республіканській науково-практичній
конференції “Атеросклероз та атеротромбоз: патогенез, клініка,
лікування” 16-17 жовтня 2003 р. (Харків), Всеукраїнській
науково-практичній конференціії “Терапевтичні читання памяті Л.Т.Малої”,
20-21 травня 2004 р., (Харків), науково-практичних конференціях
Інституту терапії АМН України (Харків), засіданнях Харківського
наукового медичного товариства.

Публікації. За матерiалами дисертацiйної роботи опублiковано 37 наукових
праць: 29 статтей, із них — 26 у фахових наукових виданнях,
рекомендованих ВАК України, 7 тез – у матерiалах наукових конгресiв,
з?їздiв, конференцiй, в тому числi 4 — у мiжнародних виданнях, одержано
Патент України (2004).

Структура дисертації. Дисертація викладена на 314 сторінках
комп’ютерного тексту і складається з вступу, огляду літератури, опису
об?кта i методiв дослiдження, 6 роздiлiв власних досліджень, заключення,
висновків, практичних рекомендацій, списку літератури, що складає 35
сторінок, містить 375 найменувань, із них 74 кирилицею, 301 – латиницею.
Робота ілюстрована 15 малюнками та 53 таблицями, що окремо займають 46
сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМIСТ РОБОТИ

Матерiали i методи дослiдження. Обстежено 234 хворих на інфаркт міокарду
у віці від 37 до 88 років (середній вік 56,6±10,8 роки), що знаходилися
на лікуванні в клініці інституту терапії АМН України і приміському
санаторії “Роща” за період з січня 2001 по грудень 2003 року. Діагноз IМ
встановлений за наявності 2-х з 3-х критеріїв: ангінальні болі більше 30
хвилин, подйом сегменту ST більше 1 мм в 2-х відведеннях від кінцівок
або більше 2 мм в 2-х грудних відведеннях або підвищення ферменту
креатінфосфокінази в 2 рази від верхньої межі норми. Серед обстежених
було 206 чоловіків (88%) і 28 жінок (12% ). Передня локалізація інфаркту
зареєстрована у 145 пацієнтів (62% ), нижня – у 76 (32%), бокова – у 13
(6%). Q-IМ

визначався у 144 хворих (61,5%), з них у 98 (42%) був трансмуральний
характер ураження, у 90 хворих (38,3%) на ЕКГ реєстровано- IМ без Q. У
гострому періоді у 16 хворих (6,8%) виникла гостра блокада лівої ніжки
пучка Гиса, у 22 (9,4%) — правої ніжки пучка Гиса. При визначенні
розмірів зони ураження по Сильвестер-Галену з 144 хворих з Q-IМ у 74
(51,4%) величина зони була від 1 до 5 балів, у 50 (34,7 %) – від 5 до 7
балів, і у 20 (13,9%) – більше 7 балів. Зі всіх включених в дослідження
у 185 пацієнтів (79%) ІМ виник вперше, у 26 (11%) — вдруге, у 23 хворих
(10%) більше 2-х випадків очаговонекротичних уражень. У 65 хворих (28%)
ІМ передувала нестабільна стенокардія.

Порушення систолічної функції ЛШ (ФВ <45%) при включенні в дослідження було виявлено у 101 хворого (43%). Середні ж показники ФВЛШ у всіх обстежених дорівнювали (47±14)%. Клінічний перебіг аналізувався з погляду наявності СН. У гострому періоді ІМ під час госпіталізації прояви гострої СН (по класифікації Killip) 1 стадії виявили у 84 хворих (36%), 2 – у 108 (46%), 3– у 34 (14,6%), 4– у 8 (3,4%). Для визначення ФК хронічної СН користувалися класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA). Через 4 тижні після перенесеного ІМ СН I ФК встановлена у 56 хворих (24%), II ФК - у 86 (36,7%), III ФК – у 77 (33%) і IV ФК – у 15 (6,3%) хворих. При визначенні ФК стабільної стенокардії напруги користувалися класифікацією Канадської асоціації кардіологів, в модифікації ВКНЦ АМН СРСР. Стабільна стенокардія напруги, I ФК діагностована у 21 пациєнта (9%), IIФК - у 89 (38%), IIIФК - у 26 (11,1%), IV ФК - у 8 (З,4%). 90 пацієнтів (38,5%) не скаржились на напади стенокардії. З 144 хворих, яким проведене ХМ ЕКГ, у 41 (28,5%) виявлялися часті (>10/год) ШЕ, у 18 (12,5%) — реєструвалися пароксизми ШТ.

Серед факторів ризику ІХС у 156 пацієнтів (66,6%) була виявлена
гипертонічна хвороба, 107 хворих (45,7%) на момент обстеження курили,
гіперхолестерінемія встановлена у 124 хворих (53%). Цукровим діабетом
страждали 38 хворих (16%), ожирінням — 21 (9%).

Залежно від терапії, що проводилась, всі обстежені хворі розподілені на
4 групи: у 1-у (n=60) включені хворі, яких лікували нітратами і
аспірином (ІАПФ і ?-адреноблокатори не призначалися через погану
переносимість препаратів, наявність протипоказань, або при самостійній
відмові хворих від їх прийому), в 2-у групу (n=52 ) включалися хворі,
яким до терапії нітратами і аспіріном додатково призначався
?-адреноблокатор карведилол, а хворим 3-й групи (n=70 ) ІАПФ еналаприл.
Хворим 4 групи (n=52) на фоні терапії нітратами, аспірином проводилося
лікування комбінацією карведилола і еналаприла. Всі хворі, включені в
групи були співставлені по статі, віці, розмірам зони ураження,
структурно-функціональним характеристикам ЛШ, факторам ризику ІХС.

Контрольну групу склали 20 умовно здорових осіб, середній вік яких склав
(49,9±6,4) роки, 17 чоловіків і 3 жінки без ознак поразки серця і
порушень ритму за даними розпитування, фізікального обстеження,
клінічних і біохімічних лабораторних даних, реєстрації ЕКГ, Ехо КС.

У дослідженні використовувалися препарати ацетілсаліцилової кислоти
(аспірин-кардіо, Bayer, Німеччина, аспекард, Стирол, Україна) 100
міліграм в добу, ізосорбіда дінітрата (кардікет-ретард, Sсhwarz Pharma,
Німеччина) 40-60 міліграм в добу, карведилола (коріол, КRКА,Словенія)
25-50 міліграм в добу, еналаприла малеата (енап, КРКА, Словенія) 20
міліграм в добу.

У дослідження не включалися хворі з супутніми гострими запальними,
інфекційними, онкологічними, іммунокомплексними захворюваннями і
хронічними захворюваннями у стадії загострення.

При реєстрації ЕКГ ВВ обо’язковими вимогами були наявність синусового
ритму і відсутність порушень внутрішньошлуночкової провідності.

Після виписки обстежуваних з лікувальної установи контроль за станом і
корективи в схемі лікування здійснювався по телефону і в умовах
інституту терапії АМН України. Повторне обстеження проводили через (8,5
± 1,5) тижнів від первинного огляду хворих, а також протягом року (через
6 і 12 місяців) після перенесеного ІМ.

Для оцінки клінічного перебігу, ефективності терапії використовувалися
кінцеві крапки – збільшення або зменшення ФК СН, розвиток повторного ІМ,
загальна, ССС і РКС.

У разі смерті хворого проводилося опитування свідків і, по можливості,
одержували дані патологоанатомічного розтину. За РКС у обстежених хворих
приймали смерть, що настала протягом 1-ої години після суттєвого
погіршення стану хворого на тлі стабільного хронічного перебігу
захворювання.

Протягом 1 року з 234 обстежених померло 25 хворих (11,1% %), з них 13
хворих ( 5,6 %) раптово, 10 хворих (4,3%) від прогресуючої СН ( з них 4
від повторного ІМ), 2 хворих (0,9%) від інсульту.

Всім хворим проводилося клінічне обстеження. ФК СН визначали за
допомогою тесту 6-хвилинної ходьби. У всіх хворих було виконано
ультразвукове дослідження серця, яке проводилося на ехокардiографi
“Aloka-SSD” фірми Аlokа,LTD (Японія) і Тi-628-А (Харківський НДІ
радіовимірів, Україна) ехоiмпульсним методом в одно- і двомірному
режимах дослідження з частотою ультразвуку 3,5 Мгц по загальноприйнятій
методицi. Визначалися наступні показники : кінцевий диастоличний діаметр
(КДД, см), кінцевий диастоличний об’єм (КДО, см3) кінцевий систоличний
діаметр (КСД, см) кінцевий систоличний об’єм (КСО, см3), товщина задньої
стінки ЛШ в диастолу (ТЗСЛШД, см), товщина міжшлуночкової перетинки в
диастолу (ТМШПД, см); показники скоротливої здатності міокарду: ударний
об’єм (Уо, см3), фракція викиду (ФВ %), швидкість циркулярного
скорочення волокон (Vcf, c-1). Величину гіпертрофії міокарду (ГМ) ЛШ,
розраховану по методу L.Teicholz, визначали залежно від значень індексу
маси міокарду (IММ) ЛШ. ГМ була відсутня при значенні ІММ менше 80 г/
м2, помірно виражена гіпертрофія вважалася при ІММ від 80 до 100 г/м? і
виражена — при ІММ більше 100 г/м2. Диастоличну функцію оцінювали
методом імпульсної доплер-ехокардіографії по стандартній методиці
апаратом “SIM5000 plus” (Японія). Визначали наступні показники:
максимальна швидкість потоку періоду раннього наповнення (Е, см?с-1);
максимальна швидкість потоку періоду пізнього наповнення ( А, см?с-1);
відношення Е : А – відношення між амплітудами хвиль Е і А; час
iзоволюмiчного розслаблення (ЧІР), мс — період від закриття аортального
клапана до відкриття мiтрального клапана (вимірюється при отриманні
кривої у виведеному тракті ЛШ).

Пацієнтам проводилося ХМ ЕКГ на апараті фірми DRG Inс. “Diagnostic
Monitoring” (США). Реєстрацію ЕКГ здійснювали в 3-х ортогональних
відведеннях, з подальшою розшифровкою добового запису на дешифраторі
“Premier IV” за допомогою аудіовізуального контролю і автоматичного
аналізу. Діагностика порушень ритму і провідності здійснювалася
відповідно до загальноприйнятих критеріїв, визначалася добова кількість
шлуночкових екстрасистол (ШЕ), пароксизмів шлуночкової тахікардії (ШТ),
кількість і тривалість епізодів “німої” ішемії. За допомогою ХМ ЕКГ
оцінювали також ВСР. З декількох показників для аналізу вибраний SDNN —
стандартне відхилення тривалості інтервалів між синусовими скороченнями,
що використовується для аналізу змін R-R в цілому і залежне від
активності як симпатичної, так і парасимпатичної нервової системи.

ЕКГ ВВ реєструвалася на апаратному комплексі “Геолінк” (Росія-Швеція).
Визначалися кількісні критерії пізніх шлуночкових потенціалів (ППШ):
тривалість фільтрованого комплексу QRS (TOtQRSF) >118 мс, середня
квадратична амплітуда останніх 40мс в комплексі QRS (RMS40) <20 мкВ, тривалість низькоамплiтудних (<40 мкВ) сигналів в кінці комплексу QRS (LAS40) >38мс. Для аналізу вибраний самий інформативний маркер ППШ —
TOtQRSF>118 мс.

Реєстрація ЕКГ здійснювалася в 12 стандартних відведеннях за допомогою
електрокардіографа CARDIOMAX FX326 U Fukuda Denshi (Японія) із швидкістю
запису 50 мм/с. За даними ЕКГ оцінювали стан процесів реполяризацiї
(QTс, QTd, QTcd). Вимірювання проводили мануально як мінімум в 6-и
відведеннях і в 3-х послідовних кардiоциклах. QTd визначали як різницю
між максимальними і мінімальними значеннями QT, QTcd — як різницю між
максимальними і мінімальними, корегованими з частотою серцевих скорочень
по формулі Базетта, значеннями інтервалів QT.

Сироваткові концентрації ФНО-(, IЛ-1(, IЛ-6 визначали iмуноферментним
методом за допомогою стандартних реактивів фірми “Еucardio” (США). З
метою ідентифікації інтенсивності запальних процесів також досліджували
високочутливий СРП з використанням відповідних реагентів фірми
“Протеиновый контур” (Росія). Імуноферментним методом проведено також
визначення МНП (“Amersham”, Англія), альдостерону (“Aldosterone E.I.A.”)
і ліпідного спектру (“Human”).

Рівень ФВ визначали, використовуючи реагент НПО РЕНАМ Суспільства хворих
на гемофілію ГНЦ РАМН, м. Москва. Концентрацію ФГ визначали за допомогою
реагентів “Dialab G.M.B.H.” (Австрія).

Iмуноферментнi, iмунологiчнi та бiохiмiчнi дослiдження проведенi у
лабораторiї експериментального сектору виконання науково-дослiдних робiт
Iнституту терапiї АМН України.

Статистичний аналіз. Статистична обробка отриманих даних проведена на
персональному комп?ютерi методами варiацiйної статистики з використанням
пакетiв програм “Microsoft Exel”, “Statistica” за допомогою
непараметричних ( критерії Вілкоксона-Манна-Уітні) і параметричних
методів (критерії Стьюдента). Дані представлені у вигляді (М ± m).
Відмінності вважали вірогідними при р < 0,05. Був проведений кореляційний аналіз. По силі кореляція < 0,49 вважалася слабкою, 0,49 – 0,69 середньою і > 0,70 сильною (р < 0,05). Результати. Структурно-функцiональнi зміни у 234 хворих після перенесеного IМ характеризувалися відсутністю геометричних порушень ЛШ у п'ятої частини обстежених. Майже у половини хворих пiсляiнфарктне ремоделювання розвивалось по гіпертрофічному типу, а у третини - по дилатацiйному (таблиця 1). Таблиця 1 Структурно-функціональні зміни лівого шлуночку пiсля перенесеного інфаркту міокарда (М±m) Показники Контроль (п=21) Нормальна гео-метрія ЛШ (п=27) Гiпертрофiчне РМЛШ (п=61) Дилатацiйне РМЛШ (п=56) КДО, см? 90,1±24,5 107,02± 21,1 112,2±29,4 174,9±38,6 КСО, см? 32,8± 10,8 46,7± 21,4 41,8±24,4 82,8 ± 29,7 ІММ, г/м? 68,1±9,79 69,1± 7,0 102,7±13,4 108,4±15,7 ШЦС,окр/с 1,05±0,27 0,97±0,034 1,21±0,12 0,87±0,028 Е, см?с-1 77,3±10,17 54,0±11,3 53,5±15,9 47,9±15,8 А, см?с-1 65,0±10,53 50,8±11,2 57,3±13,1 56,1±11,8 Е/А,од 1,2±0,18 1,18±0,66 1,03±0,57 0,88±0,31 ЧІР,мс 85,8±7,36 70,1± 5,4 69,8±10,8 66,2±7,8 ФВ, % 72,8± 6,95 57,0±15,1 64,8±12,2 43,1±11,1 У хворих без порушеної геометрії ЛШ було відзначено збільшення КДО на 18,8% в порівнянні з нормою, КСО – на 42,3% (р < 0,05), зниження ШЦС на 8,2% (р > 0,1), достовірне зниження максимальної швидкості раннього
наповнення диастоли міокарду ЛШ в порівнянні з нормою на 42,6% (р < 0,001), а також швидкості передсердного наповнення на 27,5 % і ФВ - на 26,3% (р < 0,05). Це свідчить про порушення процесів розслаблення ЛШ за рахунок зниження резистентності діастоли міокарду, можливо за рахунок репаративних процесів в міокарді, обумовлених фіброзом. У хворих з РМЛШ по гіпертрофічному типу КДОЛШ склав (112,2±29,4) см?, що майже відповідало аналогiчним показникам обстежених з нормальною геометрією серця, тодi як КСО зменшився на 10,5% (р < 0,05). Найбільш істотно збільшилася маса міокарду – на 48,6 % і ШЦС волокон міокарду ЛШ - на 24,7% (p < 0,05) при збільшенні ФВ на 13,6%. Показники, що характеризують функцію діастоли міокарду ЛШ, були близькі до таких у хворих на IМ з нормальною геометрією серця. Максимальна швидкiсть потоку раннього наповнення (Е) діастоли була зменшена в порівнянні з нормою на 50%, а коефіцієнт Е/А - на 29,6% (р < 0,01), що істотно не відрізнялося від хворих з нормальною геометрією серця. ФВ була понижена в порівнянні з показниками здорових осіб на 11% (р > 0,05). Ці зміни свідчать про
відновлення гемодинамiчних можливостей серця в групі хворих на ІМ з
ремоделюванням по гіпертрофічному типу за рахунок збільшення м’язової
маси міокарду, швидкості циркулярного скорочення волокон міокарду при
зниженні розслаблення ЛШ в перiод діастоли.

Найістотніші зміни структурно-функціональних показників міокарду ЛШ були
знайдені у хворих з дилатацiйним РМ, у яких відзначено значне збільшення
КДО і КСО до (174,9±38,6) см? i (82,8±29,7) см? вiдповiдно, що на 94,1%
або в 2,5 рази бiльше осiб контрольної групи. Дилатацiя порожнин серця
супроводжувалася збiльшенням IММ на 62,8% в порiвняннi з контролем, на
56,7% — з пацiнтами без РМЛШ i на 5,6% — за наявностi гiпертрофiчного
ремоделювання. При цьому вiдзначали зниження ШЦС волокон в порiвняннi з
хворими, у яких виявили гiпертрофiчне ремоделювання, на 20,7% (р<0,01), а також максимальне зменшення швидкостi раннього потоку (Е) дiастоли в порiвняннi з контролем на 38% (р<0,001). При дилатацiйному варiантi РМЛШ спостерiгали найменший ЧІР – (66,2±7,8) мс. Встановлено, що процеси ремоделювання ЛШ обумовленi такими факторами, як відсутність ознак реперфузiї (ОР), що побічно свідчать про порушення прохідності коронарної артерії, величина ураження, що характеризується рiвнем КФК, наявністю зубця Q і наглядно оцiнюється в бальній системі по Сильвестер-Галену (таблиця 2). Якщо у пацієнтів з порушеною геометрією ЛШ було зареєстровано 34% випадків з ознаками реперфузiї, то при незмінених після IМ камерах серця – у 60% (р<0,01). Аналогічні вірогідні (р<0,01) відмінності виявлялися між групами по величинi зони ураження, визначувані по Сильвестер –Галену, а також по локалізації, переважно при передньому IМ (р<0,01), і глибині - Q-IМ (р<0,05). Проте, найвірогідніші відмінності між групами (р<0,001) спостерігалися при визначенні високого рiвня МНП – кардіального гормону, що є маркером підвищеного внутрішньосерцевого тиску та КФК. Кореляційний аналіз взаємозв'язку між рівнем МНП і розміром IМ, визначуваний по методу Сильвестер-Галену в балах показав наявність позитивної залежності двох показників (r=+58), що свідчить про прямий вплив величини некрозу на рівень синтезу МНП. Особливо істотно збільшується ця залежність при збільшенні розмірів IМ більше 7 балів, тобто більше 21% ЛШ. Ці дані підкреслюють взаємозв'язок факторiв, що визначають післяінфарктне ремоделювання серця. Плазмова концентрація СРП, що є маркером запального процесу в міокарді, знаходилася в позитивному кореляційному зв'язку (r=+0,41) з розміром IМ і мала вірогідні відмінності (р<0,01) між групами залежно від наявності ознак ремоделювання ЛШ. Але щоб називати МНП i СРП факторами, якi впливають на процеси ремоделювання, чи його маркерами, потрiбнi додатковi аргументи. Таблиця 2 Фактори, що впливають на пiсляінфарктне ремоделювання лівого шлуночку (M±m) Показники Ремодельований ЛШ (n=117) Нормальний ЛШ (n=27) р Вік 61 ± 11 62 ± 10 нд Жінки 15 (12,8%) 3 (11%) нд СД 12 (10,2%) 3 (11%) нд IМ в анамнезі 14 (11,9%) 4 (15%) нд Передній IМ 83 (71%) 3 (11%) <0,01 ОР (%) 21(34) 75(60) <0,01 Пік КФК,од/мл 436,8 ± 281,6 230,5 ± 195,8 <0,01 Розміри IМ, бали 6,2(0,7 3,4(0,3 <0,01 Q-IМ (%) 99(84,6) 13(48,1) <0,05 МНП, пг/мл 54 ±11 16 ±8 <0,001 СРП, пг/мл 6,3±1,2 3,1±1,3 <0,01 Пiсляінфарктне ремоделювання супроводжувалося зниженням ФВЛШ (37 ±12)% проти (49 ±13)% (р<0,05) при нормальному ЛШ, збільшенням ФКСН. IIIФК по NYHA майже в 2 рази , а IYФК – майже в 6 разів частіше зустрічався у пацієнтів після перенесеного IМ з ознаками порушення геометрії ЛШ. Збільшення виживання після IМ, досягнуте останніми роками, багато в чому пов'язане з впливом на процеси ремоделювання. Проте, є ще достатньо багато хворих з несприятливим результатом після IМ і тому дуже важливо виділити цих пацієнтів на ранніх етапах з метою оптимізації терапії, поліпшення прогнозу. Пiсляінфарктне ремоделювання ЛШ супроводжувалось збільшенням електрофізіологічної уразливості міокарду (таблиця 3). Про це свідчило вірогідне збільшенням частоти виявлення ППШ з 32% до 85% (р<0,01), подовженням комплексу QRS з (98±14) мс до (121±12) мс (р<0,01), зниженням ВСР, а саме SDNN з (98±14) мс до (78±11) мс (р<0,01), порушенням процесів реполяризацiї (збільшення показника QTd з (54±12) мс до (72 ±14) мс i QTcd з (57±26) мс до (75±21) мс (р<0,05). При вивченні впливу післяінфарктного ремоделювання ЛШ на частоту ША одержані такі результати (таблиця 4). ШЕ>10 в годину зустрічалися у 22 з
75 (29%) пацієнтів при початковому обстеженні, ШТ – у 10 з 75 (13%). На
частоту ША впливали такі фактори, як вік, передня локалізація IМ,
повторність некротичного ураження міокарду, стан скоротливої здатності
ЛШ (ФВ). Встановлені достовірні співвідношення між КДД і частотою ШЕ>10
в годину (р<0,01) і між КСД і частотою ШЕ>10 в годину (р<0,01). Коли всі пацієнти були розділені на групи залежно від ступеня збільшення КДД і КСД, показник частоти ШЕ>10 в годину прогресивно підвищувався із
зростанням діаметра ЛШ.

Таблиця 3

Пiсляінфарктне ремоделювання лівого шлуночку і електрофізіологічні
маркери уразливості міокарду (M±m)

Показники РМЛШ Нормальна геометрія ЛШ р

ППШ (%) 85 32 <0,01 QRS, мс 121±12 98 ±14 <0,05 SDNN, мс 78 ± 11 98 ±14 <0,01 QTd, мс 72 ± 14 54 ±12 <0.05 QTсd, мс 75±21 57±26 <0,05 Аналіз впливу дилатацiї на частоту ШТ також показав наявність позитивної лінійної залежності. Якщо при КДД<55 мм ШТ виявлялася у 6% хворих, то при КДД>60 мм — у 28% (р<0,001). Аналогічна залежність була між частотою ШТ і КСДЛШ – при КСД<35 мм – 5%, а при КСД>40 мм – 36% (р< 0,001). Таблиця 4 Вплив кінцево-диастоличного і кінцево-систоличного діаметру лівого шлуночка на частоту шлуночкових аритмій Показники КДД <55 мм (n=36) КДД=55-59 мм (n= 21) КДД > 60 мм

(n=18) КСД

<35 мм (n=38) КСД=35-39 мм (n= 23) КСД > 40 мм

(n=14)

ШТ,(%) 2(6) 3(14)( 5(28) (( 2(5) 3(13) ( 5(36) ((

ШЕ>10/год (%) 4(11) 8(38) ( 10(56) (( 4(11) 9(39) ( 9(64) ((

Примітка:(- р<0,01 (( - р<0,001 порівняно з даними КДД <55 мм і КСД <35 мм Вірогідніі співвідношення були виявлені між ступенем гіпертрофії і частотою ШЕ>10 в годину, ступенем гіпертрофії і ШТ. Якщо при помірній
гіпертрофії ЛШ ШТ зустрічалася у 15% обстежених хворих (р< 0,01 в порівнянні з хворими без ГМЛШ), то при вираженій – у 31% (р< 0,001). Частота виявлення ШЕ>10 в годину після перенесеного IМ зростала з 36%
при помірній гіпертрофії (р<0,01) до 56% - при вираженій гіпертрофії ЛШ (р<0,001). Є окремі повідомлення про можливий вплив прозапальних цитокінів на перебіг проліферативних і склеротичних процесів в міокарді. У зв'язку з цим метою нашого дослідження явилося вивчення ролі запалення в патогенетичних механізмах післяінфаркного ремоделювання ЛШ. Порівняльна оцінка вмісту ФНО-( у хворих залежно від наявності ГМЛШ показала (таблиця 5), що у хворих з нормальними показниками м'язової маси ЛШ його рівень склав (152,6±50,9) пг/мл, що достовірно перевищувало показники контрольної групи. Помірна ГМЛШ характеризувалася більш високими показниками вмісту ФНО-(, що склали в середньому (182,5±36,5) пг/мл і вірогідно перевищували показники хворих з нормальною масою міокарду. В групі хворих з вираженою гіпертрофією рівень ФНО-( був підвищений в ще більшій мірі - (364±91,3) пг/мл (р < 0,001 в порівнянні з контролем і р < 0,01 в порівнянні з хворими з помірною гіпертрофією і без такої). Таблиця 5 Рівень С-реактивного протеїну і прозапальних цитокiнiв залежно від характеру гіпертрофії лівого шлуночка (М±m) Показники Контроль Наявність і характер гіпертрофії Норма Помірна Виражена ФНП-?, пг/мл 36,4 ±14,8 152,6 ±50,9* 182,5 ±36,5* 364,3 ±91,3*** IЛ-1(, пг/мл 25,4 ±6,20 122,5 ±33,5* 318,8 ±63,4** 331,1 ±85,5** IЛ-6,пг/мл 50,2 ±18,6 146,5 ±50,4* 165,8 ±48,3* 186, 2 ±20,0* СРП, мг/л 1,1±0,39 4,2 ± 1,7 6,4 ±1,1 6,4 ± 1,0 Примітка: * - р < 0,05 в порівнянні з контрольною групою; ** - р < 0,05 в порівнянні з групою без гіпертрофії ЛШ; *** -. - р < 0,05 в порівнянні з хворими з помірною гіпертрофією. Рівень I-1( у хворих без ГМ склав (122,5±33,5) пг/мл, що достовірно (р < 0,001) перевищувало показники здорових осіб. Наявність помірної ГМЛШ характеризувалася збільшенням вмісту в крові IЛ-1( більш, ніж в 2 рази в порівнянні з хворими на IХС і склало (318,8±63,4) пг/мл (р < 0,01 в порівнянні з хворими без ГМЛШ). При вираженій ГМ відзначено подальше збільшення вмісту IЛ -1( до 331,5 ± 85,5 пг/мл. Аналіз вмісту IЛ-6 залежно від наявності ГМЛШ показав, що у хворих на IХC без гіпертрофії його рiвень був (146,5±50,4) пг/мл. У хворих з наявністю помірної гiпертрофiї рівень IЛ-6 збільшувався до (165,8±48,3) пг/мл (р < 0,05 в порівнянні з контрольною групою). Прогресування ГМ характеризувалося подальшим збільшенням вмісту IЛ-6, досягаючого (186,2 ± 20,0) пг/мл. Рiвень СРП був підвищеним при помірній гіпертрофії - до (6,61±1,1) мг/л і вираженої гіпертрофії - до (6,1±1,0) мг/л, що достовірно (р < 0,001) вище в порівнянні з контролем і хворими без гіпертрофії міокарду (р<0,01). Істотних відмінностей вмісту СРП серед хворих на помірну і виражену ГМЛШ не було встановлено. В цілому характер змін СРП і прозапальних цитокiнiв залежно від наявності ГМЛШ дозволяє стверджувати, що поява гiпертрофiї і її прогресування супроводжується пропорційним збiльшенням вмісту в крові ФНО-( і IЛ-6, тоді як рівень IЛ-1( і СРП одинаково пiдвищуються як при помірній, так і вираженiй гіпертрофії. При вивченні впливу післяінфарктного ремоделювання на показники смертності встановлено (таблиця 6), що в групi померлих при контрольному обстеженнi достовiрно частiше (р<0,05) виявлялися ознаки порушення геометрії ЛШ: КДДЛШ у померлих рiвнявся (6,2±0,8)см, а у хворих, що вижили (5,6±0,7)см (р<0,05), КСДЛШ вiдповiдно (4,4±0,6) см i (3,6±0,5) cм (р<0,05). Таблиця 6 Мозковий натрійуретичний пептид і ознаки пiсляінфарктного ремоделювання у померлих і у хворих, що вижили (M±m) Показники Померлі (п=8) Хворі, що вижили (п=52) р КДДЛШ, см 6,2±0,8 5,6±0,7 <0,05 КСДЛШ, см 4,4±0,6 3,6±0,5 <0,05 КДОЛШ, см? 160,4 ± 42,6 128,0 ± 17,9 <0,01 КСОЛШ, см? 108,2 ± 19,12 76,3 ± 16,9 <0,01 ІММ, г/м? 145,4 ± 25,7 91,6 ± 20,4 <0,01 ФВ,% 35±11 46±12 <0,05 МНП, пг/мл 59±12 14±6 <0,001 Бiльш достовiрна рiзниця мiж групами була по показникам КДОЛШ i КСОЛШ (p<0,01), а також по масi мiокарду ЛШ – IММЛШ у померлих значно перевищував показники хворих, що вижили : (145,4±25,7) г/м? проти (91,6±20,4) г/м? (р<0,01). ФВЛШ була значно нижчою (35±11)% у померлих, нiж у хворих, що вижили (46±12%) (р<0,05). Найбільш чутливим показником виявився МНП, якого можно вважати маркером пicляiнфарктного ремоделювання. У померлих протягом 1 року концентрація МНП в перші тижні IМ була (59±8) пг/мл, а у хворих, що вижили (14±4) пг/мл ( р<0,001). Результати нашого дослідження свідчать, що між рівнем МНП і пізнім пiсляінфарктним ремоделюванням ЛШ існує позитивний кореляційний зв'язок. У 60 % пацієнтів з високими концентраціями МНП (> 20 пг/мл) в гострому
або підгострому періоді розвивалася дилатацiя порожнині ЛШ протягом
перших 3-6 місяців (таблиця 7).

Таблиця 7

Динаміка показників ремоделювання ЛШ у пацієнтів з рівнем МНП> 20 пг/мл
(M±m)

Показники В гострому періоді IМ Через 6 місяців після IМ Р

КДДЛШ, см 5,4±0,6 6,1±0,6 <0,1 КСДЛШ, см 3,5±0,5 4,2±0,5 <0,05 КДОЛШ, см? 123,8±36,9 148,1±28,6 <0,05 КСОЛШ, см? 81,3±19,4 108,7±46,3 <0,01 ФВЛШ, % 38±8 32±11 <0,1 Аналіз отриманих результатів свідчить про те, що наявність високого плазмового рівня МНП може використовуватися для прогнозування пiсляінфарктного ремоделювання і прогресуючої СН. Одним з найчутливіших електрофізіологічних прогностичних маркерiв дилатацiї ЛШ - основної ознаки післяінфарктного ремоделювання, за даними нашого дослідження, є зниження ВСР (SDNN <70 мс) (таблиця 8). Таблиця 8 Структурно-функцiональні зміни лівого шлуночка пацієнтів з пониженими показниками варіабельності серцевого ритму (SDNN < 70 мс) (M±m) Показники В гострому періоді IМ Через 6 місяців після IМ р КДДЛШ, см 5,5± 0,6 6,0± 0,6 <0,1 КСДЛШ, см 3,6± 0,5 4,2± 0,5 <0,05 КДОЛШ, см? 114,4 ± 27,9 139,1 ± 26,8 <0,01 КСОЛШ, см? 84,3 ± 24,6 107,3± 32,3 <0,01 ФВЛШ, % 43± 10 36± 11 <0,1 Зниження ВСР в першi днi гострого IМ супроводжувалося розвитком послiдуючої дилатацiї ЛШ, про що свiдчить збiльшення як КДД з (5,5±0,6) см до (6,0±0,6) см (р<0,1), так i КСД з (3,6±0,5) см до (4,2±0,5) см (р<0,05). Бiльш достовiрнiшi змiни через 6 мiсяцiв вiдбувалися з показниками КДО i КСО – вони зросли вiдповiдно з (114,4±27,9) см? до (139,1± 26,8) см? (р<0,01) i з (84,3±24,6) см? до (107,3±32,3) см? (р<0,01). Менш значнi змiни вiдбулися з ФВЛШ. Цінність отриманих нами даних полягає в тому, що вже в перші днi IМ за допомогою показників ВСР можна виділити пацієнтів з вірогідністю подальшого післяінфарктного ремоделювання. Однією з можливих причин розвитку СН є збільшення вмісту в крові прозапальних цитокiнiв, якi, як відомо, мають негативну iнотропну дію, сприяють процесам ремоделювання серця, порушенню эндотелiй-залежної дилатацiї артеріол, посиленню апоптозу кардіоміоцитів і клітин скелетної мускулатури. Аналіз індивідуальних значень СРП у хворих на СН показав , що серед хворих I ФКСН мінімальний рівень склав 1,5 мг/л, а максимальний - 16,9 мг/л, а в середньому - (5,9±1,88) мг/л. Рівень ФНП-? у хворих СН знаходився в межах від 21,5 пг/мл до 642,9 пг/мл і в середньому відповідав (180,6±36,4) пг/мл. Рiвень IЛ-1? був також значно підвищений і змінювався від 13,2 пг/мл до 991,4 пг/мл, при середньому значенні (184,1±37,4) пг/мл. Крім того, був підвищений рiвень IЛ-6, який знаходився в межах від 43,4 пг/мл до 350,6 пг/мл і середньому значенні (103,1±34,7) пг/мл. Отже, зміни показників активності запалення у хворих СН характеризувалися істотним збільшенням вмісту СРП більш ніж в 5,2 рази в порівнянні із здоровими особами, ФНП-? в 5 разів, IЛ-1? в 7,2 рази і IЛ-6 до (130,9 ± 24,7) пг/мл (при нормі (50,7±18,60) пг/мл) або в 2,5 рази. Це підвищення вмісту СРП і прозапальних цитокiнiв свідчить про активацію процесів запалення, в механізмі індукції якого, можливо, має значення дисфункція ендотелію і гіпоксія периферичних тканин. Зміна рiвня СРП і прозапальних цитокiнiв залежно від вираженості СН (таблиця 9) дозволило виявити, що при I ФК рівень СРП склав в середньому (3,6±2,76) пг/мл (р<0,05 в порівнянні з контролем). II ФК СН характеризувався також високими показниками СРП. Вони коливалися від 0,9 до 14,1 мг/л і в середньому відповідали (6,5±2,97) мг/л, що вірогідно (р<0,01) відрізнялися від рівня здорових осіб і хворих з СН-IФК. При III, IV ФКСН вміст СРП з крові знаходився в межах (1,4 – 16,9) мг/л і в середньому складав (5,9±0,51) мг/л і (6,2±2,12) мг/л, вірогідно (р < 0,001) відрізняючись від контрольної групи і (р < 0,01) хворих СН I ФК. Вміст в крові прозапальних цитокiнiв, зокрема ФНП-? був також підвищений, при I ФК ХСН його рiвень знаходився в межах від 31,7 пг/мл до 345,0 пг/мл при середньому значенні (134,9±21,6) пг/мл (р< 0,01 в порівнянні з контролем). При II ФК СН рівень ФНП-? був значно підвищеним. Вміст його знаходився в межах від 51,2 пг/мл до 582,3 пг/мл при середньому значенні (183,8±26,3) пг/мл, що вірогідно перевищує як показники контролю (р < 0,001), так і показники попередньої групи (р<0,05). У хворих III ФК СН середній рівень вмісту ФНП-? був підвищений в найзначнішому ступені і відповідав (203,2±31,6) пг/мл. В групі хворих IV ФК ХСН рівень ФНП-? в плазмі крові був істотно підвищений в порівнянні з контролем і склав в середньому (168,1±22,4) пг/мл, що було достовірно вище в порівнянні з контролем (р < 0,01) і дещо нижче в порівнянні з хворими III ФК. Таблиця 9. Рівень маркерів запалення у хворих залежно від функціонального класу серцевої недостатності (М ± m) ФК СН Показники СРП, мг/л ФНП-? , пг/мл IЛ-1 ?, пг/мл IЛ-6,пг/мл I 3,6 ± 6,9* (n=18) 124,9± 21,6* (n=10) 108,6±21,0* (n=7) 136,2±36,4* (n=7) II 6,5 ± 2,9** (n=22) 183,8±26,3** (n=20) 127,1±26,9* (n=24) 148,9±33,8* (n=16) III 5,95± 0,51** (n=11) 203,2±31,6* (n=9) 139,1±42,4* (n=11) 349,6±59,5** (n=11) IV 6,24±2,1** (n=7) 168,1± 22,4* (n=6) 101,8±36,6* (n=3) 420,5±86,6** (n=5) Контрольна група 1,1±0,32 36,4±14,8 50,7±8,60 25,4±6,20 Примітка: * - p < 0,05, ** - р <0,01 в порівнянні з контрольною групою * - p < 0,05, ** - р < 0,01 в порівнянні з хворими СН I ФК . Аналіз вмісту IЛ-1 ? у хворих на СН показав: у хворих I ФК його рівень склав (136,2±35,4) пг/мл, що вище (р < 0,01) в порівнянні з контролем. IIФК СН характеризувався більш високими значеннями IЛ-1? - (148,9±33,8) пг/мл. У хворих СН III ФК вміст цього цитокіна був вірогідно (р < 0,01) вищим за показники попередніх груп. Вiн дорiвнював в середньому (349,6±59,4) пг/мл. Найбільше значення IЛ-1? було в групі хворих IV ФК ХСН - (426,5±84,6) пг/мл (р < 0,001 в порівнянні з контролем і р < 0,01 в порівнянні з попередніми групами). Зміни IЛ-6 у хворих СН характеризувалися таким чином. При початковому ступені порушення кровообігу, у хворих I ФК СН рівень IЛ-6 склав (108,6±21,0) пг/мл (р < 0,001 в порівнянні з контролем). II ФКСН характеризувався незначним підвищенням вмісту IЛ-6 в порівнянні з попередньою групою. У хворих III ФК СН мало місце подальше підвищення змісту IЛ-6 до (189,1±42,4) пг/мл. IV ФК СН характеризувався зниженням рівня IЛ-6 при порівнянні з попередніми групами. Таким чином, звертає на себе увагу більш високий рівень вмісту IЛ-6 у хворих II і III ФК СН і деяке зниження цього показника у хворих з IV ФК СН. @ D ` ” ? ¶ h h h h h h h h h h h B D ` b d f h „O ^„O h ” h h h h h h h h h h ??? h h h h h h h h h h h h h h h h h ??? h h h h h h h h h h h h h h ?(????? ??? h h h h h h h ??? ????? h h h h h h h h h h % h h h h h h h h a8aoeeeUee YPCCCCC h ±? h h % h h h h h iaOC??«??? dueth1$a$ j\NNN j\NNN j\NNN j\NNN j\NNN ”kdj j\NNN ”kd? ???th?$ ooa*EEE h *? h h h h h h h h % h h h h hZLLL hZLLL hZLLL hZLLL hZLLL ????? oaeaeaeaeaeaeaeaeaeaeaeaeaeaeaeaeae 3% nnnnnn 3% nnnnnn b? h h + h h # h h aJ ph% h h h h h h ??? ????? ???? eeUeUeU TF8 yyyy]„? h h h h h h h % h h + h h # h h yyyy ????? h h h h CJ aJ ph% h h h h h h h h l^PPP l^PPP l^PPP l l l^PPP l^PPP l^PPP ????? ????? l^PPP l^PPP l^PPP l^PPP l^PPP ??? ????? h h h % h h # h h h h h h ??? qqqq TA333 ” cUUUUUUUU cUUUUUUUU ??? ?????? ХМ ЕКГ обстежених нами 75 хворих виявилося, що ШЕ з частотою > 10
в хвилину спостерігалася у 22 хворих (29%), а ШТ у 10 (13%). Розподіл
обстежених хворих в залежностi від вмісту в крові СРП, ФНП-?, IЛ-1 ? i
IЛ-6 свiдчить, що максимальна частота ШЕ була у хворих з найбiльш
високим рiвнем СРП (таблиця 10).

Таблиця 10

Частота аритмій залежно від рівня С-реактивного протеїну

і прозапальних цитокінів

Індикатори

запалення Рівень кон-центрації Кiлькiсть хворих ШЕ >10/год, (%) ШТ, (%)

ФНП-?, пг/мл 25,1-51,7

51,8-101,3

101,4-238,7

239-781,7 21

19

18

17 2(9,5)

4(21)

7(38,8)

9(52,9) —

2(10,5)

3(16,7)

5(29,4)

IЛ-1?, пг/мл 14,7 – 87,0

87,1 – 145,0

145,4-232,4

232,5-415,2 22

18

19

16 2(9,1)

3(16,7)

9(47,4)

8(50) 1(4,5)

1(5,5)

3(15,8)

5(31,3)

IЛ-6, пг/мл 14,6 – 38,1

38,2 – 77,4

77,5 – 138,0

139,0-301,0 19

21

18

17 1(5,3)

3(14,3)

7(38,9)

11(64,7) —

1(4,8)

3(16,7)

6(35,3)

CРП, мг/л 1,4-3,1

3,1-5,5

5,5-8,6

8,6-14,1 19

17

22

17 2(10,5)

4(23,5)

9(40,1)

7(41,1) 1(5,3)

2(11,8)

3(13,6)

4(23,5)

У 16 iз 75 хворих з високим рiвнем ФНП-? в 2,6 раза частiше, в
порiвняннi з групою пацiєнтiв, в яких були низькi показники цитокiна,
виявлялись ШЕ>10 в годину, в 4 рази – ШТ.

Аналогічна динаміка мала місце у хворих в залежності від вмісту IЛ-1?,
IЛ-6. Найбільш рідко спостерігалися порушення ритму у хворих з низьким
рівнем цитокiнiв. Отже, існує пряма залежність між вмістом цитокінів і
СРП в крові і частотою порушень ритму у вигляді частих ШЕ (>10 в годину)
і ШТ, що також підтверджується наявністю прямого кореляційного зв’язку
між показниками (r = +0,62).

Одним з провідних напрямів пошуку нових маркерів ризику РКС є виявлення
факторiв, сприяючих активації розриву або ерозiї атеросклеротичної
бляшки і тромбоутворення. У зв’язку зі встановленими останнім часом
даними про значну роль запалення в механізмах атеротромбозу, зростає
роль прозапальних цитокiнiв як маркерів дестабілізації атеросклеротичної
бляшки, загострення IХС і, можливо, РКС.

Ретроспективний аналіз показав наявність взаємозв’язку між підвищеною
концентрацією IЛ-6 і частотою РКС, виявлені вірогідні відмінності по
рівню цитокiна між хворими, що вижили і померлими раптово – (118±15)
пг/мл проти (220±47) пг/мл (p<0,001) (таблиця 11). Аналогічні дані отримані і при дослідженні ФНП-?, ІЛ-1?. Якщо у хворих, що вижили початкова концентрація ФНО-( дорівнювала (101±32) нг/мл, то у померлих раптово цей показник досягав (225±24) нг/мл (р<0,001), а ІЛ-1? відповідно (122±25) нг/мл і (216±43) пг/мл (р<0,01). Вірогідні відмінності між двома групами були і по синтезу СРП – (3,4±1,2) пг/мл у хворих, що вижили і (6,5±2,1) пг/мл у померлих раптово (р < 0,001). У 20 спостережуваних хворих протягом року виник повторний IМ, також як і РКС йому передував підвищений рівень факторiв запалення. Таблиця 11 Рівень маркерів запалення, фактору Віллебранда і фібриногену при повторному інфаркті міокарду і раптовій кардіальній смерті (M±m) Показники Хворi, що вижили РКС Повторний IМ ФНО- (, пг/мл 101±32 225±24** 193±26* ІЛ-1?, пг/мл 122±25 216±43** 184±34* IЛ-6, пг/мл 118±15 220±47** 232±58** СРП, пг/мл 3,4±1,2 6,5±2,1** 5,8±0,6* ФВ, (%) 96±37 137±56* 121±42* ФГ, г/л 3,5±0,36 4,12±0,41 * 3,96±0,32 Примітка: * р - < 0,01, ** - p<0,001 порівняно з групою хворих, що вижили. Але окрім факторів запалення для атеротромбозу необхідна участь тромбогенних факторів крові. Проведений нами аналіз показав, що між прозапальними цитокінами, ФВ і ФГ існує позитивний кореляційний зв?язок, особливо між ІЛ-1? і ФВ (r = + 0,56), що підтверджує активуючу роль запалення в процесі тромбоутворення. Показники ФВ і ФГ у тих, що вижили і померлих вірогідно відрізнялись – (96±37) % проти (137±56) % і (3,5±0,36) г/л проти (4,12±0,41) г/л (р - < 0,01). Ретроспективний аналіз показав, що по попередньому високому вмісту в плазмі ФНО-( ( >
180 пг/мл), ІЛ-1? (>160 пг/мл) IЛ-6 (> 180 пг/мл) і СРП ( > 5 пг/мл)
можна було виділити групу високого ризику повторного IМ і РКС.

Отримані нами дані свідчать про те, що високий рівень плазмової
концентрації ФНП-?, ІЛ-1?, IЛ-6 і СРП після перенесеного IМ є показником
запального процесу, який продовжується в судинах серця i приводить до
рецидивуючого коронаротромбозу, особливо на фоні підвищеного рівня ФВ і
ФГ, розвитку повторних коронарних подій, утворення нових вогнищ некрозу,
сприяючих зниженню скоротливої здатності міокарду і прогресуванню СН. З
другого боку розвиток повторних ішемічних епізодів, утворення нових
вогнищ кардіосклерозу знижує аритмогенний поріг серцевого м’яза. Таким
чином, створюються умови для розвитку загрожуючих життю аритмій, РКС,
яка, як відомо, є причиною 50% смертельних результатів у пацієнтів з СН.

Вiдомо, що МНП має прогностичне значення, особливо у хворих з СН.
Взаємозв?язок мiж рiвнем нейрогормону i частотою РКС на сьогоднiшнiй
день мало вивчений. В проведеному нами дослiдженнi 98 хворих, що
перенесли IМ, вдалося встановити пряму залежнiсть мiж вмicтом МНП i
частотою РКС (таблиця 12).

Таблиця 12.

Мозковий натрійуретичний пептид і електрофізіологічні маркери

уразливості міокарду у раптово померлих i хворих, що вижили (M±m)

Показники Хворі, що вижили (п=88) РКС ( п=5) р

МНП, пг/мл 14±4 64±25 <0,001 SDNN, мс 78,1±2,2 75,2±2,1 <0,05 TOtQRSF>118ms(%) 19(21) 3(60) <0,01 QTd, мс 58±22 77±20 <0,05 QTcd, мс 57±26 78±21 <0,05 ST депр.(число) 2,5±0,09 5,7±0,06 <0,05 ST депр. (хв.) 6±3 14± 5 <0,05 ШЕ / сут 445±445 1250±435 <0,01 ШЕ парнi/сут 18±8 32±16 <0,01 ШТ, парокс./сут 3±2 6±2 <0,01 МНП вивiльнюється iз шлуночкiв вiдповiдно внутрiшньому шлуночковому тиску або ступеню їх розтягування. Мiокардiальне розтягування, як обов?язковий атрибут перегрузки об?ємом, уповiльнює провiднiсть, збiльшує рефрактернiсть, пускову пiслядеполяризацiю i шлуночкову ектопiю (J.S.Cameron et al., 1983). Цi експериментальнi положення знайшли пiдтвердження в нашому дослiдженнi. Порівняно з електрофізіологічними маркерами МНП виявив найбiльш достовiрний зв?язок з РКС. Його плазмовий рівень у раптово померлих був 64±25 пг/мл, тоді як у хворих, що вижили 14±4 пг/мл. ША розглядаються як предиктори РКС. Проте передбачаюча цінність ШТ підтверджена тільки в окремих дослідженнях (H.C.Doval et al. 1996). Через мале число хворих наші дані не такі переконливі, проте вони свідчать, що ектопiчна активність шлуночків може трансформуватися в загрожуючі для життя аритмії. В групі померлих в 2 рази частіше зустрічалися пароксизми ШТ і в 3 рази переважала добова кількість ШЕ. Результати, отримані нами у обстежених пiсляінфарктних хворих, виявили достовірні відмінності одного з основних показників ВСР – SDNN у хворих, що вижили і померлих раптово. Прогностично значущими були і показники ЕКГ ВВ, ППШ, а саме TOtQRSF>118ms, майже в 3 рази частіше виявлялися в
групі померлих. Наше дослідження свідчить також, що збільшення QTс, QTd,
QTcd після перенесеного IМ на фоні дисфункції ЛШ є чутливим предиктором
РКС.

Проведена нами оцiнка прогностичного значення прозапальних цитокiнiв i
CРП, а також маркерiв електрофiзiологiчної уразливостi мiокарду
показала, що чутливість по відношенню до можливості аритмічних
ускладнень i РКС склала для СРП 75%, ФНП-? – 88,8%, IЛ-1 ? — 81% і IЛ-6
– 89%. Разом з тим, звертає на себе увагу низька специфічність
показників — для IЛ-6 вона вiдповiдала 32,6%, для СРП — 55%. Це свідчить
про відносно обмежену інформативну і прогнозуючу цінність, що
підтверджується також низькими показниками негативної прогнозуючої
цінності : від 42% для IЛ-6 до 26,3% для СРП.

Аналогiчні результати були і при визначенні прогностичного значення
маркерiв електрофізіологічної уразливості міокарду по вiдношенню
виникнення РКС (таблиця 17). При вiдносно високiй чутливостi ППШ – 81%,
ВСР – 78%, показникiв дисперсiї iнтервалу QT – 65%, виявлена їх низька
специфiчнiсть — вiдповiдно 37%, 53%, 53%.

В зв?язку з цим, нами використаний спосiб пошуку пацієнтів з високим
ризиком РКС, який значно підвищив чутливість і специфічність прогнозу (
таблиця 13). В основі запропонованого способу лежить оцінка складових
факторів, що приводять до розвитку фатальних ускладнень. З однієї
сторони це стан прозапальних цитокінів і СРП – маркерів нестабільності
атеросклеротичної бляшки, з другої – оцінка електрофізіологічних
маркерів вразливості міокарду (наявність ППШ, зниження ВСР, порушення
процесів реполяризації), з третьої – наявність ознак вразливості
(підвищеної тромбогенної активності) крові ( високий рівень ФГ, ФВ).

Таблиця 13

Вплив багатофакторного аналізу предикторів РКС на чутливість і
специфічність прогнозу

Показники Чутливість Специфічність

IЛ-6 >180 (пг/мл) 89 36,2

IЛ-6 >180+ППШ 89 50

IЛ-6> 180+SDNN <70 мс 89 57 IЛ-6>180+ППШ+ SDNN <70 мс 96 76 IЛ-6>180+ППШ+SDNN <70 мс+ ФВ> 120% 100 94

Використовування запропонованого способу дозволило добитися підвищення
точності прогнозу РКС– чутливість зросла до 100%, а специфічність до
94%.

Не дивлячись на те, що багатоцентровими клінічними дослідженнями
доведена ефективність (-адреноблокаторів у хворих СН, механізм,
забезпечуючих їх перевагу залишається неясним. З цією метою нами
проведено вивчення 1-річної терапії карведилолом 52 пацієнтів, які
перенесли IМ. 2 пацієнта виключені із дослідження в зв?язку з розвитком
атріо-вентрикулярної блокади на 2-3 місяці лікування (таблиця 14).

Виходячи з отриманих результатів, можна зробити висновок, що головний
клінічний ефект карведилолу полягає в попередженні СН і зниженні
смертності пацієнтів, що перенесли IМ. Карведилол сприяв зниженню
частоти ознак СН з 30% до 16%., тобто на 47% (p<0,05), при цьому спостерігалося зменшення як частоти смертельних випадкiв вiд СН з 7,4% до 4% (p<0,05), так i РКС з 3,7% до 2%(p<0,05). Число випадкiв повторної госпіталізації на фонi терапiї (-адреноблокаторами знизилось з 15% до 8% (p<0,05). Зменшувалася також необхідність в збільшенні дозувань стандартної терапії і призначення додаткових лікарських засобів у зв'язку з погіршенням стану. Карведилол збільшував толерантність до фізичного навантаження, про що свідчило підвищення показників тесту 6-хвилинної ходьби з (488±33) м до (502±32) м (р<0,05). В контрольній групі спостерігалося зниження даного показника з (492±28) м до (475±35) м. Відповідно змінам тривалості 6-хвилинної ходьби, змінився і ФК СН, визначуваний на основі даного тесту. ФК СН покращав в групі карведилолу у 20% пацієнтів, тоді як в контрольній - тільки у 11% (р<0,05). Таблиця 14 Клініко-функціональна ефективність карведилолу у хворих, що перенесли інфаркт міокарду (M±m) Показники Контроль (n=54) Карведилол (n=50) р Прогресування СН, (%) 16(30) 8(16) <0,005 Померло від СН, (%) 4(7,4) 2(4) <0,05 РКС, (%) 2(3,7%) 1(2) <0,05 Госпіталізація, (%) 8(15) 4(8) <0,05 Збільшення терапії, (%) 4(7,4) 2(4) <0,05 ФКСН по NYHA, (%) -покращився 6(11) 10(20) <0,05 -не змінився 40(74) 36(72) нд -погіршився 8(15) 4(8) <0,05 Тест 6-хвилинної ходьби, м 475±35 502±32 <0,05 Одним з механізмів забезпечуючих клінічну ефективність карведилолу є його здатність зменшувати дилатацію ЛШ, попереджати процеси його ремоделювання (таблиця 15). Таблиця 15 Вплив карведилолу на показники ремоделювання лівого шлуночка (M±m) Показники Контроль Карведилол р ФВЛШ (%), на початку лікування 39±12 40±11 нд - через 12 місяців 36±10 46±10 <0,01 КСДЛШ, см, на початку лікування 3,3±0,4 3,4±0,6 нд - через 12 місяців 3,7±0,5 3,3±0,6 нд КДДЛШ, см, на початку лікування 5,4±0,5 5,3±0,5 нд - через 12 місяців 5,8±0,6 5,1±0,5 <0,05 Порушення геометрії ЛШ впливає на прогноз після перенесеного IМ. Потрібно відзначити, що досягнуте в нашому дослідженні зменшення розмірів ЛШ за допомогою карведилолу відбувалося на фоні поєднаної терапії з ІАПФ. Проте, якщо в групі карведилолу КДДЛШ зменшився з (5,4±0,5) см до (5,0±0,5) см, то в контрольній групі, не дивлячись на ефект ІАПФ, КДДЛШ збільшився з (5,2±0,5) см до (5,7±0,6) див. Ці відмінності і зумовили різницю в гемодинамiчних показниках між групами. ФВЛШ на фоні терапії карведилолом збільшилася з (40±11)% до (47±10)%, а в контрольній групі спостерігалося зниження цього показника з (39±12)% до (36±10)%, що говорить про переконливу залежність 1-річної смертності постінфарктних хворих від стану скоротливої здатності міокарду ЛШ. Досягнуті в процесі лікування позитивні клінічні і гемодинамічні ефекти карведилолу супроводжувалися змінами в нейрогуморальному статусі хворих, відзначалося вірогідне зниження концентрації МНП, А, НА ( таблиця 16). Таблиця 16 Вплив карведилолу на рівень мозкового натрійуретичного пептиду, альдостерону і норадреналіну у хворих, що перенесли ІМ (M±m) Показники МНП, пг/мл А, пг/мл НА, пг/мл На початку лікування 28±13 177±12 654±66 Через 6 місяців 13±9** 143±10* 432±53* Примітка: * - р < 0,05, ** - р < 0,01 в порівнянні з показниками на початку лікування. Слід відзначити, що найбільш вірогідний клінічний ефект, а також позитивна динаміка нейрогуморального стану досягнута у хворих з початково високим рівнем МНП. Аналіз одержаних результатів також показав, що відсутність нормалізації підвищеного рівня МНП, А, незважаючи на терапію карведилолом, свідчила про негативний прогноз захворювання. Карведилол також впливав на рівень прозапальних цитокінів і СРП. (таблиця 17). Концентрація ФНП-( під впливом (- адреноблокатора зменшилась з (459,7±87,64) пг/мл до (204,4±49,3) пг/мл (р <0,01), або на 56%, менш значна динаміка відбулася з показниками ІЛ-6 – його рівень зменшився на 29%, з( 145,6±32,5) пг/мл до (102,2±21,4) пг/мл (р <0,05). Вміст СРП в крові обстежених незначно знизився - з (4,1±1,7) мг/л до (3,8±1,2) мг/л (р<0,05). Майже не змінився після проведеного лікування рівень ІЛ-1(. Таблиця 17 Динаміка рівня прозапальних цитокінів і С-реактивного протеїну після терапії карведилолом (М±m) Показники ФНП-(, пг/мл ІЛ-1(, пг/мл ІЛ-6, пг/мл СРП, мг/л До лікування 459,7±87,6 206,3±48,9 145,6±32,6 4,1±1,7 Після лікування 204,4±49,3 200,2±47,6 102,2±21,4 3,8±1,2 р <0,01 нд <0,05 <0,05 Однією із задач, вирішуваних в нашому дослідженні, було вивчення механізмів можливого антиаритмічного ефекту карведилолу. З цією метою нами проведена оцінка впливу препарату на електрофізіологічні маркери уразливості міокарду (таблиця 18). Таблиця 18 Вплив карведілолу на електрофізіологічні маркери уразливості міокарду (M±m) Показники Карведилол Контроль р ППШ,(%) 34 68 <0.01 SDNN,мс 94 ±8 78 ±6 <0,05 QTd,мс 57 ±20 72 ±22 <0,05 QTcd, мс 63±21 7±26 <0.05 ST депр.(число) 1,5±0,04 2,5±0,08 <0,05 ST депр. (хв.) 4±3 11± 5 <0,05 ШЕ>10/ч(%) 12 37 <0,01 ШТ,(%) 6 14 <0,01 Отримані результати свідчать про те, що карведилол позитивно впливає на маркери електрофізіологічної уразливості міокарду. Вже через 3 місяці лікування спостерігалося вірогідне (р<0,01) зменшення частоти виявлення ППШ, за рахунок ?-адреноблокади вдалося покращити показники вегетативного балансу в цілому, про що свідчило збільшення показника SDNN з (78±6) мс до (94±8) мс (р<0,05). Позитивно дiяв карведилол і на процеси реполярiзацiї міокарду ЛШ. Показники QTd зменшилися з (72±22) до (57±20) мс (р<0,05), QTcd - з (77±26) до (63±21) (р<0,05). Протиішемічний ефект препарату підтверджений зниженням кількості (з (2,5±0,08) до (1,5±0,04) раз (р<0,05)) і тривалості (з (11±5) хв. до (4±3) хв. (p<0,05)) епізодів “німої” ішемії. Підтвердженням ефективного впливу карведилолу на механізми аритмогенезу є зменшення добової кількості ШЕ з (845±445) до (365±240) (р<0,01), парних ШЕ - з (46±16) до (20±8) (p<0,01), пароксизмiв ШТ - з (6±3) до (3±2) (р<0,05). Зменшення загального числа ШЕ, парних ШЕ, а також пароксизмів ШТ в поєднанні з антиішемічним ефектом (зниження епізодів “німої” ішемії) розкриває один з самих можливих механізмів збільшення продовження життя пацієнтів при лікуванні карведилолом – зменшення частоти фатальних аритмій. Це підтверджується зниженням частоти РКС пацієнтів, лікованих карведилолом з 3,7% до 2% (р <0,05). ІАПФ також зменшували прояви післяінфарктного ремоделювання, попереджуючи або зменшуючи дилатацію та гіпертрофію ЛШ. В порівнянні з карведилолом еналаприл в меншій мірі впливав на процеси дилатації, але в нього виявилася більш активніший вплив на попередження та зворотний розвиток гипертрофії ЛШ. Приблизно одинакові ефекти еналаприлу і карведилолу на показники електрофізіологічної вразливості міокарду, окрім значень ВСР, на які більше впливал карведилол. Не виявлено значних розбіжностей і по впливу обох препаратів та їх комбінації на рівень прозапальних цитокінів і СРП ( таблиця 19 ). Таблиця 19 Вплив карведилолу, еналаприлу та їх комбінації на рівень прозапальних цитокінів і С-реактивного протеїну у хворих після перенесеного інфаркту міокарда (М±m) Показники Еналаприл Карведилол Карведилол+ еналаприл До лікування Після лікування До ліку-вання Після лікування До лікування Після лікування СРП, нг/мл 6,1±1,8 5,5±2,1* 4,1±1,7 3,8±1,2 6,7±1,8 4,8±1,5* ФНП-? пг/мл 221,3± 35,8 135,8± 10,4** 459,7± 87,6 204,4± 49,3** 205,7± 41,7 165,9± 34,8* ИЛ-6 пг/мл 99,6± 24,7 36,8± 12,9** 145,6± 32,6 102,2± 21,4* 175,6± 32,5 160,5± 31,9 ИЛ-1? пг/мл 356,9± 57,8 75,2± 25,3** 206,3± 48,9 200,2± 47,6 335,2± 87,4 262,5± 39,8* Примітка: * - р < 0,05, ** - р < 0,01 в порівнянні з показниками до лікування. Вплив еналаприлу і карведилолу та їх комбінації на рівень нейрогормонів (МНП, А, НА) був однонаправлений і практично рівнозначний. У всіх групах відзначалось вірогідне зниження середніх значень рівня МНП, А, НА. Відповідно по групам ( еналаприл, карведилол, їх комбінація) рівень МНП знизився на 62%, 53%, 56%, А – на 61, 21%, 47%, НА – на 49%, 34%, 43%. В той час, як клінічний ефект комбінації карведилолу і еналаприлу значно перевищував вплив кожного препарату окремо (таблиця 20). Таблиця 20 Порівняльна клініко-функціональна ефективність карведилолу, еналаприлу та їх комбінації у хворих, що перенесли інфаркт міокарду (M±m) Показники Нітрати+ аспірин(п=32) Еналаприл (n=98) Карведилол (n=50) Карведилол + еналаприл (п=52) Прогресування СН, (%) 11(34) 22(22,4)* 8(16)** 6(11,5)** Померло від СН, (%) 3(9,3) 7(6,9)* 2(4)** 1(1,9)*** РКС, (%) 3(9,3) 5(5,1)* 1(2)*** 1(1,9)*** Госпіталізація, (%) 9(28) 15(15,3*) 4(8)** 3(5,7)** ФКСН по NYHA, (%) -покращився 3(9,3) 12(12,2)* 10(20)** 15(28,8)** -не змінився 18(56.7) 64(65,4) 32(64) 31(59,7) -погіршився 11(34) 22(22,4)* 8(16)** 6(11,5)*** Тест 6-хвилинної ходьби, м 432±46 475±35 502±32* 524±43** Примітка: * - р < 0,05, ** - р < 0,01, *** - р < 0,001 в порівнянні з групою хворих, що лікувалися нітратами і аспірином. Комбінова терапія карведилолом і еналаприлом зменшувала прояви СН до 11%, смертність від серцевої недостатності і РКС до 1,9%. Відзначалось достовірне покращення ФКСН, теста 6-хвилинної ходьби. ВИСНОВКИ На підставі поглибленого вивчення ролі структурно-функціональних, електрофізіологічних, імунозапальних та нейрогуморальних порушень після перенесеного ІМ проведено теоретичне узагальнення і нове рішення наукової проблеми – визначені патогенетичні предиктори ушкодження міокарда, що приводять до прогресуючої СН, шлуночковим порушенням ритму, раптової кардіальної смерті, розроблені прогностичні критерії цих ушкоджень та методи медикаментозної корекції. В результаті перенесеного IМ практично у половини обстежених хворих виявлені структурно-функціональні зміни міокарду, визначувані як пiсляінфарктне ремоделювання, що характеризуються зміною розміру, форми і функції лівого шлуночка. Ремоделювання лівого шлуночка обумовлено такими факторами як: вiдсутнiсть ознак реперфузiї в перші 6 годин захворювання, що свідчать про порушення прохідності коронарної артерiї, розміри зони IМ, визначенi по Сильвестер-Галену в кінці гострого періоду (бiльше 5 балiв), передня локалізація і глибина IМ (Q-IМ), а також нейрогуморальнi змiни, що виникають в результаті загибелі кардіоміоцитів (пiдвищення рівня МНП, прозапальних цитокiнiв, СРП) . Найчутливішим електрофізіологічним предиктором дилатацiї ЛШ - основної ознаки післяінфарктного ремоделювання, в гострому періоді є зниження ВСР (SDNN <70 мс). МНП виявився не тільки чутливим предиктором ремоделирования ЛШ, прогресуючої СН, але і повторних ішемічних подій - IМ і РКС. Пiсляінфарктне ремоделювання ЛШ супроводжується збільшенням електрофізіологічної вразливості міокарду, що підтверджується наявністю ППШ, подовженням комплексу QRS, зниженням ВСР, порушенням процесів реполярiзацiї (збільшення QTc, QTd, QTcd), виявленням частих ШЕ і епізодів ШТ. Порушення функції лівого шлуночка в результаті зміни його геометрії сприяло прогресуванню СН, а электрофiзiологiчнi порушення в поєднанні з активацією нейрогуморальної системи ускладнювали перебіг захворювання, погіршували прогноз. Використання електрофізіологічних маркерів вразливості міокарду у пiсляінфарктних хворих було високочутливим, але низько специфічним прогностичним критерієм РКС, оскільки оцінювало тільки одну з ланок складного механізму аритмогенезу. Підвищення рівня прозапальних цитокiнiв і СРП, відображуючи стан дестабілізації атеросклеротичної бляшки, свідчить про високу вірогідність розвитку повторних ішемічних епізодів: IМ і РКС. Проте низька специфічність не дозволяє їх рекомендувати для широкої лікарської практики. Добитися значного підвищення точності прогнозу можливо при використанні багатофакторного аналізу предикторов РКС, включаючого оцінку з однієї сторони - стану прозапальних цитокінів і СРП – маркерів нестабільності атеросклеротичної бляшки, з другої -електрофізіологічних маркерів вразливості міокарду (наявність ППШ, зниження ВСР, порушення процесів реполяризації), з третьої – наявності ознак підвищеної тромбогенної активності крові ( високий рiвень фiбриногену і фактора Віллебранда). Ретроспективний аналіз показав, що терапiя карведилолом сприяє збільшенню виживання пацієнтів за рахунок попередження СН, зниження частоти повторного IМ і РКС. Клінічна ефективність карведилолу обумовлена позитивним впливом на процеси ремоделювання, показники вразливості міокарду (збільшення ВСР, зменшення гетерогенності процесів реполяризацiї, частоти проявiв ППШ, ШЕ і ШТ), а також протиiшемiчною та стабілізуючою атеросклеротичну бляшку дією, про що свідчить його здатність зменшувати рівень протизапальних цитокiнiв і СРП. ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ Для раннього прогнозування післяінфарктного ремоделювання ЛШ необхідно використовувати слідуючі дані: відсутність ознак реперфузії міокарду в перші 6 годин захворювання, розмір зони ураження по Сильвестер-Галену більше 5 балів, зниження показника ВСР – SDNN < 70 мс, а також підвищення рівня СРП більше 5 мг/л. За результатами 1-річного спостереження за хворими, що перенесли ІМ, найбільш чутливим предиктором структурно-функціональних змін серця, розвитку СН та виникнення повторних ішемічних епізодів є МНП. Його прогностична чутливість і специфічність найвища при значенні більше 40 пг/мл. Найбільш висока прогностична чутливість і специфічність розвитку СН, повторного ІМ, ССС і РКС відзначається при підвищенні рівня ІЛ-6 або ФНП-( більше 180 пг/мл, зниженні показника SDNN < 70 мс,або наявності ППШ, підвищення фВ більше 120%. Відсутність підвищення основного показника ВСР - SDNN, зниження рівня МНП на фоні терапії ІАПФ свідчить про доцільність додаткового призначення карведилолу з метою покращення клінічного перебігу захворювання. У хворих з дилатаційним типом післяінфарктного ремоделювання серця предиктором підвищеної смертності і показником ефективності терапії є подовженість комплексу QRS. При досягненні його значення 120 мс і більше для покращення прогнозу необхідна оптимальна медикаментозна терапія, а в деяких випадках установка двокамерного електрокардіо-стимулятора. СПИСОК НАУКОВИХ РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ Малая Л.Т., Попов В.В., Копица Н.П. Внезапная сердечная смерть у больных ишемической болезнью сердца: проблемы и перспективы //Международный медицинский журнал. –1997. –Т3. №4. –С.9-13. (Автор особисто склав план статті, провів літературний пошук, підготував статтю до друку). Копица Н.П., Попов В.В. Раннее распознавание угрожающих жизни аритмий у больных с острым инфарктом миокарда с помощью электрокардиографии высокого разрешения //Український кардіологічний журнал. –1998. -№2. –С.29-33. (Автором особисто запро-поновано план обстеження хворих, проведено дослідження, аналіз та статистичну обробку даних, підготовка статті до друку). Попов В.В., Копица Н.П., Опарин А.Л. Вариабельность сердечного ритма у больных, перенесших инфаркт миокарда: клиническое значение, проблемы и перспективы //Клиническая медицина. –1998. –Т.76, №2. –С.15-20. (Автор особисто склав план статті, провів літературний пошук, підготував статтю до друку). Попов В.В., Копица Н.П., Иванов Г.Г. Параметры вариационной пульсометрии, дисперсия интервала QT и частота регистрации поздних потенциалов при остром инфаркте миокарда //Клиническая медицина. –1998. –Т.76, №12. –С.35-39. (Автор осо-бисто склав план статті, провів дослідження, підготував статтю до друку). Попов.В.В., Копица Н.П., Николенко Е.Я., Боровик И.Г., Иванов Г.Г. Инфаркт миокарда с зубцом Q, его влияние на параметры вариационной пульсометрии, дисперсии интервала QT и поздние потенциалы желудочков //Врачебная практика. –1998. -№1. –С.46-50. (Автором особисто складено план обстеження, проведено літературний пошук, обстеження хворих, аналіз одержаних результатів, підготовку статті до друку). Попов В.В., Копиця М.П., Опарін О.Л. Вплив антиаритмічної терапії на параметри електрокардіографії високого підсилення у хворих, які перенесли інфаркт міокарда //Клінічна фармація. –1998. –Т.2, №1. –С.39-43. (Автор особисто склав план статті, провів обстеження хворих, аналіз одержаних даних, підготував статтю до друку). Попов В.В., Копиця М.П., Тарнакін О.Г. Вплив локалізації інфаркту міокарда на параметри електрокардіографії високого підсилення //Одеський медичний жарнал. –1998. -№2(46). –С.51-53. (Автор особисто склав план статті, провів аналіз одержаних даних, підготував статтю до друку). Копица Н.П., Кханал Х. Дисперсия реполяризации желудочков у больных острым инфарктом миокарда на фоне тромболитической терапии //Вісник проблем біології і медицини. –1999. -№12. –С.38-41. (Автор особисто склав план статті, провів літературний пошук, обстеження хворих, підготував статтю до друку). Копиця М.П., Канал Х. Дисперсія реполяризації та величина ураження при інфаркті міокарда //Практична медицина. –1999. -№№5-6. -С. 39-41. (Автор особисто провів обстеження хворих, аналіз одержаних даних, підготував статтю до друку). Копица Н.П., Кханал Х. Дисперсия реполяризации как показатель негомогенного состояния миокарда и предиктор аритмических осложнений //Експериментальна та клінічна медицина. –1999. -№4. -С. 36-37. (Автор особисто склав план статті, провів обстеження хворих, аналіз одержаних даних). Копица Н.П. Новые подходы в оценке процессов реполяризации желудочков у постинфарктных больных //Експериментальна і клінічна медицина. –2000. -№3. -С.40-42. Захаров А.Г., Копица Н.П., Кожин М.И. Поздние потенциалы желудочков у больных с ранней постинфарктной стенокардией //Медицина сегодня и завтра. –2000. -№1. –С.43-45. (Автор особисто склав план статті, провів обстеження хворих, аналіз одержаних даних, підготував статтю до друку). Жмуро А.В., Копица Н.П., Попов В.В. Корвитол в лечении больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца //Ліки України. –2000. -№1-2. –С.26-27. (Автор особисто склав план статті, провів обстеження хворих, аналіз одержаних даних, підготував статтю до друку). Копица Н.П., Петюнина О.В. Увеличение продолжительности комплекса QRS электрокардиограммы как показатель неблагоприятного прогноза у лиц с сердечной недостаточностью //Експериментальна і клінічна медицина. –2002. -№4. –С.58-61. (Автор особисто склав план статті, провів обстеження хворих, аналіз одержаних результатів). Копица Н.П., Петюнина О.В., Тимченко Л.Н. Вариабельность сердечного ритма и ее прогностическое значение у больных с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда //Врачебная практика. –2003. -№1. –С.83-87. (Автор особисто склав план статті, провів обстеження хворих, аналіз одержаних даних, підготував статтю до друку). Копица Н.П., Петюнина О.В., Нажар Салех Сайд. Влияние карведилола на структурно-функциональные свойства миокарда левого желудочка и течение сердечной недостаточности у больных, перенесших инфаркт миокарда //Експериментальна і клінічна медицина. –2003. -№3-4. -С.59-62. (Автором особисто запропоновано план обстеження хворих, проведено дослідження, аналіз та статистичну обробку даних). Копица Н.П. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка и мозговой натрийуретический пептид //Запорожский медицинский журнал. –2003. -№6 (21). –С.242-245. Копица Н.П., Попов В.В., Петюнина О.В., Ульянец Е.А. Прогнозирование 5-летней выживаемости пациентов с дисфункцией левого желудочка после острого инфаркта миокарда по данным электрокардиографии высокого разрешения //Експериментальна та клінічна медицина. –2004. -№2. –С.182-186. (Автором особисто запропоновано план обстеження хворих, проведено дослідження, аналіз та статистичну обробку даних, підготовка статті до друку). Копиця М.П. Інтерлейкін-6 та частота раптової кардіальної смерті у післяінфарктних хворих //Вісник Харківського національного університету імені В.Н.Каразіна. –2004. -№617. Вип.8, -С.29-32. Копиця М.П. Вплив карведилолу на показники варіабельності серцевого ритму, дисперсію інтервалу QT та частоту шлуночкових аритмій у хворих з дисфункцією лівого шлуночка після перенесеного інфаркту міокарда //Клінічна фармація. –2004. –Т.8, №1. –С. 18-21. Малая Л.Т., Дикун Я.В., Копиця М.П., Волненко Н.Б., Титаренко Н.В. Спосіб прогнозування серцевої недостатності у хворих на гострий інфаркт міокарда. Деклараційний пат. 65802 А, А 61 В8/00, Ж 01 № 33/48; Бюл.Промисл.Власн.- №4; Заяв.27.05.2003; Друк.15.04.2004 – 6с. (Здобувачем особисто проведено літературний пошук, проведено дослідження, аналіз результатів, оформлені висновки). Копица Н.П. Провоспалительные цитокины и С-реактивный белок у больных с гипертрофией миокарда левого желудочка //Український терапевтичний журнал. –2004. -№2. –С.45-47. Копица Н.П. Фактор некроза опухоли-альфа: влияние на частоту повторного инфаркта миокарда и внезапную кардиальную смерть //Запорожский медицинский журнал. –2004. -№3 (24). –С.14-16. Копица Н.П. Влияние постинфарктного ремоделирования левого желудочка на частоту желудочковых аритмий //Запорожский медицинский журнал. –2004. -№4 (25). –С.21-24. Копица Н.П. Прогностическое значение корригированного интервала QT и мозгового натрийуретического пептида при сердечной недостаточности после инфаркта миокарда //Международный медицинский журнал. –2004. –Т.10,№2 -С.22-25. Копица Н.П. Мозговой натрийуретический пептид и электрофизиологические предикторы внезапной кардиальной смерти у больных с дисфункцией левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда //Сучасні проблеми медицини. –2004. -№2. –С.15-18. Копица Н.П. Экспрессия интерлейкина-6 в сочетании с электрофизиологическими маркерами уязвимости миокарда – чувствительный предиктор внезапной кардиальной смерти //Експериментальна і клінічна медицина. –2004. -№3. -С.334-337. Lytvyn O.I., Kopitsa M.P., Petyunina O.V. Interaction between inflammation and thrombosis in acute coronary syndrome //Cardiol. Pol. –2004. –Vol.61, № 8. –P.110-113. (Автором запропоновано план обстеження хворих, проведені аналіз даних та підготовка статті до друку). Копица Н.П. Прогностическое значение мозгового натрийуретического пептида и фракции выброса левого желудочка у больных инфарктом миокарда //Медицина сегодня и завтра. –2004. -№2. –С.84-87. Копица Н.П. Зниження варіабельності серцевого ритму як предиктор дилатації лівого шлуночку після інфаркту міокарда //Медичні перспективи. –2004. –Т.9, №3. –С.36-38. Копица Н.П. Влияние локрена на вегетативную дисфункцию у пациентов с умеренной сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда //Материалы I Международной научной конференции “Анализ вариабельности ритма сердца в клинической практике”: Тезисы научных докладов, Киев, 24-25 октября 2002 г. -С.62-64. Голубничая И.А., Копица Н.П., Попов В.В. Фармакоэкономическое обоснование выбора бета-блокатора при лечении хронической сердечной недостаточности в условиях амбулаторной практики. // Сердечная недостаточность?? 2002 . Тез. докл.ежегодной Всероссийской конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности. Москва. 9-11 декабря 2002 г. – С.71-72. (Автор особисто провів обстеження хворих, аналіз одержаних даних, підготував тези до друку). Попов В.В., Berkowitsch A., Копица Н.П. и др. Фармакоэкономика хронической сердечной недостаточности. Нефармакологические подходы к профилактике внезапной сердечной смерти. // ”Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности”. Тез. докл. ежегодной Всероссийской конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности. Москва. 9-10 декабря 2003 г. – С.35-36. (Автор особисто провів обстеження хворих, аналіз одержаних даних, підготував тези до друку). Копица Н.П. Снижение вариабельности сердечного ритма в остром периоде инфаркта миокарда – маркер позднего ремоделирования левого желудочка //Атеросклероз та атеротромбоз: патогенез, клініка, лікування: Тез.докл. научно-практической конф., Харьков, 16-17 октября 2003г. –Х., 2003. –С.22-23. Malaya L., Popov V., Kopitsa N., et al. //Late potentials after myocardial inferction – relation with hypertention //Eigth European Meeting on Hypertension – Milan, Italy. 1997. - Journal of Hypertension. – 1997. – Vol. 15, Suppl. 4. – P. 165. (Автором особисто проведено обстеження хворих, дослідження, аналіз та статистичну обробку даних). Popov V., Malaya L., Kopitsa N., et al. Risk stratification of patient with myocardial inferction: late potentials, ventricular arrhythmias and left ventricular function // 5th Alpe-Adria Cardiology Meeting. – Graz, Austria, 1997. – Journal fur Kardiologie. – 1997. – Jg. 4, Sonderheft 2. – S. 30-31. (Автор особисто склав план та провів обстеження хворих, аналіз одержаних даних, підготував тези до друку). Popov V., Bulanova N., Kopitsa N., et al. Signal-averaged electrocardiogram and thrombolytic therapy //7th International Symposium on Cardiovascular Pharmacotherapy. – Jerusalem, Israel, 1997. – Cardiovascular Drugs and Therapy. 1997. – Vol. 11, Suppl. 2. – P. 356. (Автор особисто провів обстеження хворих, проаналізував його результати, підготував тези до друку). АНОТАЦІЯ Копиця М.П. Вплив структурно-функціональних та нейрогуморальних факторiв на розвиток серцевої недостатності та частоту шлуночкових аритмій при інфаркті міокарду. Шляхи прогнозування та профілактики. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за фахом 14.01.11. – кардіологія. –Харківський державний медичний університет, - Харків, 2004. Дисертація присвячена питанням впливу структурно-функціональних і нейрогуморальних факторів на розвиток серцевої недостатності і частоту шлуночкових аритмій у хворих після перенесеного інфаркту міокарду. Встановлено, що на структурні зміни лівого шлуночка, визначені як постінфарктне ремоделювання, впливають такі чинники як наявність ознак реперфузії міокарду, розмiр зони некрозу, а також вираженість нейрогуморальних зсувів і запальних процесів. Постінфарктне ремоделювання ЛШ сприяло підвищеній вразливості міокарду, що підтверджувалося високою частотою ППШ, подовженням комплексу QRS, зниженням варіабельності серцевого ритму, порушенням процесів реполяризації (збільшення QTc, QTd, QTcd), виявленням частих ШЕ і епізодів ШТ, а також найголовнішим – збільшенням частоти РКС. Виявлена висока прогностична чутливість електрофізіологічних маркерів вразливості міокарду при низькій їх специфічності. При вивченні стану нейрогуморальних факторiв (норадреналіну, альдостерону, мозкового натрійуретичного пептиду) при IМ встановлений їх взаємозв'язок з тяжкістю СН, частотою повторних ішемічних епізодів, РКС. Високий рівень мозкового натрийуретического пептиду в перші дні IМ виявився чутливим прогностичним маркером післяінфарктного ремоделювання. На підставі дослідження прозапальних цитокінов ФНП-(, IЛ-1(, IЛ-6 і СРП – маркерів дестабілізації атеросклеротичної бляшки, вдалося виявити роль запальних факторів в патогенезі СН і шлуночкових аритмій. Повторні ішемічні епізоди, що виникають в результатi запалення бляшки, сприяють прогресуванню дисфункції ЛШ, підвищенню ектопічної активності міокарду, PКС. Запропонований метод стратифікації ризику РКС по рівню ФНП–(, IЛ-1(, IЛ-6 і СРП є високочутливим, але низько специфічним. При використанні багатофакторного аналізу для прогнозування РКС, що включає маркери нестабільності атеросклерозної бляшки - підвищений рівень прозапальних цитокінів і СРП, електрофізіологічні показники вразливості міокарду ( наявність ППШ, зниження ВСР, порушення процесів реполяризації) і збільшення тромбогенної активності крові (високий рівень ФГ і фВ) вдалося значно підвищити точнiсть прогнозу РКС. Вивчені механізми впливу ІАПФ і карведилолу на ремоделювання ЛШ, частоту ША і РКС. Ключові слова: пiсляінфарктне ремоделювання міокарду, серцева недостатність, шлуночкові аритмії, електрофізіологічні маркери вразливості міокарду, мозковий натрійуретичний пептид, альдостерон, норадреналін, прозапальні цитокiни, фібриноген, фактор Віллебранда, інгібітори АПФ, карведилол. АННОТАЦИЯ Копица Н.П. Влияние структурно-функциональных и нейрогуморальных факторов на развитие сердечной недостаточности и желудочковых аритмий при инфаркте миокарда. Пути прогнозирования и профилактики. – Рукопись. Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.11. – кардиология. – Харьковский государственный медицинский университет, г. Харьков, 2004. Диссертация посвящена вопросам влияния структурно-функциональных и нейрогуморальных факторов на развитие СН и частоту ЖА у больных после перенесенного ИМ. Проведено обследование 234 больных. Установлено, что структурно-функциональные изменения ЛЖ после перенесенного ИМ, определяемые как постинфарктное ремоделирование, почти у половины пациентов развиваются по гипертрофическому типу, а у третьей части – по дилатационному. На процессы структурно-функциональной перестройки влияли такие факторы, как наличие признаков реперфузии миокарда, величина зоны некроза, определяемая по Сильвестер-Галену в баллах, а также выраженность нейрогуморальных сдвигов и воспалительных процессов. При отсутствии признаков реперфузии, косвенно свидетельствующих о нарушении проходимости инфаркт-несущей коронарной артерии, величине зоны поражения больше 5 баллов, а также повышении плазменной концентрации МНП выше 20 нг/мл, а СРП – больше 5 мг/л, достоверно чаще наблюдалось нарушение геометрии и функции ЛЖ. Наиболее чувствительным прогностическим маркером постин-фарктного ремоделирования явилось повышение МНП в первые сутки заболевания, которое, кроме того, оказалось и предиктором повторных ишемических эпизодов: ИМ, ВКС. Среди электрофизиологических маркеров дилатации ЛЖ – основного признака постинфарктного ремоделирования, одним из наиболее значимых оказался показатель сниженной ВСР – SDNN < 70 мс. Структурно-функциональные изменения ЛЖ способствовали повышенной электрофизиологической уязвимости миокарда, что подтверждалось высокой частотой ППЖ, удлинением комплекса QRS, снижением ВСР, нарушением процессов реполяризации (увеличение QTc, QTd, QTcd), обнаружением частых ЖЭ и эпизодов ЖТ, а также самым главным – увеличением частоты ВКС. Выявленная высокая прогностическая чувствительность электрофизиологических маркеров уязвимости миокарда по отношению к угрожающим жизни аритмиям, ВКС, оказалась низко специфичной. При изучении состояния нейрогуморальных факторов (норадреналина, альдостерона, мозгового натрийуретического пептида) при ИМ установлена их взаимосвязь с тяжестью СН, частотой повторных ишемических эпизодов, ВКС. На основании исследования провоспалительных цитокинов ФНО-(, ИЛ-1(, ИЛ-6 и СРП – маркеров дестабилизации атеросклеротической бляшки, удалось установить роль воспалительных факторов в патогенезе СН и ЖА. Провоспалительные цитокины и СРП находились в положительной корреляционной связи с выраженностью СН, частотой желудочковой эктопической активности. Одной из причин, обьясняющих эту взаимосвязь, является развитие повторных ишемических эпизодов, возникающих в результате продолжающегося воспаления бляшки. Появление новых ишемических очагов способствовало прогрессированию дисфункции ЛЖ, усилению эктопической активности миокарда, развитию ВКС. Предложенный метод стратификации риска ВКС по уровню ФНО–(, ИЛ-1(, ИЛ-6 и СРП являлся высокочувствительным, но также низко специфичным. Предложен метод поиска пациентов с высоким риском ВКС, заключающийся в выявлении с одной стороны маркеров уязвимости атеросклеротической бляшки - повышенный уровень провоспалительных цитокинов и СРП, с другой - электрофизиологических признаков уязвимости миокарда – наличие ППЖ, снижение ВСР, нарушение процессов реполяризации (увеличение QTс, QTd, QTcd) и с третьей - маркеров уязвимости крови, т.е. повышения ее тромбогенной активности - высокий уровень фибриногена и фактора Виллебранда. С его помощью удалось добиться значительного увеличения точности прогноза ВКС. Включение в схему лечения (-адреноблокатора карведилола сопровождалось уменьшением явлений СН, увеличением выживаемости пациентов за счет снижения как ССС, так и ВКС. Проведенный анализ показал, что клинический эффект препарата обусловлен его свойством предупреждать или способствовать обратному развитию процессов ремоделирования миокарда ЛЖ, нормализовать нейрогормональные сдвиги в организме больных после перенесенного ИМ. Маркером положительного клинического эффекта карведилола являлось снижение уровня МНП. У пациентов с отсутствием стабилизирующих нейрогормональных сдвигов на фоне терапии карведилолом, наблюдался неблагоприятный прогноз. Одним из механизмов снижения ВКС, вероятно, является его способность стабилизировать атеросклеротическую бляшку, о чем свидетельствует снижение уровня провоспалительных цитокинов и СРП, а также нормализующее воздействие препарата на показатели электрофизиологических свойств миокарда. Последнее, скорее всего, взаимосвязано с положительным влиянием карведилола на структурно-функциональные изменения миокарда у постинфарктных больных. Лечение ИАПФ также сопровождалось уменьшением дилатации ЛЖ, в сравнении с карведилолом они в большей степени вызывали снижение ИММ. Примерно сопоставимы эффекты обеих препаратов по влиянию на маркеры электрофизиологической уязвимости миокарда, кроме показателей ВСР, на которые в большей степени оказывал воздействие карведилол. Известное влияние ИАПФ на восстановление эндотелиальной дисфункции потверждено в исследовании достоверным снижением уровня провоспалительных цитокинов и СРП. Клинически это проявлялось снижением выраженности СН, ССС и ВКС. Однако, наиболее существенные клинические результаты в сочетании с выраженностью нейрогуморальных эффектов отмечались в группе с комбинированной терапией карведилолом и ИАПФ. Ключевые слова: постинфаркное ремоделирование сердца, сердечная недостаточность, желудочковые аритмии, электрофизиологические маркеры уязвимости миокарда, мозговой натрийуретический пептид, альдостерон, норадреналин, провоспалитьельные цитокины, С- реактивный протеин, фибриноген, фактор Виллебранда, ИАПФ, карведилол. SUMMARY Kopitsa M.P. Influence of structural-functional, neurohumoral factors on development of heart failure and ventricular arrhythmias in patients after myocardial infarction. Ways of prognose and profilactic.– Manuscript. Dissertation for a Doctor?s degree in medicine, speciality 14.01.11. – Cardiology. –Kharkiv State Medical University. -Kharkiv, 2004. The thesis is devoted to the research of the influence of structure-functional, neurohumoral factors on the development of heart failure (HF) and ventricular arrhythmias (VA) frequency in afterinfarction patients. It has been stated the influence of the myocardial reperfusion data, the size of the necrose zone, neurohumoral displacement and inflammation on the left ventricular afterinfarction remodelling (LVPIR). LVPIR promoting high myocardial vulnerability, the latter being confirmed by high late ventricular potentials frequency, prolonged QRS, heart rate variability (HRV) decrease, violation of repolarisation processes (QTc, QTd, QTcd increase), frequent ventricular extrasystoles and ventricular tachycardia and the main – sudden cardiac death (SCD). It has been exposed high sensitivity and low specificity of electrophysiological markers of vulnerable myocard. It has been shown a correlation between HF severety, ishemic episodes frequency, SCD. The high level of Brain Natriuretic peptide (BNP) in the first of myocardial infarction (MI) was a sensitive prognostic marker of LVPIR. The role of inflammatory factors (TNF-?. IL-1?, IL-6 and CRP) in the HF and VA pathogenesis has been researched. Repeated ishemic episodes as a result of plaque inflammation promoted to progressing of LV dysfunction, myocardial ectopic activity decrease, SCD. The proposed method of risk stratification by the level of TNF-?. IL-1?, IL-6 and CRP has high sensitivity, but low specificity. It was obtained a significant decrease of SCD prognosis precision on the basis of multifactor analysis which included unstable atherosclerosis plaque markers (high level of proinflammatory cytokines and CRP, electrophysiological data of vulnerable myocard, increase of thrombogenic blood activity). The influence of ACE-inhibitors, metoprolol, carvedilol on LVPIR and the frequency of VA and SCD has been investigated. Key words: afterinfarction remodelling, heart failure, ventricular arrhythmias, sudden cardiac death, electrophysiological markers of vulnerability of myocardium, neurohumoras and proinflammatory factors, ACE-inhibitor, metoprolol, carvedilol . ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ А - альдостерон АТ – артеріальний тиск ГМ - гіпертрофія міокарду IЛ- iнтерлейкiн IМ – iнфаркт міокарду ІММ – індекс маси міокарду КСО – кінцевий систолічний обєм КДО – кінцевий диастоличний обєм КСД – кінцевий систоличний діаметр КДД – кінцевий диастоличний діаметр ЛШ – лівий шлуночок МНП – мозковий натрійуретичний пептид НА – норадреналін ОР – ознаки реперфузії РКС – раптова кардіальна смерть ПР – післяінфарктне ремоделювання СН – серцева недостатність СРП – С- реактивний протеїн ССС – серцево-судинна смерть ТЗСЛШД – товщина міжшлуночкової перетинки ЛШ в диастолу ТМПД – товщина міжшлуночкової перетинки в диастолу фВ - фактор Віллебранда ФГ – фібриноген ФК – функціональний клас ФНП -( – фактор некроза пухлин ( ЧІР – час ізоволюмічного розслаблення ЧСС – частота серцевих скорочень ША- шлуночкові аритмія ШЕ – шлуночкова екстрасистолія ШТ – шлуночкова тахікардія ШЦС – швидкість циркулярних скорочень ЕКГ ВВ – електрокардіографія високого вирішення Підписано до друку 25.06.2004р. Формат 60x84 1/16 Наклад 100 прим. Умов. друк. арк. 1,8. Друк на різографі. Ціна договірна. Зам. № б/н. СПД ФО Степанов В.В. м. Харків, вул. Ак. Павлова, 311

Похожие записи