.

Вікові особливості менінгітів у дітей (епідеміологія, етіологія, клініка, диференційна діагностика) (автореферат)

Язык: украинский
Формат: реферат
Тип документа: Word Doc
0 3992
Скачать документ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ

імені Л.В. ГРОМАШЕВСЬКОГО

БОНДАРЕНКО АНАСТАСІЯ ВАЛЕРІЇВНА

УДК 616.832.9-002-053.2-06-072.5

Вікові особливості менінгітів у дітей (епідеміологія, етіологія,
клініка, диференційна діагностика)

14.01.13 – інфекційні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі дитячих інфекційних хвороб та дитячої
імунології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.
Шупика МОЗ України.

Науковий керівник – доктор медичних наук, професор

Чернишова Людмила Іванівна,

Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України,

завідувач кафедри дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Крамарєв Сергій Олександрович,
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України,
завідувач кафедри дитячих інфекційних хвороб

доктор медичних наук, професор Незгода Ірина Іванівна, Вінницький
національний медичний університет імені М.І. Пирогова, кафедра дитячих
інфекційних хвороб

Провідна установа:

Харківський державний медичний університет МОЗ України

Захист відбудеться “16“ березня 2006 року о 1000 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 26.614.01 при Інституті епідеміології та
інфекційних хвороб імені Л.В. Громашевського АМН України (01015, м.
Київ, вул. Січневого повстання, 23)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту епідеміології та
інфекційних хвороб імені Л.В. Громашевського АМН України (03038, м.
Київ, вул. М. Амосова, 5)

Автореферат розіслано “14” лютого 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат мед. наук В.В. Кононенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Актуальність менінгітів у дітей зумовлена тяжкістю
перебігу та можливими несприятливими наслідками цього захворювання
(Крамарєв С.О., 1999; Богадєльніков І.В., 2002). У випадку пізнього
розпізнавання хвороби і несвоєчасного призначення адекватного лікування
навіть на сьогоднішній день прогноз залишається серйозним.

Частота гнійних менінгітів у дітей та їх етіологія в наш час є предметом
посиленого вивчення у багатьох країнах із-за можливості активної
профілактики менінгітів, викликаних окремими збудниками. Поки недоступна
ефективна специфічна профілактика, рання і адекватна терапія є єдиним
засобом зниження летальності і ускладнень, яка можлива лише за умови
своєчасної діагностики захворювання і знання етіологічної структури
менінгітів у дітей різного віку.

На взаємозв’язок між віком дитини та кількістю несприятливих наслідків
вказували багато дослідників (Hailu M., Muhe L., 2001, Bruce M.G.,
Rosenstein N.E., 2001, Baraff L.J., Lee S.I., 1993, Anderson V., 2004).
Це може бути зумовлене в тому числі складнощами ранньої діагностики
захворювання в окремих вікових групах, що диктує необхідність більш
детального вивчення особливостей маніфестації менінгіту у дітей різного
віку та розробки клінічних критеріїв ранньої діагностики в залежності
від віку.

Своєчасна диференційна діагностика асептичного і бактеріального
менінгітів є необхідною через можливість серйозних наслідків останнього.
Рутинні методи дослідження ліквору не завжди в перші години захворювання
можуть дати уявлення про його природу – бактеріальна, вірусна чи інша.
Поряд із традиційними методами дослідження в останні роки все більшу
увагу дослідників привертають зміни рівнів медіаторів імунної відповіді
при розвитку інфекційного процесу (Jacobs R.F., Tabor D.R., 1990, Tsao
N., Chang W., 2002, Шунько Є.Є., Катоніна С.П.,1999, Володин Н.Н.,
Дегтярева М.В., 1999). При менінгітах такі роботи були виконані в
незначній кількості.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна
робота виконана відповідно до основного плану науково-дослідної роботи
кафедри дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології Київської
медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика “Вікові
особливості менінгітів та станів, клінічно подібних до менінгіту, у
дітей” (Державний реєстраційний номер 0102U000994), а також в рамках
проекту МОЗ України по Hib-інфекції за підтримки міжнародної неурядової
організації РАТН.

Мета дослідження: покращити якість діагностики менінгітів у дітей на
підставі вивчення вікових особливостей клінічного перебігу менінгітів та
захворювань, що перебігають із явищами менінгізму, їхньої етіологічної
структури і окремих імунологічних показників.

У відповідності з метою дослідження були поставлені наступні завдання:

Вивчити епідеміологію менінгітів у дітей до 5-річного віку у місті Києві
та уточнити етіологію гнійних менінгітів в різних вікових групах.

Вивчити особливості маніфестації та клінічного перебігу менінгітів у
дітей різного віку.

Вивчити етіологію захворювань у дітей, які вимагають диференційної
діагностики з менінгітом, в різних вікових групах та їх частоту у дітей
до 5-річного віку.

Виходячи з вікових особливостей маніфестації менінгіту, співставлення
частоти симптомів захворювання у дітей із менінгітом та без менінгіту,
уточнити показання до люмбальної пункції в залежності від віку.

Вивчити діагностичну цінність визначення системи фактора некрозу пухлин
та його першого розчинного рецептора, а також інтерлейкіну-6 у
спинномозковій рідині для диференційної діагностики гнійних та серозних
менінгітів і для прогнозу перебігу захворювання.

Об’єкт дослідження: діти різного віку (від народження до 14 років), що
поступали до стаціонару з підозрою на менінгіт.

Предмет дослідження: етіологія гнійних менінгітів у дітей різного віку,
частота менінгітів та станів, що можуть вимагати диференційного діагнозу
з менінгітом, їх клінічні прояви, лабораторні показники при гнійних та
серозних менінгітах.

Методи дослідження: епідеміологічні, клінічні, лабораторні та
мікробіологічні методи із збагаченням поживних середовищ факторами
росту, визначенням антигену збудника методами латекс-аглютинації і
полімеразної ланцюгової реакції. Визначення концентрації інтерлейкіну-6,
фактора некрозу пухлин та першого розчинного рецептора до фактора
некрозу пухлин здійснювалось методом ІФА з використанням моноклональних
антитіл.

Наукова новизна одержаних результатів. В результаті вперше проведеного
на популяційному рівні епідеміологічного дослідження менінгітів у дітей
до 5-річного віку (охоплені всі діти до 5 років, що проживають у місті
Києві, які поступали до стаціонарів міста із підозрою на менінгіт) з
використанням сучасних бактеріологічних методів уточнена етіологія
гнійних менінгітів у дітей різного віку. Вперше на популяційному рівні
отримані дані про захворюваність на гнійні менінгіти та їх етіологічну
структуру у дітей до 5-річного віку. Отримані нові дані про частоту
менінгітів, викликаних такими збудниками як пневмокок та Hib, з
використанням сучасних методів бактеріологічного дослідження у найбільш
вразливої для цих збудників вікової категорії – дітей до 5-річного віку.

Конкретизовані чутливість і специфічність симптомів менінгіту у дітей в
окремих вікових групах, що дозволило сформулювати критерії підозрілого
на менінгіт випадку у різних вікових групах.

На основі аналізу медичної документації у всіх лікувальних закладах, де
можлива госпіталізація дітей з менінгітом, уточнений спектр захворювань,
що можуть вимагати диференційного діагнозу з менінгітом, у дітей різного
віку та визначена частота їх стрічання у дітей до 5-річного віку. Вперше
визначене співвідношення цих захворювань до менінгіту власне у різних
вікових групах. Проведене порівняння частоти та поєднання між собою
симптомів менінгіту у дітей при менінгіті і при захворюваннях, що мали
спільні з менінгітом симптоми, у дітей різного віку: суттєвих
відмінностей у дітей віком до 1 року не було, в інших вікових групах
вони виявлялися рідко.

Встановлено, що концентрації фактора некрозу пухлин, його розчинного
рецептора та інтерлейкіну-6 у спинномозковій рідині при менінгітах у
дітей підвищуються лише при бактеріальній природі запалення, тому можуть
служити додатковими факторами розшифровки етіології менінгіту, особливо
при негативному результаті бактеріологічного дослідження.

Автором вперше показаний зв’язок між затримкою санації спинномозкової
рідини і наростанням концентрації в ній першого розчинного рецептора до
фактора некрозу пухлин.

Практичне значення отриманих результатів. На підставі проведеного
епідеміологічного дослідження показано, що пік захворюваності на
менінгіт і летальності від нього припадає на вік до 1 року, що диктує
необхідність високої настороженості щодо цього захворювання у дітей
першого року життя, особливо враховуючи значний відсоток несприятливих
наслідків у даній віковій групі.

Переважання в етіології менінгітів періоду новонародженості
грампозитивних мікроорганізмів зумовлює призначення антибіотиків
широкого спектру дії з переважною дією на грампозитивні бактерії.
Збереження чутливості менінгокока, пневмокока і гемофільної палички до
цефалоспоринів третього покоління в наших умовах виправдовує
використання цих антибіотиків як стартової емпіричної терапії, зважаючи
на те, що ці збудники складають від 80 до 100% всіх підтверджених
бактеріальних менінгітів у віці старше 1 місяця. Уточнення даних про
етіологію гнійних менінгітів може бути корисним при розгляді питання про
вакцинацію дітей проти менінгокока, пневмокока та H. іnfluenzae b.

На підставі детального вивчення клінічної маніфестації менінгітів у
дітей різного віку запропоновані критерії підозрілого на менінгіт
випадку в залежності від віку.

Клінічні симптоми менінгіту та їх поєднання практично не відрізнялись у
дітей до 1 року життя з наявністю цього захворювання і при аналогічній
клінічній картині, де дослідження ліквору не показало запалення мозкових
оболонок, в інших вікових групах суттєві відмінності виявлялися рідко.
Це доводить необхідність проведення спинномозкової пункції у всіх
підозрілих випадках для уточнення діагнозу.

Обґрунтовано можливість використання визначення концентрації
інтерлейкіну-6 та фактора некрозу пухлин, а також його першого
розчинного рецептора для диференційної діагностики менінгітів,
прогнозування перебігу захворювання.

Впровадження результатів дослідження. Результати проведених досліджень
впроваджені у практику інфекційного відділення, відділення реанімації,
патології новонароджених, реанімації новонароджених Київської міської
дитячої клінічної лікарні №1 та використовуються у навчальному процесі
на кафедрі дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології КМАПО ім.
П.Л. Шупика. За результатами роботи складений і виданий інформаційний
лист ”Критерії ранньої діагностики бактеріальних менінгітів у дітей в
залежності від віку” (Київ, 2004), який розповсюджено МОЗ України у всі
обласні управління охорони здоров’я для використання у практиці.

Особистий внесок дисертанта. Внесок автора в отримані наукові результати
є основним і складається з аналізу вітчизняної та зарубіжної літератури
з обраної проблеми, патентного пошуку, проведення епіднагляду за
випадками менінгітів та підозрілих на менінгіт випадків, перегляду
медичної документації, розробки плану об’єктивного обстеження хворих із
підозрою на менінгіт. Здобувачем особисто здійснювалось спостереження за
хворими із менінгітом та хворими, у яких при люмбальній пункції не
виявлено запальних змін в лікворі. Автор безпосередньо брала участь в
організації і контролі за проведенням бактеріологічних досліджень. Був
організований забір, зберігання та транспортування зразків
спинномозкової рідини для проведення ПЛР, дослідження рівнів цитокінів.
Самостійно проведений аналіз, узагальнення та статистична обробка
результатів дослідження, підготовка наукових даних до публікації.

Апробація результатів дисертації. Фрагменти теоретичних та практичних
положень дисертації доповідались на III та IV Всеукраїнських
науково-практичних конференціях “Питання імунології в педіатрії” (Київ,
2003; Львів, 2004), VII Всеукраїнській науково-практичній конференції
“Актуальні питання педіатрії” (Київ, 2005). Основні результати і
висновки роботи заслухані й обговорені на засіданні апробаційної ради
педіатричного факультету КМАПО ім. П.Л. Шупика.

Публікації. Основні положення дисертаційного дослідження викладені у
вигляді 9 наукових робіт. Із них шість статей, які опубліковані у
фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, дві публікації в тезах
науково-практичних конференцій, один інформаційний лист.

Структура та обсяг дисертаційної роботи. Дисертація складається із
вступу, огляду літератури, розділу матеріалів і методів дослідження, 4
розділів власних досліджень, заключної частини, висновків, практичних
рекомендацій, списку використаних джерел. Текст роботи викладено на 179
сторінках. Робота проілюстрована 31 таблицею, 10 рисунками. Список
літератури включає 275 джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Для виконання поставлених задач було
проведене епідеміологічне дослідження на базі КМДКІЛ, КМДКЛ№1, КМДКЛ№2,
“Охматдит” (тобто куди могли потрапляти діти з підозрою на менінгіт), що
складалось з двох етапів – ретроспективного (1999р.), під час якого
переглянуто 17890 записів медичної документації, та проспективного
(2002-2004 рр.), під час якого всього обстежено 718 дітей. Детально
клінічна симптоматика проаналізована у 249 хворих різного віку, що
поступили з підозрою на менінгіт на базі КМДКІЛ та КМДКЛ№1. Для
підтвердження діагнозу менінгіту використовувались результати
спинномозкової пункції, що включали клінічне, біохімічне та
бактеріологічне дослідження ліквору.

Визначення випадків (підозрілий на менінгіт випадок, можливий менінгіт,
вірогідний бактеріальний менінгіт) здійснювалось згідно протоколів ВООЗ
для епідеміологічного нагляду за бактеріальними менінгітами. Для більш
повного виявлення випадків гнійного менінгіту у 1999 році до уваги
брались також діти, що померли від різноманітних причин за досліджуваний
період і протоколи їх патологоанатомічного дослідження.

Умови культивування і поживні середовища для виділення збудника дещо
відрізнялись від таких, що традиційно використовуються у вітчизняних
лабораторіях: робота передбачала бактеріоскопічне дослідження, посів на
двофазне середовище і шоколадний агар, збагачений PolyVitex, факторами
росту. Одночасно ліквор вивчали на наявність специфічних антигенів
менінгококів серогруп А, В, С, пневмокока та H. influenzae типу b (Hib)
в тесті латекс-аглютинації (ЛА), потім зразки ліквору додатково
досліджувалися за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР).
Підтвердженим випадок бактеріального менінгіту вважався при виділенні
чистої культури збудника із спинномозкової рідини або крові при
наявності запальних змін у лікворі, або при виявленні антигену збудника
у спинномозковій рідині методом ЛА або ПЛР.

Ранні симптоми початку захворювання визначались шляхом опитування
батьків і хворого, огляду на момент надходження до стаціонару,
фізикального обстеження, записів медичної документації при наявності
догоспітального етапу (лікарів швидкої допомоги, дільничих педіатрів,
лікарів іншого стаціонару). Для аналізу клінічної картини захворювання у
різних вікових групах обстежені діти були поділені на вікові групи за
М.П. Гундобіним (1906), дані наведені в табл. 1. і табл. 2.

Таблиця 1

Розподіл хворих на менінгіт за статтю і віком

Стать 0-1 міс 1-12 міс 1-3 років 3-7 років 7-14 років

хлопчики 21 (65,6 %) 23 (67,6%) 15 (65,2%) 19 (67,8 %) 25 (67,6 %)

дівчата 11 (34,4 %) 11 (32,4%) 8 (34,8%) 9 (32,3 %) 12 (32,4 %)

разом 32 (100 %) 34 (100%) 23 (100%) 28 (100 %) 37 (100%)

З 32 менінгітів у періоді новонародженості було 27 гнійних і 5 серозних.
У всіх дітей грудного віку (від 1 до 12 місяців) і у дітей від 1 до 3
років, що були під спостереженням, менінгіти були гнійні. Серед дітей
від 3 до 7 років 23 мали гнійний і 5 серозний менінгіт. З 37 менінгітів,
що спостерігались у дітей від 7 до 14 років, 22 було гнійних і 15
серозних. Етіологія гнійних була розшифрована у 73,6% випадків.

Після аналізу клінічної маніфестації менінгіту у дітей різного віку,
було проведене порівняння частоти і характеру поєднання симптомів між
хворими на менінгіт та дітьми, що поступили з підозрою на менінгіт, в
яких при дослідженні ліквору запальних змін виявлено не було, у
відповідних вікових групах.

Таблиця 2

Розподіл обстежених дітей без менінгіту за статтю та віком

Стать 0-1 міс 1-12 міс 1-3 роки 3-7 років 7 -14 років

хлопчики 11 (52,4%) 12 (52,2 %) 11(68,75 %) 9 (50,0 %) 9 ( 52,9 %)

дівчата 10 (47,6%) 11 (47,8 %) 5 (31,25 %) 9 (50,0 %) 8 (47,1 %)

разом 21 (100%) 23 (100%) 16 (100%) 18 (100%) 17 (100 %)

У 92 дітей, яким була виконана люмбальна пункція з метою діагностики
менінгіту, крім рутинних показників, у спинномозковій рідині були
визначені рівні цитокінів: інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), фактора некрозу пухлин
(ФНП) та розчинного першого ФНП-рецептора (ФНПР1) методом
імуно-ферментного аналізу з використанням моноклональних антитіл.

Обробку первинного матеріалу проводили методами математичної статистики
з використанням критерію Ст’юдента, обчислення коефіцієнта
достовірності, значення вірогідності. Залежність між ознаками
визначалась за допомогою обчислення коефіцієнта кореляції r. Статистична
обробка виконувалась з використанням комплексної програми Microsoft
Excel 97.

Результати дослідження та їх обговорення.

Захворюваність на менінгіт в м. Києві у дітей складає 90,5-92,5 випадків
на на 100 тисяч населення до 5-річного віку. До 70 % з них припадає на
дітей першого року життя. В усіх вікових групах переважають гнійні
менінгіти, у вікових групах 0-1 місяць, 1-12 місяців та 1-3 роки питома
вага гнійних менінгітів складає 76,6-78,1%, після 3 років відмічається
тенденція до збільшення питомої ваги серозних менінгітів (36,9%). З
таблиці 3 видно, що виявлення пневмококових менінгітів суттєво зросло за
період спостереження (у 7-12 разів у 2002-2004 роках порівняно із 1999
роком). Виявлення менінгітів, викликаних Hіb, зросло в 3,5-8 разів.
Захворюваність на менінгококовий менінгіт залишається високою, приблизно
стабільною, з незначними коливаннями по роках.

Таблиця 3

Частота окремих збудників бактеріальних менінгітів у дітей до 5 років

1999 2002 2003 2004

Абс. На 100 тис. нас. Абс. На 100 тис. нас. Абс. На 100 тис. нас. Абс.
На 100 тис. нас.

Гнійні менінгіти 75 71,4 58 65,6 58 64,6 68 70,4

N. meningitidis 20 19,0 13 14,7 16 17,8 20 20,7

S. pneumoniae 1 0,9 10 11,3 8 8,9 6 6,2

H. influenzae b 1 0,9 7 7,9 2 3,3 4 4,1

інші збудники 8 7,6 5 5,7 8 8,9 6 6,2

В етіології гнійних менінгітів у дітей молодше 1 місяця спостерігається
переважання бактерій роду стрептококів (що складають після покращення
лабораторної діагностики 44,8% всіх випадків, з них на S.рneumoniae
припадає близько половини всіх стрептококів), на інші умовно-патогенні
грампозитивні бактерії (S.epidermidis, Br.catarrhalis, S.aureus)
припадає ще близько 25%, на грамнегативних збудників (Kl. рneumoniae,
Acinetobacter anitratum, Ps. aerugenоsае, E. сoli) припадає близько 25%
від збудників підтверджених бактеріальних менінгітів, на менінгококовий
– близько 5% розшифрованих бактеріальних менінгітів у новонароджених.
Відсоток розшифровки при цьому складає 43,5%.

Після оснащення лабораторій відповідними поживними середовищами і
факторами росту, а також застосування методів для виявлення антигену
збудника при розшифровці 67,2% етіологічна структура у вікових групах
від 1 місяця до 5 років виглядає наступним чином: у дітей грудного віку
перше місце за частотою в різні роки ділять між собою менінгокок
(11,1-62,5%), пневмокок (14,3-44,4%) та Hib (0-33,3%), інші збудники
складають сумарно від 11,1 до 25%, до них належать H. parainfluenzae, E.
coli, Acinetobacter lwoffii, S. aureus, Streptococcus spp., Pr.
mirabilis; у вікових групах 1-3 роки та 3-5 років безперечно лідирує
менінгокок (50-66,7%), друге місце у віковій групі 1-3 роки у різні роки
ділять між собою пневмокок (14,3-22,2%) та Hib (11,1-21,4%), у дітей 3-5
років друге місце за частотою посідає пневмокок (16,7-44,4%), третє –
Hib (11,1-25,0%), на інших збудників у віці 1-5 років припадає близько
5%, до них належать Acinetobacter lwoffii, S. aureus, S. viridans, S.
suis, S. pyogenes. У дітей старше 5 років збудниками розшифрованих
гнійних менінгітів обстежених дітей були майже виключно менінгокок (70%)
та пневмокок (30%), відсоток розшифровки склав 77 %. Суттєвих
відмінностей у розподілі серогруп менінгокока в залежності від віку не
виявлено.

Серед усіх виділених штамів менінгокока 100% були чутливі до
бензилпеніциліну, ампіциліну, цефтріаксону, цефотаксиму, цефтазідіму,
левоміцетину, ципрофлоксацину; всі штами пневмокока були чутливими до
цефалоспоринів ІІ та ІІІ поколінь, помірно резистентними до левоміцетину
були 22,2%, до фторхілонолонів 41,7% були резистентними, ще 16,7%
помірно стійкими. Всі виділені штами H. influenzae b були чутливими до
пеніциліну, левоміцетину, цефтріаксону, цефотаксиму, цефазоліну,
ципрофлоксацину, єдиний виділений штам H. parainfluenzae був помірно
стійким до бензилпеніциліну.

Більша частина всіх летальних випадків припадає на вік до 1 року (табл.
4).

Таблиця 4

Наслідки гнійних менінгітів у дітей до 5 років (1999)

Вікова група 0-1 міс (n=23) 1-12 міс

(n=23) 1-3 роки

(n=17) 3-5 років

(n=12)

абс % абс % абс % абс %

Частота розвитку набряку головного мозку 5 21,73 5 21,74 3 17,64 1 8,33

Частота розвитку гідроцефалії 4 17,39 1 4,34 0 0 0 0

Летальність 12 52,17 5 21,74 1 5,88 0 0

Частота розвитку ускладнень і летальність зменшуються з віком. Це
зумовило необхідність вивчення особливостей перебігу менінгітів у дітей
різного віку.

У більшості дітей з менінгітом, що були під спостереженням, мав місце
гострий початок захворювання. Різниця в частоті поступового розвитку
симптомів між дітьми до 1 року життя (43,9%) і старшими від 1 року
(22,7%) достовірна при p=0,003. Найчастіше катаральні прояви
супроводжували менінгіт у дітей 1-3 років (43,5%), достовірно частіше,
ніж у дітей грудного віку (р(0,05) і старше 7 років (р(0,01).
Найчастішою додатковою локалізацією інфекції при гнійному менінгіті були
нижні дихальні шляхи – бронхіт та пневмонія зустрічались у 15,5 % дітей
до 3 років. У дітей старше 7 років в нашому дослідженні не було
додаткових гнійних вогнищ інфекції. У новонароджених додаткові септичні
вогнища зустрічались достовірно частіше, ніж у всіх дітей старше 1
місяця (р

Нашли опечатку? Выделите и нажмите CTRL+Enter

Похожие документы
Обсуждение

Оставить комментарий

avatar
  Подписаться  
Уведомление о
Заказать реферат!
UkrReferat.com. Всі права захищені. 2000-2020